JP3163631B2 - 好酸球浸潤抑制剤 - Google Patents
好酸球浸潤抑制剤Info
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- JP3163631B2 JP3163631B2 JP50983994A JP50983994A JP3163631B2 JP 3163631 B2 JP3163631 B2 JP 3163631B2 JP 50983994 A JP50983994 A JP 50983994A JP 50983994 A JP50983994 A JP 50983994A JP 3163631 B2 JP3163631 B2 JP 3163631B2
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- JP
- Japan
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- hydrogen
- carbon atoms
- lower alkyl
- substituted
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- Prior art date
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は３環性トリアゾロ誘導体を有効成分とし、炎
症局所への好酸球の浸潤を強力に抑制する好酸球浸潤抑
制剤に関する。
症局所への好酸球の浸潤を強力に抑制する好酸球浸潤抑
制剤に関する。
背景技術 近年、気管支喘息などのアレルギー性疾患の慢性化
に、好酸球が重要な役割を果たしていることが明らかに
なってきている。例えば、喘息患者に抗原を吸入させて
喘息発作を起こさせた数時間後には気管支肺胞洗浄液
（BALF）中に好酸球の増加が認められる。好酸球はその
顆粒中にmajor basic protein（MBP）やeosinophil cat
ionic protein（ECP）などの組織傷害性の蛋白質を有す
ることや活性酸素を産生することより組織破壊に大きく
関与していることが示唆されている［最新医学、45巻、
３号、最新医学社］。従って、好酸球の浸潤を抑制する
化合物は、気管支喘息などのアレルギー性疾患に対して
治療効果を有するものと期待される。
に、好酸球が重要な役割を果たしていることが明らかに
なってきている。例えば、喘息患者に抗原を吸入させて
喘息発作を起こさせた数時間後には気管支肺胞洗浄液
（BALF）中に好酸球の増加が認められる。好酸球はその
顆粒中にmajor basic protein（MBP）やeosinophil cat
ionic protein（ECP）などの組織傷害性の蛋白質を有す
ることや活性酸素を産生することより組織破壊に大きく
関与していることが示唆されている［最新医学、45巻、
３号、最新医学社］。従って、好酸球の浸潤を抑制する
化合物は、気管支喘息などのアレルギー性疾患に対して
治療効果を有するものと期待される。
新規かつ有用な好酸球浸潤抑制剤は、気管支喘息など
のアレルギー性疾患に対して治療効果を有するものと期
待され求められている。
のアレルギー性疾患に対して治療効果を有するものと期
待され求められている。
発明の開示 本発明の目的は抗炎症剤、抗アレルギー剤としても有
用な好酸球浸潤抑制剤を提供することにある。
用な好酸球浸潤抑制剤を提供することにある。
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ） ［式中、R1は水素、低級アルキル、炭素数３〜５のシク
ロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールを表
し、R2、R3はそれぞれ水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ又はハロゲンを表し、ＷはＣ＝Ｏ、CR4R5（R4、R5
はそれぞれ水素、低級アルキルを表す）を表し、Ａは炭
素数１〜５の飽和、もしくは不飽和の直鎖あるいは分枝
のアルキレン（ただし、ヘテロ原子を含んでも良い）を
表す。ｌは０〜２を表し、ｎは１〜３を表し、 は単結合もしくは二重結合を表し、ＹはＮ又はＣを表
し、ＺはＣ（Ｂ）Ar1Ar2（Ｂは水素、ヒドロキシ、もし
くはメトキシを、Ar1,Ar2はそれぞれ、水素、置換もし
くは非置換のアリールを表す）、CAr1Ar2（Ar1,Ar2は上
記に同じ）、Ｏ−CHAr1Ar2（Ar1,Ar2は上記に同じ）縮
合芳香環、又は （R6は置換もしくは非置換のアラルキルまたはアルコキ
シアルキルを表し、ｐは０もしくは１を表す）を表す］
で表される３環性トリアゾロ誘導体またはその薬理学的
に許容される塩を有効成分とする好酸球浸潤抑制剤を提
供する。
ロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールを表
し、R2、R3はそれぞれ水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ又はハロゲンを表し、ＷはＣ＝Ｏ、CR4R5（R4、R5
はそれぞれ水素、低級アルキルを表す）を表し、Ａは炭
素数１〜５の飽和、もしくは不飽和の直鎖あるいは分枝
のアルキレン（ただし、ヘテロ原子を含んでも良い）を
表す。ｌは０〜２を表し、ｎは１〜３を表し、 は単結合もしくは二重結合を表し、ＹはＮ又はＣを表
し、ＺはＣ（Ｂ）Ar1Ar2（Ｂは水素、ヒドロキシ、もし
くはメトキシを、Ar1,Ar2はそれぞれ、水素、置換もし
くは非置換のアリールを表す）、CAr1Ar2（Ar1,Ar2は上
記に同じ）、Ｏ−CHAr1Ar2（Ar1,Ar2は上記に同じ）縮
合芳香環、又は （R6は置換もしくは非置換のアラルキルまたはアルコキ
シアルキルを表し、ｐは０もしくは１を表す）を表す］
で表される３環性トリアゾロ誘導体またはその薬理学的
に許容される塩を有効成分とする好酸球浸潤抑制剤を提
供する。
本発明の好酸球浸潤抑制剤は、下記実施例から明らか
なように、強力な好酸球浸潤抑制効果を発揮する。従っ
て、本発明の好酸球浸潤抑制剤を用いることにより、好
酸球が関与している疾患（喘息、寄生虫症、腫瘍、好酸
