TWI230608B - Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having antitumor action - Google Patents

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TWI230608B
TWI230608B TW088104599A TW88104599A TWI230608B TW I230608 B TWI230608 B TW I230608B TW 088104599 A TW088104599 A TW 088104599A TW 88104599 A TW88104599 A TW 88104599A TW I230608 B TWI230608 B TW I230608B
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Istvan Szelenyi
Jurgen Schmidt
Peter Emig
Dietmar Reichert
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Description

1230608 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 吲哚基-3 -乙醛醯胺具有多種用途，可作爲藥效動 力活性化合物及在藥物化學中作爲合成基塊。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在專利申請案Neth. Appl. 6502481中，該化合 物經陳述爲具有消炎與退燒活性以及止痛活性。 在英國專利申請案GB — B 1 0 2 8 812中 ，使用吲哚基- 3 -乙醛酸衍生物及其醯胺類化合物作爲 止痛劑、抗抽搐劑及β -腎上腺素能化合物使用。 G. Domschke et al. ( B e r . 9 4，2 3 5 3 ( 1 9 6 1 ))揭示〔s i c〕3 —吲哚基乙醛醯胺類化合 物，但沒有藥理鑑定。 E. Walton 在 J· Med· Chem，1 1，1 2 5 2 ( 1 9 6 8 )報導吲哚基乙醛酸衍生物，其對磷酸甘油脫氫 •酶及乳酸脫氫酶具有抑制活性。 在歐洲專利說明E P 6 7 5 1 1 0中，1 Η —吲哚 基乙醛醯胺類化合物經揭示爲s P L A 2抑制劑且用於治 療敗血性休克、胰腺炎及治療過敏性鼻炎與類風溼性關節 炎。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之目的是製造具有抗腫瘤活性的N -經取代之 吲哚基- 3. -乙醛醯胺類化合物，且因此擴展現有藥物之 用途。 所提到的化合物已經在D E - A 19636150 A 1中揭示作爲具有抗氣喘、抗過敏及免疫抑制/免疫調 節活性之藥劑。 本發明因此係關於通式1的N -經取代之吲哚基一 3 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '' 1230608 A7 B7 五、發明説明（2 ) -乙肖I St胺類化合物〔s i c〕製造抗腫瘤劑之用途、含 根據式1之活性物質的抗腫瘤劑以及其治療上述疾病之用 途。
R R
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R, 式.1 其中R、 Ri、 R2、 R3、 R4及Z具有下列定義： 氫、（Ci — C6)_烷基，其中烷基可被苯環單 —或多取代，且此苯環本身可被鹵基、（C i — C 6 )〜燒 基、（C3〜C7) —環烷基、羧基、與Ci— C6〜烷醇類 酯化之羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、苄氧基 及；基單〜或多取代，苄基在苯基部份可被（Ce) -烷基、鹵素原子或三氟甲基單一或多取代， R也可爲苄酯基（Z基）及三烷基丁酯基（B〇c基 )’以及乙醯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ri可爲苯環，其被（Ci — C6) -院基、（Ci〜 C6)-烷氧基、氰基、鹵基、三氟甲基、羥基、苄氧基、 硝基、胺基、（C 1 - C 6 )-院胺基、（C 1 — C 6 )〜燒 酯基胺基及羧基或被經c i - C (3 -烷醇類酯化之羧基單〜 或多取代，或可爲式2之吡啶結構 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 1230608 A7 B7
五、發明説明（3 ) 式2 及其N —氧化物〔s i c〕，其中吡啶結構可鍵結至 環碳原子2、 3及4且可被R 5及R 6之取代基取代，r $ 及R6基可相同或不同且爲（Ci — C6)〜烷基、（c:3 — C 7 ) -環烷基、（C 1 — C 6 ) -烷氧基、硝基、胺基、 羥基、鹵基及三氟甲基，且也可爲乙酯基胺基及羧基院氧 基其中烷基可含1 一 4個碳原子。 R 1也可爲2 -或4 一嘧啶基雜環基，其中2 一喃η定基 環可被甲基單—或多取代，以及爲經（c 1〜C 6 ) -烷基 、鹵基、硝基、胺基及（C i 一 C 6 ) -烷胺基取代之2 — 、3 —、4 —及8 -喹啉基結構，爲2 -、3 —及4 — 11奎 啉基甲基，其中α奎啉基及d奎啉基甲基之吡啶基甲基的環碳 原子可被（C i 一 C 6 )—烷基、（C 3 — C 7 )—環烷基、 硝基、胺基及（C ^ 一 C 6 ) -烷酯基胺基取代。
Ri在其中R = 氫、甲基、苄基及苄酯基（Z基） 、第三丁酯基（BOC基）及乙醯基之情形下，也可爲下 列的基： -C Η 2 C Ο Ο Η ； — CH (CH3)〜c〇〇H; —(CH3) 2— CH — (CH2) 2— CH — C〇〇 —； HaC-HoC-CH (CHs) - CH (C〇〇H)-； H〇一H2C — CH (C〇〇H)-;苯基一CH2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -----------------訂-------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6 - 1230608 A7 B7 五、發明説明（4 ) C H ( C Ο 〇 Η ) - ； (4 —咪唑基）一(：112—(：11 — ( COOH) - ； HN-C (NH2) - NH- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) (CH2) 3-CH (COOH) - ； H2N - (CH2) 4 -CH (COOH) - ； H2N-CO-CH2-CH-(C〇〇H) — ; H〇〇c — (CH2) 2 — C H ( C Ο Ο H )-；
Ri在其中R爲氫、Z基、B〇C基、乙醯基或苄基之 情形下，也可爲天然或非天然胺基酸之醯基，例如α -甘胺 醯基、α -肌胺醯基、α -丙胺醯基、α —亮胺醯基、α 一異 亮胺醯基、α -絲胺醯基、α 一苯基丙胺醯基、α 一組織胺醯 基、α —脯胺醯基、α -精胺醯基、α 一賴胺醯基、α _天冬 胺醯基及α -榖胺醯基，其中各胺基酸之胺基可存在爲未經 保護或經保護，胺基的可能保護基爲苯酯基（Ζ基）及第 二丁酯基（Β〇C基）以及乙醯基，在Ri爲天冬胺醯基及 榖胺醯基之情形下，第二個未經鍵結的羧基存在爲自由態 的羧基或爲含（C 1 - C 6 ) -院醇類之酯基形式例如甲基 、乙基或爲第三丁酯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ri也可爲燒丙基胺基羯基—2 -甲基丙一 1 —基。 R及R i也可與和其連接之氮原子形成式3之六氫吼哄 環或均六氫吡哄環，只要R 1爲胺基伸烷基，其中
