CN110636840A - 预防或治疗眼科疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：(a)PPAR激动剂；(b)p38激酶抑制剂；和任选地(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。

Description

预防或治疗眼科疾病的方法
技术领域
本发明涉及预防或治疗眼科疾病或障碍的方法。
背景技术
眼科疾病或障碍通常是导致完全或部分失明的毁灭性疾病。例如，年龄相关性黄斑变性(AMD)在发达国家是60岁以上的人中失明的主导原因。最近的系统性回顾和元分析显示，世界人口的8.7％具有AMD，并且随着寿命的增加，推断的患有所述疾病的人数在2020年将为约1.96亿，在2040年将达到2.88亿。约175万美国人受到AMD影响，并且这个数字预期到2020年将增长到接近3百万。目前没有疗法可用于干性、缓慢发展的萎缩形式的AMD。总之，对眼科疾病或障碍例如AMD的治疗，存在着极大的尚未满足的医学需求。
发明内容
现在已出人意料地发现，包含PPAR激动剂例如吡格列酮和p38抑制剂例如下文中所定义的式I或式II的化合物如帕马莫德(pamapimod)的药物组合，可用于预防或治疗眼科疾病或障碍，特别是黄斑变性例如AMD。
此外，已出人意料地发现，单独的式I的化合物或其药用盐(如下文中所定义)，即不与PPAR激动剂相组合，可用于预防或治疗眼科疾病或障碍。在AMD研究中已建立的标准模型中，令人吃惊地发现使用所述组合的治疗提供了协同效应。
因此，第一方面，本发明提供了药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
另一方面，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，和任选地一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体，在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，
其中
Z是N或CH；
W是NR2；
Xl是O、NR4(其中R4是氢或烷基)、S或CR5R6(其中R5和R6独立地是氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R2是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂烷基羰基、杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-并且R22是烷基或烷氧基；
R1是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、R12-SO2-杂环氨基(其中R12是卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地不存在或者是亚烷基，并且R11是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR34、S(O)2或S(O)2NR35；R32、R34和R35独立地是氢或烷基；并且R33是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或任选地取代的苯基)或酰基；并且
R7是氢或烷基。
另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的药剂盒和使用所述药剂盒的说明书，其包含药物组合，所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
附图说明
图1示出了CNV区域中视网膜的厚度与总视网膜厚度相比的差异。(STR001＝吡格列酮HCl；STR002＝帕马莫德)。
图2示出了在每个CNV病变部位中所确定的同工凝集素阳性区域(Kruskal-Wallis检验，然后进行Dunn’s多重比较检验，*P＝0.025，**P<0.07，***P＝0.0001，****P<0.0001)。(STR001＝吡格列酮HCl；STR002＝帕马莫德)。
发明详述
出于解释本说明书的目的使用了下述定义，并且在适当时候，以单数使用的术语也包括复数，反之亦然。应该理解，本文中使用的术语仅仅是出于描述特定实施方式的目的，而不是限制性的。
与本发明的特定方面、实施方式或实例相结合描述的特点、整数、特征、化合物、化学组成部分或基团，应该被理解为适用于本文中描述的任何其他方面、实施方式或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何随附的权利要求书、摘要和附图)中公开的所有特点和/或公开的任何方法或过程的所有步骤，可以以任何组合方式进行组合，除非在所述组合中至少一些这样的特点和/或步骤相互排斥。本发明不限于任何实施方式的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何随附的权利要求书、摘要和附图)中公开的特点中的任何新的一者或任何新的组合，或扩展到公开的任何方法或过程的步骤中的任何新的一者或任何新的组合。
除非另有指明，否则术语“包含”、“具有”和“包括”应该被解释为开放性术语(即意指“包括但不限于”)。
本文中使用的术语“药用稀释剂、赋形剂或载体”是指适用于人类和/或动物，没有过度的不良副作用(例如毒性、刺激性和过敏反应)，与合理的利益/风险比相称的稀释剂、赋形剂或载体。“稀释剂”是被添加到活性药剂的总体积以补充所述固体组合物的试剂。结果，所述固体组合物的大小增加，使它更容易操控。当每个固体组合物的药物剂量低时稀释剂是方便的，否则所述固体组合物将过小。“赋形剂”可以是粘合剂、润滑剂、助流剂、包衣添加剂或其组合。因此，赋形剂旨在用于多种目的。“载体”可以是溶剂、悬浮剂或介质，用于将即溶化合物递送到对象。
术语“眼科疾病或障碍”意指通常被称为眼科疾病或障碍并且在本领域中已知的眼部的医学病症。因此，术语“眼科疾病或障碍”意指包括但不限于选自下述的疾病或障碍：
·脉络膜和视网膜的障碍，例如选自局灶性、弥散性和非特异性脉络膜视网膜炎症的脉络膜和视网膜的障碍，例如脉络膜视网膜炎、脉络膜炎、视网膜炎、视网膜脉络膜炎、梅毒性脉络膜视网膜炎(晚期)、巨细胞病毒性视网膜炎、由弓形虫引起的脉络膜视网膜炎和结核性脉络膜视网膜炎；后睫状体炎，例如睫状体扁平部炎；原田氏病；脉络膜视网膜瘢痕，例如后极的黄斑瘢痕(炎症后或创伤后)或日光性视网膜病；脉络膜变性，例如萎缩或硬化；遗传性脉络膜营养障碍，例如无脉络膜症、中心性晕轮状脉络膜营养障碍、广泛性脉络膜营养障碍或视盘周脉络膜营养障碍；脉络膜回旋状萎缩；脉络膜出血和破裂；和脉络膜脱离；
·视网膜脱离和断裂，例如原发性和继发性视网膜脱离和视网膜劈裂症；视网膜血管闭塞，例如视网膜动脉闭塞和视网膜静脉闭塞；
·其他视网膜障碍，例如视网膜病变如高血压性视网膜病变、早产儿视网膜病变和中心浆液性视网膜病变；特发性视网膜病变、增殖性视网膜病变、玻璃体视网膜病变；与毛细管扩张或动脉瘤相关的血管病变；与红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症、重症肌无力、葡萄膜视网膜炎或糖尿病相关的视网膜病变；黄斑变性，例如年龄相关性黄斑变性(AMD)、遗传性黄斑变性(幼年期黄斑变性)例如色素性视网膜炎(视网膜色素变性)、morbusBest、morbus Stargardt和Sorsby's病、糖尿病视网膜病变(糖尿病性视网膜病变)、近视性黄斑变性、由炎症(视网膜炎)造成的黄斑变性例如假定眼部组织胞浆菌病综合征(POHS)和全身性药物的视网膜中毒例如氯喹视网膜病变(牛眼黄斑病变)；视网膜前膜；周围性视网膜变性；遗传性视网膜营养障碍；视网膜出血；视网膜层的分离和黄斑水肿；
·所有病因和表现的青光眼，例如原发性和继发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼、与眼内炎症相关的青光眼、甾类引起的青光眼、与眼内出血相关的青光眼、假性表皮脱落性综合征和青光眼性视神经病变；
·视神经病变；和
·高眼压症。
术语“黄斑变性”是指一组眼科疾病或障碍和影响黄斑的障碍，例如年龄相关性黄斑变性(AMD)、遗传性黄斑变性(幼年期黄斑变性)例如色素性视网膜炎(视网膜色素变性)、morbus Best、morbus Stargardt、Sorsby's病、糖尿病视网膜病变(糖尿病性视网膜病变)、近视性黄斑变性、由炎症(视网膜炎)造成的黄斑变性例如假定眼部组织胞浆菌病综合征(POHS)和全身性药物的视网膜中毒例如氯喹视网膜病变(牛眼黄斑病变)。
术语“年龄相关性黄斑变性”(AMD)通常为本领域技术人员所知，并且意指包括湿性(渗出性)AMD和干性(非渗出性)AMD。术语“干性AMD”意指包括地图样萎缩(GA)，其通常被本领域技术人员已知为干性AMD的高级形式。
术语化合物的“药用盐”意指在制药上可接受的盐，并且它具有母体化合物的所需药理活性。这些盐包括：(1)酸加成盐，其由无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成，或者由有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基-苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏糠酸等形成；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替时形成的盐；或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等的配合物。优选的盐包括与盐酸形成的酸加成盐。
术语“对象”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指哺乳动物、特别是人类。
当在本文中使用时，术语“约”是指给定测量值的+/-10％。
第一方面，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
PPAR激动剂
当在本文中使用时，术语“PPAR激动剂”是指活化过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)例如PPARγ受体、PPARα受体、PPARδ受体或其组合的药物，并包括PPARγ激动剂例如吡格列酮、曲格列酮或罗格列酮，PPARα激动剂例如贝特类药物例如苯扎贝特、非诺贝特(非诺贝酸)、氯苯丁酯或吉非罗齐，PPAR双重激动剂(PPARα/γ或PPARα/δ激动剂)例如阿格列扎、莫格列扎、替格列扎、罗格列扎、沙罗格列扎、GFT505或那格列扎，PPARδ激动剂例如GW501516、PPAR泛激动剂(PPARα/δ/γ激动剂)或选择性PPAR调节剂例如INT131，以及这些化合物的药用盐。通常，将PPARγ激动剂、PPAR调节剂、PPARα激动剂和/或PPARα/γ双重激动剂用于本发明的药物组合，特别是将PPARγ激动剂、PPARα激动剂和/或PPARα/γ双重激动剂用于本发明的药物组合，更特别是选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、非诺贝特、苯扎贝特及其药用盐的PPARγ激动剂和/或PPARα激动剂，甚至更特别是选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮及其药用盐、优选为吡格列酮或其药用盐的PPARγ激动剂。在本发明的药物组合中使用的PPARα激动剂选自苯扎贝特、非诺贝特(非诺贝酸)、氯苯丁酯、吉非罗齐及其药用盐，优选为苯扎贝特、非诺贝特(非诺贝酸)或其药用盐，更优选为苯扎贝特或其药用盐。在本发明的药物组合中使用的PPARα/γ双重激动剂选自阿格列扎、莫格列扎、替格列扎、罗格列扎、沙罗格列扎、GFT505、那格列扎及其药用盐，优选为莫格列扎、替格列扎或其药用盐。优选地，将PPARγ激动剂和/或PPARα激动剂用于本发明的药物组合，更优选地使用选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、非诺贝特、苯扎贝特、INT131及其药用盐的PPARγ激动剂或调节剂和/或PPARα激动剂，甚至更优选地使用选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮及其药用盐的PPARγ激动剂。甚至更优选地，在本发明的药物组合中使用吡格列酮或其药用盐，特别是吡格列酮盐酸盐。
在一个实施方式中，将噻唑烷二酮PPAR激动剂用于本发明的药物组合。适合的噻唑烷二酮PPAR激动剂是例如吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮或其药用盐。特别适合的噻唑烷酮PPAR激动剂是吡格列酮或其药用盐，特别是吡格列酮盐酸盐。
吡格列酮描述于例如美国专利号4,687,777或Dormandy JA,Charbonnel B,Eckland DJ,Erdmann E,Massi-Benedetti M,Moules IK,Skene AM,Tan MH,Lefèbvre PJ,Murray GD,Standl E,Wilcox RG,Wilhelmsen L,Betteridge J,Birkeland K,Golay A,Heine RJ,Korányi L,Laakso M,Mokán M,Norkus A,Pirags V,Podar T,Scheen A,Scherbaum W,Schernthaner G,Schmitz O,Skrha J,Smith U,Taton J；PROactiveinvestigators.Lancet.2005Oct8；366(9493):1279-89中，并且由下面指示的结构式表示：
曲格列酮描述于例如Florez JC,Jablonski KA,Sun MW,Bayley N,Kahn SE,Shamoon H,Hamman RF,Knowler WC,Nathan DM,Altshuler D；Diabetes PreventionProgram Research Group.J Clin Endocrinol Metab.2007Apr；92(4):1502-9中，并且由下面指示的结构式表示：
罗格列酮描述于例如Nissen SE,Wolski K.N Engl J Med.2007Jun14；356(24):2457-71.Erratum in:N Engl J Med.2007Jul 5；357(1):100中。非诺贝特描述于例如Bonds DE,Craven TE,Buse J,Crouse JR,Cuddihy R,Elam M,Ginsberg HN,Kirchner K,Marcovina S,Mychaleckyj JC,O'Connor PJ,Sperl-Hillen JA.Diabetologia.2012Jun；55(6):1641-50中，并且由下面指示的结构式表示：