球性白血病、好酸球増多症候群、好酸球性肺炎、好酸球
性胃腸炎等）の予防、治療を行なうことができる。
なように、強力な好酸球浸潤抑制効果を発揮する。従っ
て、本発明の好酸球浸潤抑制剤を用いることにより、好
酸球が関与している疾患（喘息、寄生虫症、腫瘍、好酸
球性白血病、好酸球増多症候群、好酸球性肺炎、好酸球
性胃腸炎等）の予防、治療を行なうことができる。
発明を実施するための最良の形態 上述のように、本発明の好酸球浸潤抑制剤は、上記式
（Ｉ）で示される３環性トリアゾロ誘導体またはその薬
理学的に許容される塩を有効成分とするものである。
（Ｉ）で示される３環性トリアゾロ誘導体またはその薬
理学的に許容される塩を有効成分とするものである。
上記式（Ｉ）における各記号の定義中、ハロゲンはフ
ッ素、塩素、臭素およびヨウ素を、低級アルキルおよび
低級アルコキシにおけるアルキル部分は、炭素数１〜６
の直鎖もしくは分岐状のアルキル、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル,n−ブチル，イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを意味する。これら
のうち好ましい基としては、メチル、エチルを挙げるこ
とができる。Ａの定義において炭素数１〜５の直鎖もし
くは分岐状の飽和、あるいは不飽和アルキレンとはメチ
レン、エチレン、プロピレン、あるいは次に示す構造を
表す。
ッ素、塩素、臭素およびヨウ素を、低級アルキルおよび
低級アルコキシにおけるアルキル部分は、炭素数１〜６
の直鎖もしくは分岐状のアルキル、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル,n−ブチル，イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを意味する。これら
のうち好ましい基としては、メチル、エチルを挙げるこ
とができる。Ａの定義において炭素数１〜５の直鎖もし
くは分岐状の飽和、あるいは不飽和アルキレンとはメチ
レン、エチレン、プロピレン、あるいは次に示す構造を
表す。
−CH2−CH＝CH−、−CH2−CH＝CH−CH2−、−CH2−Ｃ≡
Ｃ−、−CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−、−CH2OCH2CH2−、−（CH
2）2O（CH2）２−、−CH2CH（OH）CH2−、−CH2CH（M
e）CH2− Ｚの定義においてAr1,Ar2で表されるアリール、R1で表
されるアリールはフェニル、ナフチルなどの炭素数６〜
10のアリールを表し、２−ピリジル、３−ピリジル、２
−ピリミジル、２−チエニル、２−フリルなどの芳香族
複素環も包含する。上記定義中の各基における置換基と
は、同一または異なって置換数１〜３の芳香環への置換
基を意味し、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の
アルコキシ、ハロゲン、炭素数１〜６のハロゲン化アル
キル、炭素数１〜６のアルキルアミノ、ニトロから選ば
れる基を意味する。従って、置換アリールとは４−クロ
ロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニ
ル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−
トリフルオロメチルフェニル、５−メチル−２−チエニ
ル、2,3−ジクロロフェニル、3,4,5−トリメトキシフェ
ニルなどを意味する。縮合芳香環とは、ナフタレン、キ
ノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチ
オフェン、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、
イミダゾピリジンなどを意味する。中でも好ましくは下
記芳香環群から選ばれた一種である。
Ｃ−、−CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−、−CH2OCH2CH2−、−（CH
2）2O（CH2）２−、−CH2CH（OH）CH2−、−CH2CH（M
e）CH2− Ｚの定義においてAr1,Ar2で表されるアリール、R1で表
されるアリールはフェニル、ナフチルなどの炭素数６〜
10のアリールを表し、２−ピリジル、３−ピリジル、２
−ピリミジル、２−チエニル、２−フリルなどの芳香族
複素環も包含する。上記定義中の各基における置換基と
は、同一または異なって置換数１〜３の芳香環への置換
基を意味し、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の
アルコキシ、ハロゲン、炭素数１〜６のハロゲン化アル
キル、炭素数１〜６のアルキルアミノ、ニトロから選ば
れる基を意味する。従って、置換アリールとは４−クロ
ロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニ
ル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−
トリフルオロメチルフェニル、５−メチル−２−チエニ
ル、2,3−ジクロロフェニル、3,4,5−トリメトキシフェ
ニルなどを意味する。縮合芳香環とは、ナフタレン、キ
ノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチ
オフェン、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、
イミダゾピリジンなどを意味する。中でも好ましくは下
記芳香環群から選ばれた一種である。
（ここで、R6は置換もしくは非置換のアラルキルまたは
アルコキシアルキルを表し、ｐは０もしくは１を表し、
R7,R8はそれぞれ水素または低級アルキルを表し、R9は
水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを
表し、 は単結合もしくは二重結合を表す。また上記定義中の置
換もしくは非置換のアラルキルとは、ベンジル、４−フ
ルオロベンジル、４−クロロベンジル、２−チエニルメ