Rt爲烷基、苯環，其可被（Ci — C6)—院基、( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210 X 297公釐） 1230608 A7 __________ B7 五、發明説明（5 ) C 1 一 C 6 )—院氧基、_基、硝基、胺基及（C i 一 C 6 ) -院胺基單-或多取代，R7還可爲二苯甲基及雙一對氟二 苯甲基〔s i c〕。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2可爲氫及（Ci — C6) 一烷基，其中烷基可被鹵 基.及苯基單—或多取代，苯基本身可被鹵基、（Ci — c6 )一烷基、（C·3〜c7) —環烷基、羧基、與Cl — c6 -i：完醇類酉旨化之m基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、 节氧基及；基單一或多取代，作爲尺2之（Ci 一 c6)— 院基還可被2 -鳴啉基及2 一、3 -與4 -吡啶基結構取 代’這兩種取代基在各情形下可被鹵基、（c i 一 C 4 ) 一 院基或（Ci-CO〜烷氧基單一或多取代，還可爲 芳醯基’其中在此基團上之芳基部份是以苯環爲基質，其 可被鹵基、（Ci — Cs) —烷基、（C3 — C7) —環烷基 、竣基、與C ! 一 C 6〜烷醇類酯化之羧基、三氟甲基、羥 基、甲氧基、乙氧基或苄氧基單一或多取代。 R3及R4可相同或不同且爲氫、（Ci— C6) —烷基 ' (c 3 一 C7) —環烷基、（Ci — C6) —烷醯基、（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ci — C6)—烷氧基、鹵基及苄氧基，113及1^4還可爲硝 基、胺基、（Ci—Cd) -單或二烷基取代之胺基、及（ Ci — C6)—烷酯基胺基或（Cl— c6)—烷酯基胺基一 (C 1 — C 6 )—院基。 Z爲◦及s。 對於 R、Ri、r2、r3、R_4、R5、R6、R?基所 稱之烷基、烷醇基、烷氧基或烷胺基通常係指“直鏈”及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 1230608 A7 B7 五、發明説明（6 ) “支鏈”烷基，其中“直鏈”烷基可爲例如甲基、乙基、 正丙基、正丁基、正戊基、正己基且“支鏈”烷基係指例 如異丙基或第三丁基，“環烷基”係指例如環丙基、環丁 基、環戊基、環己基或環庚基。 所稱的“鹵基”代表氟、氯、溴或碘，所稱的“烷氧 基”代表例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧 基、異丁氧基或戊氧基。 此化合物也可作爲酸加成鹽類使用，例如無機酸如氫 氯酸、硫酸、磷酸之鹽類，有機酸如醋酸、乳酸、丙二酸 、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖甙酸、檸檬酸、雙羥萘 酸、甲磺酸、三氟醋酸、琥珀酸及2 -羥基乙磺酸。 式1化合物及其鹽類都是有生物活性。 式1化合物可在自由態形式或以生理上可耐受的酸之 鹽類用藥。 可經由口服、不經腸道、靜脈、經皮或吸入途徑進行 用藥。 本發明還關於藥學製劑，其中含至少一種式1化合牧j 或其與生理上可耐受的無機或有機酸之鹽類，如果必要日寺 ，還含藥學上可利用之賦形劑及/或稀釋劑或輔劑。 合適的用藥形式爲例如片劑、包衣片劑、膠囊劑、{共 輸注或瓿之溶液、栓劑、貼劑、可吸入之粉末製劑、懸# 液、乳劑及軟膏形式。 根據本發明化合物之製法揭不在下列反應圖示1及$ 以及通則步驟，全部的化合物可經由揭示或類似的方法_ I紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚) — -9 - I--------着衣—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
及、 發明説明（7)
息；R
K 其中Z ，Rl=芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基 2一院基、芳烷基及雜芳烷基之通式1化合物可得自根 夺下列圖示1 : 第一個步驟
NaH/DMSO I 鲁丨丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第二個步驟 1. (COCI)22. α： ο
1T-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 li個步驟 將未經取代或在C - 2或苯環結構中被單取代或多取 代之吲哚衍生物溶解在質子、二極性非質子或非極性有機 i谷劑’例如異丙醇、四氫咲喃、二甲亞碾、二甲基甲胺 、二甲基乙醯胺、N —甲基吡咯酮、二噁烷、甲苯或二氯 甲烷’並逐滴添加至在N 2氣壓下的三頸燒瓶中製備的鹼懸 浮液中，或使用在適當有機溶劑中的克分子量或過量之例 如氫化鈉、粉狀氫氧化鉀、第三丁醇鉀、二甲胺基吼D定或 胺基鈉，然後加入例如所需的烷基、芳烷基或雜芳院基鹵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 1230608 A7 B7 五、發明説明（8 ) 化物，如果需要時加入觸媒例如銅，使混合物反應一段時 間例如3 0分鐘至1 2小時，並將溫度保持在從0 °C至 1 2 0 °C的範圍內，較宜在3 0 °C至8 0 t之間，尤其是 在5 0 °C至6 5 t之間，完成反應後，將反應混合物加入 水.，用例如乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲基第三丁基醚或四 氫呋喃萃取溶液，將在各情形下得到的有機層用無水硫酸 鈉乾燥，在真空下將有機層濃縮，經由碾製將殘留物結晶 化或經由再結晶法、蒸餾法或在矽膠或氧化鋁上經由管柱 或快速層析法純化油性殘留物，使用的溶離液爲例如二氯 甲烷與乙醚在8 : 2 (體積/體積）比例之混合物或二氯 甲烷與乙醇在9 : 1 (體積/體積）比例之混合物。 第2個步驟 * 將根據上述第1個步驟所得的N -經取代之吲哚在氮 氣壓下溶解在非質子或非極性有機溶劑例如乙醚、甲基第 三丁基醚、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷 或氯仿，並添加至在氮氣壓下的至多6 0%克分子過量草 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、溶液至 ο 保苯 醚的溶 P 3 並甲 基備應 ο 時成 、 丁製反 2 歷形醚 三中將在，下乙 第烷後宜間法 、 基甲然較之方烷 甲氯，，°0此螺 、二間熱 ο 在二 醚、之加 5 將 、 乙苯 P 下至，喃 如甲 ο 度 P 發呋 例二 2 溫 ο 蒸氫 劑、至的 3 劑四 溶苯 P 間在溶如 性甲 5 之在將例 極 、IP 是後劑 非烷在 ο 其然溶 或噁持 3 尤，子 子二保 1 ，時質 質、度至間小非 非喃溫 P 之 5 在 在呋使 OP 至解 氯氫，1 ο 鐘溶 醯四液在 8 分持 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 1230608 A7 B7 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或在二極性非質子溶劑例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺 或二甲亞硕中的“吲哚基- 3 -二羥基醯基氯”冷卻至 1 0。(：至一 1 5 t之間的溫度，較宜在一 5 °C至0 °C之間 ，並在酸淸除劑存在下加入在稀釋劑中的一級或二級胺溶 液.