苯扎贝特描述于例如I.Goldenberg,M.Benderly,U.Goldbourt,Vascular healthand risk management.2008,4(1):131-141中，并且由下面指示的结构式表示：
氯苯丁酯描述于例如Rabkin SW,Hayden M,Frohlich J.Athero硬化.1988Oct；73(2-3):233-40中，并且由下面指示的结构式表示：
非诺贝特(非诺贝酸)描述于例如Schima SM,Maciejewski SR,Hilleman DE,Williams MA,Mohiuddin SM.Expert Opin Pharmacother.2010Apr；11(5):731-8中，并且由下面指示的结构式表示：
吉非罗齐描述于例如Adabag AS,Mithani S,Al Aloul B,Collins D,Bertog S,Bloomfield HE；Veterans Affairs High-Density Lipoprotein CholesterolIntervention Trial Study Group.Am Heart J.2009May；157(5):913-8中，并且由下面指示的结构式表示：
阿格列扎描述于例如Lincoff AM,Tardif JC,Schwartz GG,Nicholls SJ,RydénL,Neal B,Malmberg K,Wedel H,Buse JB,Henry RR,Weichert A,Cannata R,Svensson A,Volz D,Grobbee DE；AleCardio Investigators.JAMA.2014Apr 16；311(15):1515-25中，并且由下面指示的结构式表示：
莫格列扎描述于例如Fernandez M,Gastaldelli A,Triplitt C,Hardies J,Casolaro A,Petz R,Tantiwong P,Musi N,Cersosimo E,Ferrannini E,DeFronzoRA.Diabetes Obes Metab.2011Oct；13(10):893-902中，并且由下面指示的结构式表示：
替格列扎描述于例如Bays H,McElhattan J,Bryzinski BS；GALLANT 6StudyGroup.Diab Vasc Dis Res.2007Sep；4(3):181-93中，并且由下面指示的结构式表示：
罗格列扎描述于例如Saad MF,Greco S,Osei K,Lewin AJ,Edwards C,Nunez M,Reinhardt RR；Ragaglitazar Dose-Ranging Study Group.Diabetes Care.2004Jun；27(6):1324-9并且由下面指示的结构式表示：
沙罗格列扎描述于例如Agrawal R.Curr Drug Targets.2014 Feb；15(2):151-5中，并且由下面指示的结构式表示：
那格列扎描述于例如Ahlawat P,Srinivas NR.Eur J Drug MetabPharmacokinet.2008Jul-Sep；33(3):187-90中。GW501516描述于例如Wang X,Sng MK,FooS,Chong HC,Lee WL,Tang MB,Ng KW,Luo B,Choong C,Wong MT,Tong BM,Chiba S,LooSC,Zhu P,Tan NS.J Control Release.2015Jan 10；197:138-47中，并且由下面指示的结构式表示：
GFT505描述于例如Cariou B,Staels B.Expert Opin Investig Drugs.2014Oct；23(10):1441-8中，并且由下面指示的结构式表示：
INT131描述于例如Taygerly JP,McGee LR,Rubenstein SM,Houze JB,CushingTD,Li Y,Motani A,Chen JL,Frankmoelle W,Ye G,Learned MR,Jaen J,Miao S,Timmermans PB,Thoolen M,Kearney P,Flygare J,Beckmann H,Weiszmann J,LindstromM,Walker N,Liu J,Biermann D,Wang Z,Hagiwara A,Iida T,Aramaki H,Kitao Y,Shinkai H,Furukawa N,Nishiu J,Nakamura M.Bioorg Med Chem.2013 Feb 15；21(4):979-92中，并且由下面指示的结构式表示：
在低的纳摩尔范围至低的微摩尔范围内，例如在0.1nM至100μM的范围内，由PPAR激动剂导致的PPAR激活通常是强的。在某些实施方式中，PPAR激活是弱的或部分的，即与已知引起最大PPAR激活的参比PPAR激动剂相比，在本发明的方法中使用的PPAR激动剂在报告物测定系统中产生的PPAR受体的最大激活为10％至100％。
p38激酶抑制剂
在本文中可两两互换使用的术语“p38激酶抑制剂”或“p38抑制剂”，是指抑制p38丝裂原活化蛋白(MAP)激酶例如p38-α(MAPK14)、p38-β(MAPK11)、p38-γ(MAPK12/ERK6)和/或p38-δ(MAPK13/SAPK4)的药物。p38抑制剂的实例包括本文中所定义的式I和式II的化合物及其药用盐。p38抑制剂的其他实例包括帕马莫德(pamapimod)、阿卡莫德(acumapimod)、洛斯莫德(losmapimod)、地尔莫德(dilmapimod)、塞马莫德(semapimod)、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469、BMS 582949及其药用盐。
在一个实施方式中，根据本发明的所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体；
其中所述p38抑制剂抑制p38-α、p38-β、p38-γ或p38-δ或其组合，优选地抑制p38-α和/或p38-β，更优选地抑制p38-α。
在另一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I或式II的化合物或其药用盐，
其中
Z是N或CH；
W是NR2；
Xl是O、NR4(其中R4是氢或烷基)、S或CR5R6(其中R5和R6独立地是氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R2是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂烷基羰基、杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-并且R22是烷基或烷氧基；
R1是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、R12-SO2-杂环氨基(其中R12是卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地不存在或者是亚烷基，并且R11是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR34、S(O)2或S(O)2NR35；R32、R34和R35独立地是氢或烷基；并且R33是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或任选地取代的苯基)或酰基；
R7是氢或烷基；并且
R8和R9独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C(O)-R8l(其中R81是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、芳基氨基或芳基(烷基)氨基)，或者R8与R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或任选地取代的苯基)，和任选地一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
在优选实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物或其药用盐，
其中
Z是N或CH；
W是NR2；
Xl是O、NR4(其中R4是氢或烷基)、S或CR5R6(其中R5和R6独立地是氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R2是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂烷基羰基、杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-并且R22是烷基或烷氧基；
R1是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、R12-SO2-杂环氨基(其中R12是卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地不存在或者是亚烷基，并且R11是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR34、S(O)2或S(O)2NR35；R32、R34和R35独立地是氢或烷基；并且R33是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或任选地取代的苯基)或酰基；并且
R7是氢或烷基，
和任选地一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中X1是NR4并且X2是NR7或X1和X2各自为O，其中R4和R7如上所定义。
在另一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中X1是NR4或O并且X2是NR7或O，其中R4和R7如上所定义。
在另一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中W是NR2，并且其中R2是氢、烷基、杂烷基、酰基或烷氧基羰基，优选为氢或烷基，更优选为氢。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中R1是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基或(杂环基)(环烷基)烷基。
在优选实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中R2是氢并且R1是杂烷基，或正好相反。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中R1是氢、烷基、卤代烷基、杂烷基或氰基烷基。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中R1是环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂环基、杂环基烷基或(杂环基)(环烷基)烷基。
在优选实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢和羟基烷基，优选地选自氢、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基、2-(羟基甲基)-3-羟基丙基、3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基和2-羟基-1-甲基乙基，更优选地选自氢、2-羟基乙基、2,3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)2-羟基乙基，最优选地选自氢、2-羟基-丙基、3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基和2-羟基-1-甲基乙基。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)或酰基。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中R3是氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、环烷基或环烷基烷基。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中R3是氢、烷基、卤代烷基、杂烷基或氰基烷基。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中R3是环烷基或环烷基烷基。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中X1和X2两者都是O。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中R1是烷基或杂烷基。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中R1是杂烷基，优选为3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基或2-羟基-1-甲基乙基。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中R3是烷基或杂烷基。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中R3是烷基，优选为C1-C5烷基，更优选为C1-C4烷基，更优选为C1-C3烷基。在特别优选实施方式中，R3是乙基或甲基，优选为甲基。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中R3是杂烷基，优选为2-羟基-丙基。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中W是NH。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中Z是N。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中Ar1是芳基，优选为任选地被1个、2个或3个卤素取代基取代的苯基，最优选为在邻位和对位中被两个卤素取代基取代的苯基。在特别优选实施方式中，Ar1是2,4-二氟苯基。
