BR112019020754A2 - métodos de prevenção ou tratamento de doenças oftalmológicas - Google Patents

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Abstract

a presente invenção se refere a uma combinação farmacêutica compreendendo: (a) um agonista de ppar; (b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.

Description

MÉTODOS DE PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE DOENÇAS OFTALMOLÓGICAS
CAMPO DA INVENÇÃO:
[001] A presente invenção se refere a métodos de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA [002] Doenças ou distúrbios oftalmológicos são frequentemente doenças devastadoras que levam à cegueira completa ou parcial. Por exemplo, a degeneração macular relacionada à idade (AMD) é a causa principal de cegueira em pessoas com 60 anos e mais velhas em países desenvolvidos. Uma revisão e uma meta-análise sistemáticas recentes mostraram que 8,7% da população mundial têm AMD e, com o aumento do tempo de vida, o número projetado de pessoas com a doença será de cerca de 196 milhões em 2020, chegando a 288 milhões em 2040. Cerca de 1,75 milhões de americanos são afetados por AMD, e espera-se que esse número aumente para quase 3 milhões em 2020. Nenhuma terapia está atualmente disponível para a forma atrófica de progressão lenta e seca de AMD. Por fim, há uma alta necessidade médica insatisfeita do tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos, tal como AMD.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [003] Constatou-se inesperadamente que uma combinação farmacêutica que compreende um agonista de PPAR, tal como pioglitazona e um inibidor de p38, por exemplo, um composto de fórmula I ou II, conforme definido abaixo na presente invenção, tal como pamapimode, é útil para prevenir ou tratar doenças ou distúrbios oftalmológicos, em particular, degeneração macular, tal como AMD.
[004] Além disso, constatou-se inesperadamente que um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (conforme definido abaixo na presente invenção) por si só, isto é, não em combinação com um
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2/84 agonista de PPAR, é útil para prevenir ou tratar doenças ou distúrbios oftal mo lógicos. Em um modelo padrão estabelecido na pesquisa de AMD, constatou-se surpreendentemente que o tratamento com a referida combinação fornece um efeito sinérgico.
[005] Consequentemente, em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo:
(a) um agonista de PPAR;
(b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[006] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I
W -Z N X*
R*
Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que
Zé N ou CH;
Wé NR2;
X1 é O, NR4 (em que R4 é hidrogênio ou alquila), S, ou CR5R6 (em que R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou alquila) ou C=O;
X2 é O ou NR7;
Ar1 é arila ou heteroarila;
R2 é hidrogênio, alquila, acila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroalquilcarbonila, heteroalquiloxicarbonila ou -R21-R22 em que R21 é
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3/84 alquileno ou -C(=O)- e R22 é alquila ou alcóxi;
R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída com heteroalquila, cicloalquila heterossubstituida, heteroalquila, cianoalquila, heterociclila, heterociclilalquila, R12-SO2-heterocicloamino (em que R12 é haloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila),-7^6(0)-72^11 (em que Y1 e Y2 estão, independentemente, ausentes ou são um grupo alquileno e R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino), (heterociclil)(cicloalquil)alquila ou (heterociclil)(heteroaril)alquila;
R3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, haloalquila, heteroalquila, cianoalquila, alquileno-C(O)-R31 (em que R31 é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino), amino, monoalquilamino, dialquilamino ou NR32-Y3-R33 (em que Y3 é -C(0), C(0)0-, -C(O)NR34, 5(0)2 ou S(O)2NR35; R32, R34 e R35 são independentemente hidrogênio ou alquila; e R33 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila ou fenila opcionalmente substituída) ou acila; e
R7 é hidrogênio ou alquila;
e opcionalmente um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[007] Em ainda um aspecto adicional, a presente invenção fornece um kit para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, compreendendo uma combinação farmacêutica que compreende:
(a) um agonista de PPAR;
(b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente
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4/84 (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis;
e instruções para usar o kit.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [008] A Figura 1 mostra a diferença em espessura retiniana na área de CNV em comparação à espessura retiniana total. (STR001 = pioglitazona HCI; STR002 = pamapimode).
[009] A Figura 2 mostra uma área de isolectina positiva conforme determinado em cada local de lesão de CNV (teste de Kruskal-Wallis seguido por teste de múltiplas comparações de Dunn, *P = 0,025, **P < 0,07, ***p = 0,0001, ****p < 0;0001). (STR001 = pioglitazona HCI; STR002 = pamapimode).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [010] Para fins de interpretação deste relatório descritivo, as seguintes definições se aplicarão e sempre que apropriado, os termos usados no singular também incluirão o plural e vice-versa. Deve-se entender que a terminologia usada na presente invenção tem como propósito descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitante.
[011] Os recursos, números inteiros, características, compostos, porções químicas ou grupos químicos descritos em combinação com um aspecto, uma modalidade ou um exemplo particular da invenção devem ser entendidos como aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo descrito na presente invenção, salvo caso seja incompatível com o mesmo. Todos os recursos descritos neste relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações, resumo e desenhos anexos) e/ou todas as etapas de qualquer método ou processo aqui revelado, podem ser combinados em qualquer combinação, exceto em combinações em que pelo menos alguns tais recursos e/ou etapas sejam mutuamente exclusivos. A invenção não é restringida aos detalhes de quaisquer
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5/84 modalidades. A invenção se estende a quaisquer recursos inovadores ou combinações inovadoras de recursos revelados neste relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações, resumo e desenhos anexos), ou a qualquer etapa inovadora ou qualquer combinação inovadora de etapas de qualquer um dentre o método ou processo aqui revelado.
[012] Os termos que compreende, que tem e que inclui devem ser interpretados como termos indeterminados (isto é, significam incluindo, porém sem limitação), salvo caso observado o contrário.
[013] O termo diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis conforme usado na presente invenção se refere a diluentes, excipientes ou carreadores que são adequados para o uso com seres humanos e/ou animais sem efeitos colaterais indesejados (tal como toxicidade, irritação e resposta alérgica) compatível com uma razão de risco/benefício razoável. Diluentes são agentes que são adicionados ao volume bruto do agente ativo que constitui a composição sólida. Como resultado, o tamanho da composição sólida aumenta, o que facilita seu manuseio. Diluentes são convenientes quando a dose de fármaco por composição sólida é baixa e a composição sólida seria, de outro modo, muito pequena. Excipientes podem ser ligantes, lubrificantes, deslizantes, aditivos de revestimento ou combinações destes. Desse modo, excipientes se destinam a servirem a múltiplos propósitos. Carreadores podem ser solventes, agentes ou veículos de suspensão, para distribuir os compostos presentes para um indivíduo.
[014] O termo doenças ou distúrbios oftalmológicos se destina a se referir a condições médicas do olho, em geral, denominadas doenças ou distúrbios oftalmológicos e conhecidas na técnica. Consequentemente, o termo doenças ou distúrbios oftalmológicos se destina a incluir, porém sem limitação, doenças ou distúrbios selecionados a partir de:
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- distúrbios de coroide e retina, tal como distúrbios de coroide e retina selecionados a partir de inflamação coriorretiana focal, disseminada e não especificada, tal como coriorretinite, coroidite, retinite, retinocoroidite, coriorretinite sifilítica (tardia), retinite por citomegalovírus, coriorretinite devido a toxoplasma e coriorretinite tuberculosa; ciclite posterior, tal como pars planitis-, doença de Harada; cicatrizes coriorretinianos, tal como cicatrizes maculares de polo posterior (pós-inflamatória ou pós-traumática) ou retinopatia solar; degeneração da coroide, tal como atrofia ou esclerose; distrofia coroidal hereditária, tal como coroideremia, distrofia coroidal areolar central, distrofia coroidal generalizada ou distrofia da coroide peripapilar; atrofia girata de coroide; hemorragia e ruptura coroidal; e descolamento coroidal;
- descolamentos e rompimentos retinianos, tal como descolamento retiniano primário e secundário e retinosquise; oclusões vasculares retinianos, tal como oclusão da artéria retiniana e oclusão da veia retiniana;
- outros distúrbios retinianos , tal como retinopatia, por exemplo, retinopatia hipertensiva, retinopatia de prematuridade e retinopatia serosa central; retinopatia idiopática, retinopatia proliferativa, vitreorretinopatia; vasculopatias associadas a telangiectasias ou aneurismas; retinopatias associadas a lupus eritematoso, artrite reumatoide, esclerose múltipla, miastenia grave, uveoretinite ou diabetes mellitus; degeneração macular, por exemplo, degeneração macular relacionada à idade (AMD), degeneração macular hereditária (degeneração macular juvenil) , tal como retinite pigmentosa (retinopatia pigmentosa), doença de Best, doença de Stargardt e doença de Sorsby, retinopatia diabética (retinopatia diabética), degeneração macular miópica, degeneração macular devido à inflamação (retinite), tal como síndrome de histoplasmose ocular presumida (POHS) e toxicose retiniana de medicações sistêmicas, por exemplo, retinopatia por cloroquina (maculopatia de olho de
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7/84 boi); membrana epirretiana; degeneração retiniana periférica; distrofia retiniana hereditária; hemorragia retiniana; separação de camadas retinianas e edema macular;
- glaucoma de todas as etiologias e manifestações , tal como glaucoma de ângulo aberto primário e secundário, glaucoma primário de ângulo fechado, glaucoma associado à inflamação intraocular, glaucoma induzido por esteroide, glaucoma associado à hemorragia intraocular, síndrome pseudoesfoliativa e neuropatia óptica glaucomatosa;
- neuropatia óptica; e
- hipertensão ocular.
[015] O termo degeneração macular se refere a um grupo de doenças ou distúrbios oftalmológicos e distúrbios que afetam a mácula lútea , tal como degeneração macular relacionada à idade (AMD), degeneração macular hereditária (degeneração macular juvenil) por exemplo, retinite pigmentosa (retinopatia pigmentosa), doença de Best, doença de Stargardt, doença de Sorsby, retinopatia diabética (retinopatia diabética), degeneração macular miópica, degeneração macular devido à inflamação (retinite), por exemplo, síndrome de histoplasmose ocular presumida (POHS) e toxicose retiniana de medicações sistêmicas, por exemplo, retinopatia por cloroquina (maculopatia de olho de boi).
[016] O termo degeneração macular relacionada à idade (AMD) é comumente conhecido por aqueles versados na técnica e se destina a incluir AMD úmida (exsudativa) e AMD seca (não exsudativa). O termo AMD seca se destina a incluir atrofia geográfica (GA), que é normalmente conhecida por aqueles versados na técnica como uma forma avançada de AMD seca.
[017] O termo sal farmaceuticamente aceitável de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica
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8/84 desejada do composto progenitor. Tais sais incluem: (1) sais com adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, tal como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos , tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxi-benzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-lcarboxílico, ácido gluco-heptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido terciário butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicíclico, ácido esteárico, ácido mucônico e semelhantes; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto progenitor for substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon metálico alcalino, um íon de metal terroso alcalino ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica , tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e semelhantes. Os sais preferenciais compreendem sais com adição de ácido formados com ácido clorídrico.
[018] Os termos indivíduo e paciente são usados na presente invenção intercambiavelmente e se referem a mamíferos, em particular, seres humanos.
[019] O termo cerca de conforme usado na presente invenção se refere a +/-10% de uma determinada medição.
[020] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende:
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9/84 (a) um agonista de PPAR;
(b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
Agonistas de PPAR [021] O termo agonista de PPAR conforme usado na presente invenção se refere a um fármaco que ativa receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR, tal como receptor de PPAR gama, receptor de PPAR alfa, receptor de PPAR delta ou combinações destes e inclui agonistas de PPAR gama , tal como, por exemplo, pioglitazona, troglitazona ou rosiglitazona, agonistas de PPAR alfa , tal como, por exemplo, fibratos , tal como bezafibrato, fenofibrato (ácido fenofíbrico), clofibrato ou gemfibrozila, agonistas de PPAR duplo (agonistas de PPAR alfa/gama ou PPAR alfa/delta) , tal como, por exemplo, aleglitazar, muraglitazar, tesaglitazar, ragaglitazar, saroglitazar, GFT505 ou naveglitazar, agonistas de PPAR delta , tal como, por exemplo, GW501516, agonistas de PPAR pan (agonistas de PPAR alfa/delta/gama) ou moduladores de PPAR seletivo , tal como, por exemplo, INT131 e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos. Frequentemente, agonistas de PPAR gama, moduladores de PPAR, agonistas de PPAR alfa e/ou agonistas de PPAR alfa/gama duplo são usados nas combinações farmacêuticas da presente invenção, em particular, agonistas de PPAR gama, agonistas de PPAR alfa e/ou agonistas de PPAR alfa/gama duplo são usados nas combinações farmacêuticas da presente invenção, mais particularmente, agonistas de PPAR gama e/ou agonistas de PPAR alfa selecionados a partir do grupo que consiste em pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, fenofibrato, bezafibrato e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,
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10/84 ainda mais particularmente, agonistas de PPAR gama selecionados a partir do grupo que consiste em pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, preferencialmente, pioglitazona ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Os agonistas de PPAR alfa usados nas combinações farmacêuticas da presente invenção são selecionados a partir do grupo que consiste em bezafibrato, fenofibrato (ácido fenofíbrico), clofibrato, gemfibrozil e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, preferencialmente, bezafibrato, fenofibrato (ácido fenofíbrico) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, mais preferencialmente, bezafibrato ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Os agonistas de PPAR alfa/gama duplo usados nas combinações farmacêuticas da presente invenção são selecionados a partir do grupo que consiste em aleglitazar, muraglitazar, tesaglitazar, ragaglitazar, saroglitazar, GFT505, naveglitazar e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, preferencialmente, muraglitazar, tesaglitazar ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Preferencialmente, os agonistas de PPAR gama e/ou agonistas de PPAR alfa são usados nas combinações farmacêuticas da presente invenção, mais preferencialmente, agonistas ou moduladores de PPAR gama e/ou agonistas de PPAR alfa selecionados a partir do grupo que consiste em pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, fenofibrato, bezafibrato, INT131 e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, ainda mais preferencialmente, os agonistas de PPAR gama selecionados a partir do grupo que consiste em pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona e sais farmaceuticamente aceitáveis destes são usados. Ainda mais preferencialmente, a pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em particular, o cloridrato de pioglitazona é usado nas combinações farmacêuticas da presente invenção. Em uma modalidade, um agonista de PPAR de tiazolidinadiona é usado nas combinações farmacêuticas da invenção. Os agonistas de PPAR de tiazolidinadiona adequados
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11/84 são, por exemplo, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona ou sais farmaceuticamente aceitáveis destas. Um agonista de PPAR de tiazolidiona é pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em particular, cloridrato de pioglitazona.