，可能的稀釋劑爲上述供溶解吲哚基-3 -二羥基醯基 氯所使用的溶劑，使用的酸淸除劑爲三乙胺、吡啶、二甲 胺基吡啶、鹼性離子交換樹脂、碳酸鈉、碳酸鉀、粉狀氫 氧化鉀及供反應使用的過量一級或二級胺，在從0 °C至 1 2 0 °C的溫度下進行反應，較宜在2 0 — 8 0 °C，尤其 是在4 0 °C至6 0 °C之間，經1 一 3小時的反應時間及在 室溫下放置2 4小時後，將酸淸除劑之鹽酸鹽過濾，在真 空下濃縮過濾液，使殘留物從有機溶劑再結晶或在矽膠或 •氧化鋁上經由管柱層析法純化，使用的溶離液爲例如二氯 甲烷與乙醇之混合物（9 5 : 5，體積/體積）。 工作實例 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據以合成圖示1爲基準的步驟1及2之通則步驟， 合成下列化合物，各化學名稱詳細列在下文表中，在A _ J頁之表1 a - j中，這些化合物之結構及其熔點可參見 通式1及Ri — R4取代基與Z : 實例1 N — ( d比n定—4 —基）—〔1 — ( 4 —氟爷基）D引晚 —3 —基〕乙醛醯胺（D 2 4 2 4 1 ) i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐] ~ 1230608 Α7 _Β7 五、發明説明（10) 第1個步驟 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 — ( 4 一赢卡基）口引口朵 將1 1 · 7 2克（0 · 1莫耳）吲哚在5 0毫升二甲 亞砸中的溶液添加至2 · 6 4克氫化鈉（0 . 1 1莫耳， 礦物油懸浮液）在1 0 0毫升二甲亞碾中的混合物，使混 合物在6 0 °C下加熱1 · 5小時，然後使其冷卻並逐滴加 入1 5 · 9克（0 . 1莫耳）的4 一氟苄基氯，使溶液溫 熱至6 0°C，使其放置過夜後倒入4 0 0毫升水中並攪拌 ，用總量爲1 5 0毫升的二氯曱烷萃取混合物數次，用無 水流酸鈉將有機層乾燥，過濾並在真空下將過濾液濃縮， 在高真空下蒸餾殘留物：2 1 · 0克（9 6 %理論値）， 沸點（0 · 5毫米）：1 4 0 °C。 第2個步驟 ϋ —(吡啶—4 —基）—〔1 — ( 4 一氟苄基）吲哚一 二基〕乙醛醯胺（D 24241) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4 · 75克（21 · 1毫莫耳）的1— (4 —氟苄 基）吲哚在2 5毫升乙醚中的溶液在〇。(：及N 2下逐滴添加 至2 · 2 5毫升草醯氯在2 5毫升乙醚中的溶液，使混合 物在迴流下加熱2小時後將溶劑蒸發，在殘留物中加入 5 0毫升四氫呋喃，使溶液冷卻至- 5 °C並逐滴加入 4 . 66克（49 . 5毫莫耳）的4 —胺基吡啶在200 毫升T H F中的溶液，使混合物在迴流下加熱3小時後在 本紙張尺度適用中國@家樣準（〇奶）八4規格（210/297公釐)~~ ' -13 - 1230608 A7 B7 五、發明説明（11) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 室溫下放置過夜，吸氣過濾4 -胺基吡啶鹽酸鹽，用 T H F淸洗沈澱物，在真空下濃縮過濾液，使殘留物從醋 酸乙酯中再結晶。 產量:7 ·〇9克（9 0%理論値）
熔點:2 2 5 - 2 2 6 °C 元素分析= 理論値 C 7 0 _ 7 7 Η 4 . 3 2 Ν 1 1 . 2 5 實驗値 C 7 1 . 0 9 Η 4 . 3 6 Ν 1 1 · 2 6 實例 2 ，D 2 4 2 4 2 Ν —(吡啶—4 —基）一 (1 一甲基吲哚一 3 -基）乙醛醯胺 實例 3，D 2 4 8 3 4 N-(吡啶—3 —基）一 〔1 一（ 4 -氟苄基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺 實例 4，D 2 4 8 3 5 N —(吼 D定—3 —基）— (1 一苄基吲哚一 3 -基）乙醛醯胺 實例5 ，D 2 4 8 3 6 N — ( 口比卩疋—3 —基）— 〔1 一（ 2 —氯苄基）吲哚—3 -基〕乙醛醯胺 實例 6，D 2 4 8 4 0 N— (4 —氟苯基）一〔 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 一（ 4 一氟苄基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺 實例7，D 2 4 8 4 1 N— (4 —硝基苯基）— 〔1 — ( 4 —氟苄基）吲哚—3 —基〕乙醛醯胺 實例8，D 2 4 8 4 2 N — ( 2 —氯吡卩定—3 — 基）一〔1 一（4 一氟苄基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺 實例 9 ，D 2 4 8 4 3 N —(吡啶—4 一基）— (1 一苄基吲哚一 3 -基）乙醛醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 1230608 A7 B7 五、發明説明（12) 實例 1 0 ，D 2 4 8 4 8 N - （吡啶—4 —基） 一〔1 一（ 3 -吡啶基甲基）吲哚一 3 -基〕乙醛醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 11 ，D 2 4 8 4 9 N— (4 —氟苯基）— 〔1 一（ 2 -吡啶基甲基）吲哚一 3 -基〕乙醛醯胺 實例 12，D 2 4 8 5 0 N— (4 —氟苯基）— 〔1 一（ 3 -吡啶基甲基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺 實例 1 3 ，D 2 4 8 5 1 N -（吡啶—4 —基） —〔1 一（ 4 一氯苄基）吲哚—3 -基〕乙醛醯胺 實例 14，D 24852 N -（吡啶—4 —基） 一〔1 — ( 2 -氯苄基）吲哚-3 —基〕乙醛醯胺 實例 1 5 ，D 2 4 8 5 3 N —(吡啶—2 —基） 一〔1 一（ 4 一氟苄基）吲哚一 3 -基〕乙醛醯胺 實例 1 6 ，D 2 4 8 4 7 N —(吡啶—’4 —基） —〔1 一（ 2 -吡啶基甲基）吲哚—3 -基〕乙醛醯胺 實例1 7，D 2 4 8 5 8 ( 4 —苯基六氫吡畊— 1 一基）—〔1 — ( 4 —氟苄基）吲哚—3 —基〕乙醛醯 胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 1 8 ，D 2 4 8 5 4 N —(吡啶—2 —基） 一（1 一苄基吲哚一 3 -基）乙醛醯胺 實例 1 9，D 2 5 4 2 1 N —(吡啶—4 —基） —〔1 — ( 4 —氟苄基）—6 —乙酯基胺基吲哚—3 —基 〕乙醛醯胺 實例2〇，D 2 5 4 2 2 N —(吡啶一4 一基） —〔1一 （4 一氟苄基）一 5 —乙酯基胺基吲哚一 3 —基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -15- 1230608 A7 B7 五、發明説明（13) 〕乙醛醯胺 實例 2 1 ，D 2 5 4 2 3 N -（吡啶—4 —基） —〔1 一（ 4 一氟苄基）一 6 -環戊酯基胺基吲哚—3 - 基〕乙醛醯胺 實例2 2 ，D 2 5 4 2 0 4 —(吡啶一4 —基六 氫吼1:1井一 1 一基）一〔1 一（ 4 一氟节基）D引朵一 3 -基 〕乙醛醯胺 實例 23，D 2 4 8 6 6 N— (3，4，5 —三 甲氧基苄基）—N -（烯丙基胺基羰基一 2 -甲基丙一 1 —基）—〔1 — ( 4 —氟苄基）吲哚—3 —基〕乙醛醯胺 實例2 4，N —(吡啶—4 —基）—〔1 — ( 