在又一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中X1是NR4并且X2是NR7，或者X1和X2各自为O，其中R4和R7如上所定义；并且其中
R1是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基或(杂环基)(环烷基)烷基；并且其中
R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)或酰基；并且其中
W是NR2，其中R2是氢、烷基、酰基或烷氧基羰基；并且其中
Ar1是芳基；并且其中
Z是N。
在优选实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式I的化合物，其中X1和X2各自是O，并且其中Z是N，并且其中W是NH，并且其中Ar1是任选地被1个、2个或3个卤素取代基取代的苯基，并且其中R1是杂烷基，并且其中R3是烷基或杂烷基。
在另一个实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂是式II的化合物或其药用盐，
其中Ar1、W、X1、Z、R1、R8和R9如上述任何实施方式中所定义。
除非另有说明，否则下述术语具有下文给出的意义：
“酰基”意指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基和苯基烷基如本文中所定义。代表性的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苯甲基羰基等。
“酰基氨基”意指基团-NR'C(O)R，其中R'是氢或烷基，并且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基和苯基烷基如本文中所定义。代表性的实例包括但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰基氨基、苯甲基羰基氨基等。
“烷氧基”意指基团-OR，其中R是如本文中所定义的烷基。实例是甲氧基、乙氧基、苯氧基、丁氧基等。
“烷氧基羰基”意指基团R-O-C(O)-，其中R是如本文中所定义的烷基。
“烷基”意指1个至6个碳原子的直链饱和单价烃类基团或3个至6个碳原子的支链饱和单价烃类基团。实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、数丁基、戊基等。优选的是C1-C3烷基，特别是乙基和甲基。
“烷基磺酰基”意指基团R-S(O)2-，其中R是如本文中所定义的烷基。
“亚烷基”意指1个至6个碳原子的直链饱和二价烃类基团或3个至6个碳原子的支链饱和二价烃类基团。实例是亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“芳基”意指单价单环或二环芳香烃类基团，其任选独立地被一个或多个取代基、优选地被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基优选地选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、Y-C(O)-R(其中Y不存在或者是亚烷基，并且R是氢、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、杂烷基、杂烷氧基、杂烷基氨基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基氨基、杂烷基磺酰基氨基、磺酰胺基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、杂环基或杂环基烷基。如上所述任选地被取代的单环芳基是优选的。更具体来说，术语芳基包括但不限于任选独立地被1个、2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基优选地选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、Y-C(O)-R(其中Y不存在或者是亚烷基，并且R是氢、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、杂烷基、杂烷氧基、杂烷基氨基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基氨基、杂烷基磺酰基氨基、磺酰胺基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、杂环基和杂环基烷基。特别优选的芳基是取代的苯基，其选自氯苯基、甲氧基苯基、2-氟苯基、2,4-二氟苯基、1-萘基和2-萘基。
“芳基磺酰基”意指基团R-S(O)2-，其中R是如本文中所定义的芳基。
“芳烷基”是指通过亚烷基直接键合的如本文中所定义的芳基，例如苯甲基。
“芳氧基”意指基团-OR，其中R是如本文中所定义的芳基，例如苯氧基。
“芳氧基羰基”意指基团R-C(＝O)-，其中R是芳氧基，例如苯氧基羰基。
“环烷基”是指3个至7个环碳原子的饱和单价环状烃类基团，或者更具体来说是指在随附的表中列出的或在实施例中描述的特定化合物的环烷基。应该理解，这些基团也可以被分组在只涵盖这些基团的组中，但为第一或第二优先采用的或两者都优先采用的，例如环丙基、环丁基、环己基、4-甲基-环己基等。
“环烷基烷基”意指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基并且Rb是如本文中所定义的环烷基，例如环己基甲基等。
“取代的环烷基”意指如本文中所定义的环烷基基团，其1个、2个或3个(优选地1个)环氢原子独立地被氰基或-Y-C(O)R(其中Y不存在或者是亚烷基，并且R是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或任选地取代的苯基)代替，或者更具体来说意指在随附的表中列出的或在实施例中描述的特定化合物的取代的环烷基。
“卤素”意指氟、氯、溴或碘，优选为氟和氯。
“卤代烷基”意指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基，例如-CH2C1、-CF3、-CH2CF3、-CH2CC13等。
“杂烷基”意指如本文中所定义的烷基基团，其中1个、2个或3个氢原子已被取代基代替，所述取代基独立地选自-ORa、-N(O)nRbRc(其中如果Rb和Rc两者独立地是烷基、环烷基或环烷基烷基的话，n是0或1，否则n是0)和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)，并且应该理解所述杂烷基基团的附连点是通过碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷氧基羰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢、酰基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基磺酰基或烷氧基烷基磺酰基；并且当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或任选地取代的苯基，并且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、任选地取代的苯基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。优选的杂烷基包括羟基烷基，优选为C1-C6羟基烷基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、2-羟基-丙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。特别优选的杂烷基是2-羟基-丙基、3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基或2-羟基-1-甲基乙基。
“羟基烷基”意指如本文中所定义的烷基基团，其被一个或多个、优选地被1个、2个或3个羟基取代，只要同一个碳原子不带有超过一个羟基即可。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基、2-(羟基甲基)-3-羟基丙基、3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基和2-羟基-1-甲基乙基，优选为2-羟基乙基、2,3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基，更优选为2-羟基-丙基、3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基和2-羟基-1-甲基乙基。因此，当在本文中使用时，术语“羟基烷基”用于定义杂烷基的一个子集。
“杂烷基羰基”意指基团Ra-C(＝O)-，其中Ra是杂烷基。代表性实例包括乙酰基氧基甲基羰基、氨基甲基羰基、4-乙酰基氧基-2,2-二甲基-丁-2-酰基、2-氨基-4-甲基-戊-2-酰基等。
“杂烷氧基”意指基团Ra-O-，其中Ra是杂烷基。代表性实例包括Me-C(＝O)-O-CH2-O-等。
“杂烷氧基羰基”意指基团Ra-C(＝O)，其中Ra是杂烷氧基。代表性实例包括1-乙酰基氧基-甲氧基羰基(Me-C(＝O)-OCH2-O-C(＝O)-)等。
“杂芳基”意指5个至12个环原子的单价单环或双环基团，其具有至少一个芳香环，所述芳香环含有1个、2个或3个选自N、O或S的环杂原子，剩余的环原子是C，其中应该理解所述杂芳基基团的附连点将在芳香环上。所述杂芳基环任选独立地被一个或多个取代基、优选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤代烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基或氰基。更具体来说，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基及其衍生物。
“杂芳烷基”意指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基并且Rb是杂芳基，例如吡啶-3-基甲基、咪唑基乙基、吡啶基乙基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
“杂烷基取代的环烷基”意指如本文中所定义的环烷基基团，其中所述环烷基基团中的1个、2个或3个氢原子已被杂烷基代替，其中应该理解所述杂烷基基团通过碳-碳键附连到所述环烷基基团。代表性实例包括但不限于1-羟基甲基环戊基、2-羟基甲基环己基等。
“杂取代的环烷基”意指如本文中所定义的环烷基基团，其中所述环烷基基团中的1个、2个或3个氢原子已被取代基代替，所述取代基独立地选自羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氧代(C＝O)、亚氨基、羟亚胺基(＝NOH)、NR'SO2Rd(其中R'是氢或烷基，并且Rd是烷基、环烷基、羟基烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、-X-Y-C(O)R(其中X是O或NR'，Y是亚烷基或不存在，R是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或任选地取代的苯基，并且R'是H或烷基)或-S(O)nR(其中n是0至2的整数，使得当n是0时，R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、任选地取代的苯基或噻吩基，并且当n是1或2时，R是烷基、环烷基、环烷基烷基、任选地取代的苯基、噻吩基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)。代表性的实例包括但不限于2-羟基环己基、3-羟基环己基或4-羟基环己基，2-氨基环己基、3-氨基环己基或4-氨基环己基，2-甲磺酰胺基-环己基、3-甲磺酰胺基-环己基或4-甲磺酰胺基-环己基等，优选为4-羟基环己基、2-氨基环己基或4-甲磺酰胺基-环己基。
“杂取代的环烷基-烷基”意指基团RaRb-，其中Ra是杂取代的环烷基基团，并且Rb是亚烷基基团。
“杂环氨基”意指4个至8个环原子的饱和单价环状基团，其中一个环原子是N，并且其余的环原子是C。代表性实例包括哌啶和吡咯烷。
“杂环基”意指3个至8个环原子的饱和或不饱和的非芳香族环状基团，其中一个或多个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余的环原子是C，其中一个或两个C原子可以任选地被羰基代替。所述杂环基环可以任选独立地取代被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤代烷基、杂烷基、卤素、硝基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基、-(X)n-C(O)R(其中X是O或NR'，n是0或1，R是氢、烷基、卤代烷基、羟基(当n为0时)、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或任选地取代的苯基，并且R'是H或烷基)、-亚烷基-C(O)Ra(其中Ra是烷基或NR'R"，并且R是氢、烷基或卤代烷基，并且R'和R"独立地是氢或烷基)或-S(O)nR(其中n是0至2的整数，使得当n是0时，R是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n是1或2时，R是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或杂烷基。更具体来说，术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-1-氧化物、硫代吗啉基-1,1-二氧化物、4-(1,1-二氧络-四氢-2H-硫代吡喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺酰基-哌啶-4-基及其衍生物。
“杂环基烷基”意指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基并且Rb是如上所定义的杂环基，例如四氢吡喃-2-基甲基、2-哌啶基甲基或3-哌啶基甲基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基等。