[022] Pioglitazona é descrita, por exemplo, na Patente n2 U.S.4.687.777 ou em Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, Skene AM, Tan MH, Lefèbvre PJ, Murray GD, Standi E, Wilcox RG, Wilhelmsen L, Betteridge J, Birkeland K, Golay A, Heine RJ, Korányi L, Laakso M, Mokán M, Norkus A, Pirags V, Podar T, Scheen A, Scherbaum W, Schernthaner G, Schmitz O, Skrha J, Smith U, Taton J; PROactive investigators. Lancet., 8 de outubro de 2005;366(9493): 1.279 a 1.289, e é representada pela fórmula estrutural indicada abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0001
[023] Troglitazona é descrita, por exemplo, em Florez JC, Jablonski KA, Sun MW, Bayley N, Kahn SE, Shamoon H, Hamman RF, Knowler WC, Nathan DM, Altshuler D; Diabetes Prevention Program Research Group. J Clin Endocrinol Metab., Abril de 2007; 92(4): 1.502 a 1.509 e é representada pela fórmula estrutural indicada abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0002
O [024] Rosiglitazona é descrita, por exemplo, em Nissen SE, Wolski K. N Engl
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J Med. 14 de junho de 2007 ;356(24): 2.457 a 2.471. Errata em: N Engl J Med., 5 de julho de 2007;357(l): 100. Fenofibrato é descrito, por exemplo, em Bonds DE, Craven TE, Buse J, Crouse JR, Cuddihy R, Elam M, Ginsberg HN, Kirchner K, Marcovina S, Mychaleckyj JC, O'Connor PJ, Sperl-Hillen JA. Diabetologia., Junho de 2012;55(6): 1.641 a 1.650 e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
[025] Bezafibrato é descrito, por exemplo, em I. Goldenberg, M. Benderly, U. Goldbourt, Vascular health and risk management. 2008, 4(1): 131 a 141 e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
[026] Clofibrato é descrito, por exemplo, em Rabkin SW, Hayden M, Frohlich J. Atherosclerosis. Outubro de 1988; 73(2-3): 233 a 240 e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
[027] Fenofibrato (ácido fenofíbrico) é descrito, por exemplo, em Schima SM, Maciejewski SR, Hilleman DE, Williams MA, Mohiuddin SM. Expert Opin Pharmacother. Abril de 2010;ll(5): 731 a 738 e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
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Figure BR112019020754A2_D0003
Figure BR112019020754A2_D0004
[028] Gemfibrozil é descrito, por exemplo, em Adabag AS, Mithani S, Al Aloul B, Collins D, Bertog S, Bloomfield HE; Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. Am Heart J. Maio de 2009;157(5): 913 a 918 e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0005
[029] Aleglitazar é descrito, por exemplo, em Lincoff AM, Tardif JC, Schwartz GG, Nicholls SJ, Rydén L, Neal B, Malmberg K, Wedel H, Buse JB, Henry RR, Weichert A, Cannata R, Svensson A, Volz D, Grobbee DE; AleCardio Investigators. JAMA. 16 de abril de 2014;311(15):1515-25 e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0006
[030] Muraglitazar é descrito, por exemplo, em Fernandez M, Gastaldelli A, Triplitt C, Hardies J, Casolaro A, Petz R, Tantiwong P, Musi N, Cersosimo E, Ferrannini E, DeFronzo RA. Diabetes Obes Metab. Outubro de 2011;13(10): 893 a 902 e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
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Figure BR112019020754A2_D0007
[031] Tesaglitazar é descrito, por exemplo, em Bays H, McElhattan J, Bryzinski BS; GALLANT 6 Study Group. Diab Vase Dis Res. Setembro de 2007;4(3): 181 a 193 e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0008
[032] Ragaglitazar é descrito, por exemplo, em Saad MF, Greco S, Osei K, Lewin AJ, Edwards C, Nunez M, Reinhardt RR; Ragaglitazar Dose-Ranging Study Group. Diabetes Care. Junho de 2004;27(6): 1.324 a 1.329 e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
o x Λχ. G.
[033] Saroglitazar é descrito, por exemplo, em Agrawal R. Curr Drug Targets. Fevereiro de 2014;15(2): 151 a 155. e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0009
[034] Naveglitazar é descrito, por exemplo, em Ahlawat P, Srinivas NR. Eur J
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Drug Metab Pharmacokinet. Julho a setembro de 2008;33(3): 187 a 190.
GW501516 é descrito, por exemplo, em Wang X, Sng MK, Foo S, Chong HC, Lee
WL, Tang MB, Ng KW, Luo B, Choong C, Wong MT, Tong BM, Chiba S, Loo SC, Zhu P, Tan NS. J Control Release. 10 de janeiro de 2015;197: 138 a 147 e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
[035] GFT505 é descrito, por exemplo, em Cariou B, Staels B. Expert Opin Investig Drugs. Outubro de 2014;23(10): 1.441 a 1.448 e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
[036] INT131 é descrito, por exemplo, em Taygerly JP, McGee LR, Rubenstein SM, Houze JB, Cushing TD, Li Y, Motani A, Chen JL, Frankmoelle W, Ye G, Learned MR, Jaen J, Miao S, Timmermans PB, Thoolen M, Kearney P, Flygare J, Beckmann H, Weiszmann J, Lindstrom M, Walker N, Liu J, Biermann D, Wang Z, Hagiwara A, lida T, Aramaki H, Kitao Y, Shinkai H, Furukawa N, Nishiu J, Nakamura M. Bioorg Med Chem. 15 de fevereiro de 2013;21(4): 979 a 992 e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0010
[037] A ativação de PPAR pelo agonista de PPAR é normalmente forte na faixa nanomolar baixa a faixa micromolar baixa, por exemplo, em uma faixa de
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0,1 nM a 100 μΜ. Em algumas modalidades, a ativação de PPAR é fraca ou parcial, isto é, um agonista de PPAR é usado nos métodos da presente invenção que geram ativação máxima de receptor de PPAR em um sistema de ensaio de reportador de 10% a 100% em comparação a um agonista de PPAR de referência que é conhecido por causar uma ativação máxima de PPAR.
Inibidores de quinase p38 [038] O termo inibidor de quinase p38 ou inibidor de p38 que são ambos usados intercambiavelmente na presente invenção se referem a um fármaco que inibe uma proteína quinase ativada por mitógeno p38 (MAP), tal como p38-alfa (MAPK14), p38-beta (MAPK11), p38-gama (MAPK12 / ERK6) e/ou p38-delta (MAPK13 / SAPK4). Exemplos de inibidores de p38 incluem compostos das fórmulas I e II e sais farmaceuticamente aceitáveis destes conforme definido na presente invenção. Exemplos adicionais de inibidores de p38 incluem pamapimode, acumapimode, losmapimode, dilmapimode, semapimode, AZD7624, ARRY-371797, LY2228820, R9111, PH-797804, BIRB 796, VX-702, VX745, SB 239063, SB202190, SCIO 469, BMS 582949 e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[039] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica de acordo com a invenção compreende:
(a) um agonista de PPAR;
(b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis;
em que o referido inibidor de p38 inibe p38-alfa, p38-beta, p38-gama ou p38-delta ou combinações destes, preferencialmente, inibe p38-alfa e/ou p38beta, mais preferencialmente, inibe p38-alfa.
[040] Em uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma
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17/84 combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula
I ou II
Figure BR112019020754A2_D0011
Fórmula I Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que
Zé N ou CH;
Wé NR2;
X1 é O, NR4 (em que R4 é hidrogênio ou alquila), S, ou CR5R6 (em que R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou alquila) ou C=O;
X2 é O ou NR7;
Ar1 é arila ou heteroarila;
R2 é hidrogênio, alquila, acila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroalquilcarbonila, heteroalquiloxicarbonila ou -R21-R22 em que R21 é alquileno ou -C(=O)- e R22 é alquila ou alcóxi;
R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída com heteroalquila, cicloalquila heterossubstituída, heteroalquila, cianoalquila, heterociclila, heterociclilalquila, R12-SO2-heterocicloamino (em que R12 é haloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila),-Y^CÍOJ-Y^R11 (em que Y1 e Y2 estão, independentemente, ausentes ou são um grupo alquileno e R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino), (heterociclil)(cicloalquil)alquila ou (heterociclil)(heteroaril)alq uila;
R3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, haloalquila, heteroalquila, cianoalquila, alquileno-C(O)-R31 (em que R31 é
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18/84 hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino), amino, monoalquilamino, dialquilamino ou NR32-Y3-R33 (em que Y3 é -C(O), C(O)O-, -C(O)NR34, S(O)2 ou S(O)2NR35; R32, R34 e R35 são independentemente hidrogênio ou alquila; e R33 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila ou fenila opcionalmente substituída) ou acila;
R7 é hidrogênio ou alquila; e
R8 e R9 são independentemente hidrogênio, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, alquilsulfonila, arilsulfonila, -C(O)R81 (em que R81 é alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, alcóxi, arilóxi, amino, mono ou dialquilamino, arilamino ou aril(alquil)amino) ou R8 e R9 juntos formam =CR82R83 (em que R82 e R83 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila ou fenila opcionalmente substituída) e opcionalmente um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[041] Em uma modalidade preferencial, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula
Figure BR112019020754A2_D0012
R5
Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que
Zé N ou CH;
Wé NR2;
X1 é O, NR4 (em que R4 é hidrogênio ou alquila), S, ou CR5R6 (em que R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou alquila) ou C=O;
X2 é O ou NR7;
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Ar1 é arila ou heteroarila;
R2 é hidrogênio, alquila, acila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroalquilcarbonila, heteroalquiloxicarbonila ou -R21-R22 em que R21 é alquileno ou -C(=O)- e R22 é alquila ou alcóxi;
R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída com heteroalquila, cicloalquila heterossubstituida, heteroalquila, cianoalquila, heterociclila, heterociclilalquila, R12-SO2-heterocicloamino (em que R12 é haloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila),-Y^CiOJ-Y^R11 (em que Y1 e Y2 estão, independentemente, ausentes ou são um grupo alquileno e R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino), (heterociclil)(cicloalquil)alquila ou (heterociclil)(heteroaril)alquila;
R3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, haloalquila, heteroalquila, cianoalquila, alquileno-C(O)-R31 (em que R31 é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino), amino, monoalquilamino, dialquilamino ou NR32-Y3-R33 (em que Y3 é -C(O), C(O)O-, -C(O)NR34, S(O)2 ou S(O)2NR35; R32, R34 e R35 são independentemente hidrogênio ou alquila; e R33 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila ou fenila opcionalmente substituída) ou acila; e
R7 é hidrogênio ou alquila e opcionalmente um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[042] Em uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que X1 é NR4 e X2 é NR7 ou X1 e X2 são, cada um, O, em que R4 e R7 são conforme definido acima.
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20/84 [043] Em uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que X1 é NR4 ou O e X2 é NR7 ou O, em que R4 e R7 são conforme definido acima.
[044] Em uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que W é NR2 e em que R2 é hidrogênio, alquila, heteroalquila, acila ou alcoxicarbonila, preferencialmente, hidrogênio ou alquila, mais preferencialmente, hidrogênio.
[045] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída com heteroalquila, cicloalquila heterossubstituída, heteroalquila, cianoalquila, heterociclila, heterociclilalquila ou (heterociclil)(cicloalquil)alquila.
[046] Em uma modalidade preferencial, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que R2 é hidrogênio e R1 é heteroalquila ou vice-versa.
[047] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila, heteroalquila ou cianoalquila.
[048] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que R1 é cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída com heteroalquila, cicloalquila heterossubstituída, heterociclila, heterociclilalquila ou (heterociclil)(cicloalquil)alquila.
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21/84 [049] Em uma modalidade preferencial, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que cada um dentre R1 e R2 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e hidroxialquila, preferencialmente, de hidrogênio, hidroximetila, 2hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, l-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxipropila, 2-hidroxi-lhidroximetiletila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di-hidroxibutila, 2-(hidroximetil)-3hidroxipropila, 3-hidroxi-l-(2-hidroxietil)-propila e 2-hidroxi-l-metiletila, mais preferencialmente, de hidrogênio, 2-hidroxietila, 2,3-di-hidroxipropila e 1(hidroximetil)2-hidroxietila, mais preferencialmente, de hidrogênio, 2-hidroxipropila, 3-hidroxi-l-(2-hidroxietil)-propila e 2-hidroxi-l-metiletila.
[050] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que R3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heteroalquila, cianoalquila, alquileno-C(O)-R31 (em que R31 é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino) ou acila .
[051] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que R3 é hidrogênio, alquila, haloalquila, heteroalquila, cianoalquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila.
[052] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que R3 é hidrogênio, alquila, haloalquila, heteroalquila ou cianoalquila.
[053] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da
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22/84 fórmula I em que R3 é cicloalquila ou cicloalquilalquila.
[054] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que tanto X1 quanto X2 são O.
[055] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que R1 é alquila ou heteroalquila.
[056] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que R1 é heteroalquila, preferencialmente, 3-hidroxi-l-(2hidroxietil)-propila ou 2-hidroxi-l-metiletila.
[057] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que R3 é alquila ou heteroalquila.
[058] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que R3 é alquila, preferencialmente, C1-C5 alquila, mais preferencialmente, C1-C4 alquila, mais preferencialmente, C1-C3 alquila. Em uma modalidade particularmente preferencial, R3 é etila ou metila, preferencialmente, metila.