4 —氟 苄基）一 5 —甲氧基吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺 實例2 5 ，N —(吡啶—4 —基）—〔1 一（ 4 —氟 苄基）- 5 -乙酯基胺基曱基吲哚—3 —基〕乙醛醯胺 表1中根據合成圖示1製備的通式1化合物之起始物質 供合成最終產物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D 24241 D 24242 D 24843 D 24835 D 24836 D 24840 D 24841 D 24842 D 24843 D 24848 D 24849 D 24850 D 2485 1 D 24852 D 24853 D 24847 D 2485 8 D 24854 D 25420 D 25422 D 25421 D 25423 全部的前驅物都有商業化供應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -16- 1230608 A7 B7 五、發明説明（14) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 而且，其中Z =〇，芳基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烷基及烯丙基胺基一羰基一 2 —甲基丙-1 一基且R2二 烷基、芳烷基及雜芳烷基之通式1化合物也可得自根據圖 示2之合成途徑： 圖.示2 : 圖示2
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 D 24840及D 24834 (反應圖示2之第2 個步驟，也可參見表1)及其各前驅物D 24825、 D 24831、D 24832 及 D 2 4 8 3 3 ( 反應圖示2之第1個步驟，也可參見K頁之表2 )可得自 根據本圖不2。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17 - 1230608 A7 B7 五、發明説明（15) N —(吡啶一 4 一基）一 〔1 — ( 4 —氟苄基）D弓丨哚一3 —基〕乙醛醯胺（D 2 4 2 4 1 ) 第1個步驟 N -（吡啶—4 一基）一（吲哚一 3 -基）乙醛醯胺 將1 0克（8 5 · 3毫莫耳）吲哚在1 〇 〇毫升乙醚 中的溶液在0°C下逐滴添加至9毫升草醯氯在1 〇 〇毫升 無水乙醚中的溶液，使混合物保持在迴流下3小時，然後 在一 5 °C下逐滴加入12克（127 · 9毫莫耳）的4 — 胺基吡啶在5 0 0毫升四氫呋喃的懸浮液，使反應混合物 在迴流溫度下攪拌3小時，在室溫下放置過夜，過濾，用 水處理沈澱物，乾燥後的化合物在矽膠管柱（矽膠6 0， Merck AG，Damstadt)用二氯甲烷 / 甲醇（1 〇 : 1 體積 / 體積）溶離而純化。 產量:9 · 8克（43 · 3%理論値）
熔點=從2 5 0 °C 第2個步驟 N — （吡啶—4 —某）—ί 1 — ( 4 —氣苄某）d弓丨哚一3 一某]乙醛醯胺（D 2 4 2 4 1 ) 根據“苄基化步驟”（第5頁），將根據第1個步驟 所得之Ν -（吡啶—4 一基）一（吲哚一 3 -基）乙醛醯 胺與4 -氟苄基氯反應，並將所得的化合物 D 2 4 2 4 1 分離。 產量:4 1 %理論値 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐) ~ --------^批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !23〇6〇8 A7 B7 五、發明説明（16)
J^ML : 224-225 °C !素分析： 理論値 C 7 0 . 7 7 Η 4 . 3 2 Ν 1 ι . 2 5 實驗値 C7 0.98 Η 4 . 4 Ο Ν 1 i . 4 g 製_廬根據B示j通式1化合物夕涌目[丨步驟 塞1個步驟 將未經取代或在C - 2或苯環結構中被單取代或多取 代之吲哚衍生物溶解在例如上述供草醯氯之溶劑中，並在 〜5 °C至+ 5 °C之間的溫度下逐滴添加至在氮氣壓下的至 多6 0 %克分子過量草醯氯在非質子或非極性溶劑例如乙 @迷、甲基第二丁基醚、四氫D夫喃、二U惡院或二氯甲院中製 備的溶液，反應混合物在從1 〇 t：至1 2 0 °C的溫度下加 熱1至5小時，較宜在2 0至8 0 °C，尤其是在3 〇 °C至 6 0 °C之間，然後將溶劑蒸發，將殘留的（吲哚一 3 一基 )二羥醯基氯溶解或懸浮在非質子溶劑例如四氫呋喃、二 噁烷、乙醚、甲苯或在二極性非質子溶劑例如二甲基甲醯 胺、二甲基乙醯胺或二甲亞硕中，冷卻至—1 0 至 + 1 0 °C之間的溫度，較宜在—5 °C至〇。(：之間，並在酸 淸除劑存在下加入在稀釋劑中的一級或二級胺溶液，可能 的稀釋劑爲上述供溶解“吲哚基—3〜二羥廳基，，所使用 的溶劑，使用的酸淸除劑爲三乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶 、鹼性離子交換樹脂、碳酸鈉、碳酸鉀、粉狀氫氧化鉀及 供反應使用的過量一級或二級胺，在從〇 °C至1 2 0 °C的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •19- 1230608 A7 B7 五、發明説明（17) 溫度下進行反應，較宜在2 0 - 8 0 °C，尤其是在4 0 °C 至6 0 °C之間，經1 - 4小時的反應時間及在室溫下放置 2 4小時後，將混合物過濾，用水溶解沈澱物，吸氣過濾 並在真空下乾燥，所需的化合物從有機溶劑再結晶或在矽 膠或氧化鋁上經由管柱層析法純化，使用的溶離液爲例如 二氯甲烷與乙醇之混合物（1 〇 : 1，體積/體積）。 第2個步驟 將根據上述第1個步驟所得的“吲哚基- 3 -乙醛醯 胺”溶解在質子、二極性非質子或非極性有機溶劑例如異 丙醇、四氫呋喃、二甲亞硕、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯 胺、N-甲基吡咯酮、二噁烷、甲苯或二氯甲烷中，並逐 .滴添加至在N 2氣壓下的三頸燒瓶中製備的鹼懸浮液中，或 使用在適當有機溶劑中的克分子量或過量之例如氫化鈉、 粉狀氫氧化鉀、第三丁醇鉀、二甲胺基吡啶或胺基鈉，然 後加入未經稀釋或在例如供溶解“吲哚基- 3 -乙醛醯胺 ’’使用的稀釋劑中之所需的烷基、芳烷基或雜芳烷基鹵化 物，如果需要時加入觸媒例如銅，使混合物反應一段時間 例如3 0分鐘至1 2小時，並將溫度保持在從〇 °C至1 2 〇°C的範圍內，較宜在3 0 °C至8 0 °C之間，尤其是在5 〇°C至7 0 °C之間，完成反應後，將反應混合物加入水， 用例如乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲基第三丁基醚、四氫呋 喃或正丁醇萃取溶液，將在各情形下得到的有機層用無水 硫酸鈉乾燥，在真空下將有機層濃縮，經由碾製將殘留物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） '' ~ -20 - (請先閲讀背面之注意事 項再填· 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230608 A7 B7 五、發明説明（18) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 結晶化或經由再結晶法、蒸餾法或在砂膠或氧化銘上經由 管柱或快速層析法純化油性殘留物，使用的溶離液爲例如 一氯甲院與乙麟在8 : 2 (體積/體積）比例之混合物或 一氯甲院與乙醇在9 : 1 (體積/體積）比例之混合物。 