“(杂环基)(环烷基)烷基”意指烷基基团，其中两个氢原子已被杂环基和环烷基代替。
“(杂环基)(杂芳基)烷基”意指烷基基团，其中两个氢原子已被杂环基和杂芳基代替。
“氨基”意指基团-NH2。
“单烷基氨基”意指基团-NHR，其中R是如上所定义的烷基、羟基烷基、环烷基或环烷基烷基，例如甲基氨基、(1-甲基乙基)氨基、羟基甲基氨基、环己基氨基、环己基甲基氨基、环己基乙基氨基等。
“二烷基氨基”意指基团-NRR’，其中R和R’独立地表示如本文中所定义的烷基、羟基烷基、环烷基或环烷基烷基。代表性的实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基、(甲基)(羟基甲基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基、(环己基甲基)(甲基)氨基、(环己基甲基)(乙基)氨基等。
“任选地取代的苯基”意指任选独立地被一个或多个取代基、优选地被1个、2个或3个取代基、更优选地被2个取代基取代的苯基环，所述取代基选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和酰基，优选为卤素，最优选为氟。
因此，在优选实施方式中，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂选自帕马莫德、阿卡莫德、洛斯莫德、地尔莫德、塞马莫德、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949及其药用盐。更优选地，在本发明的药物组合中使用的p38抑制剂选自帕马莫德、洛斯莫德、LY2228820、BMS 582949或其药用盐及其混合物，甚至更优选为帕马莫德或其药用盐。
在特别优选实施方式中，所述p38抑制剂是帕马莫德或其药用盐，帕马莫德具有化学名6-(2,4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和化学式III，
帕马莫德及其合成描述于例如WO2008/151992和WO2002/064594中，以及例如HillRJ,Dabbagh K,Phippard D,Li C,Suttmann RT,Welch M,Papp E,Song KW,Chang KC,Leaffer D,Kim Y-N,Roberts RT,Zabka TS,Aud D,Dal Porto J,Manning AM,Peng SL,Goldstein DM和Wong BR，“帕马莫德，一种新的p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂：效能和选择性的临床前分析”(Pamapimod,a Novel p38 Mitogen-Activated Protein KinaseInhibitor:Preclinical Analysis of Efficacy and Selectivity)，J Pharmacol ExpTher.December 2008 327:610-619中。
另一种特别优选的p38抑制剂是洛斯莫德或其药用盐，洛斯莫德具有化学名6-(5-((环丙基氨基)羰基)-3-氟-2-甲基苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-3-吡啶甲酰胺和化学式IV，
洛斯莫德描述于例如Cheriyan J,Webb AJ,Sarov-Blat L,Elkhawad M,WallaceSM,KM,Collier DJ,Morgan J,Fang Z,Willette RN,Lepore JJ,CockcroftJR,Sprecher DL,Wilkinson IB，“在高胆固醇血症中p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制改善一氧化氮介导的血管舒张并减少炎症”(Inhibition of p38 mitogen-activated proteinkinase improves nitric oxide-mediated vasodilatation and reduces inflammationin hypercholesterolemia)，Circulation,2011Feb 8；123(5):515-23中。
另一种特别优选的p38抑制剂是LY2228820或其药用盐，LY2228820具有化学名3-(2,2-二甲基丙基)-5-[4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-2-丙烷基)-1H-咪唑-5-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺和化学式V，
LY2228820描述于例如Campbell RM,Anderson BD,Brooks NA,Brooks HB,ChanEM,De Dios A,Gilmour R,Graff JR,Jambrina E,Mader M,McCann D,Na S,Parsons SH,Pratt SE,Shih C,Stancato LF,Starling JJ,Tate C,Velasco JA,Wang Y,Ye XS，“一种具有抗肿瘤活性的p38 MAPK的强力和选择性抑制剂LY2228820二甲磺酸盐的表征”(Characterization of LY2228820dimesylate,a potent and selective inhibitor ofp38 MAPK with antitumor activity)，Mol Cancer Ther.2014Feb；13(2):364-74中。
另一种特别优选的p38抑制剂是BMS 582949或其药用盐，BMS 582949具有化学名4-(5-(环丙基氨甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基-N-丙基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺和化学式VI，
BMS 582949描述于例如Liu C,Lin J,Wrobleski ST,Lin S,Hynes J,Wu H,Dyckman AJ,Li T,Wityak J,Gillooly KM,Pitt S,Shen DR,Zhang RF,McIntyre KW,Salter-Cid L,Shuster DJ,Zhang H,Marathe PH,Doweyko AM,Sack JS,Kiefer SE,KishKF,Newitt JA,McKinnon M,Dodd JH,Barrish JC,Schieven GL,Leftheris K，“4-(5-(环丙基氨甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基-N-丙基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(BMS-582949)，一种用于治疗炎性疾病的临床p38-αMAP激酶抑制剂的发现”(Discoveryof4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenylamino)-5-methyl-N-propylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide(BMS-582949),a clinical p38-alpha MAPkinase inhibitor for the treatment of inflammatory diseases)，J MedChem.2010Sep 23；53(18):6629-39中。
阿卡莫德具有化学名3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-1H-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺，并描述于例如De Buck S,Hueber W,Vitaliti A,Straube F,EmotteC,Bruin G,Woessner R，“用于p38 MAP激酶抑制剂BCT197的耐受性评估的群体PK-PD模型”(Population PK-PD Model for Tolerance Evaluation to the p38 MAP KinaseInhibitor BCT197)，CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol.2015Dec；4(12):691-700中，并且由下面指示的结构式表示：
地尔莫德描述于例如Christie JD,Vaslef S,Chang PK,May AK,Gunn SR,YangS,Hardes K,Kahl L,Powley WM,Lipson DA,Bayliffe AI,Lazaar AL，“在具有急性呼吸窘迫综合征风险的严重创伤对象中p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂地尔莫德的安全性和抗炎活性的随机剂量递增研究”(Randomized Dose-Escalation Study of the Safety andAnti-Inflammatory Activity of the p38Mitogen-Activated Protein KinaseInhibitor Dilmapimod in Severe Trauma Subjects at Risk for Acute RespiratoryDistress Syndrome)，Crit Care Med.2015Sep；43(9):1859-69中，并且由下面指示的结构式表示：
塞马莫德描述于例如Bianchi,M.；Ulrich,P.；Bloom,O.；Meistrell m,M.,I.I.；Zimmerman,G.A.；Schmidtmayerova,H.；Bukrinsky,M.；Donnelley,T.；Bucala,R.；Sherry,B.；Manogue,K.R.；Tortolani,A.J.；Cerami,A.；Tracey,K.J.(Mar 1995).MolecularMedicine(Cambridge,Mass.).1(3):254–266或例如Wang J,Grishin AV,Ford HR，“实验性抗炎药物塞马莫德通过靶向TLR伴侣蛋白gp96来抑制TLR信号传导”(Experimental Anti-Inflammatory Drug Semapimod Inhibits TLR Signaling by Targeting the TLRChaperone gp96)，J Immunol.2016Jun 15；196(12):5130-7中，并且由下面指示的结构式表示：
AZD7624描述于例如Patel N,Cunoosamy D,Hegelund-Myrback T,Pehrson R,Taib Z,Jansson P,Lundin S,Greenaway S,Clarke G,Siew L，在人类中AZD7624这种用于COPD的吸入的p38抑制剂减弱LPS激惹后的肺和全身性炎症(AZD7624,an inhaled p38inhibitor for COPD,attenuates lung and systemic inflammation after LPSChallenge in humans)，Eur Resp J.DOI:10.1183/13993003.1Sept 2015中，并且由下面指示的结构式表示：
ARRY-371797描述于例如Muchir A,Wu W,Choi JC,Iwata S,Morrow J,Homma S,Worman HJ，“由核纤层蛋白A/C基因突变引起的扩张型心肌病中的异常p38-α丝裂原活化蛋白激酶信号传导”(Abnormal p38-alpha mitogen-activated protein kinase signalingin dilated cardiomyopathy caused by lamin A/C gene mutation)，Hum MolGenet.2012Oct 1；21(19):4325-33中，并且由下面指示的结构式表示：
R9111及其合成描述于WO2005/047284中和例如Hill RJ,Dabbagh K,Phippard D,Li C,Suttmann RT,Welch M,Papp E,Song KW,Chang KC,Leaffer D,Kim Y-N,RobertsRT,Zabka TS,Aud D,Dal Porto J,Manning AM,Peng SL,Goldstein DM和Wong BR，“帕马莫德，一种新的p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂：效能和选择性的临床前分析”(Pamapimod,a Novel p38Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor:Preclinical Analysis ofEfficacy and Selectivity)，J Pharmacol Exp Ther.December 2008 327:610-619中，并且由下面指示的结构式表示：
PH-797804描述于例如Xing L,Devadas B,Devraj RV,Selness SR,Shieh H,Walker JK,Mao M,Messing D,Samas B,Yang JZ,Anderson GD,Webb EG,Monahan JB，“作为临床药物候选物的阻转异构体PH-797804这种p38 MAP激酶抑制剂的发现和表征”(Discovery and characterization of atropisomer PH-797804,a p38 MAP kinaseinhibitor,as a clinical drug candidate)，ChemMedChem.2012Feb 6；7(2):273-80中，并且由下面指示的结构式表示：
BIRB 796描述于例如Dietrich J,Hulme C,Hurley LH，“8杂合体DFG-out变构激酶抑制剂的设计、合成和评估：格列卫、Nexavar和BIRB-796的结合相互作用的结构分析”(The design,synthesis,and evaluation of 8hybrid DFG-out allosteric kinaseinhibitors:a structural analysis of the binding interactions of Gleevec,Nexavar,and BIRB-796)，Bioorg Med Chem.2010Aug1；18(15):5738-48中，并且由下面指示的结构式表示：