[059] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que R3 é heteroalquila, preferencialmente, 2-hidroxi-propila.
[060] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que W é NH.
[061] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em
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23/84 uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que Z é N.
[062] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que Ar1 é arila, preferencialmente, fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes halo, mais preferencialmente, fenila substituída por dois substituintes halo em posição orto e para. Em uma modalidade particularmente preferencial, Ar1 é 2,4-difluorofenila.
[063] Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que X1 é NR4 e X2 é NR7 ou X1 e X2 são, cada um, O, em que R4 e R7 são conforme definido acima; e em que
R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída com heteroalquila, cicloalquila heterossubstituída, heteroalquila, cianoalquila, heterociclila, heterociclilalquila ou (heterociclil)(cicloalquil)alquila; e em que
R3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heteroalquila, cianoalquila, alquileno-C(O)-R31 (em que R31 é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino) ou acila; e em que
W é NR2, em que R2 é hidrogênio, alquila, acila ou alcoxicarbonila; e em que
Ar1 é arila; e em que
Zé N.
[064] Em uma modalidade preferencial, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula I em que X1 e X2 são, cada um, O e em que Z é N e em que W é NH e em que Ar1 é fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes halo e em que R1 é heteroalquila e em que R3 é alquila ou heteroalquila.
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24/84 [065] Em uma modalidade adicional, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é um composto da fórmula II
Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Ar1, W, X1, Z, R1, R8 e R9 são conforme definido em qualquer uma das modalidades acima.
[066] Salvo especificação contrária, os seguintes termos possuem os significados fornecidos abaixo:
[067] Acila significa um radical -C(O)R, em que R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e fenilalquila são conforme definidas na presente invenção. Exemplos representativos incluem, porém sem limitação, formila, acetila, cilcohexilcarbonila, ciclo-hexilmetilcarbonila, benzoila, benzilcarbonila e semelhantes.
[068] Acilamino significa um radical-NR'C(O)R, em que R' é hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e fenilalquila são conforme definidas na presente invenção. Exemplos representativos incluem, porém sem limitação, formilamino, acetilamino, cilco-hexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino, benzilcarbonilamino e semelhantes.
[069] Alcóxi significa um radical -OR em que R é uma alquila conforme definido na presente invenção. Exemplos são metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e semelhantes.
[070] Alcoxicarbonila significa um radical R-O-C(O)-, em que R é uma alquila conforme definido na presente invenção.
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25/84 [071] Alquila significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de seis átomos de carbonos ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono. Os exemplos incluem metila, etila, propila, 2-propila, n-butila, iso-butila, terc-butila, pentila e semelhantes. São preferenciais grupos C1-C3 alquila, em particular, etila e metila.
[072] Alquilsulfonila significa um radical R-S(O)2-, em que R é alquila conforme definido na presente invenção.
[073] Alquileno significa um radical hidrocarboneto bivalente saturado linear de seis átomos de carbonos ou um radical hidrocarboneto bivalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono. Os exemplos são metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno e semelhantes.
[074] Arila significa um radical hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico monovalente que é opcionalmente substituído, independentemente, por um ou mais substituintes, preferencialmente, um, dois ou três substituintes preferencialmente, selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, hidróxi, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, Y-C(O)-R (em que Y está ausente ou é um grupo alquileno e R é hidrogênio, alquila, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino), heteroalquila, heteroalquilóxi, heteroalquilamino, halo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilamino, heteroalquilsulfonilamino, sulfonamido, metilenodióxi, etilenodióxi, heterociclila ou heterociclilalquila. Grupos de arila monocíclica, opcionalmente substituída, conforme descrito acima, são preferenciais. Mais especificamente, o termo arila inclui, porém sem limitação, fenila opcionalmente substituída independentemente por um, dois ou três substituintes preferencialmente, selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, hidróxi, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, Y-C(O)-R (em que Y está ausente ou é um
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26/84 grupo alquileno e R é hidrogênio, alquila, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino), heteroalquila, heteroalquilóxi, heteroalquilamino, halo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilamino, heteroalquilsulfonilamino, sulfonamido, metilenodióxi, etilenodióxi, heterociclila e heterociclilalquila. Grupos arila particularmente preferenciais são grupos fenila substituída selecionados a partir do grupo que consiste em clorofenila, metoxifenila, 2-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 1-naftila e 2-naftila.
[075] Arilsulfonila significa um radical R-S(O)2-, em que R é arila conforme definido na presente invenção.
[076] Aralquila se refere a um grupo arila conforme definido na presente invenção ligado diretamente através de um grupo alquileno, por exemplo, benzila.
[077] Arilóxi significa um radical -OR em que R é uma arila conforme definido na presente invenção, por exemplo, fenóxi.
[078] Ariloxicarbonila significa um radical R-C(=O)- em que R é arilóxi, por exemplo, fenoxicarbonila.
[079] Cicloalquila se refere a um radical hidrocarboneto cíclico monovalente saturado de três a sete anéis de carbono ou, mais especificamente, aqueles dos compostos específicos listados nas tabelas anexas ou que são descritos nos exemplos. Deve-se entender que esses radicais podem ser agrupados em um grupo que abrange apenas tais radicais, mas do primeiro ou do segundo relatórios descritivos de prioridade, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-hexila, 4-metil-ciclo-hexila e semelhantes.
[080] Cicloalquilalquila significa um radical -RaRb em que Ra é um grupo alquileno e Rb é cicloalquila grupo conforme definido na presente invenção, por exemplo, ciclo-hexilmetila e semelhantes.
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27/84 [081] Cicloalquila substituída significa um radical de cicloalquila, conforme definido na presente invenção, por um, dois ou três (preferencialmente, um) átomos de hidrogênio em anel independentemente substituídos por ciano ou-Y-C(O)R (em que Y está ausente ou é um grupo alquileno e R é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino ou fenila opcionalmente substituída) ou, mais especificamente, aqueles dos compostos específicos listados nas tabelas anexas ou que são descritos nos exemplos.
[082] Halo significa flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente, flúor e cloro.
[083] Haloalquila significa alquila substituída por um ou mais átomos de halo iguais ou diferentes, por exemplo, -CH2CI, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3 e semelhantes.
[084] Heteroalquila significa um radical alquila conforme definido na presente invenção em que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos por um substituinte independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -ORa, -N(O)nRbRc (em que n é 0 ou 1 se Rb e Rc forem ambos independentemente alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila, e 0 não for) e -S(O)nRd (em que n é um número inteiro de 0 a 2), com o entendimento de que o ponto de fixação do radical heteroalquila é realizado através de um átomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila , alcoxicarbonila, alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogênio, acila, alcoxicarbonila, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquilsulfonila, aminossulfonila, mono ou dialquilaminossulfonila, aminoalquila, mono ou dialquilaminoalquila, hidroxialquila, alcóxialquila, hidróxialquilsulfonila ou alcoxialquilsulfonila; e quando n for 0, Rd é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila ou fenila opcionalmente substituída, e quando n for 1 ou 2, Rd
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28/84 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila opcionalmente substituída, amino, acilamino, monoalquilamino ou dialquilamino. Grupos heteroalquila preferenciais incluem grupos hidroxialquila, preferencialmente, grupos C1-C6 hidroxialquila. Exemplos representativos incluem, porém sem limitação, 2hidroxietila, 2-hidroxi-propila, 3-hidroxipropila, 2-hidroxi-l-hidroximetiletila, 2hidroxi-l-metiletila, 2,3-di-hidroxipropila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2-hidroxi-l-metilpropila, 3-hidroxi-l-(2-hidroxietil)-propila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossulfonilmetila, metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpropila e semelhantes. Grupos heteroalquila particularmente preferenciais são 2-hidroxi-propila, 3-hidroxi-l-(2hidroxietil)-propila ou 2-hidroxi-l-metiletila.
[085] Hidroxialquila significa um radical alquila conforme definido na presente invenção, substituído por um ou mais, preferencialmente, um, dois ou três grupos hidróxi, contanto que o mesmo átomo de carbono não porte mais de um grupo hidróxi. Exemplos representativos incluem, porém sem limitação, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, l-(hidroximetil)2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-dihidroxipropila, 2-hidroxi-l-hidroximetiletila, 2,3-d i-h id roxibutila, 3,4-dihidroxibutila, 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila, 3-hidroxi-l-(2-hidroxietil)-propila e 2-hidroxi-l-metiletila, preferencialmente, 2-hidroxietila, 2,3-di-hidroxipropila e l-(hidroximetil)2-hidroxietila, mais preferencialmente, 2-hidroxi-propila, 3hidroxi-l-(2-hidroxietil)-propila e 2-hidroxi-l-metiletila. Consequentemente, conforme usado na presente invenção, o termo hidroxialquila é usado para definir um subconjunto de grupos heteroalquila.
[086] Heteroalquilcarbonila significa o grupo Ra-C (=0)-, em que Ra é um grupo heteroalquila. Exemplos representativos incluem acetiloximetilcarbonila,
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29/84 aminometilcarbonila, 4-acetiloxi-2,2-dimetil-butan-2-oila, 2-amino-4-metilpentan-2-oila e semelhantes.
[087] Heteroalquiloxi significa o grupo Ra-O-, em que Ra é um grupo heteroalquila. Exemplos representativos incluem (Me-C(=O)-O-CH2-O-, e semelhantes.
[088] Heteroalquiloxicarbonila significa o grupo Ra-C(=O), em que Ra é heteroalquilóxi. Exemplos representativos incluem 1-acetiloxi-metoxicarbonila (Me-C(=O)-OCH2-O-C(=O)-) e semelhantes.
[089] Heteroarila significa um radical monocíclico ou bicíclico monovalente de 5 a 12 átomos em anel que tem pelo menos um anel aromático que contém um, dois ou três heteroátomos em anel selecionados a partir do grupo que consiste em N, O, ou S, em que os átomos em anel restantes são C, com o entendimento de que o ponto de fixação do radical heteroarila estará em um anel aromático. O anel de heteroarila é opcionalmente substituído, independentemente, por um ou mais substituintes, preferencialmente, um ou dois substituintes, selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, haloalquila, heteroalquila, hidróxi, alcóxi, halo, nitro ou ciano. Mais especificamente, o termo heteroarila inclui, porém sem limitação, piridila, furanila, tienila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, imidazolila, isoxazolila, pirrolila, pirazolila, pirimidinila, benzofuranila, tetra-hidrobenzofuranila, isobenzofuranila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzotriazolila, indolila, isoindolila, benzoxazolila, quinolila, tetra-hidroquinolinila, isoquinolila, benzimidazolila, benzisoxazolila ou benzotienila, imidazo[l,2-a]-piridinila, imidazo[2,l-b]tiazolila e derivados destes.
[090] Heteroaralquila significa um radical -RaRb em que Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo heteroarila, por exemplo, piridin-3-ilmetila, imidazoliletila, piridiniletila, 3-(benzofuran-2-il)propila e semelhantes.
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30/84 [091] Cicloalquila substituída com heteroalquila significa um radical cicloalquila conforme definido na presente invenção em que um, dois ou três átomos de hidrogênio no radical cicloalquila foram substituídos por um grupo heteroalquila com o entendimento de que o radical heteroalquila é fixado ao radical cicloalquila por meio de uma ligação carbono-carbono. Exemplos representativos incluem, porém sem limitação, 1-hidroximetilciclopentila, 2hidroximetilciclo-hexila e semelhantes.
[092] Cicloalquila heterossubstituída significa um radical cicloalquila conforme definido na presente invenção em que um, dois ou três átomos de hidrogênio no radical cicloalquila foram substituídos por um substituinte independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, alcóxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, oxo(C=O), imino, hidroximino (=NOH), NR'SChR0 (em que R' é hidrogênio ou alquila e Rd é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, amino, monoalquilamino ou dialquilamino), -X-YC(O)R (em que X é O ou NR', Y é alquileno ou está ausente, R é hidrogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, ou fenila opcionalmente substituída, e R' é H ou alquila), ou -S(O)nR (em que n é um número inteiro de 0 a 2) , tal como quando n for 0, R será hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila fenila opcionalmente substituída ou tienila, e quando n for 1 ou 2, R será alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila opcionalmente substituída, tienila, amino, acilamino, monoalquilamino ou dialquilamino. Exemplos representativos incluem, porém sem limitação, 2-, 3-, ou 4-h id róxiciclo-hexila, 2-, 3-, ou 4-aminociclo-hexila, 2-, 3-, ou 4methanesulfonamido-ciclo-hexila e semelhantes, preferencialmente, 4hidroxiciclo-hexila, 2-aminociclo-hexila ou 4-metanossulfonamido-ciclo-hexila.
[093] Cicloalquilalquila heterossubstituída significa um radical RaRb-em que Ra é um radical cicloalquila heterossubstituída radical e Rb é um radical
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31/84 alquileno.
[094] Heterocicloamino significa um grupo cíclico monovalente saturado de 4 a 8 átomos em anel, em que um átomo em anel é N e os átomos em anel restantes são C. Exemplos representativos incluem piperidina e pirrolidina.
[095] Heterociclila significa um radical cíclico não aromático saturado ou insaturado de 3 a 8 átomos em anel em que um ou dois átomos em anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O, ou S(O)n (em que n é um número inteiro de 0 a 2), os átomos em anel restantes sendo C, em que um ou dois átomos de C podem ser opcionalmente substituídos por um grupo carbonila. O anel de heterociclila pode ser opcionalmente substituído independentemente por um, dois ou três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, haloalquila, heteroalquila, halo, nitro, ciano, cianoalquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aralquila, -(X)n-C(O)R (em que X é O ou NR', n é 0 ou 1, R é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidróxi (quando n é 0), alcóxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino ou fenila opcionalmente substituída, e R' é H ou alquila), -alquileno-C(O)Ra (em que Ra é alquila, OR ou NR'R e R é hidrogênio, alquila ou haloalquila, e R' e R são independentemente hidrogênio ou alquila), ou -S(O)nR (em que n é um número inteiro de 0 a 2), de modo que, quando n for 0, R seja hidrogênio, alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila e, quando n for 1 ou 2, R seja alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino ou heteroalquila. Mais especificamente, o termo heterociclila inclui, porém sem limitação, tetra-hidropiranila, piperidino, N-metilpiperidin-3-ila, piperazino, Nmetilpirrolidin-3-ila, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-l-óxido, tiomorfolino-l,l-dióxido, 4-(l,l-dioxo-tetra-hidro-2H-tiopiranil), pirrolinila, imidazolinila, N-metanossulfonil-piperidin-4-ila e os derivados destes.