根據以合成圖不2爲基準的步驟1及2之通則步驟， 合成也已經根據反應圖示1之合成步驟製備並列在表1之 D 24241、D 24 841、D 24840 及 D 2 4 8 3 4化合物，這些化合物之相關前驅物可參見 第K及L頁之表2。 這些化合物在下列藥理模式中顯示良好的劑量相關性 抗腫瘤活性。 這些吲哚化合物尤其是D - 2 4 8 5 1及D — 2 4 2 4 1 ，先顯現在X T T繁殖測試/細胞毒性測試（ 表3及表3 a )，在此測試系統中，硏究物質在腫瘤細胞 系繁殖行爲之效應，在此測試中，測定這些物質之細胞毒 性’測試方法揭示在 Scudiero et al. 1988，Cancer Res. 48, 4827。 經濟部智1財產局員工消費合作社印製 在測試中使用下列的腫瘤細胞系： 小白鼠淋巴白血球之L 1 2 1 0細胞系、前列腺癌之 L N C A P細胞系及卵巢癌之s K —〇V - 3細胞系。 大量不同的吲哚化合物在全部四種腫瘤細胞系都有活 性，D - 2 4 8 5 1及D — 2 4 2 4 1顯示最強的活性， D — 2 4 8 5 1的活性高於D — 2 4 2 4 1 (表3及4 ) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1230608 A7 B7 五、發明説明（19) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在另一個比較性硏究中，D - 2 4 8 5 1及0-2 4 2 4 1在無毛小白鼠及L 1 2 1 0 (小白鼠）上之 中空纖維測試法中，觀察到兩種化合物都有強烈的劑量相 關性抗腫瘤活性（表3及5 )，在中空纖維測試法中，兩 種化合物幾乎有相同強烈的活性，但是D — 2 4 8 5 1在 口服及腹膜內用藥後，有明顯高於D — 2 4 2 4 1之強烈 活性，與市場上供應的抗腫瘤物質比較，D - 2 4 8 5 1 在許多情形下在白血球模式中比已知的比較性物質有明顯 更高的活性。 與市場上供應的抗腫瘤物質比較，D - 2 4 8 5 1的 更大優點是化合物之低毒性（表3及5 ) ，L D 5 0値 爲1 0 0 0毫克/公斤口服用藥及> 1 0 0 0毫克/公斤 腹膜內用藥，此化合物具有大的醫療劑量範圍，而且，用 藥D — 2 48 5 1後，沒有觀察到DNA碎化作用，在造 血測試中，硏究的血液參數也沒有在腹膜內用藥〇-2 4 8 5 1後改變。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在大田鼠之D u η n i n g腫瘤的進一步化學治療模式中， 重複口服用藥D 2 4 8 5 1後，觀察到阻止腫瘤成長且在 部份動物中甚至使腫瘤退化。 在無毛小白鼠之K B測試中，用藥D _ 2 4 8 5 1及 D - 2 4 2 4 1之兩種吲哚化合物後，同樣觀察到抗腫瘤 活性（表3、3 a及4 )。 在硏究小白鼠淋巴白血球之腫瘤細胞系L 1 2 1 0時 ，在1 0 0至1 4 7毫克/公斤之多重劑量下經腹膜內或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- 1230608 A7 B7 五、發明説明（20) 口服用藥D 2 4 8 5 1後，發現存活時間之明顯的劑量 相關延長性（圖1 a及圖1 b )。 基於實驗證實之良好的醫療劑量範圍，此活性物質可 在高於市售的腫瘤藥劑更高量下用藥。 .本發明之範圍不希望被下列細節限制，其每天的口服 劑量範圍從約2 0毫克至5 0 0毫克，在注射$、一+ — ^ &射或罹注之靜 脈用藥情形下，可以用藥2 5 0毫克/天或w + ^ ，由 之體重及個別的耐受度決定。. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -23- 1230608 A7 B7 五、發明說明（21) Ώί -2 z—a： m
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Cu S 225^°C 176eC 173eC 140eC 185°C N Ο. Ο Ο 〇 〇 (£ X 工 X X X I X X X X ^ri u. φ ϋ 1 ri ο u. φ ϋ I Q 5 I a s I £ 9 9 9 9 y 0： X X X X X 實例D 1 D-24241 2 D-24242 3 D-24834 4 D-24835 5 D-24836 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I---訂----------^IPL - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24 - 1230608 A7 B7 五、發明說明（22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S 199aC >2S0eC 149°C 178-180eC 179°C 132°C Ν Ο 〇 〇 〇 〇 〇 t2 X X X X X X ^r% X X X X X • X XL· φ s I u. Φ 5 I u. •«M 5 I Q s I 0 s I Sr2 Ϊ tt LL 中 Ψ4 i 9 9 ιΛ ct X X X X X X 實例 6 D-24840 7 D-24841 8 D-24842 9 D-24843 10 D-24848 I 11 D-24849 .-------^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230608 A7 B7 五、發明說明（23 ) d 144eC 262DC 184°C 141eC 202eC 115°C 112-3°C NI Ο Ο Ο Ο Ο Ο 〇 X • X X X X X X ^ri ζ X X X X X X ζ> S \ δ φ I ΐ U. Φ 5 I ο I U. • ιν 5 I v Ϊ £ XL· Φ 9 9 9 9 叫 厂飞_τΓΛ -起 ν_7Ν-〇 ......—_ .......... . .- ^ —-- _I T ϋί X X X X X X .·實例D 12 D-24850 13 D· 24851 14 D-24852 15 D-24853 16 D· 24847 17D- 24858 18 D-24854 — I1IIIII11 , - I I I I I I I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230608 A7 B7 五、發明說明（ 24 經濟部智慧財產局員1.消費^乍.土沪2凡 d Σ >250eC 183°C i 160^62°C 133-Urc 188°C 175-176aC Ν4 〇 〇 〇 〇 〇 〇 0 D? X X X X X J： X 6-NHCOOEt 5-NHCOOEt 6.NHCOO~^H^) X X 5*OCH3 8 z 2： V W1 u. 1 IL· . I XL· 丄 u. 丄 UL 丄 iL· 丄 iL· 丄 Φ a 1 Φ 5 ) Φ 5 1 Φ 0 1 Φ 0 1 Φ X 0 1 r^S I V 5 I £ 9 9 9 0 CH厂 CH — CH /Ο r 9 I ai X X X R+R, 一起’、 iff* u X X .Λ例 D, 19 D 25421 20 D 25422 21D 25423 22 D 25420 I I 23 D-24B66 24 D-25561 25 D-25559 *·.裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Tf 1230608 A7 B7 五、發明說明（25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- I I i i 訂--------- 1230608 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 26 S ρ ο S Γ〇 rg ο C>4 Ο g Γ〇 ιό ο Λ ο Οϊ η ΓΜ 爸 ο S i χ— CN Ο Γο CO <r— S τ— Μ ο Ο Ο ο ο 0 〇 〇 ύ 工 X X X τ X X X X X X X X X X X ω ΐ S I ο ο 1 U. 令 ο IJL. S U. 今 ο U. S Ιί. X .〇 £ 9 9 ο ψ § S 8 ό. ΤΗ Ο or X X X X X X X X ά κ (Ο Q S ^ 5 Q ΓΟ ο ο s 1 ό m ^ I ο 55 1 ό σ> iO s琴 ό CO (Ό -% ό 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29 - ------------11111--訂·---1-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1230608 A7 B7 五、發明說明（27) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
X ο S £ Ο S ▼— cn τ— Ο «η CD τ ι S ^r— ρ g ΊΓ- 1 g b 2 s 〇 in S c5) S p cO cn x— CD 〇) v· 〇 cO XT Ύ— 1 >r— 寸 Μ ο Ο Ο Ο O ; 〇 o 〇 ύ X X X X X X X X ύ X X § ο ι ri ι \ X ώ X X 0? u. ο U. S U. ◦ UL ο XL· U. 〇 O u. S tE GQ Ψ 9 9 .ί . 9 9 9 8 tt X X · X 工 X X X 工 ο 匡 5¾ I S ? 3 Q g ;琴 Ω Γ〇 -1 Q Μ D S D m in ^ 5 Q 〇j m Q ί Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂-------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230608 A7 B7 五、發明說明（28 ) 經^部智慧財產局員工消費合作让印-ii % 202-204*0 183-185*C | 鹽酸鹽.·· o齙 ^趑 173-174*C 244-245*C 226-230*C 27〇-271#C KJ Ο 〇 o o 〇 〇 〇 0 £ X X X X X I X X 0? X X 工 X X X 5-NH——CO V > 尸ch2 X u. S LL· o UL o o 今 o Π CH2~OCH, g* XL· 5 g κ Ϊ ° 9 9 9 9 9 9 .κ X X • X X X X X X 實例D- 48 D-43149 49 D-43148 50 D-25505 ^ .鹽酸鹽· -i-1 51 D-51133 ..·三氟醋酸鹽., 52 D-51128 53 D-51077 • | 54 I D-51195 55 D-51391 =^r^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .· 111 訂-------- -. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230608 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-- -----------' 裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230608 A7 __B7 五、發明說明（3Q ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Pu 5： 137.C 205-207*C 89-91 *C 68-70*C oil Μ Ο Ο Ο 〇 〇 . X X X X X X X X X 6-NHCOOCaHs u. 令 ϋ U. 5 u. .令 X ο Ul Φ 5 iL· 令 X o £ tt ί § ψ 0 m .! ά α: 。名 R.Rf_Φρ 0-0 • —：_：___I R.R—起. NO, G七 R.R，_紀 /~\ /=\ 實例D- 63 D-51396 64 D-44065 65 D-43146 66 D-43145 67 D-25558 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230608 A7 B7 五、發明說明（31)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
• D. T. 〇 〇 S Λ 〇 ό s Λ Ο Γο CO CO CN4 p m S N 〇 Ο 〇 〇 C? X X X X I X X X £ X X X X £ 9 Ζ Ψ IL· Φ 9 X I X 工 % Q 匡 W . S CO ^ S 1 Q f>4 ? CN Q CM ΓΟ CO co xr <N Q n n GO Q -----------^-----------------^wi. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230608 A7 B7 五、發明說明（32) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
P. 奢 σ s 〇 S CVI 〇 5 T- CO m N o 〇 〇 £ X X X ^ri ώ z uS X X X • X κ 9 9 ά o o \ o 0—0 X X 工 X » Q m S v〇 cn 了 Q s <Ω cn Q O) 卜s Q 鬆胡：^^ΙΙκ]-ε-·ϊ#·Ντ-·长醒一5 概
• α. pr ο in CM 〇 S CNJ Λ p !〇 T— <D tn •·Ν 〇 〇 o C? X X X 2 ub 2 ιΛ X X X X £ 9 9 ά o o \ o 0—0 or X X X Q K S *r- 10 5 D m L〇 CO CO T Q OT r- u") CM Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230608 A7 B7 五、發明説明（33) 表3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實例1 3之組成物D - 2 4 8 5 1 D — 2 4 8 5 1 N —(吡啶—4 —基）—〔1 — ( 4 — 氯苄基）吲哚一 3 -基〕乙醛醯胺. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 模式 結果 SK-OV-3 KB L1210 LNCaP MCF-7 Tox XTT(微克/毫升） EC50 «0.03 ^0.017 ^0.017 ^0.03 lx腹膜用藥(毫克/公斤） LD$〇 = 1000 lx每次口服用藥(毫克/公斤 ) LDso >1000 中空纖維腹膜內 4x46毫克/公斤腹膜用藥 抑制％ 無活性 56 38 中空纖維腹膜內 4x147毫克/公斤腹膜用藥 抑制％ 12 60 68 中空纖維皮下 4x46毫克/公斤腹膜用藥 抑制％ 44 無活性 47 中空纖維皮下 4x147毫克/公斤腹膜用藥 抑制％ 35 67 68 活體內： 1x681毫克/公斤腹膜用藥 %ILS 0 1x464毫克/公斤腹膜用藥 18 4x215毫克/公斤腹膜用藥 %ILS 13 4x147毫克/公斤腹膜用藥 94 7x100毫克/公斤腹膜用藥 %ILS 35 7x147毫克/公斤腹膜用藥 59 1x681毫克/公斤口服用藥 %ILS 22 4x215毫克/公斤口服用藥 31 7x100毫克/公斤口服用藥 63 7x147毫克/公斤口服用藥 75 7x46毫克/公斤腹膜用藥 %WHI 33 2x215毫克/公斤口服用藥 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -36- 1230608 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表3 a 根據實例之物 質 腫瘤細胞χττ (D値） KB L 1210 LNCAP SK-OV-3 ECs〇 EG。 