チル、２−フリルメチルなどを意味し、好ましくは４−
フルオロベンジルであり、アルコキシアルキルとは、エ
トキシエチル、メトキシエチル、メトキシプロピルなど
を意味し、好ましくはエトキシエチルを意味し、低級ア
ルキル、ハロゲンは前記定義に同じである） また、Ｚは、 （R6は置換もしくは非置換のアラルキルまたはアルコキ
シアルキルを表し、ｐは０もしくは１を表す） であってもよい。ここで、置換もしくは非置換のアラル
キルとは、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロ
ロベンジル、２−チエニルメチル、２−フリルメチルな
どを意味し、好ましくは４−フルオロベンジルであり、
アルコキシアルキルとは、エトキシエチル、メトキシエ
チル、メトキシプロピルなどを意味し、好ましくはエト
キシエチルを意味する。
アルコキシアルキルを表し、ｐは０もしくは１を表し、
R7,R8はそれぞれ水素または低級アルキルを表し、R9は
水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを
表し、 は単結合もしくは二重結合を表す。また上記定義中の置
換もしくは非置換のアラルキルとは、ベンジル、４−フ
ルオロベンジル、４−クロロベンジル、２−チエニルメ
チル、２−フリルメチルなどを意味し、好ましくは４−
フルオロベンジルであり、アルコキシアルキルとは、エ
トキシエチル、メトキシエチル、メトキシプロピルなど
を意味し、好ましくはエトキシエチルを意味し、低級ア
ルキル、ハロゲンは前記定義に同じである） また、Ｚは、 （R6は置換もしくは非置換のアラルキルまたはアルコキ
シアルキルを表し、ｐは０もしくは１を表す） であってもよい。ここで、置換もしくは非置換のアラル
キルとは、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロ
ロベンジル、２−チエニルメチル、２−フリルメチルな
どを意味し、好ましくは４−フルオロベンジルであり、
アルコキシアルキルとは、エトキシエチル、メトキシエ
チル、メトキシプロピルなどを意味し、好ましくはエト
キシエチルを意味する。
式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩
としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、
リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、パラトル
エンスルホン酸塩などの有機酸塩、リジン、グリシン、
フェニルアラニンなどのアミノ酸付加塩が挙げられる。
としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、
リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、パラトル
エンスルホン酸塩などの有機酸塩、リジン、グリシン、
フェニルアラニンなどのアミノ酸付加塩が挙げられる。
本発明で用いる三環性トリアゾロ誘導体が１個又はそ
れ以上の不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、ジ
アステレオ異性体及び、個々の光学異性体が存在し得る
が、本発明はそれら全てを用いることができる。
れ以上の不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、ジ
アステレオ異性体及び、個々の光学異性体が存在し得る
が、本発明はそれら全てを用いることができる。
上記式（Ｉ）で示される３環性トリアゾロ誘導体は、
国際公開公報WO92/18505又は欧州公開特許公報0 536 41
9 Alに記載された方法により製造することができる。
国際公開公報WO92/18505又は欧州公開特許公報0 536 41
9 Alに記載された方法により製造することができる。
本発明で用いる三環性トリアゾロ誘導体またはその薬
理学的に許容される塩をもちいることにより、アレルギ
ー、炎症以外にも好酸球が関与していると考えられる様
々な疾患に対し、予防および治療効果を有すると期待で
きる。ことに、喘息、寄生虫症、腫瘍、好酸球性白血
病、好酸球増多症候群、好酸球性肺炎、好酸球性胃腸炎
などの治療剤としても利用できる。
理学的に許容される塩をもちいることにより、アレルギ
ー、炎症以外にも好酸球が関与していると考えられる様
々な疾患に対し、予防および治療効果を有すると期待で
きる。ことに、喘息、寄生虫症、腫瘍、好酸球性白血
病、好酸球増多症候群、好酸球性肺炎、好酸球性胃腸炎
などの治療剤としても利用できる。
式（Ｉ）で表される化合物およびその酸付加塩は、そ
のまま粉末剤として、または適当な剤形の医薬組成物と
して哺乳動物に対して経口的または非経口的に投与する
ことができる。
のまま粉末剤として、または適当な剤形の医薬組成物と
して哺乳動物に対して経口的または非経口的に投与する
ことができる。
経口投与のための剤形としては、具体的には錠剤、丸
剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、懸
濁剤などが挙げられる。かかる剤形は自体公知の方法に
よって製造され、製剤分野において通常用いられる担体
もしくは賦形剤を含有するものである。例えば錠剤用の
担体、賦形剤としては乳糖、澱粉、ショ糖、ステアリン
酸マグネシウムなどが挙げられる。
剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、懸
濁剤などが挙げられる。かかる剤形は自体公知の方法に
よって製造され、製剤分野において通常用いられる担体
もしくは賦形剤を含有するものである。例えば錠剤用の
担体、賦形剤としては乳糖、澱粉、ショ糖、ステアリン
酸マグネシウムなどが挙げられる。
非経口投与のための剤形としては、例えば、軟膏剤、
注射剤、湿布剤、塗布剤、吸入剤、坐剤、経皮吸入剤な
どが挙げられる。注射剤は自体公知の方法、例えば、式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩を通常注射剤に用
いられる無菌の水性もしくは油性液に溶解、懸濁または