VX-702描述于例如Damjanov N,Kauffman RS,Spencer-Green GT，“VX-702这种新的p38 MAPK抑制剂在类风湿性关节炎中的效能、药效学和安全性：两项随机、双盲、安慰剂对照临床研究的结果”(Efficacy,pharmacodynamics,and safety of VX-702,a novelp38 MAPK inhibitor,in rheumatoid arthritis:results of two randomized,double-blind,placebo-controlled clinical studies)，Arthritis Rheum.2009May；60(5):1232-41中，并且由下面指示的结构式表示：
VX-745描述于例如Duffy JP,Harrington EM,Salituro FG,Cochran JE,GreenJ,Gao H,Bemis GW,Evindar G,Galullo VP,Ford PJ,Germann UA,Wilson KP,Bellon SF,Chen G,Taslimi P,Jones P,Huang C,Pazhanisamy S,Wang YM,Murcko MA,Su MS，“VX-745的发现：一种新的选择性p38-α激酶抑制剂”(The Discovery of VX-745:A Novel andSelective p38-alpha Kinase Inhibitor)，ACS Med Chem Lett.2011Jul 28；2(10):758-63中，并且由下面指示的结构式表示：
SB239063描述于例如Strassburger M,Braun H,Reymann KG，“使用p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂SB239063的抗炎治疗是神经保护性的，减少活化的小神经胶质细胞数目并在剥夺氧-葡萄糖的海马切片培养物中促进神经发生”(Anti-inflammatory treatmentwith the p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor SB239063isneuroprotective,decreases the number of activated microglia and facilitatesneurogenesis in oxygen-glucose-deprived hippocampal slice cultures)，Eur JPharmacol.2008Sep 11；592(1-3):55-61中，并且由下面指示的结构式表示：
SB202190描述于例如Hirosawa M,Nakahara M,Otosaka R,Imoto A,Okazaki T,Takahashi S，“p38途径抑制剂SB202190活化MEK/MAPK以刺激白血病细胞的生长”(The p38pathway inhibitor SB202190activates MEK/MAPK to stimulate the growth ofleukemia cells)，Leuk Res.2009May；33(5):693-9中，并且由下面指示的结构式表示：
SCIO469描述于例如Sokol L,Cripe L,Kantarjian H,Sekeres MA,Parmar S,Greenberg P,Goldberg SL,Bhushan V,Shammo J,Hohl R,Verma A,Garcia-Manero G,LiYP,Lowe A,Zhu J,List AF，“在患有骨髓增生异常综合征的患者中p38-αMAPK抑制剂SCIO-469的随机剂量递增研究”(Randomized,dose-escalation study of the p38-alpha MAPKinhibitor SCIO-469in patients with myelodysplastic syndrome)，Leukemia.2013Apr；27(4):977-80中，并且由下面指示的结构式表示：
药物组合
正如上文概述的，第一方面，本发明提供了一种药物组合在用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
有用的PPAR激动剂如上所定义。在一个实施方式中，所述PPAR激动剂活化PPARγ和/或PPARα。在优选实施方式中，所述PPAR激动剂选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、非诺贝特、苯扎贝特及其药用盐。在更优选实施方式中，所述PPAR激动剂是PPARγ激动剂，特别是吡格列酮或其药用盐。在特别优选实施方式中，所述PPAR激动剂是吡格列酮盐酸盐。
有用的p38激酶抑制剂如上所定义。在优选实施方式中，所述p38激酶抑制剂抑制p38-α、p38-β、p38-γ或p38-δ或其组合，优选地抑制p38-α和/或p38-β，更优选地抑制p38-α。其他有用的p38激酶抑制剂是如上所定义的式I或式II的化合物或其药用盐。其他有用的p38激酶抑制剂是p38激酶抑制剂，其选自帕马莫德、阿卡莫德、洛斯莫德、地尔莫德、塞马莫德、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB239063、SB202190、SCIO 469、BMS 582949及其药用盐，特别是帕马莫德、洛斯莫德、LY2228820、BMS 582949或其药用盐及其混合物，更特别是帕马莫德或其药用盐。
本发明的药物组合是例如组合制剂或药物组合物，用于同时、分开或顺序使用。当在本文中使用时，术语“组合制剂”在下述意义上特别定义了“套装药剂盒”，即PPAR激动剂和p38抑制剂可以独立地给药，其采取分开的形式例如作为分开的片剂，或利用具有可分辨的量的所述活性成分的不同固定组合。在组合制剂中给药的PPAR激动剂的量与p38抑制剂的量之比可以变化，以便例如应对待治疗的患者子群体的需求或单个患者的需求，这些需求由于患者的年龄、性别、体重等可以不同。组合制剂(套装药剂盒)的各个部分可以同时给药或顺序给药，即例如对于所述套装药剂盒的任何部分来说在不同时间点并且以相等或不同的时间间隔按时间顺序交错给药。
术语“药物组合物”是指固定剂量的组合(FDC)，其包括合并在单一剂型中的PPAR激动剂和p38抑制剂，具有相应剂量的预定组合。
所述药物组合还可以用作添加疗法。当在本文中使用时，“添加”或“添加疗法”意指用于疗法中的药剂的组合，接受所述疗法的对象开始一种或多种药剂的第一治疗方案，然后出了所述第一治疗方案之外还开始一种或多种不同药剂的第二治疗方案，使得不是所有用于所述疗法的药剂都在同一时间开始。例如，向已经接受PPAR激动剂疗法的患者添加p38抑制剂疗法，反之亦然。
在特别优选实施方式中，本发明的药物组合是药物组合物，即固定剂量组合。
在另一个优选实施方式中，本发明的药物组合是组合制剂。
待给药的PPAR激动剂和p38抑制剂的量将随着多种因素而变，例如具体的化合物、疾病状况及其严重性、围绕所述病例的具体情况包括例如待给药的特定PPAR激动剂、给药途径、待治疗的病症、待治疗的靶区域和待治疗的对象或宿主。
在一个实施方式中，本发明提供了一种包含PPAR激动剂和p38抑制剂的药物组合，其中所述PPAR激动剂和所述p38抑制剂以治疗有效量存在。
在优选实施方式中，本发明提供了一种包含PPAR激动剂和p38抑制剂的药物组合，其中所述PPAR激动剂和所述p38抑制剂产生协同治疗效果，即其中所述PPAR激动剂和所述p38抑制剂以产生协同治疗效果的量存在。
当在本文中使用时，术语“协同的”意指使用本发明的药物组合获得的效果大于从使用所述药剂即PPAR激动剂和p38抑制剂作为单一疗法得到的效果之和。有利的是，这种协同性在相同剂量下提供了更高效能。
在一个实施方式中，本发明提供了一种包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合，其中所述组合中所述PPAR激动剂的量为约0.1mg至约20mg或约0.1mg至约15mg或约0.1mg至约10mg或约0.1mg至约7.5mg或约0.1mg至约5mg或约5mg至约15mg或约2mg至约10mg。在优选实施方式中，所述组合中所述PPAR激动剂的量为约2mg至约10mg，优选为约5mg。在所述PPAR激动剂采取药用盐形式的情况下，本文中提供的PPAR激动剂的量在相应的游离碱的基础上计算。
在优选实施方式中，本发明提供了一种包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合，其中所述组合中所述PPAR激动剂的量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg或约12mg，优选为约5mg。
在特别优选实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含p38抑制剂和吡格列酮或其药用盐、优选为吡格列酮盐酸盐，其中所述组合中吡格列酮的量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg或约12mg，优选为约5mg(以吡格列酮游离碱计)。
在优选实施方式中，本发明提供了一种包含p38抑制剂和吡格列酮或其药用盐的药物组合，其中所述组合中吡格列酮或其药用盐的量低于使用吡格列酮或其药用盐治疗糖尿病通常所需的剂量。
在一个实施方式中，本发明提供了一种包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合，其中所述组合中所述p38抑制剂的量为约1mg至约500mg或约1mg至约450mg或约1mg至约400mg或约1mg至约350mg或约1mg至约300mg或约1mg至约250mg或约1mg至约200mg或约1mg至约150mg或约1mg至约125mg或约1mg至约100mg或约10mg至约125mg或约10mg至约100mg或约20mg至约100mg或约30mg至约100mg或约40mg至约100mg或约50mg至约100mg或约75mg至约100mg。
在优选实施方式中，本发明提供了一种包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合，其中所述组合中所述p38抑制剂的量为约25mg、约50mg、约75mg、约125mg、约150mg或约300mg。
在另一个优选实施方式中，本发明提供了一种包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合，其中所述组合中所述p38抑制剂的量为约2mg、约6mg、约12mg、约25mg、约50mg、约75mg或约150mg。
在特别优选实施方式中，本发明提供了一种包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合，其中所述组合中所述p38抑制剂的量为约50mg、约75mg或约150mg，最优选为约75mg。
在特别优选实施方式中，本发明提供了一种包含帕马莫德或其药用盐和PPAR激动剂的药物组合，其中所述组合中帕马莫德的量为约2mg、约6mg、约12mg、约25mg、约50mg,约75mg或约150mg。
在一个实施方式中，本发明提供了一种包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合，其中所述组合中所述PPAR激动剂的量为约0.1mg至约20mg或约0.1mg至约15mg或约0.1mg至约10mg或约0.1mg至约7.5mg或约0.1mg至约5mg或约1mg至约15mg或约2mg至约10mg；并且其中所述组合中所述p38抑制剂的量为约1mg至约500mg或约1mg至约450mg或约1mg至约400mg或约1mg至约350mg或约1mg至约300mg或约1mg至约250mg或约1mg至约200mg或约1mg至约150mg或约1mg至约125mg或约1mg至约100mg或约10mg至约125mg或约10mg至约100mg或约20mg至约100mg或约30mg至约100mg或约40mg至约100mg或约50mg至约100mg或约75mg至约100mg。
在优选实施方式中，本发明提供了一种包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合，其中所述组合中所述PPAR激动剂的量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg或约12mg；并且其中所述组合中所述p38抑制剂的量为约2mg、约6mg、约12mg、约25mg、约50mg、约75mg或约150mg。
在特别优选实施方式中，本发明提供了一种包含帕马莫德或其药用盐和吡格列酮或其药用盐(例如吡格列酮盐酸盐)的药物组合，其中这种组合中帕马莫德或其药用盐的量为约30mg至约100mg，优选为约40mg至约80mg，最优选为约75mg(以帕马莫德游离碱计)；并且中所述组合中吡格列酮或其药用盐的量为约0.5mg至约10mg，优选为约0.5mg至约7.5mg，最优选为约5mg(以吡格列酮游离碱计)。
在优选实施方式中，本发明的药物组合是药物组合物(即如上所概述的固定剂量组合)。在一个实施方式中，本发明的药物组合是药物组合物，并且包括其他医药或制药剂，例如一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中使用的式I的化合物
正如上文指明的，式I的化合物或其药用盐单独地、即不与PPAR激动剂相组合，可用于预防或治疗眼科疾病或障碍。
因此，一方面，本发明提供了式I的化合物或其药用盐，和任选地一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体，在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，
其中
Z是N或CH；
W是NR2；
Xl是O、NR4(其中R4是氢或烷基)、S或CR5R6(其中R5和R6独立地是氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R2是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂烷基羰基、杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-并且R22是烷基或烷氧基；