[096] Heterociclilalquila significa um radical -RaRb em que Ra é um grupo
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32/84 alquileno e Rb é um grupo heterociclila conforme definido acima, por exemplo, tetra-hidropiran-2-ilmetila, 2- ou 3-piperidinilmetila, 3-(4-metil-piperazin-lil)propila e semelhantes.
[097] (Heterociclil)(cicloalquil)alquila significa um radical alquila em que dois átomos de hidrogênio que foram substituídos por um grupo heterociclila e um grupo cicloalquila.
[098] (Heterociclil)(heteroaril)alquila significa um radical alquila em que dois átomos de hidrogênio foram substituídos por um grupo heterocicila e um grupo heteroarila.
[099] Amino significa um radical -NH2.
[0100] Monoalquilamino significa um radical -NHR em que R é um grupo alquila, hidroxialquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila conforme definido acima, por exemplo, metilamino, (1-metiletil) amino, hidroximetilamino, ciclohexilamino, ciclo-hexilmetilamino, ciclo-hexiletilamino e semelhantes.
[0101] Dialquilamino significa um radical -NRR' em que R e R' representam independentemente um grupo alquila, hidroxialquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila conforme definido na presente invenção. Exemplos representativos incluem, porém sem limitação, dimetilamino, metiletilamino, di(l-metiletil)amino, (metil)(hidroximetil)amino, (ciclo-hexil)(metil)amino, (ciclohexil)(etil)amino, (ciclo-hexil)(propil)amino, (ciclo-hexilmetil)(metil)amino, (ciclo-hexilmetil)(etil)amino e semelhantes.
[0102] Fenila opcionalmente substituída significa um anel de fenila que é opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes, preferencialmente, um, dois ou três substituintes, mais preferencialmente, dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, hidróxi, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, halo, nitro, ciano, amino, metilenodióxi, etilenodióxi e acila, preferencialmente, halo, mais
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33/84 preferencialmente, flúor.
[0103] Desse modo, em uma modalidade preferencial, o inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é selecionado a partir do grupo que consiste em pamapimode, acumapimode, losmapimode, dilmapimode, semapimode, AZD7624, ARRY-371797, LY2228820, R9111, PH-797804, BIRB 796, VX-702, VX-745, SB 239063, SB202190, SCIO 469 e BMS 582949 e um sal farmaceuticamente aceitável deste. Mais preferencialmente, é um inibidor de p38 para uso em uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção selecionado a partir do grupo que consiste em pamapimode, losmapimode, LY2228820, BMS 582949 ou sais farmaceuticamente aceitáveis e misturas destes, ainda mais preferencialmente, pamapimode ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0104] Em uma modalidade particularmente preferencial, o inibidor de p38 é pamapimode, que tem o nome químico 6-(2,4-Difluorofenoxi)-2-[3-hidroxi-l(2-hidroxietil)-propilamino]-8-metil-8/-/-pirido[2,3-c/]pirimidin-7-ona e a fórmula química III ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
F
Figure BR112019020754A2_D0013
Fórmula III [0105] Pamapimode e sua síntese são descritos, por exemplo, no documento WO2008/151992 e no documento W02002/064594 e em, por exemplo, Hill RJ, Dabbagh K, Phippard D, Li C, Suttmann RT, Welch M, Papp E, Song KW, Chang KC, Leaffer D, Kim Y-N, Roberts RT, Zabka TS, Aud D, Dal Porto J, Manning AM, Peng SL, Goldstein DM e Wong BR; Pamapimod, a Novel p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor: Preclinical Analysis of Efficacy and Selectivity J Pharmacol ExpTher. Dezembro de 2008 327: 610 a 619.
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34/84 [0106] Um inibidor de p38 particularmente preferido adicional é losmapimode, que tem o nome químico 6-(5-((ciclopropilamino)carbonil)-3fluoro-2-metilfenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-3-piridinecarboxamida e a fórmula química IV ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
O
Figure BR112019020754A2_D0014
F
Fórmula IV [0107] Losmapimode é descrito, por exemplo, em Cheriyan J, Webb AJ, Sarov-Blat L, Elkhawad M, Wallace SM, Mãki-Petãjã KM, Collier DJ, Morgan J, Fang Z, Willette RN, Lepore JJ, Cockcroft JR, Sprecher DL, Wilkinson IB. Inibition of p38 mitogen-activated protein kinase improves nitric oxide-mediated vasodilatation and reduces inflammation in hypercholesterolemia. Circulation, 8 de fevereiro de 2011; 123(5): 515 a 523.
[0108] Um inibidor de p38 particularmente preferido adicional é LY2228820, que tem o nome químico 3-(2,2-Dimetilpropil)-5-[4-(4-fluorofenil)-2(2-metil-2-propanil)-lH-imidazol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina e a fórmula química V ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Figure BR112019020754A2_D0015
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35/84
Fórmula V [0109] LY2228820 é descrito, por exemplo, em Campbell RM, Anderson BD, Brooks NA, Brooks HB, Chan EM, De Dios A, Gilmour R, Graff JR, Jambrina E, Mader M, McCann D, Na 5, Parsons SH, Pratt SE, Shih C, Stancato LF, Starling JJ, Tate C, Velasco JA, Wang Y, Ye XS. Characterization of LY2228820 dimesylate, a potent and selective inhibitor of p38 MAPK with antitumor activity. Mol Cancer Ther. Fevereiro de 2014; 13(2): 364 a 374.
[0110] Ainda um inibidor de p38 particularmente preferido adicional é BMS 582949, que tem o nome químico 4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2metilfenilamino)-5-metil-N-propilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-6-carboxamida e a fórmula química VI ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Fórmula VI [0111] BMS 582949 é descrito, por exemplo, em Liu C, Lin J, Wrobleski ST, Lin S, Hynes J, Wu H, Dyckman AJ, Li T, Wityak J, Gillooly KM, Pitt S, Shen DR, Zhang RF, McIntyre KW, Salter-Cid L, Shuster DJ, Zhang H, Marathe PH, Doweyko AM, Sack JS, Kiefer SE, Kish KF, Newitt JA, McKinnon M, Dodd JH, Barrish JC, Schieven GL, Leftheris K. Discovery of 4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2methylphenylamino)-5-methyl-N-propylpyrrolo[l,2-f][l,2,4]triazine-6carboxamide (BMS-582949), a clinical p38-alpha MAP kinase inhibitor for the treatment of inflammatory diseases. J Med Chem. 23 de setembro de 2010; 53(18): 6.629 a 6.639.
[0112] Acumapimode tem o nome químico 3-[5-Amino-4-(3-cianobenzoil)
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1H-pirazol-l-iI]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida e é descrito, por exemplo, em De Buck S, Hueber W, Vitaliti A, Straube F, Emotte C, Bruin G, Woessner R. Population PK-PD Model for Tolerance Evaluation to the p38 MAP Kinase Inhibitor BCT197. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. Dezembro de 2015; 4(12): 691 a 700, e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0016
[0113] Dilmapimode é descrito, por exemplo, em Christie JD, Vaslef S, Chang PK, May AK, Gunn SR, Yang S, Hardes K, Kahl L, Powley WM, Lipson DA, Bayliffe Al, Lazaar AL. A Randomized Dose-Escalation Study of the Safety and AntiInflammatory Activity of the p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor Dilmapimod in Severe Trauma Subjects at Risk for Acute Respiratory Distress Syndrome. Crit Care Med. Setembro de 2015; 43(9): 1.859 1.869, e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0017
[0114] Semapimode é descrito, por exemplo, em Bianchi, M.; Ulrich, P.; Bloom, O.; Meistrell m, M. , I. I.; Zimmerman, G. A.; Schmidtmayerova, H.; Bukrinsky, M.; Donnelley, T; Bucala, R.; Sherry, B.; Manogue, K. R.; Tortolani, A. J.; Cerami, A.; Tracey, K. J. (março de 1995). Molecular Medicine (Cambridge, Mass.). 1 (3): 254 a 266 ou, por exemplo, em Wang J, Grishin AV, Ford HR.
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37/84
Experimental Anti-Inflammatory Drug Semapimod Inhibits TLR Signaling by Targeting the TLR Chaperone gp96. J Immunol. 15 de junho de 2016; 196(12): 5.130 a 5.137 e é representado pela fórmula estrutural conforme indicado abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0018
[0115] AZD7624 é descrito, por exemplo, em Patel N, Cunoosamy D, Hegelund-Myrback T, Pehrson R, Taib Z, Jansson P, Lundin S, Greenaway S, Clarke G, Siew L. AZD7624, an inhaled p38 inhibitor for CO PD, attenuates lung and systemic inflammation after LPS Challenge in humans. Eur Resp J. DOI: 10.1183/13993003. 12 setembro de 2015, e é representado pela fórmula estrutural conforme indicado abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0019
[0116] ARRY-371797 é descrito, por exemplo, em Muchir A, Wu W, Choi JC,
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38/84
Iwata S, Morrow J, Homma S, Worman HJ. Abnormal p38-alpha mitogenactivated protein kinase signaling in dilated cardiomyopathy caused by lamin A/C gene mutation. Hum Mol Genet. I2 de outubro de 2012; 21(19): 4.325 a 4.533, e é representado pela fórmula estrutural conforme indicado abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0020
[0117] R9111 e sua síntese são descritos no documento W02005/047284 e, por exemplo, em Hill RJ, Dabbagh K, Phippard D, Li C, Suttmann RT, Welch M, Papp E, Song KW, Chang KC, Leaffer D, Kim Y-N, Roberts RT, Zabka TS, Aud D, Dal Porto J, Manning AM, Peng SL, Goldstein DM e Wong BR; Pamapimode, a Novel p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor: Preclinical Analysis of Efficacy and Selectivity J Pharmacol Exp Ther. Dezembro de 2008 327: 610 a 619 e é representado pela fórmula estrutural conforme indicado abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0021
Figure BR112019020754A2_D0022
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39/84 [0118] PH-797804 é descrito, por exemplo, em Xing L, Devadas B, Devraj RV, Selness SR, Shieh H, Walker JK, Mao M, Messing D, Samas B, Yang JZ, Anderson GD, Webb EG, Monahan JB. Discovery and characterization of atropisomer PH797804, a p38 MAP kinase inhibitor, as a clinical drug candidate. ChemMedChem. 6 de fevereiro de 2012; 7(2): 273 a 280, e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0023
[0119] BIRB 796 é descrito, por exemplo, em Dietrich J, Hulme C, Hurley LH. The design, synthesis, and evaluation of 8 hybrid DFG-out allosteric kinase inhibitors: a structural analysis of the binding interactions of Gleevec, Nexavar, and BIRB-796. Bioorg Med Chem. I2 de agosto de 2010; 18(15): 5.738 a 5.748, e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0024
[0120] VX-702 é descrito, por exemplo, em Damjanov N, Kauffman RS, Spencer-Green GT. Efficacy, pharmacodynamics, and safety of VX-702, a novel p38 MAPK inhibitor, in rheumatoid arthritis: results of two randomized, doubleblind, placebo-controlled clinical studies. Arthritis Rheum. Maio de 2009; 60(5): 1.232 a 1.241, e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
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40/84
Figure BR112019020754A2_D0025
F [0121] VX-745 é descrito, por exemplo, em Duffy JP, Harrington EM, Salituro FG, Cochran JE, Green J, Gao H, Bemis GW, Evindar G, Galullo VP, Ford PJ, Germann UA, Wilson KP, Bellon SF, Chen G, Taslimi P, Jones P, Huang C, Pazhanisamy S, Wang YM, Murcko MA, Su MS. The Discovery of VX-745: A Novel and Selective p38-alpha Kinase Inhibitor. ACS Med Chem Lett. 28 de julho de 2011; 2(10): 758 a 763, e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0026
[0122] SB239063 é descrito, por exemplo, em Strassburger M, Braun H, Reymann KG. Anti-inflammatory treatment with the p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor SB239063 is neuroprotective, decreases the number of activated microglia and facilitates neurogenesis in oxygen-glucose-deprived hippocampal slice cultures. Eur J Pharmacol. 11 de setembro de 2008; 592(1-3): 55 a 61, e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
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OH
Figure BR112019020754A2_D0027
[0123] SB202190 é descrito, por exemplo, em Hirosawa M, Nakahara M, Otosaka R, Imoto A, Okazaki T, Takahashi S. The p38 pathway inhibitor SB202190 activates MEK/MAPK to stimulate the growth of leukemia cells. Leuk Res. Maio de 2009; 33(5): 693 a 699, e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0028
[0124] SCIO469 é descrito, por exemplo, em Sokol L, Cripe L, Kantarjian H, Sekeres MA, Parmar S, Greenberg P, Goldberg SL, Bhushan V, Shammo J, Hohl R, Verma A, Garcia-Manero G, Li YP, Lowe A, Zhu J, List AF. Randomized, doseescalation study of the p38-alpha MAPK inhibitor SCIO-469 in patients with myelodysplastic syndrome. Leukemia. Abril de 2013;27(4):977 a 980, e é representado pela fórmula estrutural indicada abaixo:
Figure BR112019020754A2_D0029
Combinações farmacêuticas
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42/84 [0125] Conforme destacado acima, em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende:
(a) um agonista de PPAR;
(b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0126] Agonistas de PPAR úteis são conforme definido acima. Em uma modalidade, o referido agonista de PPAR ativa PPAR gama e/ou PPAR alfa. Em uma modalidade preferencial, o referido agonista de PPAR é selecionado a partir do grupo que consiste em pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, fenofibrato, bezafibrato e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em uma modalidade mais preferencial, o referido agonista de PPAR é um agonista de PPAR gama, em particular, pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em uma modalidade particularmente preferencial, o referido agonista de PPAR é cloridrato de pioglitazona.