乳化することによって調製される。注射用の水溶液とし
ては生理食塩水、ブドウ糖溶液が挙げられ、油性液とし
てはゴマ油、大豆油などが挙げられ、それぞれ溶解補助
剤を併用してもよい。腸内投与に用いられる坐剤は自体
公知の方法、例えば式（Ｉ）で表される化合物またはそ
の塩を通常の坐薬用基剤に混合し、成型することによっ
て調製される。
注射剤、湿布剤、塗布剤、吸入剤、坐剤、経皮吸入剤な
どが挙げられる。注射剤は自体公知の方法、例えば、式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩を通常注射剤に用
いられる無菌の水性もしくは油性液に溶解、懸濁または
乳化することによって調製される。注射用の水溶液とし
ては生理食塩水、ブドウ糖溶液が挙げられ、油性液とし
てはゴマ油、大豆油などが挙げられ、それぞれ溶解補助
剤を併用してもよい。腸内投与に用いられる坐剤は自体
公知の方法、例えば式（Ｉ）で表される化合物またはそ
の塩を通常の坐薬用基剤に混合し、成型することによっ
て調製される。
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容
される塩の有効投与量および投与回数は投与形態、患者
の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度に
よっても異なるが、通常成人１日当たり0.1〜1000mg
を、好ましくは１〜200mgを１回または数回に分けて投
与することができる。
される塩の有効投与量および投与回数は投与形態、患者
の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度に
よっても異なるが、通常成人１日当たり0.1〜1000mg
を、好ましくは１〜200mgを１回または数回に分けて投
与することができる。
なお、上記各剤形は式（Ｉ）で表される化合物もしく
はその塩との配合により好ましくない相互作用を生じな
い限り、他の治療のための有効成分を含有してもよい。
例えば、ステロイド剤、非ステロイド抗炎症剤、リポキ
シゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、気管支拡張
剤、トロンボキサン合成阻害剤、トロンボキサン拮抗
剤、ヒスタミン遊離抑制剤、セロトニン拮抗剤、アデノ
シン受容体拮抗剤、アドレナリンβ受容体拮抗剤、免疫
抑制剤、免疫調節剤などが挙げられる。
はその塩との配合により好ましくない相互作用を生じな
い限り、他の治療のための有効成分を含有してもよい。
例えば、ステロイド剤、非ステロイド抗炎症剤、リポキ
シゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、気管支拡張
剤、トロンボキサン合成阻害剤、トロンボキサン拮抗
剤、ヒスタミン遊離抑制剤、セロトニン拮抗剤、アデノ
シン受容体拮抗剤、アドレナリンβ受容体拮抗剤、免疫
抑制剤、免疫調節剤などが挙げられる。
下記に本発明で用いる錠剤の組成例を示す。
製剤例 錠剤 常法により次の組成からなる錠剤を作成する。
実施例１の化合物 20mg 乳糖 80mg トウモロコシ澱粉 30mg ポリビニルアルコール 2mg ステアリン酸マグネシウム 1mg タール色素 微量 以下に実施例を挙げてこの発明の効果を具体的に説明
するが、本発明はこの実施例によって限定されるもので
はない。
するが、本発明はこの実施例によって限定されるもので
はない。
参考例１ 1,2−ジヒドロキノキサリン−３（4H）−チオン 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシキノキサリン52g,5硫
化リン47gおよび炭酸水素ナトリウム59gにジグライム28
0mlを加え、60℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去
し、水500mlを加え、結晶を濾過、洗浄し、題記化合物
を黄緑色の結晶として47g得た。ベンジルから再結晶
し、題記化合物を得た。
化リン47gおよび炭酸水素ナトリウム59gにジグライム28
0mlを加え、60℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去
し、水500mlを加え、結晶を濾過、洗浄し、題記化合物
を黄緑色の結晶として47g得た。ベンジルから再結晶
し、題記化合物を得た。
mp:120〜123℃ IR（KBr）cm-1:3250,3180,3100,2970,1562,1510,1307 1HNMR（CDCl3）δ:9.75（1H,brs）,7.12−6.64（4H,
m）,4.33（2H,s） 参考例２ 4,5−ジヒドロ−１−メチル［1,2,4］トリアゾロ［4,3
−ａ］キノキサリン 参考例１の化合物62g,アセトヒドラジド56gにｎ−ブ
タノール750mlを加え、４時間加熱還流した。溶媒を減
圧留去し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。水
洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、イソプロパノールから
再結晶し、題記化合物を淡褐色針状結晶として49g得
た。
m）,4.33（2H,s） 参考例２ 4,5−ジヒドロ−１−メチル［1,2,4］トリアゾロ［4,3
−ａ］キノキサリン 参考例１の化合物62g,アセトヒドラジド56gにｎ−ブ
タノール750mlを加え、４時間加熱還流した。溶媒を減
圧留去し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。水
洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、イソプロパノールから
再結晶し、題記化合物を淡褐色針状結晶として49g得
た。
mp:173〜174℃ IR（KBr）cm-1:3230,1562,1510,1499,14311 HNMR（CDCl3）δ:7.50−6.82（4H,m）,4,58（2H,d,J＝
1.8）,4.18（1H,brs）,2.78（3H,s） MS:186（Ｍ＋） 参考例３ １−（３−クロロプロピル）−４−（ジフェニルメチレ