R1是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、R12-SO2-杂环氨基(其中R12是卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地不存在或者是亚烷基，并且R11是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR34、S(O)2或S(O)2NR35；R32、R34和R35独立地是氢或烷基；并且R33是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或任选地取代的苯基)或酰基；并且
R7是氢或烷基。
在一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中X1是NR4并且X2是NR7，或X1和X2各自是O，其中R4和R7如上所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中X1是NR4或O并且X2是NR7或O，其中R4和R7如上所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中W是NR2，并且其中R2是氢、烷基、杂烷基、酰基或烷氧基羰基，优选为氢或烷基，更优选为氢。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中R1是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基或(杂环基)(环烷基)烷基。
在优选实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中R2是氢并且R1是杂烷基，或正好相反。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中R1是氢、烷基、卤代烷基、杂烷基或氰基烷基。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中R1是环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂环基、杂环基烷基或(杂环基)(环烷基)烷基。
在优选实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中R1和R2各自独立地选自氢和羟基烷基，优选地选自氢、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基、2-(羟基甲基)-3-羟基丙基、3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基和2-羟基-1-甲基乙基，更优选地选自氢、2-羟基乙基、2,3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)2-羟基乙基，最优选地选自氢、2-羟基-丙基、3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基和2-羟基-1-甲基乙基。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)或酰基。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中R3是氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、环烷基或环烷基烷基。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中R3是氢、烷基、卤代烷基、杂烷基或氰基烷基。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中R3是环烷基或环烷基烷基。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中X1和X2两者都是O。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中R1是烷基或杂烷基。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中R1是杂烷基，优选为3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基或2-羟基-1-甲基乙基。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中R3是烷基或杂烷基。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中R3是烷基，优选为C1-C5烷基，更优选为C1-C4烷基，更优选为C1-C3烷基。在特别优选实施方式中，R3是乙基或甲基，优选为甲基。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中R3是杂烷基，优选为2-羟基-丙基。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中W是NH。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中Z是N。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中Ar1是芳基，优选为任选地被1个、2个或3个卤素取代基取代的苯基，最优选为在邻位和对位中被两个卤素取代基取代的苯基。在特别优选实施方式中，Ar1是2,4-二氟苯基。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中X1是NR4并且X2是NR7，或X1和X2各自是O，其中R4和R7如上所定义；并且其中
R1是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基或(杂环基)(环烷基)烷基；并且其中
R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)或酰基；并且其中
W是NR2，其中R2是氢、烷基、酰基或烷氧基羰基；并且其中
Ar1是芳基；并且其中
Z是N。
在优选实施方式中，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐，用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中，其中X1和X2各自是O，并且其中Z是N，并且其中W是NH，并且其中Ar1是任选地被1个、2个或3个卤素取代基取代的苯基，并且其中R1是杂烷基，并且其中R3是烷基或杂烷基。
在特别优选实施方式中，本发明提供了式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，其中所述式I的化合物是帕马莫德(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，式III)，
另一方面，本发明提供了药物组合物在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合物包含：
(a)如上所定义的式I的化合物或其药用盐；和任选地，
(b)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
在一个实施方式中，本发明提供了一种包含式I的化合物或其药用盐的药物组合物，其中所述组合物中所述式I的化合物或其药用盐的量为约1mg至约500mg或约1mg至约450mg或约1mg至约400mg或约1mg至约350mg或约1mg至约300mg或约1mg至约250mg或约1mg至约200mg或约1mg至约150mg或约1mg至约125mg或约1mg至约100mg或约10mg至约125mg或约10mg至约100mg或约20mg至约100mg或约30mg至约100mg或约40mg至约100mg或约50mg至约100mg或约75mg至约100mg。
在优选实施方式中，本发明提供了一种包含式I的化合物或其药用盐的药物组合物，其中所述组合物中所述式I的化合物或其药用盐的量为约25mg、约50mg、约75mg、约125mg、约150mg或约300mg。
在另一个优选实施方式中，本发明提供了一种包含式I的化合物或其药用盐的药物组合物，其中所述组合物中所述式I的化合物或其药用盐的量为约2mg、约6mg、约12mg、约25mg、约50mg、约75mg或约150mg。
在特别优选实施方式中，本发明提供了一种包含式I的化合物或其药用盐的药物组合物，其中所述组合物中所述式I的化合物或其药用盐的量为约50mg、约75mg或约150mg，最优选为约75mg。
给药和治疗方式
当在本文中使用时，术语“治疗”/“用于治疗”包括：(1)在可能患有或倾向于患有状态、障碍或病症但尚未经历或表现出所述状态、障碍或病症的临床或亚临床症状的动物、特别是哺乳动物、特别是人类中，延迟发生的所述状态、障碍或病症的临床症状的出现；(2)抑制所述状态、障碍或病症(例如停止、减轻或延迟所述疾病、其至少一种临床或亚临床症状的进展或在维持治疗的情况下停止、减轻或延迟其复发)；和/或(3)减轻所述病症(即引起所述状态、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状的消退)。对被治疗患者的益处是统计学显著性的或至少可以被所述患者或医生感知。然而，应该认识到，当将药物给药到患者以治疗疾病时，结果可能不总是有效的治疗。
当在本文中使用时，“进展的延迟”意指增加眼科疾病或障碍的症状或与眼科疾病或障碍相关的标志的出现时间或减缓眼科疾病或障碍的症状的严重性的增加。此外，当在本文中使用时，“进展的延迟”包括疾病进展的逆转或抑制。对象中疾病进展或疾病并发症的“抑制”意指在所述对象中阻止或减轻疾病进展和/或疾病并发症。
预防治疗包括预防性治疗。在预防应用中，将本发明的药物组合或式I的化合物或其药用盐给药到怀疑患有或处于发生眼科疾病或障碍的风险中的对象。在治疗性应用中，将本发明的药物组合或式I的化合物或其药用盐给药到已经患有眼科疾病或障碍的对象例如患者，其量足以治愈或至少部分停止所述疾病的症状。对此用途有效的量将取决于所述疾病的严重性和进程、以前的疗法、所述对象的健康状态和对所述药物的响应以及治疗医生的判断。在所述对象的状况没有改善的情况下，本发明的药物组合或式I的化合物或其药用盐可以长期给药，其是在长时间段内给药，包括在对象的整个生命期间，以便改善或以其他方式控制或限制所述对象的疾病或病症的症状。
在所述对象的状态得以改善的情况下，本发明的药物组合或式I的化合物或其药用盐可以连续给药，或者，可以将正给药的药物剂量暂时减少或暂时停止一定的时间长度(即“药物假期”)。
本发明的药物组合或式I的化合物或其药用盐优选地适合于口服、局部、注射、眼部、眼局部(例如结膜下、玻璃体内、眼球后或前房内)或全身性(即肠内或肠胃外)给药，更优选地适合于口服、局部和/或注射给药，最优选地适合于口服给药到对象，并包含治疗有效量的所述活性成分和一种或多种适合的药用稀释剂、赋形剂或载体。
如果未另外指明，则本发明的药物组合或式I的化合物或其药用盐以本身已知的方式制备，例如利用常规的混合、成粒、包衣、溶解或冻干过程。在制备用于口服剂型的组合中，可以使用任何常用的药物介质、载体、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这些情况下明显地使用固体药物载体。
在一个实施方式中，本发明的药物组合或式I的化合物或其药用盐是用于口服给药的组合。正如上文指明的，所述用于口服给药的药物组合优选为药物组合物，即固定剂量组合。
在一个实施方式中，本发明的药物组合或式I的化合物或其药用盐是用于眼局部给药的组合。正如上文指明的，所述用于眼局部给药的药物组合优选为药物组合物，即固定剂量组合。
在一个实施方式中，本发明的药物组合或式I的化合物或其药用盐是用于注射给药的组合。正如上文指明的，所述用于注射给药的药物组合优选为药物组合物，即固定剂量组合。
在一个实施方式中，本发明的药物组合或式I的化合物或其药用盐是用于眼局部给药的组合。正如上文指明的，所述用于眼局部给药的药物组合优选为药物组合物，即固定剂量组合。
在一个实施方式中，本发明的药物组合或式I的化合物或其药用盐是用于全身性、即肠内或肠胃外给药的组合。优选的是用于口服给药的组合。正如上文指明的，所述用于全身性给药的药物组合优选为药物组合物，即固定剂量组合。
在优选实施方式中，本发明的药物组合或式I的化合物或其药用盐是口服、局部或通过注射给药，更优选地口服给药到所述对象。
用于口服或全身性、即肠内或肠胃外给药的药物组合或式I的化合物或其药用盐是例如单位剂型，例如片剂、胶囊或栓剂。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含PPAR激动剂例如吡格列酮和p38抑制剂例如帕马莫德和至少一种药用载体，其中所述组合物是用于眼部给药的溶液或悬液(即滴眼液)或眼用软膏。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含帕马莫德或其药用盐和至少一种药用载体，其中所述组合物是用于眼部给药的溶液或悬液(即滴眼液)或眼用软膏。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含PPAR激动剂例如吡格列酮和p38抑制剂例如帕马莫德和至少一种药用载体，其中所述组合物是片剂或胶囊，优选为片剂。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含帕马莫德或其药用盐和至少一种药用载体，其中所述组合物是片剂或胶囊，优选为片剂。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合适合于眼部给药，以将所述PPAR激动剂和所述p38激酶抑制剂递送到所述对象的眼部。同样地，在另一个实施方式中，本发明的包含式I的化合物或其药用盐的药物组合物适合于眼部给药，以将所述式I的化合物或所述其药用盐递送到所述对象的眼部。
在单个药剂中活性成分的单元含量本身不必构成治疗有效量，因为这种量可以通过多个剂量单元的给药来达到。本发明的组合物可以含有例如所述活性成分的治疗有效量的约10％至约100％。
在本发明的药物组合是组合制剂的情况下，所述PPAR激动剂不必与所述p38抑制剂在同一剂型中给药。
在某些实施方式中，本发明的药物组合在药剂中给药到所述对象，所述药剂包含的PPAR激动剂的剂量低于使用所述PPAR激动剂治疗糖尿病所需的剂量。在某些实施方式中，本发明的药物组合在药剂中给药到所述对象，所述药剂包含的PPAR激动剂的剂量比被评估并测试为用于治疗糖尿病的最高剂量低8-20倍，特别是比被评估并测试为用于在人类中治疗糖尿病的最高剂量低8-20倍。对于例如PPARγ激动剂例如吡格列酮盐酸盐来说，被评估并测试为用于在人类中治疗糖尿病的最高剂量通常在约30-45mg/天的范围内。在某些实施方式中，在所使用的PPAR激动剂剂量下，在使用所述PPAR激动剂治疗糖尿病中看到的副作用被减轻或不存在。