[0127] Inibidores de quinase p38 úteis são conforme definido acima. Em uma modalidade preferencial, os referidos inibidores de quinase p38 inibem p38alfa, p38-beta, p38-gama ou p38-delta ou combinações destes, preferencialmente, inibem p38-alfa e/ou p38-beta, mais preferencialmente, inibem p38-alfa. Inibidores de quinase p38 adicionalmente úteis são compostos da fórmula I ou II, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, conforme definido acima. Inibidores de quinase p38 adicionalmente úteis são inibidores de quinase p38 selecionados a partir do grupo que consiste em pamapimode, acumapimode, losmapimode, dilmapimode, semapimode, AZD7624, ARRY371797, LY2228820, R9111, PH-797804, BIRB 796, VX-702, VX-745, SB 239063,
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SB202190, SCIO 469, BMS 582949 e sals farmaceuticamente aceitáveis destes, em particular, pamapimode, losmapimode, LY2228820, BMS 582949 ou sais farmaceuticamente aceitáveis e misturas destes, mais particularmente, pamapimode ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0128] Uma combinação farmacêutica, de acordo com a invenção é, por exemplo, uma preparação combinada ou uma composição farmacêutica, para o uso simultâneo, separado ou sequencial. O termo preparação combinada, conforme usado na presente invenção, define especialmente um kit de partes no sentido em que o referido agonista de PPAR e o referido inibidor de p38 podem ser dosados independentemente, de forma separada, por exemplo , tal como comprimidos separados ou por uso de combinações fixas diferentes com quantidades distintas dos ingredientes ativos. A razão de uma quantidade de agonista de PPAR para uma quantidade de inibidor de p38 a ser administrada na preparação combinada pode ser variada, por exemplo, a fim de suprir as necessidades de uma subpopulação de paciente a ser tratada ou as necessidades de um único paciente, cujas necessidades podem ser diferentes devido à idade, ao sexo, ao peso corporal, etc. de um paciente. As partes individuais da preparação combinada (kit de partes) podem ser administradas simultânea ou sequencialmente, isto é, escalonadas cronologicamente, por exemplo, em pontos diferentes do tempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes.
[0129] O termo composição farmacêutica se refere a uma combinação de dose fixa (FDC) que inclui o agonista de PPAR e o inibidor de p38 combinados em uma forma de dosagem única, que tem uma combinação predeterminada de respectivas dosagens.
[0130] A combinação farmacêutica pode ser adicionalmente usada como terapia adicional. Conforme usado na presente invenção, adicional ou terapia
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44/84 adicional significa um agrupamento de reagentes para o uso na terapia, em que o indivíduo que recebe a terapia começa um primeiro regime de tratamento de um ou mais reagentes antes de começar um segundo regime de tratamento de um ou mais reagentes diferentes além do primeiro regime de tratamento, de modo que nem todos dentre os reagentes usados na terapia sejam iniciados ao mesmo tempo. Por exemplo, adicionando-se terapia com inibidor de p38 a um paciente que já recebe terapia com agonista de PPAR e vice-versa.
[0131] Em uma modalidade particularmente preferencial, a combinação farmacêutica de acordo com a invenção é uma composição farmacêutica, isto é, uma combinação de dose fixa.
[0132] Em uma modalidade adicionalmente preferencial, a combinação farmacêutica de acordo com a invenção é uma preparação combinada.
[0133] A quantidade do agonista de PPAR e do inibidor de p38 a ser administrada variará dependendo de fatores como o composto particular, a condição da doença e sua gravidade, de acordo com as circunstâncias particulares em torno do caso, incluindo, por exemplo, o agonista de PPAR específico que é administrado, a via de administração, a condição sendo tratada, a área-alvo e o indivíduo ou hospedeiro sendo tratado.
[0134] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende um agonista de PPAR e um inibidor de p38, em que o referido agonista de PPAR e o referido inibidor de p38 estão presentes em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[0135] Em uma modalidade preferencial, a invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende um agonista de PPAR e um inibidor de p38, em que o referido agonista de PPAR e o referido inibidor de p38 produz um efeito terapêutico sinérgico isto é, em que o referido agonista de PPAR e o referido inibidor de p38 estão presentes em uma quantidade que produz a efeito
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45/84 terapêutico sinérgico.
[0136] Conforme usado na presente invenção, o termo sinérgico significa que o efeito obtido com as combinações farmacêuticas dessa invenção é maior que a soma dos efeitos que resultam do uso dos agentes, a saber, o agonista de PPAR e o inibidor de p38 , tal como uma monoterapia. Vantajosamente, tal sinergia fornece maior eficácia nas mesmas doses.
[0137] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor de p38 e um agonista de PPAR, em que a quantidade do referido agonista de PPAR na combinação é de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 15 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 7,5 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg ou de cerca de 5 a cerca de 15 mg ou de cerca de 2 a cerca de 10 mg. Em uma modalidade preferencial, a quantidade do referido agonista de PPAR na combinação é de cerca de 2 a cerca de 10 mg, preferencialmente, cerca de 5 mg. Em que o referido agonista de PPAR está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, as quantidades de agonista de PPAR fornecidas na presente invenção são calculadas com base na respectiva base livre.
[0138] Em uma modalidade preferencial, a invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor de p38 e um agonista de PPAR, em que a quantidade do referido agonista de PPAR na combinação é de cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg ou cerca de 12 mg, preferencialmente, cerca de 5 mg.
[0139] Em uma modalidade particularmente preferencial, a invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor de p38 e pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, preferencialmente, cloridrato de pioglitazona, em que a quantidade de pioglitazona na combinação
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46/84 é de cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg ou cerca de 12 mg, preferencialmente, cerca de 5 mg (à base de base livre de pioglitazona).
[0140] Em uma modalidade preferencial, a invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor de p38 e pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que a quantidade de pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta na combinação está abaixo da dose tipicamente necessária para o tratamento de diabetes com pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
[0141] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor de p38 e um agonista de PPAR, em que a quantidade do referido inibidor de p38 na combinação é de cerca de 1 a cerca de 500 mg ou de cerca dela cerca de 450 mg ou de cerca de 1 a cerca de 400 mg ou de cerca de 1 a cerca de 350 mg ou de cerca de 1 a cerca de 300 mg ou de cerca de 1 a cerca de 250 mg ou de cerca de 1 a cerca de 200 mg ou de cerca de 1 a cerca de 150 mg ou de cerca dela cerca de 125 mg ou de cerca de 1 a cerca de 100 mg ou de cerca de 10 a cerca de 125 mg ou de cerca de 10 a cerca de 100 mg ou de cerca de 20 a cerca de 100 mg ou de cerca de 30 a cerca de 100 mg ou de cerca de 40 a cerca de 100 mg ou de cerca de 50 a cerca de 100 mg, ou de cerca de 75 a cerca de 100 mg.
[0142] Em uma modalidade preferencial, a invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor de p38 e um agonista de PPAR, em que a quantidade do referido inibidor de p38 na combinação é de cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg.
[0143] Em uma modalidade adicionalmente preferencial, a invenção
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47/84 fornece uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor de p38 e um agonista de PPAR, em que a quantidade do referido inibidor de p38 na combinação é de cerca de 2 mg, cerca de 6 mg, cerca de 12 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 150 mg.
[0144] Em uma modalidade particularmente preferencial, a invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor de p38 e um agonista de PPAR, em que a quantidade do referido inibidor de p38 na combinação é de cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 150 mg, mais preferencialmente, de cerca de 75 mg.
[0145] Em uma modalidade particularmente preferencial, a invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende pamapimode ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um agonista de PPAR, em que a quantidade de pamapimode na combinação é de cerca de 2 mg, cerca de 6 mg, cerca de 12 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 150 mg.
[0146] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor de p38 e um agonista de PPAR, em que a quantidade do referido agonista de PPAR na combinação é de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 15 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 7,5 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg ou de cerca de 1 a cerca de 15 mg ou de cerca de 2 a cerca de 10 mg; e em que a quantidade do referido inibidor de p38 na combinação é de cerca de 1 a cerca de 500 mg ou de cerca de 1 a cerca de 450 mg ou de cerca de 1 a cerca de 400 mg ou de cerca dela cerca de 350 mg ou de cerca de 1 a cerca de 300 mg ou de cerca de 1 a cerca de 250 mg ou de cerca dela cerca de 200 mg ou de cerca de 1 a cerca de 150 mg ou de cerca de 1 a cerca de 125 mg ou de cerca dela cerca de 100 mg ou de cerca de 10 a cerca de 125 mg ou de cerca de 10 a cerca de 100 mg ou de cerca de 20 a cerca de 100 mg ou de cerca de 30 a cerca de 100 mg ou
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48/84 de cerca de 40 a cerca de 100 mg ou de cerca de 50 a cerca de 100 mg, ou de cerca de 75 a cerca de 100 mg.
[0147] Em uma modalidade preferencial, a invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor de p38 e um agonista de PPAR, em que a quantidade do referido agonista de PPAR na combinação é de cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de llmg ou cerca de 12 mg; e em que a quantidade do referido inibidor de p38 na combinação é de cerca de 2 mg, cerca de 6 mg, cerca de 12 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 150 mg.
[0148] Em uma modalidade particularmente preferencial, a invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende pamapimode ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta (por exemplo, cloridrato de pioglitazona), em que a quantidade de pamapimode ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na combinação é de cerca de 30 a cerca de 100 mg, preferencialmente, de cerca de 40 a cerca de 80 mg, mais preferencialmente, de cerca de 75 mg (à base de base livre de pamapimode); e em que a quantidade de pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta na combinação é de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg, preferencialmente, de cerca de 0,5 a cerca de 7,5 mg, mais preferencialmente, de cerca de 5 mg; (à base de base livre de pioglitazona).
[0149] Em uma modalidade preferencial, a combinação farmacêutica da invenção é uma composição farmacêutica (isto é, uma combinação de dose fixa, conforme destacado acima). Em uma modalidade, a combinação farmacêutica da invenção é uma composição farmacêutica e inclui outros agentes medicinais ou farmacêuticos, por exemplo, um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
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Compostos da fórmula I para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo [0150] Conforme indicado acima, compostos da fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes por si só, isto é, não em combinação com um agonista de PPAR, são úteis para prevenir ou tratar doenças ou distúrbios oftalmológicos.
[0151] Consequentemente, em um aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula I
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Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que
Zé N ou CH;
Wé NR2;
X1 é O, NR4 (em que R4 é hidrogênio ou alquila), S, ou CR5R6 (em que R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou alquila) ou C=O;
X2 é O ou NR7;
Ar1 é arila ou heteroarila;
R2 é hidrogênio, alquila, acila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroalquilcarbonila, heteroalquiloxicarbonila ou -R21-R22 em que R21 é alquileno ou -C(=O)- e R22 é alquila ou alcóxi;
R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída com heteroalquila, cicloalquila heterossubstituída, heteroalquila, cianoalquila, heterociclila, heterociclilalquila, R12-SO2-heterocicloamino (em que R12 é haloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila),-Y^CtOJ-Y^R11 (em
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50/84 que Y1 e Y2 estão, independentemente, ausentes ou são um grupo alquileno e R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino), (heterociclil)(cicloalquil)alquila ou (heterociclil)(heteroaril)alquila;
R3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, haloalquila, heteroalquila, cianoalquila, alquileno-C(O)-R31 (em que R31 é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino), amino, monoalquilamino, dialquilamino ou NR32-Y3-R33 (em que Y3 é -C(O), C(O)O-, -C(O)NR34, S(O)2 ou S(O)2NR35; R32, R34 e R35 são independentemente hidrogênio ou alquila; e R33 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila ou fenila opcionalmente substituída) ou acila; e
R7 é hidrogênio ou alquila;
e opcionalmente um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0152] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que X1 é NR4 e X2 é NR7 ou X1 e X2 são, cada um, O, em que R4 e R7 são conforme definido acima.
[0153] Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que X1 é NR4 ou O e X2 é NR7 ou O, em que R4 e R7 são conforme definido acima.
[0154] Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um
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51/84 composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que W é NR2, e em que R2 é hidrogênio, alquila, heteroalquila, acila ou alcoxicarbonila, preferencialmente, hidrogênio ou alquila, mais preferencialmente, hidrogênio.
[0155] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída com heteroalquila, cicloalquila heterossubstituída, heteroalquila, cianoalquila, heterociclila, heterociclilalquila ou (heterociclil)(cicloalquil)alquila.
[0156] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que R2 é hidrogênio e R1 é heteroalquila ou vice-versa.
[0157] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila, heteroalquila ou cianoalquila.
[0158] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que R1 é cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída com heteroalquila, cicloalquila heterossubstituída,
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52/84 heterociclila, heterociclilalquila ou (heterociclil)(cicloalquil)alquila.
[0159] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que cada um dentre R1 e R2 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e hidroxialquila, preferencialmente, a partir de hidrogênio, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2hidroxipropila, 3-hidroxipropila, l-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-h id roxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxipropila, 2-hidroxi-lhidroximetiletila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di-hidroxibutila, 2-(hidroximetil)-3hidroxipropila, 3-hidroxi-l-(2-hidroxietil)-propila e 2-hidroxi-l-metiletila, mais preferencialmente, de hidrogênio, 2-hidroxietila, 2,3-di-hidroxipropila e 1(hidroximetil)2-hidroxietila, mais preferencialmente, a partir de hidrogênio, 2hidroxi-propila, 3-hidroxi-l-(2-hidroxietil)-propila e 2-hidroxi-l-metiletila.
[0160] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que R3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heteroalquila, cianoalquila, alquileno-C(O)-R31 (em que R31 é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino) ou acila .
[0161] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que R3 é hidrogênio, alquila, haloalquila, heteroalquila, cianoalquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila.
[0162] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece
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53/84 um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que R3 é hidrogênio, alquila, haloalquila, heteroalquila ou cianoalquila.