ン）ピペリジン ４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン4.03g、１−
ブロモ−３−クロロプロパン6.37gにトルエン20ml、25
％水酸化ナトリウム10ml、硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウム0.27gを加え室温で10時間攪拌した。酢酸エチル
を加え抽出後、水洗、乾燥した。溶媒留去後、シクロヘ
キサンより再結晶し題記化合物を無色結晶として3.67g
得た。
1.8）,4.18（1H,brs）,2.78（3H,s） MS:186（Ｍ＋） 参考例３ １−（３−クロロプロピル）−４−（ジフェニルメチレ
ン）ピペリジン ４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン4.03g、１−
ブロモ−３−クロロプロパン6.37gにトルエン20ml、25
％水酸化ナトリウム10ml、硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウム0.27gを加え室温で10時間攪拌した。酢酸エチル
を加え抽出後、水洗、乾燥した。溶媒留去後、シクロヘ
キサンより再結晶し題記化合物を無色結晶として3.67g
得た。
mp:73〜73.5℃ IR（KBr）cm-1:2922,2772,1491,1441,1377,1296,1122,9
96,760,7021 HNMR（CDCl3）δ:7.3−7.0（10H,m）,3.60（2H,t,J＝
７）,2.6−2.4（6H,m）,2.4−2.3（4H,m）,1.96（2H,qu
int,J＝７） 実施例１ 4,5−ジヒドロ−１−メチル−５−［３−［４−（ジフ
ェニルメチレン）ピペリジン−１−イル］プロピル］
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］キノキサリン 参考例２の化合物3.53g、参考例３の化合物6.18gをジ
メチルホルムアミド50mlに溶解し−20℃に冷却した。ｔ
−BuOKのジメチルホルムアミド溶液（1M）20mlを加えた
後、室温で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を
加え析出沈殿をろ別、ｎ−ブタノールより再結晶し、題
記化合物を無色結晶6.32g得た。
96,760,7021 HNMR（CDCl3）δ:7.3−7.0（10H,m）,3.60（2H,t,J＝
７）,2.6−2.4（6H,m）,2.4−2.3（4H,m）,1.96（2H,qu
int,J＝７） 実施例１ 4,5−ジヒドロ−１−メチル−５−［３−［４−（ジフ
ェニルメチレン）ピペリジン−１−イル］プロピル］
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］キノキサリン 参考例２の化合物3.53g、参考例３の化合物6.18gをジ
メチルホルムアミド50mlに溶解し−20℃に冷却した。ｔ
−BuOKのジメチルホルムアミド溶液（1M）20mlを加えた
後、室温で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を
加え析出沈殿をろ別、ｎ−ブタノールより再結晶し、題
記化合物を無色結晶6.32g得た。
mp:204〜205℃ 元素分析:C31H33N5として 計算値:C,78.28;H,6.99;N,14.73 実測値:C,78.14;H,7.10;N,14.65 IR（KBr）cm-1:2892,1508,1429,1348,745,7041 HNMR（CDCl3）δ:7.45（1H,dd,J＝8.1,1.1）,7.28（4
H,t,J＝7.0）,7.21（3H,q,J＝7.3）,7.12（4H,d,J＝7.
0）,6.98（1H,d,J＝8.4）,6.90（1H,t,J＝7.9）,4.44
（2H,s）,3.41（2H,t,J＝7.3）,2.77（3H,s）,2.53（4
H,brs）,2.44（6H,m）,1.90（2H,quint,J＝7.0）MS:475
（Ｍ＋） 実施例２ マレイン酸4,5−ジヒドロ−１−メチル−５−［３−
［４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン−１−イル］
プロピル］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］キノキサリ
ン 実施例１の化合物20gとマレイン酸4.88gをエタノール
1.5リットル中で加熱溶解した。溶解後室温まで静置し
て放冷した。冷却後、析出した結晶をろ過し、乾燥する
ことで題記化合物を白色結晶として20.3g得た。
H,t,J＝7.0）,7.21（3H,q,J＝7.3）,7.12（4H,d,J＝7.
0）,6.98（1H,d,J＝8.4）,6.90（1H,t,J＝7.9）,4.44
（2H,s）,3.41（2H,t,J＝7.3）,2.77（3H,s）,2.53（4
H,brs）,2.44（6H,m）,1.90（2H,quint,J＝7.0）MS:475
（Ｍ＋） 実施例２ マレイン酸4,5−ジヒドロ−１−メチル−５−［３−
［４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン−１−イル］
プロピル］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］キノキサリ
ン 実施例１の化合物20gとマレイン酸4.88gをエタノール
1.5リットル中で加熱溶解した。溶解後室温まで静置し
て放冷した。冷却後、析出した結晶をろ過し、乾燥する
ことで題記化合物を白色結晶として20.3g得た。
mp:193〜195℃ 元素分析:C31H34N5・C4H404として 計算値:C,78.28;H,6.99;N,14.72 実測値:C,78,27;H,7.05;N,14.76 IR（KBr）cm-1:3650,3041,2995,2604,2450,1702,1578,1
473,1350,866,756,7001 HNMR（CD3OD）δ:7.65（1H,dd,J＝7.8,1.0）,7.33−7.