在某些实施方式中，本发明的药物组合在药剂中给药到所述对象，所述药剂包含的PPAR激动剂的剂量低于所述PPAR激动剂的治疗相关的抗糖尿病或抗血脂异常效果的有效剂量，特别是低于所述PPAR激动剂在人类中的治疗相关的抗糖尿病或抗血脂异常效果的有效剂量。
在糖尿病的治疗中，吡格列酮或其药用盐的典型给药方案包括每天一次15mg至45mg吡格列酮。
在某些实施方式中，本发明的药物组合在药剂中口服给药到人类，所述药剂包含的PPAR激动剂、通常为PPARγ激动剂、PPARα激动剂和/或PPARα/γ双重激动剂、优选为PPARγ激动剂和/或PPARα激动剂、更优选为选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、非诺贝特、苯扎贝特及其药用盐的PPARγ激动剂和/或PPARα激动剂、甚至更优选为PPARγ激动剂、更优选为吡格列酮或其药用盐、最优选为吡格列酮盐酸盐的剂量为0.1-45mg/天，优选为0.1-10mg/天，更优选为约5mg/天；并且包含的p38抑制剂例如式I或式II的化合物、特别是式I的化合物、优选为选自帕马莫德、阿卡莫德、洛斯莫德、地尔莫德、塞马莫德、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949或其药用盐的p38抑制剂、更优选为帕马莫德或其药用盐的剂量为1-500mg/天，优选为10-250mg/天，更优选为25-150mg/天，最优选为约75mg/天。
被怀疑患有或处于发生眼科疾病或障碍的风险中的患者的鉴定方法，也包含在本发明中。在某些实施方式中，被怀疑患有或处于发生眼科疾病或障碍的风险中的患者，通过例如血液测试、眼部测试例如视觉活动或眼底成像来鉴定。在某些实施方式中，所述治疗成功的监测和/或所述对象的鉴定例如被怀疑患有或处于发生眼科疾病或障碍的风险中的对象的鉴定，通过视力症状的改善例如斜视(视物变形症)更少、暴露于亮光后视觉功能的更快恢复(光胁迫试验)、视觉敏度提高、视力模糊更少、分辨颜色(特别是深色与深色和浅色与浅色)的能力更好、对比灵敏度改善等来实现。
给药方案
示例性的治疗方案需要每日一次、每日两次或每日三次、优选地每日一次和/或每日两次给药。本发明的组合通常多次给药。单个剂量之间的时间间隔可以例如少于1天、每天或每两天。本发明的组合可以作为连续的不中断的治疗提供。本发明的组合也可以在下述方案中提供，其中所述对象接受被药物假期或不治疗的时间段中断的治疗周期。因此，本发明的组合可以按照所选的上述时间间隔给药一周或其一部分、两周、三周、四周、五周或六周的时间段，然后停止一周或其一部分、两周、三周、四周、五周或六周的时间段。所述治疗时段和无治疗时段的组合被称为周期。所述周期可以重复一次或多次。两个或更多个不同的周期可以组合使用，以重复治疗一次或多次。时间间隔也可以是不规则的，并通过由症状的出现或缓解或疾病出现或缓解的客观证据所指示的患者病症的恶化或改善来指导。在这种情况下，疗法可以根据需要开始和暂停，并且在症状或客观测量指示疾病复发时只是重新开始即可。在优选实施方式中，本发明的药物组合每天一次给药。
药剂盒/制成品
一方面，本发明还提供了一种用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的药剂盒，其包含本文中公开的药物组合和使用所述药剂盒的说明书。所述药物组合包含的优选PPAR激动剂和优选p38激酶抑制剂如上文所述。
在某些实施方式中，药剂盒包括载体、包装物或容器，其被分区以接受一个或多个容器例如小瓶、管等，每个所述容器包括在本文中描述的方法中使用的分开的要素之一。适合的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。在其他实施方式中，所述容器由各种不同的材料例如玻璃或塑料形成。
本文中提供的制成品通常包含一种或多种本文中公开的药物组合和包装材料。药用包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器和适合于所选组合物和计划的给药和治疗方式的任何包装材料。
预防或治疗眼科疾病或障碍
一方面，本发明提供了一种本文中描述的药物组合，即包含下述组分的药物组合在用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
还提供了本文中描述的药物组合在制造用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的药物中的应用。
还提供了本文中描述的药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍中的应用。
还提供了一种预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的本文中所描述的药物组合。
正如上文指明的，已出人意料地发现，式I的化合物或其药用盐单独地，即不与PPAR激动剂相组合，可用于预防或治疗眼科疾病或障碍。因此，另一方面，本发明提供了一种式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用。
还提供了式I的化合物或其药用盐在制造预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的药物中的应用。
还提供了式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍中的应用。
还提供了预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的式I的化合物或其药用盐。
在一个实施方式中，本发明提供了本文中描述的药物组合或式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，其中所述眼科疾病或障碍是黄斑变性，优选为选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、遗传性黄斑变性(幼年期黄斑变性)例如色素性视网膜炎(视网膜色素变性)、morbus Best、morbus Stargardt和Sorsby's病、糖尿病视网膜病变(糖尿病性视网膜病变)、近视性黄斑变性、由炎症(视网膜炎)造成的黄斑变性例如假定眼部组织胞浆菌病综合征(POHS)和全身性药物的视网膜中毒例如氯喹视网膜病变(牛眼黄斑病变)的黄斑变性。
在另一个实施方式中，本发明提供了本文中描述的药物组合或式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，其中所述眼科疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、遗传性黄斑变性(幼年期黄斑变性)例如色素性视网膜炎(视网膜色素变性)、morbus Best、morbus Stargardt和Sorsby's病、糖尿病视网膜病变(糖尿病性视网膜病变)、近视性黄斑变性、由炎症(视网膜炎)造成的黄斑变性例如假定眼部组织胞浆菌病综合征(POHS)和全身性药物的视网膜中毒例如氯喹视网膜病变(牛眼黄斑病变)。
在另一个实施方式中，本发明提供了本文中描述的药物组合或式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，其中所述眼科疾病或障碍选自葡萄膜视网膜炎、视网膜炎、免疫性脉络膜炎、年龄相关性黄斑变性和青光眼。
在另一个实施方式中，本发明提供了本文中描述的药物组合或式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，其中所述眼科疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、渗出性黄斑变性、萎缩性黄斑变性、全身性药物的视网膜中毒和黄斑水肿。
在另一个实施方式中，本发明提供了本文中描述的药物组合或式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，其中所述眼科疾病或障碍选自湿性(渗出性)年龄相关性黄斑变性、干性(非渗出性)年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩(GA)、色素性视网膜炎(视网膜色素变性)、morbus Stargardt和糖尿病视网膜病变(糖尿病性视网膜病变)。
在优选实施方式中，本发明提供了本文中描述的药物组合或式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，其中所述眼科疾病或障碍是年龄相关性黄斑变性(AMD)。
在另一个优选实施方式中，本发明提供了本文中描述的药物组合或式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，其中所述眼科疾病或障碍是湿性(渗出性)年龄相关性黄斑变性、干性(非渗出性)年龄相关性黄斑变性或地图样萎缩。
在特别优选实施方式中，本发明提供了本文中描述的药物组合或式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，其中所述眼科疾病或障碍是湿性(渗出性)年龄相关性黄斑变性。
在另一个特别优选的实施方式中，本发明提供了本文中描述的药物组合或式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，其中所述眼科疾病或障碍是干性(非渗出性)年龄相关性黄斑变性。
在另一个特别优选的实施方式中，本发明提供了本文中描述的药物组合或式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，其中所述眼科疾病或障碍是地图样萎缩。
在另一个特别优选的实施方式中，本发明提供了本文中描述的药物组合或式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，其中所述眼科疾病或障碍是morbus Stargardt。
在另一个特别优选的实施方式中，本发明提供了本文中描述的药物组合或式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，其中所述眼科疾病或障碍是色素性视网膜炎(视网膜色素变性)。
在另一个特别优选的实施方式中，本发明提供了本文中描述的药物组合或式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，其中所述眼科疾病或障碍是糖尿病视网膜病变(糖尿病性视网膜病变)。
在最优选实施方式中，本发明提供了本文中描述的药物组合或式I的化合物或其药用盐在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，其中所述眼科疾病或障碍是湿性(渗出性)年龄相关性黄斑变性。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中所述p38激酶抑制剂优选地抑制p38-α、p38-β、p38-γ或p38-δ或其组合，更优选地抑制p38-α和/或p38-β。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中所述p38激酶抑制剂选自帕马莫德、阿卡莫德、洛斯莫德、地尔莫德、塞马莫德、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745SB239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949或其药用盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种根据本发明的药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)如本文中所定义的式I的化合物；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)如本文中所定义的式II的化合物；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
在优选实施方式中，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)帕马莫德或其药用盐；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPARγ激动剂；
(b)如本文中所定义的式I的化合物；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPARγ激动剂；
(b)如本文中所定义的式II的化合物；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
在优选实施方式中，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPARγ激动剂；
(b)如本文中所定义的式I的化合物；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体；
其中所述PPARγ激动剂选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮和INT131或其药用盐；并且
其中所述式I的化合物中的X1和X2各自是O；并且
其中所述式I的化合物中的Z是N；并且
其中所述式I的化合物中的W是NH；并且
其中所述式I的化合物中的Ar1是芳基；并且
其中所述式I的化合物中的R1是杂烷基；并且
其中所述式I的化合物中的R3是烷基。
在另一个优选实施方式中，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPARγ激动剂；
(b)帕马莫德、R9111、塞马莫德或其药用盐，优选为帕马莫德或其药用盐；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体；
其中所述PPARγ激动剂选自吡格列酮、曲格列酮、苯扎贝特及其药用盐。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中所述PPAR激动剂激活PPARα、PPARγ或PPARδ或其组合。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中所述PPAR激动剂选自吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮、苯扎贝特、非诺贝特、氯苯丁酯、吉非罗齐、阿格列扎、莫格列扎、替格列扎、罗格列扎、沙罗格列扎、GFT505、那格列扎、GW501516和INT131或其药用盐。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中所述PPAR激动剂选自吡格列酮、曲格列酮、苯扎贝特及其药用盐。