ECso ECs〇 [微克/毫升] [微克/毫升] [微克/毫升] [微克/毫升] KD24241) 0.020 0.170 >31.600 0.170 3(D24834) 1.75 1.75 9.250 1.750 4(D24835) 17.5 1.750 >31.6 9.200 6(D24840) 3.100 1.750 >31.6 17.5 9(D24843) 0.050 0.090 3.240 1.750 10(D24848) 4.060 1.75 >31.6 7.220 1KD24849) 4.590 1.750 17.500 4.250 12(D24850) >31.6 0.017 >31.6 >31.6 13(D24851) 0.017 0.017 0.030 0.030 14(D24852) 1.75 1.75 17.5 2.58 15(D24853) >31.6 3.1 >31.6 >31.6 16(D24847) 4.59 1.75 17.500 4.250 表2 (D24831) 17.5 17.5 17.5 17.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -37 - 1230608 A7 B7 五、發明説明（35) 其他的動物實驗結果·· 在7x1 0 0毫克/公斤及7x1 4 7毫克/公斤下重 複口服用藥D - 2 4 8 5 1後，在Dunning腫瘤中觀察到 阻止腫瘤成長且在部份動物中甚至使腫瘤退化。 與原來的形式比較，結晶態形式的測試沒有差異。 D — 2 4 8 51不會造成DNA碎化。 在造血測試中，硏究的血液參數沒有在腹膜內用藥D —2 4 8 5 1後改變 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38- 1230608
A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3δ) 表4 根據實例1之D 2 4 2 4 1 Ν -（吡啶一 4 —基 )一〔1 — ( 4 —氟苄基）吲哚一 3 -基〕乙醛醯胺 模式 結果 SK-0 V-3 KB L1210 LNCaP MCF-7 Tox XTT(微克/毫升） EC50 ^0.17 -0.02 ^0.17 >31.6 lx腹膜用藥(毫克/公斤） LD50 ^158 lx每次口服用藥(毫克/公斤） LDso >1000 中空纖維腹膜內 4x15.8毫克/公斤腹膜用藥 抑制％ 46 43 無活性 中空纖維皮下 4x15.8毫克/公斤腹膜用藥 抑制％ 81 68 33 活體內： 1x14.7毫克/公斤腹膜用藥 %ILS 無活性 1x30毫克/公斤每次口服用藥 %ILS 無活性 lx464毫克/公斤每次口服用藥 %ILS 44 4x30毫克/公斤每次口服用藥 %ILS 無活性 6x30毫克/公斤每次口服用藥 %ILS 無活性 14x30毫克/公斤每次口服用藥 %ILS 無活性 19x50毫克/公斤每次口服用藥 %ILS 50 2x46.4毫克/公斤腹膜用藥 %WHI 22 4x21.5毫克/公斤腹膜用藥 %WHI 無活性 2x215毫克/公斤口服用藥 %WHI 47 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 1230608 A7 B7 五、發明説明（37) 表5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D — 248 5 1及D - 2424 1與標準化合物之 腫瘤活性比較 物質 毒性 . 毫克/公斤 L1210 毫克/公斤 XTT ECso (微克/毫升） D-24851 =1000腹膜內用藥 4x147腹膜內用藥 94% ILS KB^O.017 L1210«0.017 SKOV3^0.03 LNCAP«0.03 D—-24241 458腹膜內用藥 19x50 口服甩藥 50% ILS KB^0.02 L121(K)_07 SKOV3«0.17 LNCAP>31.6 Mitoxantrone 16靜脈用藥 1x4.64靜脈用藥 144% ILS KB«0.174 L1210<0.0003 SKOV3«0.174 LNCAP«0.017 5-Fluorouracil 1x147腹膜內用藥 72% ILS 4x68腹膜內用藥 83% ILS Methotrexate 1x53.7腹膜內用藥 39%ILS KB^0.007 L1210n,d· SK〇V3>31.6 LNCAP n.d. Etoposide 458腹膜內用藥 >68.1靜脈用藥 1x46.4腹膜內用藥 56% ILS — Ratjadone 46.0腹膜內用藥 岣0.0靜脈用藥 1x1.47腹膜內用藥 22% ILS KB<0.003 L1210 <0.003 SK〇V3<0.003 LNCAP<0.003 Epothilone B <〇〇·〇腹膜內用藥 1x10腹膜內用藥 44% ILS KB«0.0002 L12100.0017 SK〇V3^0.0031 LNCAP ^0.014 Taxol <58腹膜內用藥 1x14.7靜脈用藥 22% ILS KB<0.003 L1210<0.003 SK〇V3<0.003 LNCAP<0.003 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -40 -

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1230608 A8 B8 C8 D8 六、申請奇羽範 15* 一' 附件：2A〜 口 今' _____________〜 第88 1 04599號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國93年9月29日修正 1 · 一種具有抗腫瘤活性之藥學組成物，其包含至少 一種如下式1所示之N -經取代之吲哚基一 3 一乙醛醯胺