30（5H,m）,7.26−7.23（2H,m）,7.14−7.08（5H,m）,
7.03（1H,t,J＝7.3）,6.23（2H,s）,4.41（2H,s）,3.49
（2H,t,J＝6.8）,3.33−3.19（6H,m）,2.75（3H,s）,2.
68−2.52（4H,m）,2.15（2H,m） 実施例３ （ｄ）−酒石酸4,5−ジヒドロ−１−メチル−５−［３
−［４−（ジフェニルメチレン］ピペリジン−１−イ
ル］プロピル］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］キノキ
サリン・１水和物 実施例２と同様に実施例１の化合物4.78gと（ｄ）−
酒石酸2.26gをエタノール溶媒中で加熱溶解して題記化
合物を白色結晶として5.93g得た。
473,1350,866,756,7001 HNMR（CD3OD）δ:7.65（1H,dd,J＝7.8,1.0）,7.33−7.
30（5H,m）,7.26−7.23（2H,m）,7.14−7.08（5H,m）,
7.03（1H,t,J＝7.3）,6.23（2H,s）,4.41（2H,s）,3.49
（2H,t,J＝6.8）,3.33−3.19（6H,m）,2.75（3H,s）,2.
68−2.52（4H,m）,2.15（2H,m） 実施例３ （ｄ）−酒石酸4,5−ジヒドロ−１−メチル−５−［３
−［４−（ジフェニルメチレン］ピペリジン−１−イ
ル］プロピル］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］キノキ
サリン・１水和物 実施例２と同様に実施例１の化合物4.78gと（ｄ）−
酒石酸2.26gをエタノール溶媒中で加熱溶解して題記化
合物を白色結晶として5.93g得た。
mp:128〜136℃ 元素分析:C31H34N5・1.5（C4H606）・1.0 H20として 計算値:C,61.83;H,6.17;N,9.74 実測値:C,61.92;H,6.20;N,9.69 IR（KBr）cm-1:3322,1738,1599,1562,1504,1421,1309,1
267,760,7041 HNMR（CD3OD）δ:7.65（1H,dd,J＝7.8,1.0）,7.33−7.
30（5H,m）,7.26−7.23（2H,m）,7.14−7.02（5H,m）,
4.44（3H,s）,4.42（2H,s）,3.48（2H,t,J＝6.7）,3.33
−3.19（6H,m）,3.31（3H,s）,2.65−2.62（4H,m）,2.1
5（2H,m） 実施例４ （ｌ）−リンゴ酸4,5−ジヒドロ−１−メチル−５−
［３−［４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン−１−
イル］プロピル］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］キノ
キサリン・1/2水和物 実施例２と同様に実施例１の化合物4.45gと（ｌ）−
リンゴ酸2.26gをｎ−ブタノール溶媒中で加熱溶解して
題記化合物を白色結晶として1.58g得た。
267,760,7041 HNMR（CD3OD）δ:7.65（1H,dd,J＝7.8,1.0）,7.33−7.
30（5H,m）,7.26−7.23（2H,m）,7.14−7.02（5H,m）,
4.44（3H,s）,4.42（2H,s）,3.48（2H,t,J＝6.7）,3.33
−3.19（6H,m）,3.31（3H,s）,2.65−2.62（4H,m）,2.1
5（2H,m） 実施例４ （ｌ）−リンゴ酸4,5−ジヒドロ−１−メチル−５−
［３−［４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン−１−
イル］プロピル］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］キノ
キサリン・1/2水和物 実施例２と同様に実施例１の化合物4.45gと（ｌ）−
リンゴ酸2.26gをｎ−ブタノール溶媒中で加熱溶解して
題記化合物を白色結晶として1.58g得た。
mp:128〜135℃ 元素分析:C31H34N5・1.5（C4H605）・0.5 H20として 計算値:C,64.80;H,6.32;N,10.21 実測値:C,64,57;H,6.44;N,10.35 IR（KBr）cm-1:3420,1719,1562,1504,1433,1284,1114,7
52,7061 HNMR（CD3OD）δ:7.65（1H,dd,J＝6.7,1.2）,7.33−7.
30（5H,m）,7.26−7.23（2H,m）,7.14−7.01（5H,m）,
4.43（2H,s）,3.48（2H,t,J＝7.2）,3.33−3.19（5H,
m）,2.76（3H,s）,2.65（3H,t,J＝6.1）,2.18（2H,m） 実施例５ フマル酸4,5−ジヒドロ−１−メチル−５−［３−［４
−（ジフェニルメチレン）ピペリジン−１−イル］プロ
ピル］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］キノキサリン 実施例２と同様に実施例１の化合物0.50gとフマル酸
0.35gをエタノール溶媒中で加熱溶解して題記化合物を
白色結晶として0.41g得た。
52,7061 HNMR（CD3OD）δ:7.65（1H,dd,J＝6.7,1.2）,7.33−7.
30（5H,m）,7.26−7.23（2H,m）,7.14−7.01（5H,m）,
4.43（2H,s）,3.48（2H,t,J＝7.2）,3.33−3.19（5H,
m）,2.76（3H,s）,2.65（3H,t,J＝6.1）,2.18（2H,m） 実施例５ フマル酸4,5−ジヒドロ−１−メチル−５−［３−［４
−（ジフェニルメチレン）ピペリジン−１−イル］プロ
ピル］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］キノキサリン 実施例２と同様に実施例１の化合物0.50gとフマル酸
0.35gをエタノール溶媒中で加熱溶解して題記化合物を
白色結晶として0.41g得た。
元素分析:C31H34N5・２（C4H404）として 計算値:C,66.16;H,5.84;N,9.89 実測値:C,66.11;H,5.86;N,9.82 IR（KBr）cm-1:3641,3022,1731,1574,1350,821,740,7051 HNMR（CD3OD）δ:7.67（1H,dd,J＝7.8,1.0）,7.34−7.