在优选实施方式中，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中所述PPAR激动剂是吡格列酮或其药用盐。
在另一个优选实施方式中，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)吡格列酮或其药用盐；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个优选实施方式中，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)吡格列酮盐酸盐；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
在特别优选实施方式中，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)吡格列酮或其药用盐，优选为吡格列酮盐酸盐；
(b)帕马莫德或其药用盐；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个特别优选的实施方式中，本发明提供了一种药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)吡格列酮或其药用盐，优选为吡格列酮盐酸盐；
(b)帕马莫德或其药用盐；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中所述眼科疾病或障碍是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
实施例
本实施例旨在说明本发明而不是限制本发明。
实施例1：在年龄相关性黄斑变性(AMD)的小鼠模型中由PPAR激动剂和P38抑制剂的组合提供的防止脉络膜新生血管化的协同保护
概述
小鼠或大鼠中的CNV(脉络膜新生血管化)是模拟年龄相关性黄斑变性(AMD)的湿性形式的已被接受的模型。所述模型通过在玻璃膜中产生破坏的激光光凝术来诱导。随后的病理级联包括炎症、血管生成和蛋白水解。
进行了小鼠模型中的研究以评估吡格列酮和帕马莫德各自单独地或相组合对CNV的发生的效能。使用三次激光烧伤在C57Bl/6J小鼠的眼中诱导CNV。从激光照射前一天开始，将吡格列酮或帕马莫德或吡格列酮/帕马莫德的组合每天一次口服给药到动物组。治疗14天后，吡格列酮/帕马莫德的组合与任一种单独的药剂相比减小新血管面积并减小CNV区中的视网膜厚度。这些数据支持了PPAR激动剂(吡格列酮)和P38抑制剂(帕马莫德)的组合在AMD和相关眼部疾病的治疗中效能更高的可能性。
方法
动物程序
所有动物根据在眼科和视力研究中使用动物的ARVO声明和用于动物实验的EC指令86/609/EEC，使用由芬兰动物实验委员会批准并监测的方案来处理(ExperimenticaLtd.动物许可证号ESAVI/219/04.10.07/2014)。
获得雄性7周龄C57BL/6J小鼠(Janvier Labs,France)并将其饲养在恒定温度(22±1℃)下光受控的环境中，并随意取用食物和水。
对于CNV诱导来说，将动物用氯胺酮(37.5mg/kg；Ketalar,Pfizer Oy AnimalHealth,Helsinki,Finland)和美托咪定(0.45mg/kg；Domitor,Orion Oy,Espoo,Finland)的腹膜内注射进行麻醉。将一滴0.5％托品卡胺(Santen)施加在角膜上以扩张瞳孔。使用附连到狭缝灯的532nm二极管激光器Lumenis Novus Spectra(Lumenis Ltd.,Israel)进行激光光凝术一次。使用盖玻片和凝胶(Novartis)平展角膜。每只眼进行三次激光损毁。在激光照射后，通过α2-拮抗剂美托咪定、阿替美唑(0.5mg/kg i.p.，Antisedan,Orion Pharma,Espoo,Finland)逆转麻醉。
药物治疗
在用缓冲剂调整到4.8±0.05的介质中制备口服药物剂型。将试验化合物[吡格列酮HCl(2.5mg/ml)、帕马莫德(10mg/ml)和吡格列酮HCl(2.5mg/ml)+帕马莫德(10mg/ml)的组合]配制在这种介质中，并在给药之前超声处理(约3min)。
阿柏西普(Bayer Pharma AG)作为用于玻璃体内注射的即用型溶液购买，浓度为1ml溶液中40mg阿柏西普。在当天使用每只小鼠眼80μg(2μl的注射体积)阿柏西普的剂量。
化合物以每20g小鼠体重0.2ml体积的剂量通过胃饲管口服给药(吡格列酮、帕马莫德)，或使用5μl玻璃微量注射器(Hamilton Bonaduz AG,Bonaduz,Switzerland)通过IVT给药(阿柏西普)。阿柏西普只注射在激光照射过的右眼中。注射体积为每只眼2μl。
体内成像
CNV病灶在如上所述麻醉的小鼠中使用Envisu R2200 SD-OCT(光谱域光学相干断层扫描系统；Bioptigen Inc./Leica)来监测。每个视网膜的厚度在所有三个激光照射的位点处并从随机覆盖的格网的24个位点测量。总视网膜厚度被认为是从神经纤维层到RPE(健康的测量位点)或到连接损伤位点周围的RPE的隐含线(激光照射的位点)的所有层的厚度。
组织收集和染色
在研究结束时，通过首先用0.9％NaCl溶液、然后用0.1M pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液中的4％聚甲醛进行穿心灌注，将小鼠处死。收集眼，并从每个处理过的眼和十五(15)个对照眼(每个治疗组3个样品)制备脉络膜平铺片。
将所述平铺制片的脉络膜用荧光素标记的同工凝集素B4(Vector Laboratories)染色以检测病变CNV区域，使用带有落射荧光附件的Leica DM IRBE显微镜(LeicaMicrosystems,Germany)成像，并使用Image J软件(v.1.51f,National Institutes ofHealth,USA)进行分析。
数据分析
定量数据使用GraphPad Prism软件(v.7.0,GraphPad Software Inc.)作图并分析。对每种参数使用D’Agostino&Pearson正态性检验。通过正态性检验的数据使用单向ANOVA检验和用于多重比较的Tukey检验来分析，而将Kruskal-Wallis检验和用于多重比较的Dunn’s事后检验应用于未通过正态性检验的数据。在P<0.05的水平上，差异被认为是统计学显著性的。
结果
视网膜厚度：介质处理的动物显示出与非CNV区中的总视网膜厚度相比，CNV区中的视网膜厚度显著增加。与介质相比，所有治疗证实了CNV区视网膜厚度的较少增加，与新生血管化较低相一致(图1和表1)。吡格列酮与帕马莫德的组合是最有效的，显示出CNV区视网膜厚度的7.03±9.0％的少量增加，与此相比对于单独的帕马莫德和单独的吡格列酮来说分别为7.75±22.4％和9.86±17.7％。值得注意的是，单独的或相组合的帕马莫德和吡格列酮优于阳性对照阿柏西普(16.1±26.7)。
脉络膜CNV区：制备了脉络膜平铺片并用同工凝集素B4染色，以鉴定新血管中的内皮细胞。使用Image J软件(v.1.51f)对CNV病变部位成像，以计算阳性染色的面积。图2示出了每个CNV病灶的同工凝集素B4阳性区域。吡格列酮/帕马莫德的组合与其他治疗和介质组相比显示出同工凝集素B4染色区域的最大减小。帕马莫德和吡格列酮/帕马莫德显著不同于单独的吡格列酮组(Kruskal-Wallis检验，然后是Dunn’s多重比较检验，分别为P＝0.0024和P＝0.0069)。
表1.总视网膜厚度和CNV区中视网膜厚度与所述总视网膜厚度相比的差异(STR001＝吡格列酮HCl；STR002＝帕马莫德)
数据表示为平均值±SD(眼的数目)
结论
所有治疗(吡格列酮、帕马莫德、吡格列酮/帕马莫德和阿柏西普)都显著减少小鼠中CNV的形成。吡格列酮/帕马莫德的组合以协同方式减小新血管区，正如通过免疫组织化学分析(同工凝集素B4染色)所确定的，并且与任一单独的药剂相比也更加减小CNV区中的视网膜厚度。这些数据支持了在AMD和相关眼部疾病的治疗中PPAR激动剂(吡格列酮)和P38抑制剂(帕马莫德)的组合的更高且协同的效能的可能性。

Claims (15)

1.药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
2.根据权利要求1的药物组合的所述应用，其中所述p38激酶抑制剂抑制p38-α和/或p38-β。
3.根据权利要求1的药物组合的所述应用，其中所述p38抑制剂是式I或式II的化合物或其药用盐，
其中
Z是N或CH；
W是NR2；
Xl是O、NR4(其中R4是氢或烷基)、S或CR5R6(其中R5和R6独立地是氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R2是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂烷基羰基、杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-并且R22是烷基或烷氧基；
R1是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、R12-SO2-杂环氨基(其中R12是卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地不存在或者是亚烷基，并且R11是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR34、S(O)2或S(O)2NR35；R32、R34和R35独立地是氢或烷基；并且R33是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或任选地取代的苯基)或酰基；
R7是氢或烷基；并且
R8和R9独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C(O)-R8l(其中R81是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、芳基氨基或芳基(烷基)氨基)，或者R8与R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或任选地取代的苯基)，和任选地，
一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
4.根据权利要求3的药物组合的所述应用，其中所述p38抑制剂是式I的化合物或其药用盐，
其中Ar1、W、X1、X2、Z、R1和R3如权利要求3中所定义。
5.根据权利要求1的药物组合的所述应用，其中所述p38激酶抑制剂选自帕马莫德、阿卡莫德、洛斯莫德、地尔莫德、塞马莫德、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469、BMS 582949及其药用盐。
6.根据权利要求1的药物组合的所述应用，其中所述p38激酶抑制剂是帕马莫德(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，式III)或其药用盐，
7.根据权利要求1-6中任一项的药物组合的所述应用，其中所述PPAR激动剂激活PPARγ和/或PPARα。
8.根据权利要求1-6中任一项的药物组合的所述应用，其中所述PPAR激动剂激活PPARγ。
9.根据权利要求1-6中任一项的药物组合的所述应用，其中所述PPAR激动剂选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、非诺贝特、苯扎贝特及其药用盐。
10.根据权利要求1-6中任一项的药物组合的所述应用，其中所述PPAR激动剂是吡格列酮或其药用盐。
11.根据权利要求1-10中任一项的药物组合的所述应用，其中所述组合经口服施用于所述对象。
12.式I的化合物或其药用盐，和任选地一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体，在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，
其中
Z是N或CH；
W是NR2；
Xl是O、NR4(其中R4是氢或烷基)、S或CR5R6(其中R5和R6独立地是氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R2是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂烷基羰基、杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-并且R22是烷基或烷氧基；
R1是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、R12-SO2-杂环氨基(其中R12是卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地不存在或者是亚烷基，并且R11是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR34、S(O)2或S(O)2NR35；R32、R34和R35独立地是氢或烷基；并且R33是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或任选地取代的苯基)或酰基；并且
R7是氢或烷基。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合或根据权利要求12所述的式I的化合物或其药用盐的所述应用，其中所述眼科疾病或障碍是黄斑变性。
14.根据权利要求13所述的药物组合或根据权利要求13所述的式I的化合物或其药用盐的所述应用，其中所述黄斑变性是年龄相关性黄斑变性(AMD)。
15.药剂盒在用于预防或治疗眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述试剂盒包含药物组合以及所述药剂盒的使用说明书，其中所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。
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