[0163] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que R3 é cicloalquila ou cicloalquilalquila.
[0164] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que tanto X1 quanto X2 são O.
[0165] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que R1 é alquila ou heteroalquila.
[0166] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que R1 é heteroalquila, preferencialmente, 3-hidroxi-l-(2-hidroxietil)-propila ou 2-hidroxi-l-metiletila.
[0167] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que R3 é alquila ou heteroalquila.
[0168] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso
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54/84 em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que R3 é alquila, preferencialmente, C1-C5 alquila, mais preferencialmente, C1-C4 alquila, mais preferencialmente, C1-C3 alquila. Em uma modalidade particularmente preferencial, R3 é etila ou metila, preferencialmente, metila.
[0169] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que R3 é heteroalquila, preferencialmente, 2-hidroxi-propila.
[0170] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que W é NH.
[0171] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que Z é N.
[0172] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que Ar1 é arila, preferencialmente, fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes halo, mais preferencialmente, fenila substituída por dois substituintes halo em posição orto e para. Em uma modalidade particularmente preferencial, Ar1 é 2,4difluorofenila.
[0173] Em ainda uma modalidade adicional, a presente invenção fornece
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55/84 um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que X1 é NR4 e X2 é NR7 ou X1 e X2 são, cada um, 0, em que R4 e R7 são conforme definido acima; e em que
R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída com heteroalquila, cicloalquila heterossubstituída, heteroalquila, cianoalquila, heterociclila, heterociclilalquila ou (heterociclil)(cicloalquil)alquila; e em que
R3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heteroalquila, cianoalquila, alquileno-C(O)-R31 (em que R31 é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino) ou acila; e em que
W é NR2, em que R2 é hidrogênio, alquila, acila ou alcoxicarbonila; e em que
Ar1 é arila; e em que
Zé N.
[0174] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que X1 e X2 são, cada um, 0 e em que Z é N e em que W é NH e em que Ar1 é fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes halo e em que R1 é heteroalquila e em que R3 é alquila ou heteroalquila.
[0175] Em uma modalidade particularmente preferencial, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que o referido composto da fórmula I é pamapimode (6-(2,4-Difluorofenoxi)-2-[3-hidroxi-l-(2-hidroxietil)propilamino]-8-metil-8/7-pirido[2,3-c/]pirimidin-7-ona, Fórmula III).
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F
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Fórmula III.
[0176] Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende (a) um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido acima; e opcionalmente (b) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0177] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a quantidade do referido composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na composição é de cerca de 1 a cerca de 500 mg ou de cerca dela cerca de 450 mg ou de cerca de 1 a cerca de 400 mg ou de cerca de 1 a cerca de 350 mg ou de cerca dela cerca de 300 mg ou de cerca de 1 a cerca de 250 mg ou de cerca de 1 a cerca de 200 mg ou de cerca dela cerca de 150 mg ou de cerca de 1 a cerca de 125 mg ou de cerca dela cerca de 100 mg ou de cerca de 10 a cerca de 125 mg ou de cerca de 10 a cerca de 100 mg ou de cerca de 20 a cerca de 100 mg ou de cerca de 30 a cerca de 100 mg ou de cerca de 40 a cerca de 100 mg ou de cerca de 50 a cerca de 100 mg, ou de cerca de 75 a cerca de 100 mg.
[0178] Em uma modalidade preferencial, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a quantidade do referido composto
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57/84 da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na composição é de cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg.
[0179] Em uma modalidade adicionalmente preferencial, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a quantidade do referido composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na composição é de cerca de 2 mg, cerca de 6 mg, cerca de 12 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 150 mg.
[0180] Em uma modalidade particularmente preferencial, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a quantidade do referido composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na composição é de cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 150 mg, mais preferencialmente, de cerca de 75 mg.
Modos de Administração e Tratamento [0181] Os termos trata mento/tratar, conforme usado na presente invenção, incluem: (1) atrasar o aparecimento de sintomas clínicos do desenvolvimento de estado, distúrbio ou condição em um animal, particularmente, um mamífero e especialmente um ser humano, que pode ser afligindo por ou ser pré-disposto ao estado, ao distúrbio ou à condição, mas ainda não ter experimentado ou exibido sintomas clínicos ou subclínicos do estado, do distúrbio ou da condição; (2) inibir o estado, o distúrbio ou a condição (por exemplo, deter, reduzir ou atrasar a progressão da doença, ou uma reincidência desta no caso de tratamento de manutenção, de pelo menos um sintoma clínico ou subclínico desta); e/ou (3) aliviar a condição (isto é, regressão causadora do estado, distúrbio ou condição ou pelo menos um de seus sintomas
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58/84 clínicos ou subclínicos). O benefício para um paciente a ser tratado é estatisticamente significativo ou pelo menos perceptível ao paciente ou ao médico. No entanto, será observado que quando um medicamento é administrado a um paciente para tratar uma doença, o resultado pode nem sempre ser um tratamento eficaz.
[0182] Conforme usado na presente invenção, atraso de progressão significa aumentar o tempo de aparecimento de sintoma de doenças ou distúrbios oftalmológicos ou uma marca associada a doenças ou distúrbios oftalmológicos ou desacelerar o aumento na gravidade de um sintoma de doenças ou distúrbios oftalmológicos. Ademais, atraso de progressão, conforme usado na presente invenção, inclui reverter ou inibir a progressão de doença. Inibição de progressão de doença ou complicação de doença em um indivíduo significa prevenir ou reduzir a progressão de doença e/ou complicação de doença no indivíduo.
[0183] Tratamentos preventivos compreendem tratamentos oftalmológicos. Nas aplicações preventivas, a combinação farmacêutica da invenção ou um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado a um indivíduo sob suspeita de ter ou estar em risco de desenvolver doenças ou distúrbios oftalmológicos. Nas aplicações terapêuticas, a combinação farmacêutica da invenção ou um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado a um indivíduo, tal como um paciente que já sofre de doenças ou distúrbios oftalmológicos, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente deter os sintomas da doença. Quantidades eficazes para esse uso dependerão da gravidade e do curso da doença, da terapia anterior, do estado de saúde do indivíduo e da resposta aos fármacos e do julgamento do médico responsável. No caso em que a condição de indivíduo não melhora, a combinação farmacêutica da invenção
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59/84 ou um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser administrada cronologicamente, que se dá, por um período de tempo longo, incluindo ao longo da duração da vida do indivíduo a fim de melhorar ou, de outro modo, controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do indivíduo.
[0184] No caso em que o estado do indivíduo não melhorar, a combinação farmacêutica da invenção ou um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser administrado continuamente; alternativamente, a dose de fármacos que é administrada pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por um período de tempo (isto é, interrupção de fármaco).
[0185] A combinação farmacêutica ou um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a invenção é, preferencialmente, adequada para administração oral, tópica, injetável, ocular, ocular local (por exemplo, subconjuntival, intravítrea, retrobulbar ou intracameral) ou sistêmica (isto é, enteral ou parenteral), mais preferencialmente, adequada para administração oral, tópica e/ou injetável, mais preferencialmente, adequada para administração oral a um indivíduo e compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente (ou ingredientes) ativo e um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados.
[0186] Caso não seja indicado o contrário, uma combinação farmacêutica ou um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a invenção é preparado de maneira conhecida per se, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização convencionais. Na preparação de uma combinação para uma forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmaceuticamente normais pode ser
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60/84 empregado, carreadores, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e semelhantes. Devido a suas facilidades de administração, os comprimidos e cápsulas representam as formas de dosagem única mais vantajosas, em que os carreadores farmacêuticos sólidos são obviamente empregados.
[0187] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica ou um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a invenção é uma combinação para administração oral. Conforme indicado acima, a referida combinação farmacêutica para administração oral é, preferencialmente, uma composição farmacêutica, isto é, uma combinação de dose fixa.
[0188] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica ou um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a invenção é uma combinação para administração ocular tópica. Conforme indicado acima, a referida combinação farmacêutica para administração ocular tópica é, preferencialmente, uma composição farmacêutica, isto é, uma combinação de dose fixa.
[0189] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica ou um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a invenção é uma combinação para administração injetável. Conforme indicado acima, a referida combinação farmacêutica para administração injetável é, preferencialmente, uma composição farmacêutica, isto é, uma combinação de dose fixa.
[0190] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica ou um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a invenção é uma combinação para administração ocular local. Conforme indicado acima, a referida combinação farmacêutica para administração ocular local é,
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61/84 preferencialmente, uma composição farmacêutica, isto é, uma combinação de dose fixa.
[0191] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica ou um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a invenção é uma combinação para administração sistêmica, isto é, administração enteral ou parenteral. São preferenciais combinações para a administração oral. Conforme indicado acima, a referida combinação farmacêutica para administração sistêmica é, preferencialmente, uma composição farmacêutica, isto é, uma combinação de dose fixa.
[0192] Em uma modalidade preferencial, a combinação farmacêutica ou um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a invenção é administrado oral, tópica ou por injeção, mais preferencialmente, oralmente ao indivíduo.
[0193] Uma combinação farmacêutica ou um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para administração oral ou sistêmica, isto é, administração enteral ou parenteral é, por exemplo, uma forma de dosagem única , tal como um comprimido, uma cápsula ou um supositório.
[0194] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um agonista de PPAR, tal como pioglitazona e um inibidor de p38 , tal como pamapimode e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a composição é uma solução ou uma suspensão para administração ocular (isto é, colírio), ou uma pomada oftalmológica.
[0195] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende pamapimode ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a composição é uma solução ou uma suspensão para administração ocular
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62/84 (isto é, colírios), ou uma pomada oftalmológica.
[0196] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um agonista de PPAR, tal como pioglitazona e um inibidor de p38 , tal como pamapimode e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a composição é um comprimido ou uma cápsula, preferencialmente, um comprimido.
[0197] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende pamapimode ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a composição é um comprimido ou uma cápsula, preferencialmente, um comprimido.
[0198] Em uma modalidade adicional, a combinação farmacêutica da invenção é adequada para administração ocular para distribuir o referido agonista de PPAR e o referido inibidor de quinase p38 para o olho (ou olhos) do indivíduo. De modo semelhante, em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica inventiva que compreende um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é adequada para a administração ocular para distribuir o referido composto da fórmula I ou o referido sal farmaceuticamente aceitável deste para o olho (ou olhos) do indivíduo.
[0199] O conteúdo único de ingredientes ativos em uma dose individual não deve constituir por si só uma quantidade terapeuticamente eficaz, visto que tal quantidade pode ser obtida pela administração de uma pluralidade de dosagens únicas. Uma composição de acordo com a invenção pode conter, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100% da quantidade terapeuticamente eficaz dos ingredientes ativos.
[0200] Quando a combinação farmacêutica de acordo com a invenção for uma preparação combinada, o referido agonista de PPAR não deve ser
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63/84 administrado na mesma forma de dosagem que o referido inibidor de p38.
[0201] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica da invenção é administrada ao indivíduo em uma dose que compreende uma dose de um agonista de PPAR que está abaixo da dose necessária para o tratamento de diabetes com o uso do referido agonista de PPAR. Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica da invenção é administrada ao indivíduo em uma dose que compreende uma dose de um agonista de PPAR que é um fator de 8 a 20 vezes inferior à dose superior avaliada e testada para o tratamento de diabetes, em particular, um fator de 8 a 20 vezes inferior à dose superior avaliada e testada para o tratamento de diabetes em seres humanos. A dose superior avaliada e testada para o tratamento de diabetes em seres humanos, por exemplo, para agonistas de PPAR gama, tal como cloridrato de pioglitazona, está frequentemente na faixa de cerca de 30 a 45 mg/dia. Em algumas modalidades, na dose de agonista de PPAR usada, os efeitos colaterais observados no tratamento de diabetes com o uso do referido agonista de PPAR são reduzidos ou não estão presentes.
[0202] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica da invenção é administrada ao indivíduo em uma dose que compreende uma dose de um agonista de PPAR que está abaixo da dose ativa para efeito antidiabético ou antidislipidêmico terapeuticamente relevante do agonista de PPAR, em particular, uma dose que está abaixo da dose ativa para efeito antidiabético ou antidislipidêmico do agonista de PPAR em ser humano.
[0203] Um regime de dosagem típico de pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta no tratamento de diabetes inclui 15 a 45 mg de pioglitazona uma vez por dia.
[0204] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica da invenção é administrada oralmente a um ser humano em uma dose que compreende uma
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64/84 dose de um agonista de PPAR, normalmente agonistas de PPAR gama, agonistas de PPAR alfa e/ou agonistas de PPAR alfa/gama duplo, preferencialmente, um agonista de PPAR gama e/ou a PPAR alfa agonista, mais preferencialmente, um agonista de PPAR gama e/ou a PPAR alfa agonista selecionados a partir do grupo que consiste em pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, feonofibrato, bezafibrato e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, ainda mais preferencialmente, um agonista de PPAR gama, ainda mais preferencialmente, pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, mais preferencialmente, cloridrato de pioglitazona de 0,1 a 45 mg/dia, preferencialmente, 0,1 a 10 mg/dia, mais preferencialmente, cerca de 5 mg/dia; e que compreende uma dose de um inibidor de p38, por exemplo, um composto da fórmula I ou II, em particular um composto da fórmula I, preferencialmente, um inibidor de p38 selecionado a partir do grupo que consiste em pamapimode, acumapimode, losmapimode, dilmapimode, semapimode, AZD7624, ARRY371797, LY2228820, R9111, PH-797804, BIRB 796, VX-702, VX-745 SB 239063, SB202190, SCIO 469, e BMS 582949 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, mais preferencialmente, pamapimode ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de 1 a 500 mg/dia, preferencialmente, 10 a 250 mg/dia, mais preferencialmente, 25 a 150 mg/dia, mais preferencialmente, de cerca de 75 mg/dia.