30（5H,m）,7.26−7.23（2H,m）,7.15−7.09（5H,m）,
7.04（1H,t,J＝7.6）,6.71（4H,s）,4.42（2H,s）,3.49
（2H,t,J＝6.8）,3.31−3.17（6H,m）,2.76（3H,s）,2.
62（4H,t,J＝6.0）,2.15（2H,m） 実施例６ リン酸4,5−ジヒドロ−１−メチル−５［３−［４−
（ジフェニルメチレン）ピペリジン−１−イル］プロピ
ル］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］キノキサリン 実施例２と同様に実施例１の化合物0.45gとリン酸0.4
1gをエタノール溶媒中で加熱溶解して題記化合物を白色
結晶として0.41g得た。
30（5H,m）,7.26−7.23（2H,m）,7.15−7.09（5H,m）,
7.04（1H,t,J＝7.6）,6.71（4H,s）,4.42（2H,s）,3.49
（2H,t,J＝6.8）,3.31−3.17（6H,m）,2.76（3H,s）,2.
62（4H,t,J＝6.0）,2.15（2H,m） 実施例６ リン酸4,5−ジヒドロ−１−メチル−５［３−［４−
（ジフェニルメチレン）ピペリジン−１−イル］プロピ
ル］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］キノキサリン 実施例２と同様に実施例１の化合物0.45gとリン酸0.4
1gをエタノール溶媒中で加熱溶解して題記化合物を白色
結晶として0.41g得た。
mp:133〜137℃ 元素分析:C31H33N5・H3P04として 計算値:C,64.91;H,6.32;N,12.21;P,5.40 実測値:C,62.63;H,6.80;N,11.78;P,5.09 IR（KBr）cm-1:3633,3051,2821,1731,1522,1322,821,74
1,7011 HNMR（CD3OD）δ:7.65（1H,dd,J＝7.9,1.2）,7.34−7.
30（5H,m）,7.25−7.22（2H,m）,7.14−7.11（5H,m）,
7.03（1H,t,J＝1.2）4.43（2H,s）,3.48（2H,t,J＝6.
8）,3.41−3.22（6H,m）,2.76（3H,s）,2.66（4H,t,J＝
6.1）,2.17（2H,m） 実施例７ 好酸球浸潤抑制作用 Hertley系の雄モルモットは日本SLCより４週齢のもの
を購入し、１週間の予備飼育を経た後に感作を開始し
た。モルモットの腹腔内にサイクロフォスファミド100m
g/kgを投与し、その24時間後から卵白アルブミン（OV
A）10μｇおよび不活性化百日咳菌体５×109個を含むア
ラム懸濁液1mlを２週間ごとに２回腹腔内投与すること
により感作を行った。最終感作から２週間を経た後に抗
原の吸入実験を行った。すなわち、感作モルモットを２
匹ずつプラスチック製のシールボックスに入れ、そこに
超音波ネブライザー（オムロン:NE−U11B）により得ら
れる0.5％OVA生理食塩水溶液のエアゾルを10分間送り込
んだ。途中、アナフィラキシーショックによる呼吸困難
および著しいチアノーゼが観察された場合は直ちに抗原
吸入を中止した。このような抗原惹起を行って24時間後
にモルモットを過剰量のペントバルビタールの腹腔内投
与により麻酔死させ、0.5％ウシ血清アルブミン（BSA）
を含むリン酸緩衝生理食塩水（Ca2+、Mg2+不含:PBS
（−））60mlにて肺洗浄を行った。回収した肺洗浄液は
遠心後、細胞をPBS（−）に再懸濁し、血球計算板を用
いて総細胞数を計数した。また、一部はメイグリュンワ
ルドーギムザ染色を行い、好酸球の存在比を計数し肺洗
浄液中の好酸球数を算出した。被験薬物は0.5％カルボ
キシメチルセルロースナトリウム（CMC）懸濁液又は５
％アラビアゴム懸濁液として抗原惹起の１時間前に経口
投与した。
1,7011 HNMR（CD3OD）δ:7.65（1H,dd,J＝7.9,1.2）,7.34−7.
30（5H,m）,7.25−7.22（2H,m）,7.14−7.11（5H,m）,
7.03（1H,t,J＝1.2）4.43（2H,s）,3.48（2H,t,J＝6.