---------,0! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R、R!、R2、R3、只4及2具有下列定義： R =氫、（C】—C6) —烷基，其中烷基任意地被苯 環所單或多取代，且此苯環本身任意地被鹵基、（c i 一 Ce) —烷基、（C3 - C7)—環烷基、羧基、經（^一 C6 —院醇類酯化之羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧 基 ' 卡氧基及苄基所單或多取代，其中苄基的苯基部份可 被（Ci—C6) 一烷基、鹵素原子或三氟甲基所單或多取 代， R爲苄氧羰基或第三丁氧羰基（BOC基）、或乙醯 基； R i爲式2之吡啶結構 訂 %· 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1230608 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其N -氧化物’其中哏啶結構任意地鍵結至環碳原 子2、3及4 ’且任思地被R 5及r 6取代基所取代；r 5 及Re可相同或不同且爲（Cl — Ce)—垸基、（c3 — C 7 ) -環烷基、（C i — C 6 ) -烷氧基 '硝基、胺基、 趨基、鹵基、二氟甲基、乙氧羯胺基及竣院氧基（其中烷 基可含1-4個碳原子）； R2爲氫或（Ci— CO -烷基，其中烷基可被鹵基 及苯基所單或多取代，而苯基本身任意地被鹵基、（Cl— Ce) -院基、（C3 - C7) -環烷基、羧基、經Cl — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C6 —烷醇類酯化之羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基乙氧 基、苄氧基及苄基所單或多取代，其中（C2 — C6) -院 基任意地被2 -喹啉基及2 -、3 -與4 一吡啶基結構所 取代，而這兩種取代基在各情形下任意地被鹵基、（c i -C4) 一烷基或（C2—C4) -烷氧基所單或多取代，或 R2爲芳醯基，其中在此基團上之芳基部份是以苯環爲基質 環 其可被鹵基、（Ci— C6) —烷基、（C3—Ct) 烷基、羧基、經與C ! 一 C 6 -烷醇類酯化之羧基、三氟甲 基、羥基、甲氧基、乙氧基或苄氧基所單或多取代； R3及R4可相同或不同且爲氫、（Cl 一 C6) —烷基 、（C3— C7) —環院基、（Cl 一 C6) -院酿基、（ -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1230608 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Cl〜C6) —烷氧基、鹵基及苄氧基，或硝基、胺基、（ Ci — Cd) -單或二烷基取代之胺基、或（（：1 — c：6) -烷氧羰胺基或（Ci—Ce) -烷氧羰胺基一（Cl—C6) 一烷基；及 Z爲〇或S。 2 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中N -經取代之吲哚基〜3 一乙醛醯胺係如下式2 a所示：
式la 其中 R =氫， R 1 = 4 —吡啶基， R2 = ^基、4 一氯苄基、4 一氟苄基、3 —吡啶基甲 基、4 一溴苄基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 3及R 4 =氫，且 Z爲氧。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中 其含至少一種如申請專利範圍第1項所定義之式1化合物 或如申請專利範圍第2項所定義之式1 a化合物，或任意 地含其酸加成鹽類，而其係選自無機酸（選自鹽酸、硫酸 、磷酸）之鹽類、有機酸（選自醋酸、乳酸、丙二酸、馬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 3 · 1230608 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 來酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖甙酸、檸檬酸、雙羥萘酸（ embonic acid )、甲磺酸、三氟醋酸、琥珀酸及2 一羥基乙 磺酸）之鹽類及可能的話其N 一氧化物。 4 · 串胃靑專利範圍第1或2項之藥學組成物，其包 t T歹！J 0¾ A合物或其與生理上可耐受的酸形成之鹽類或其 N —氧化物： D 24241 N -（吡啶一 4 一基）—〔1 — (4 一氟苄基）吲哚〜3 —基〕乙醛醯胺 D 2 4 8 4 3 N -（批陡一4 一基）—（1 一 苄基吲哚一 3 —基）乙醛醯胺 D 24851 N-(吡啶一 4 -基）一〔1 — (4 —氯苄基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺 D 2 5 5 0 5 N—(批陡 一 4 —基）一〔1 — (4 一氟苄基）吲哚一 3 -基〕乙醛醯胺鹽酸鹽。 5 ·如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其包含作 爲活性劑之下列化合物： D 24241 N -（D比陡一 4 一基）一〔1 — (4 一氟苄基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺或其鹽酸鹽。 6 ·如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其包含作 爲活性劑之下列化合物： D 2 4 8 4 3 N—(吡啶一 4 一基）一 （1 — 苄基吲哚一 3 -基）乙醛醯胺。 7 ·如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其包含作 爲活性劑之下列化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 4 - 1230608 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 D 2 4 8 5 1 1^一（毗啶一4一基）—〔1 — (4 一氯苄基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 ·如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中 其另外含有藥學上可利用之賦形劑及/或稀釋劑或輔劑， 而成爲片劑、包衣片劑、膠囊劑、供注射或安瓿用之溶液 、栓劑、貼劑及可供吸入用的粉劑、懸浮液、乳液及軟膏 之形式。 9 ·如申請專利範圍第3項之藥學組成物，其中其另 外含有藥學上可利用之賦形劑及/或稀釋劑或輔劑，而成 爲片劑、包衣片劑、膠囊劑、供注射或安瓿用之溶液、栓 劑、貼劑及可供吸入用的粉劑、懸浮液、乳液及軟膏之形 式。 1 0 ·如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中其 另外含有藥學上可利用之賦形劑及/或稀釋劑或輔劑，而 成爲片劑、包衣片劑、膠囊劑、供注射或安瓿用之溶液、 栓劑、貼劑及可供吸入用的粉劑、懸浮液、乳液及軟膏之 形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1 ·如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中其 另外含有藥學上可利用之賦形劑及/或稀釋劑或輔劑，而 成爲片劑、包衣片劑、膠囊劑、供注射或安瓿用之溶液、 栓劑、貼劑及可供吸入用的粉劑、懸浮液、乳液及軟膏；之 形式。 1 2 ·如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中其 另外含有藥學上可利用之賦形劑及/或稀釋劑或輔劑，而 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1230608 心 8 Jdo C8 _ D8 六、申請專利範圍 成爲片劑、包衣片劑、膠囊劑、供注射或安瓿用之溶液、 栓劑、貼劑及可供吸入用的粉劑、懸浮液、乳液及軟膏之 形式。 1 3 ·如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其中其 另外含有藥學上可利用之賦形劑及/或稀釋劑或輔劑，而 成爲片劑、包衣片劑、膠囊劑、供注射或安瓿用之溶液、 栓劑、貼劑及可供吸入用的粉劑、懸浮液、乳液及軟膏之 形式。 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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