[0205] Métodos de identificação de pacientes que estão sob suspeita de ter ou estar em risco de desenvolver uma doença ou distúrbio oftalmológico também são compreendidos pela presente invenção. Em algumas modalidades, os pacientes que estão sob suspeita de ter ou estar em risco de desenvolver uma doença ou distúrbio oftalmológico são identificados, por exemplo, por testes sanguíneos, teste ocular, imageamento de fundo ou atividade visual. Em algumas modalidades, a monitorização do sucesso e/ou identificação de tratamento do
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65/84 indivíduo, por exemplo, a identificação do indivíduo que está sob suspeita de ter ou estar em riso de desenvolver doença ou distúrbio oftalmológico, é obtida por aprimoramento em sintomas visuais , tal como visão menos distorcida (metamorfopsia), recuperação de função visual mais rápida após exposição à luz forte (teste de fotoestresse), aumento na acuidade visual, visão menos desfocada, melhor habilidade para discernir cores (especificamente cores escuras de cores escuras e cores claras de cores claras), melhoria em sensibilidade de contraste e semelhantes.
Regime de dosagem [0206] Um regime de tratamento exemplificativo abrange a administração uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia a cada segundo dia, preferencialmente, uma vez por dia e/ou duas vezes por dia. A combinação da invenção é frequentemente administrada em múltiplas ocasiões. Intervalos entre dosagens únicas podem, por exemplo, ser inferiores a um dia, diária ou a cada segundo dia. A combinação da invenção pode ser determinada como um tratamento ininterrupto contínuo. A combinação da invenção também pode ser determinada em um regime em que o indivíduo recebe ciclos de tratamento interrompidos por uma interrupção de fármaco ou período de não tratamento. Desse modo, a combinação da invenção pode ser administrada de acordo com os intervalos selecionados acima por um período contínuo de uma semana ou uma parte desta, por duas semanas, por três semanas, por quatro semanas, por cinco semanas ou por seis semanas e, então, interrompida por um período de uma semana ou uma parte desta, por duas semanas, por três semanas, por quatro semanas, por cinco semanas ou por seis semanas. A combinação do intervalo de tratamento e do intervalo de não tratamento é denominada ciclo. O ciclo pode ser repetido uma ou mais vezes. Dois ou mais ciclos diferentes podem ser usados em combinação para repetir o tratamento uma ou mais vezes. Os
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66/84 intervalos também podem ser irregulares e guiados pelo agravamento ou melhoria na condição do paciente indicada pelo aparecimento ou desaparecimento de sintomas ou evidência objetiva de aparecimento ou desaparecimento de doença. Em tal caso, a terapia pode ser iniciada e suspensa conforme necessário, e apenas reiniciada quando os sintomas ou medidas objetivas indicarem o retorno da doença. Em uma modalidade preferencial, a combinação farmacêutica de acordo com a invenção é administrada uma vez por dia.
Kits/Artigos de Fabricação [0207] Em um aspecto, a presente invenção também fornece um kit para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, que compreende uma combinação farmacêutica revelada na presente invenção, e instruções para usar o kit. Agonistas de PPAR preferenciais e inibidores de quinase p38 preferenciais compreendidos pela referida combinação farmacêutica são conforme descrito acima.
[0208] Em algumas modalidades, os kits incluem um carreador, pacote ou recipiente que é compartimentalizado para receber um ou mais recipientes , tal como frascos, tubos e semelhantes, em que cada um dentre os recipientes inclui um dos elementos separados a serem usados em um método descrito na presente invenção. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas e tubos de teste. Em outras modalidades, os recipientes são formados a partir de uma variedade de materiais , tal como vidro ou plástico.
[0209] Os artigos de fabricação fornecidos na presente invenção compreenderão, de modo geral, uma ou mais combinações farmacêuticas reveladas na presente invenção e materiais de empacotamento. Exemplos de materiais de empacotamento farmacêuticos incluem, porém serem limitação,
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67/84 embalagens com blister, garrafas, tubos, inaladores, bombas, sacolas, frascos, recipientes, seringa e qualquer material de empacotamento adequado para uma composição selecionada e modo desejado de administração e tratamento.
Prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos [0210] Em um aspecto, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica descrita na presente invenção, isto é, a combinação farmacêutica que compreende:
(a) um agonista de PPAR;
(b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0211] Também é fornecido o uso de uma combinação farmacêutica descrita na presente invenção para a fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0212] Também é fornecido o uso de uma combinação farmacêutica descrita na presente invenção para prevenir ou tratar doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0213] Também é fornecido um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, que compreende administrar ao referido indivíduo a quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica conforme descrito na presente invenção.
[0214] Conforme indicado acima, constatou-se inesperadamente que compostos da fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes por si só, isto é, não em combinação com um agonista de PPAR, são úteis para prevenir ou tratar doenças ou distúrbios oftalmológicos. Desse modo, em um aspecto
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68/84 adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0215] Também é fornecido o uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0216] Também é fornecido o uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para prevenir ou tratar doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0217] Também é fornecido um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, que compreende administrar ao referido indivíduo a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0218] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica descrita na presente invenção ou um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que a referida doença ou o referido distúrbio oftalmológico é degeneração macular, preferencialmente, degeneração macular selecionada a partir de degeneração macular relacionada à idade (AMD), degeneração macular hereditária (degeneração macular juvenil) , tal como retinite pigmentosa (retinopatia pigmentosa), doença de Best, doença de Stargardt e doença de Sorsby, retinopatia diabética (retinopatia diabética), degeneração macular miópica, degeneração macular devido à inflamação (retinite) , tal como síndrome de histoplasmose ocular presumida (POHS) e toxicose retiniana de medicações sistêmicas, por exemplo, retinopatia de cloroquina (maculopatia de olho de boi).
[0219] Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma
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69/84 combinação farmacêutica descrita na presente invenção ou um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que a referida doença ou o referido distúrbio oftalmológico é selecionado a partir de degeneração macular relacionada à idade (AMD), degeneração macular hereditária (degeneração macular juvenil), por exemplo, retinite pigmentosa (retinopatia pigmentosa), doença de Best, doença de Stargardt e doença de Sorsby, retinopatia diabética (retinopatia diabética), degeneração macular miópica, degeneração macular devido à inflamação (retinite), por exemplo, síndrome de histoplasmose ocular presumida (POHS) e toxicose retiniana de medicações sistêmicas, por exemplo, retinopatia de cloroquina (maculopatia de olho de boi).
[0220] Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica descrita na presente invenção ou um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que a referida doença ou o referido distúrbio oftalmológico é selecionado a partir do grupo que consiste em, uveoretinite, retinite, imunológico, coroidite, degeneração macular relacionada à idade e glaucoma.
[0221] Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica descrita na presente invenção ou um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que a referida doença ou o referido distúrbio oftalmológico é selecionado a partir do grupo que consiste em degeneração macular relacionada à idade, degeneração macular exsudativa, degeneração macular atrófica, toxicose retiniana de medicações sistêmicas e edema macular.
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70/84 [0222] Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica descrita na presente invenção ou um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que a referida doença ou o referido distúrbio oftalmológico é selecionado a partir de degeneração macular úmida (exsudativa) relacionada à idade, degeneração macular seca (não exsudativa) relacionada à idade, atrofia geográfica (GA), retinite pigmentosa (retinopatia pigmentosa), doença de Stargardt e retinopatia diabética (retinopatia diabética).
[0223] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica descrita na presente invenção ou um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que a referida doença ou o referido distúrbio oftalmológico é degeneração macular relacionada à idade (AMD).
[0224] Em uma modalidade adicionalmente preferencial, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica descrita na presente invenção ou um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que as referidas doenças ou os referidos distúrbios oftalmológicos são degeneração macular úmida (exsudativa) relacionada à idade, degeneração macular seca (não exsudativa) relacionada à idade ou atrofia geográfica.
[0225] Em uma modalidade particularmente preferencial, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica descrita na presente invenção ou um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios
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71/84 oftalmológicos em um indivíduo, em que a referida doença ou o referido distúrbio oftalmológico é degeneração macular úmida (exsudativa) relacionada à idade.
[0226] Em uma modalidade adicional particularmente preferencial, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica descrita na presente invenção ou um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que a referida doença ou o referido distúrbio oftalmológico é degeneração macular seca (não exsudativa) relacionada à idade.
[0227] Em uma modalidade adicional particularmente preferencial, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica descrita na presente invenção ou um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que a referida doença ou o referido distúrbio oftalmológico é atrofia geográfica.
[0228] Em uma modalidade adicional particularmente preferencial, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica descrita na presente invenção ou um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que a referida doença ou o referido distúrbio oftalmológico é doença de Stargardt.
[0229] Em uma modalidade adicional particularmente preferencial, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica descrita na presente invenção ou um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que a referida doença ou o
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72/84 referido distúrbio oftalmológico é retinite pigmentosa (retinopatia pigmentosa).
[0230] Em uma modalidade adicional particularmente preferencial, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica descrita na presente invenção ou um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que a referida doença ou o referido distúrbio oftalmológico é retinopatia diabética (retinopatia diabética).
[0231] Na modalidade mais preferencial, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica descrita na presente invenção ou um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que a referida doença ou o referido distúrbio oftalmológico é degeneração macular úmida (exsudativa) relacionada à idade.
[0232] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende:
(a) um agonista de PPAR;
(b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que o referido inibidor de quinase p38 inibe, preferencialmente, p38-alfa, p38-beta, p38-gama ou p38delta ou combinações destes; mais preferencialmente, inibe p38-alfa e/ou p38beta.
[0233] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende:
(a) um agonista de PPAR;
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73/84 (b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que o referido inibidor de quinase p38 é selecionado a partir do grupo que consiste em pamapimode, acumapimode, losmapimode, dilmapimode, semapimode, AZD7624, ARRY371797, LY2228820, R9111, PH-797804, BIRB 796, VX-702, VX-745 SB 239063, SB202190, SCIO 469 e BMS 582949 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0234] Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção, que compreende (a) um agonista de PPAR;
(b) um composto da fórmula I conforme definido na presente invenção; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0235] Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende (a) um agonista de PPAR;
(b) um composto da fórmula II conforme definido na presente invenção; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou
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74/84 distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0236] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende:
(a) um agonista de PPAR;
(b) pamapimode ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0237] Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende (a) um agonista de PPAR gama;
(b) um composto da fórmula I conforme definido na presente invenção; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0238] Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende (a) um agonista de PPAR gama;
(b) um composto da fórmula II conforme definido na presente invenção; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou
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75/84 distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0239] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende (a) um agonista de PPAR gama;
(b) um composto da fórmula I conforme definido na presente invenção; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo;
em que o referido agonista de PPAR gama é selecionado a partir do grupo que consiste em pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona e INT131 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e em que X1 e X2 no referido composto da fórmula I são, cada um, O; e em que Z no referido composto da fórmula I é N; e em que W no referido composto da fórmula I é NH; e em que Ar1 no referido composto da fórmula I é arila; e em que R1 no referido composto da fórmula I é heteroalquila; e em que R3 no referido composto da fórmula I é alquila.
[0240] Em uma modalidade adicionalmente preferencial, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende (a) um agonista de PPAR gama;
(b) pamapimode, R9111, semapimode, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preferencialmente, pamapimode ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis
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76/84 para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo;
em que o referido agonista de PPAR gama é selecionado a partir do grupo que consiste em pioglitazona, troglitazona, bezafibrato e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0241] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende:
(a) um agonista de PPAR;
(b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que o referido agonista de PPAR ativa PPAR alfa, PPAR gama ou PPAR delta ou combinações destes.
[0242] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende:
(a) um agonista de PPAR;
(b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que o referido agonista de PPAR é selecionado a partir do grupo que consiste em pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil, aleglitazar, muraglitazar, tesaglitazar, ragaglitazar, saroglitazar, GFT505, naveglitazar, GW501516 e INT131 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0243] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma combinação
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77/84 farmacêutica que compreende:
(a) um agonista de PPAR;
(b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que o referido agonista de PPAR é selecionado a partir do grupo que consiste em pioglitazona, troglitazona, bezafibrato e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0244] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende:
(a) um agonista de PPAR;
(b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que o referido agonista de PPAR é pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
[0245] Em uma modalidade adicionalmente preferencial, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende:
(a) pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta;
(b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0246] Em uma modalidade adicionalmente preferencial, a presente
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78/84 invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende:
(a) cloridrato de pioglitazona;
(b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0247] Em uma modalidade particularmente preferencial, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende:
(a) pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, preferencialmente, cloridrato de pioglitazona;
(b) pamapimode ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
[0248] Em uma modalidade adicional particularmente preferencial, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende:
(a) pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, preferencialmente, cloridrato de pioglitazona;
(b) pamapimode ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo, em que as referidas doenças ou os
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79/84 referidos distúrbios oftalmológicos são doença de Crohn ou colite ulcerativa.
EXEMPLOS [0249] Os presentes Exemplos se destinam a ilustrar a presente invenção sem restringir a mesma.
[0250] Exemplo 1: Proteção sinérgica conferida pela combinação de um agonista de PPAR e um inibidor de P38 para prevenir neovascularização coroidal em um camundongo modelo de Degeneração Macular Relacionada à idade (AMD)
SUMÁRIO [0251] A CNV (neovascularização coroidal) em camundongos ou ratos é um modelo aceito para imitar a forma úmida de degeneração macular relacionada à idade (AMD). O modelo é induzido por fotocoagulação a laser que cria brechas na membrana de Bruchs. A catarata patológica subsequente inclui inflamação, angiogênese e proteólise.
[0252] Um estudo em um camundongo modelo foi realizado para avaliar a eficácia de pioglitazona e pamapimode, cada um por si só ou em combinação, no desenvolvimento de CNV. Três queimaduras por laser foram usadas para induzir CNV nos olhos de camundongos C57BI/6J. Pioglitazona ou pamapimode ou a combinação de pioglitazona/pamapimode foram administradas oralmente uma vez por dia a grupos de animais começando um dia antes do uso do laser. Após 14 dias de tratamento, a combinação de pioglitazona/pamapimode reduziu a nova área de recipiente e reduziu a espessura retiniana na área de CNV mais que qualquer agente por si só. Esses dados suportam o potencial para maior eficácia da combinação de um agonista de PPAR (pioglitazona) e um inibidor de P38 (pamapimode) no tratamento de AMD e doenças relacionadas ao olho.