8）,3.41−3.22（6H,m）,2.76（3H,s）,2.66（4H,t,J＝
6.1）,2.17（2H,m） 実施例７ 好酸球浸潤抑制作用 Hertley系の雄モルモットは日本SLCより４週齢のもの
を購入し、１週間の予備飼育を経た後に感作を開始し
た。モルモットの腹腔内にサイクロフォスファミド100m
g/kgを投与し、その24時間後から卵白アルブミン（OV
A）10μｇおよび不活性化百日咳菌体５×109個を含むア
ラム懸濁液1mlを２週間ごとに２回腹腔内投与すること
により感作を行った。最終感作から２週間を経た後に抗
原の吸入実験を行った。すなわち、感作モルモットを２
匹ずつプラスチック製のシールボックスに入れ、そこに
超音波ネブライザー（オムロン:NE−U11B）により得ら
れる0.5％OVA生理食塩水溶液のエアゾルを10分間送り込
んだ。途中、アナフィラキシーショックによる呼吸困難
および著しいチアノーゼが観察された場合は直ちに抗原
吸入を中止した。このような抗原惹起を行って24時間後
にモルモットを過剰量のペントバルビタールの腹腔内投
与により麻酔死させ、0.5％ウシ血清アルブミン（BSA）
を含むリン酸緩衝生理食塩水（Ca2+、Mg2+不含:PBS
（−））60mlにて肺洗浄を行った。回収した肺洗浄液は
遠心後、細胞をPBS（−）に再懸濁し、血球計算板を用
いて総細胞数を計数した。また、一部はメイグリュンワ
ルドーギムザ染色を行い、好酸球の存在比を計数し肺洗
浄液中の好酸球数を算出した。被験薬物は0.5％カルボ
キシメチルセルロースナトリウム（CMC）懸濁液又は５
％アラビアゴム懸濁液として抗原惹起の１時間前に経口
投与した。
結果を表１に示す。
実施例８ 好酸球浸潤抑制作用 実施例７と同様にして実施例２の化合物についても好
酸球浸潤抑制作用を評価した。結果は表２に示すように
マレイン酸塩でも同様に抑制した。
酸球浸潤抑制作用を評価した。結果は表２に示すように
マレイン酸塩でも同様に抑制した。
産業上の利用可能性 本発明で用いる三環性トリアゾロ誘導体またはその薬
理学的に許容される塩をもちいることにより、アレルギ
ー、炎症以外にも好酸球が関与していると考えられる様
々な疾患に対し、予防および治療効果を有すると期待で
きる。従って、喘息、寄生虫症、腫瘍、好酸球性白血
病、好酸球増多症候群、好酸球性肺炎、好酸球性胃腸炎
などの治療剤としても利用できる。
理学的に許容される塩をもちいることにより、アレルギ
ー、炎症以外にも好酸球が関与していると考えられる様
々な疾患に対し、予防および治療効果を有すると期待で
きる。従って、喘息、寄生虫症、腫瘍、好酸球性白血
病、好酸球増多症候群、好酸球性肺炎、好酸球性胃腸炎
などの治療剤としても利用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/4985 A61K 31/55 C07D 487/04 145 C07D 519/00 311
Claims (4)
- 【請求項１】下記式（Ｉ） ［式中、R1は水素、低級アルキル、炭素数３〜５のシク
ロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールを表
し、R2、R3はそれぞれ水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ又はハロゲンを表し、ＷはＣ＝Ｏ、CR4R5（R4、R5
はそれぞれ水素、低級アルキルを表す）を表し、Ａは炭
素数１〜５の飽和、もしくは不飽和の直鎖あるいは分枝
のアルキレン（ただし、ヘテロ原子を含んでも良い）を
表す。Ｉは０〜２を表し、ｎは１〜３を表し、 は単結合もしくは二重結合を表し、ＹはＮ又はＣを表
し、ＺはＣ（Ｂ）Ar1Ar2（Ｂは水素、ヒドロキシ、もし
くはメトキシを、Ar1,Ar2はそれぞれ、水素、置換もし
くは非置換のアリールを表す）、CAr1Ar2（Ar1,Ar2は上
記に同じ）、Ｏ−CHAr1Ar2（Ar1,Ar2は上記に同じ），
縮合芳香環、又は （R6は置換もしくは非置換のアラルキルまたはアルコキ
シアルキルを表し、ｐは０もしくは１を表す） を表す］で表される３環性トリアゾロ誘導体またはその
薬理学的に許容される塩を有効成分とする好酸球浸潤抑
制剤。 - 【請求項２】上記式（Ｉ）中、Ａはメチレン、エチレ
ン、プロピレン、−CH2−CH＝CH−、−CH2−CH＝CH−CH
2−、−CH2−Ｃ≡Ｃ−、−CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−、−CH2O
CH2CH2−、−（CH2）2O（CH2）２−、−CH2CH（OH）CH2
−及びCH2CH（Me）CH2−から成る群より選ばれる請求項
１記載の好酸球浸潤抑制剤。 - 【請求項３】上記式（Ｉ）中のAr1及びAr2は炭素数６〜
10のアリール；又はピリジル、ピリミジル、チエニル及
びフリルから成る群より選ばれる芳香族複素環（上記ア
リール及び芳香族複素環は１〜３個の炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、炭素数
１〜６のハロゲン化アルキル、炭素数１〜６のアルキル
アミノ及びニトロから成る群より選ばれる置換基によっ
て置換されていてもよい）である請求項１記載の好酸球
浸潤抑制剤。 - 【請求項４】上記式（Ｉ）中のＺは、下記の群 、R7,R8はそれぞれ水素または低級アルキルを表し、R9
は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン
を表し、 は単結合もしくは二重結合を表す。） から選ばれる芳香族環である請求項１記載の好酸球浸潤
抑制剤。
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|---|---|---|---|
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