MÉTODOS
Procedimentos em animal
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80/84 [0253] Todos os animais foram tratados de acordo com a Declaração de ARVO para o Uso de Animais em Pesquisa Oftalmológica e de Visão e a Diretiva da EC 86/609/EEC para experimentos em animais, com o uso de protocolos aprovados e monitorados pelo Conselho de Experimento em Animais da Finlândia (Experimentica Ltd. Licença para animal número ESAVI/219/04.10.07/2014).
[0254] Foram obtidos camundongos C57BL/6J machos com 7 semanas de idade (Janvier Labs, França) e alojados a uma temperatura constante (22±1 °C) em um ambiente de luz controlada com acesso ad libitum a alimento e água.
[0255] Para a indução de CNV, os animais foram anestesiados com uma injeção intraperitoneal de cetamina (37,5 mg/kg; Ketalar, Pfizer Oy Animal Health, Helsinque, Finlândia) e medetomidina (0,45 mg/kg; Domitor, Orion Oy, Espoo, Finlândia). Uma gota de tropicamida de 0,5% (Santen) foi aplicada na córnea para dilatar as pupilas. Afotocoagulação a laser foi realizada uma vez com o uso de um laser de diodo Lumenis Novus Spectra de 532 nm (Lumenis Ltd., Israel) afixado a uma lâmpada de fenda. Uma lamela e um gel Viscotears® (Novartis) foram usados para aplanar a córnea. Três lesões por laser foram realizadas por olho. Após a aplicação de laser, a anestesia foi revertida por medetomidina de antagonista a2, atipamezola (0,5 mg/kg i.p., Antisedan, Orion Pharma, Espoo, Finlândia).
Tratamento com Fármaco [0256] As formulações de fármaco oral foram preparadas em um veículo ajustado para 4,8±0,05 com o uso de tampão. Os compostos de teste [HCI de pioglitazona (2,5 mg/mL), pamapimode (10 mg/mL) e a combinação pioglitazona HCI (2,5 mg/mL) + pamapimode (10 mg/mL)] foram formulados nesse veículo e sonicados antes da administração (aproximadamente 3 minutos).
[0257] Aflibercepte (Eylea®, Bayer Pharma AG) foi comparado com uma
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81/84 solução pronta para uso para injeções intravitreais em uma concentração de 40 mg de aflibercepte em solução de 1 mL. A dose de 80 pg (volume de injeção de 2 μΙ_) de aflibercepte por olho de camundongo foi usada no presente estudo.
[0258] Os compostos foram administrados oralmente por lavagem gástrica (pioglitazona, pamapimode) em uma dose de 0,2 mL de volume por 20 g de peso de camundongo ou por IVT (aflibercepte) com o uso de microsseringas de vidro de 5 pL (Hamilton Bonaduz AG, Bonaduz, Suíça). O aflibercepte foi injetado apenas no olho direito em que foi aplicado laser. O volume de injeção foi de 2 pL por olho.
Imageamento in vivo [0259] As lesões de CNV foram monitoradas com o uso de Envisu R2200 SDOCT (sistema deTomografia de Coerência Óptica de Domínio Espectral; Bioptigen Inc./Leica) em camundongos anestesiados, conforme descrito acima. A espessura de cada retina foi medida a partir de 24 locais de grade aleatoriamente sobreposta e em todos os três locais em que foi aplicado o laser. A espessura retiniana total foi considerada como a espessura de todas as camadas a partir da camada de fibra nervosa para RPE (locais de medição saudável) ou a uma linha implícita que conecta os RPE envolta de ferimentos (locais em que foi aplicado o laser).
Coleta e marcação de tecido [0260] No fim do estudo, os camundongos foram sacrificados por perfusão transcardial primeiro com solução de 0,9% de NaCI, então, com 4% de paraformaldeído em solução tampão de 0,1 M de fosfato, pH 7,4. Os olhos foram coletados e as lâminas planas coroidais foram preparadas para cada olho tratado e quinze (15) olhos de controle (três amostras de cada grupo de tratamento).
[0261] As coroides de lâminas planas foram marcadas com isolectina B4 etiquetada com fluoresceína (Vector Laboratories) para detectar a área de CNV
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82/84 de lesão e imageadas com o uso de microscópio Leica DM IRBE (Leica Microsystems, Alemanha) com uma afixação epifluorescente e analisadas com o uso do software Image J software (v.l.51f, National Institutes of Health, EUA).
Análise de Dados:
[0262] Os dados quantitativos foram apresentados em gráfico e analisados com o uso do software GraphPad Prism (v. 7.0, GraphPad Software Inc.). 0 teste de normalidade de D'Agostino & Pearson foi usado para cada parâmetro. Os dados que foram aprovados no teste de normalidade foram analisados com o uso do teste One-Way ANOVA com teste de Tukey para múltiplas comparações, em que o teste de Kruskal-Wallis foi aplicado para os dados que não foram aprovados no teste de normalidade com o teste post-hoc de Dunn para múltiplas comparações. As diferenças foram consideradas como estatisticamente significativas no nível P < 0,05.
RESULTADOS [0263] Espessura Retiniana: Os animais tratados com veículo apresentaram um aumento notável em espessura retiniana na área de CNV em comparação à espessura retiniana total em áreas não CNV. Todos os tratamentos, em comparação ao veículo, demonstraram menores aumentos na espessura de retina da área de CNV, consistente com neovascularização reduzida (Figura 1 e Tabela 1). A combinação de pioglitazona e pamapimode foi quase eficaz, mostrando um pequeno aumento de 7,03±9,0% na espessura retiniana de área de CNV vs. 7,75+22,4% e 9,86±17,7% para pamapimode por si só e pioglitazona por si só, respectivamente. Notavelmente, pamapimode e pioglitazona, por si só e em combinação, foram superiores ao Aflibercepte de controle positivo (16,1±26,7).
[0264] Área de CNV Coroidal: As lâminas planas coroidais foram preparadas e marcadas com isolectina B4 para identificar células endoteliais em novos
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83/84 hospedeiros. Os locais de lesão de CNV foram imageados com o uso do software Image J (v. 1.5lf) para calcular a área positiva para a marcação. A Figura 2 mostra a área positiva de isolectina B4 por lesão de CNV. A combinação de pioglitazona/pamapimode mostrou a maior redução na área de marcação de isolectina B4 em comparação a outros tratamentos e ao grupo de veículo. Pamapimode e pioglitazona/pamapimode foram significativamente diferentes do grupo de pioglitazona por si só (teste de Kruskal-Wallis seguido por teste de múltiplas comparações de Dunn, P = 0,0024 e P = 0,0069, respectivamente).
[0265] Tabela 1. Espessura retiniana total e diferença em espessura retiniana na área de CNV em comparação à espessura retiniana total. (STR001 = HCI de pioglitazona; STR002 = pamapimode).
Grupo Veículo STR001 STR002 STR001/STR002 Aflibercepte
Espessura retiniana total, pm 221±2,9 (n= 10 olhos) 215,8±2,9 (n = 12 olhos) 216,2±6 (n = 10 olhos) 216,8±4,4 (n = 10 olhos) 215,7±6,5 (n = 10 olhos)
Diferença em espessura retiniana em área de CNV, % 19,9±20,7 (n = 30 lesões) 9,86±17,7 (n = 36 lesões) 7,75±22,4 (n = 30 lesões) 7,03±9,0 (n = 30 lesões) 16,1±26,7 (n = 30 lesões)
Os dados são expressos como médiaiSD (N de olhos)
CONCLUSÕES [0266] Todos os tratamentos (pioglitazona, pamapimode, pioglitazona/pamapimode e aflibercepte) diminuíram significativamente a formação de CNV em camundongos. A combinação de pioglitazona/pamapimode reduziu a nova área de recipiente conforme determinado pela análise imunoistoquímica (marcação com isolectina B4) de maneira sinérgica e também reduziu a espessura retiniana na área de CNV mais que qualquer agente por si só. Esses dados suportam o potencial para maior e
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84/84 mais eficácia sinérgica da combinação de um agonista de PPAR (pioglitazona) e um inibidor de P38 (pamapimode) no tratamento de AMD e doenças relacionadas ao olho.

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:
    (a) um agonista de PPAR;
    (b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
  2. 2. Combinação farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido inibidor de quinase p38 inibe p38-alfa e/ou p38-beta.
  3. 3. Combinação farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido inibidor de p38 é um composto de fórmula I ou II:
    Figure BR112019020754A2_C0001
    Fórmula I Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
    Zé N ou CH;
    Wé NR2;
    X1 é O, NR4 (em que R4 é hidrogênio ou alquila), S, CR5R6 (em que R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou alquila) ou C=O;
    X2 é O ou NR7;
    Ar1 é arila ou heteroarila;
    R2 é hidrogênio, alquila, acila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroalquilcarbonila, heteroalquiloxicarbonila ou -R21-R22 em que R21 é
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    2/6 alquileno ou -C(=O)- e R22 é alquila ou alcóxi;
    R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída com heteroalquila, cicloalquila heterossubstituida, heteroalquila, cianoalquila, heterociclila, heterociclilalquila, R12-SO2-heterocicloamino (em que R12 é haloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila), -Y1-C(O)-Y2-R11 (em que Y1 e Y2 estão independentemente ausentes ou são um grupo alquileno e R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino), (heterociclil)(cicloalqu il)alq uila ou (heterociclil)(heteroaril)alquila;
    R3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, haloalquila, heteroalquila, cianoalquila, alquileno-C(O)-R31 (em que R31 é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino), amino, monoalquilamino, dialquilamino ou NR32-Y3-R33 (em que Y3 é -C(O), C(O)O-, -C(O)NR34, S(O)2 ou S(O)2NR35; R32, R34 e R35 são independentemente hidrogênio ou alquila; e R33 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila ou fenila opcionalmente substituída) ou acila;
    R7 é hidrogênio ou alquila; e
    R8 e R9 são independentemente hidrogênio, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, alquilsulfonila, arilsulfonila, -C(O)R81 (em que R81 é alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, alcóxi, arilóxi, amino, mono ou dialquilamino, arilamino ou aril(alquil)amino) ou R8 e R9 juntos formam =CR82R83 (em que R82 e R83 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila ou fenila opcionalmente substituída) e opcionalmente um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4. Combinação farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 3,
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    3/6 caracterizada pelo fato de que o referido inibidor de p38 é um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
    Figure BR112019020754A2_C0002
    s >
    Fórmula I, em que Ar1, W, X1, X2, Z, R1 e R3 são definidos na reivindicação 3.
  5. 5. Combinação farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido inibidor de quinase p38 é selecionado a partir do grupo que consiste em pamapimode, acumapimode, losmapimode, dilmapimode, semapimode, AZD7624, ARRY-371797, LY2228820, R9111, PH797804, BIRB 796, VX-702, VX-745, SB 239063, SB202190, SCIO 469, BMS 582949 e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
  6. 6. Combinação farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido inibidor de quinase p38 é pamapimode (6-(2,4-difluorofenoxi)-2-[3-hidroxi-l-(2-hidroxietil)-propilamino]-8-metil-8/-/pirido[2,3-c/]pirimidin-7-ona, Fórmula III) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
    F
    Figure BR112019020754A2_C0003
    Fórmula III
  7. 7. Combinação farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o referido agonista de PPAR ativa PPAR gama e/ou PPAR alfa.
  8. 8. Combinação farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das
    Petição 870190098770, de 02/10/2019, pág. 273/276
    4/Ç>
    reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o referido agonista de PPAR ativa PPAR gama.
  9. 9. Combinação farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o referido agonista de PPAR é selecionado a partir do grupo que consiste em pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, fenofibrato, bezafibrato e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
  10. 10. Combinação farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o referido agonista de PPAR é pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
  11. 11. Combinação farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a referida combinação é administrada oralmente ao indivíduo.
  12. 12. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:
    Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
    Zé N ou CH;
    Wé NR2;
    X1 é O, NR4 (em que R4 é hidrogênio ou alquila), S, CR5R6 (em que R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou alquila) ou C=O;
    X2 é O ou NR7;
    Ar1 é arila ou heteroarila;
    R2 é hidrogênio, alquila, acila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroalquilcarbonila, heteroalquiloxicarbonila ou -R21-R22 em que R21 é
    Petição 870190098770, de 02/10/2019, pág. 274/276
    5/6 alquileno ou -C(=O)- e R22 é alquila ou alcóxi;
    R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída com heteroalquila, cicloalquila heterossubstituída, heteroalquila, cianoalquila, heterociclila, heterociclilalquila, R12-SO2-heterocicloamino (em que R12 é haloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila), -Y1-C(O)-Y2-R11 (em que Y1 e Y2 estão independentemente ausentes ou são um grupo alquileno e R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino), (heterociclil)(cicloa Iqu il)alq uila ou (heterociclil)(heteroaril)alquila;
    R3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, haloalquila, heteroalquila, cianoalquila, alquileno-C(O)-R31 (em que R31 é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino), amino, monoalquilamino, dialquilamino ou NR32-Y3-R33 (em que Y3 é -C(O), C(O)O-, -C(O)NR34, 5(0)2 ou S(O)2NR35; R32, R34 e R35 são independentemente hidrogênio ou alquila; e R33 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila ou fenila opcionalmente substituída) ou acila; e
    R7 é hidrogênio ou alquila;
    e opcionalmente um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos em um indivíduo.
  13. 13. Combinação farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou distúrbio oftalmológico é degeneração macular.
  14. 14. Combinação farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 13 ou composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso
    Petição 870190098770, de 02/10/2019, pág. 275/276
    Ç>/Ç>
    de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a dita degeneração macular é degeneração macular relacionada à idade (AMD).
  15. 15. Kit para uso em um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios oftalmológicos, caracterizado pelo fato de que compreende uma combinação farmacêutica compreendendo:
    (a) um agonista de PPAR;
    (b) um inibidor de quinase p38; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis;
    e instruções para usar o kit.
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