JP2008514709A - 眼科疾患を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、CXCR4阻害剤に関しならびに糖尿病性網膜症、黄斑変性症(湿性または新生血管加齢性黄斑変性症(AMD)および乾性または萎縮性AMD等)、黄斑浮腫に対する一次療法ならびに腫瘍血管新生、および角膜および虹彩新血管形成を阻害するための二次療法を含む、種々の血管新生、微小血管および眼障害の治療および/または予防における、これら阻害剤の使用に関する。
Description
成人における血管の不適切な成長は、様々な病原性状態の原因となる。例えば、腫瘍の成長は、酸素および栄養素を与えるための新しい血管の形成によって支えられている。眼においては、正常時に静止の脈管構造の成長は、網膜損傷および視力障害または失明を引き起こす。新生血管(または湿性)AMDおよび糖尿病性網膜症は、眼の脈管構造に最も関連性のある障害であり、発展途上国において失明の主な原因となっている。眼の新生血管疾患に対する治療の現在の標準は、レーザー外科手術である(光凝固または光線力学療法)。残念ながら、レーザー外科手術は、適度に有効であり、AMD患者人口の極一部において必要とされているにすぎない。DRに対しては、レーザー治療は、多くの患者において、血管成長を減少させることにおいて有効であるが、レーザー治療は、周辺網膜の部分を破壊し、それ自体、視力障害を引き起こす可能性がある。したがって、さらなる治療様式が、眼の新生血管疾患の治療のために探求されることが必要である。
眼の新生血管疾患を治療するための1つの方法は、脈管構造を直接に目標として、新たな血管形成を阻害することである。多くのグループは、VEGF情報伝達を阻害することを基にした抗血管新生治療の開発に焦点を合わせている(Federico Cappuzzo等、Expert Opinion in Emerging Drugs 8、179頁〜192頁(2003年);Massimo Cristofanilli等、Nature Reviews.Drug Discovery 1:415頁〜426頁(2002年)およびAndreas Bikfalvi and Roy Bicknell、Trends in Pharmacological Sciences 23:576頁〜582頁(2002年))。しかしながら、様々な他の情報伝達経路が、また、脈管形成の調節に係わっている。この様な経路の1つは、ケモカインSDF−1およびこのレセプターCXCR4を含む。CXCR4またはSDF−1のいずれかを欠くマウスは、胃腸管および脳の器官を供給する巨大血管の形成において欠陥を有する(Yong−Rui Zou等、Nature 393、591頁〜594頁(1998年);Kazunobu Tachibana等、Nature 393、595頁〜599頁(1998年)およびTakashi Nagasawa等、Nature 382、635頁〜638頁(1996年)を参照されたい。)。さらに、SDF−1の皮下注射は、局在化した新血管形成の原因となる(Rosalba Salcedo等、American Journal of Pathology 154:1125頁〜1135頁(1999年))。
眼の新生血管疾患におけるCXCR4の役割は、眼におけるこの発現パターンにより示唆される。CXCR4についてのmRNAは、血管および毛細管の構成要素である血管内皮細胞において発現することが示されている(Ombretta Salvucci等、Blood 99:2703頁〜2711頁(2002年))。さらに、CXCR4は、脈絡膜脈管構造および網膜神経細胞間に位置する網膜色素上皮組織(RPE)において発現する(Isabel Crane等、Journal of Immunology 165:4372頁〜4378頁(2000年))。したがって、CXCR4は、CNVおよび糖尿病性網膜症の過程に影響を及ぼすための正しい位置に存在している。
CXCR4は、AMD、また、乾性または萎縮性AMDとも呼ばれるAMDの非新生血管形態においてある役割を演じることも可能である。炎症は、乾性AMDの病因の一因であり得(Philip Penfold等、Progress in Retinal and Eye Research 20:385頁〜414頁(2001年))、CXCR4は、炎症過程において関係している(Nicholas Lukacs等、American Journal of Pathology 160:1353頁〜1360頁(2002年);Patrick Matthys等、Journal of Immunology 167:4686頁〜4692頁(2001年)およびJose−Angel Gonzalo等、Journal of Immunology 165:499頁〜508頁(2000年))ことを示唆する証拠が存在する。
本発明は、CXCR4拮抗薬、およびCXCR4情報伝達を阻害し、それによって種々の血管新生、微小血管および眼疾患における新血管形成および/または炎症の範囲を減少させ、および/または前記疾患を予防するためのそれらの使用に関する。
本発明は、CXCR4阻害剤に関し、糖尿病性網膜症、黄斑変性症(湿性または新生血管加齢性黄斑変性症(AMD)および乾性または萎縮性AMD等)、黄斑浮腫についての一次療法、ならびに腫瘍血管新生、および角膜および虹彩新血管形成を阻害するための二次療法を含む、種々の血管新生の、微小血管のおよび眼の障害の治療および/または予防における、この使用に関する。
特に、本発明は、式I:
Zは、フラン、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される、場合により置換された5員ヘテロ芳香族環を表し、
Eは、化学結合、または1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、
Qは、水酸基により任意の位置において場合により置換されている、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、
Tは、窒素またはCHを表し、
Uは、窒素またはC−R2を表し、
Vは、酸素、イオウまたはN−R3を表し、
R2およびR3は、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し、
Mは、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環の残基を表し、
Rは、式−W−R1の基を表し、
Wは、化学結合、または水酸基により任意の位置において場合により置換された、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、
R1は、−ORx、−SRx、−SORx、−SO2Rxまたは−NRxRyを表し、
RxおよびRyは、独立して、水素、炭化水素基もしくは複素環基を表し;またはRxおよびRyは一緒になって、C2〜6アルキレン基を表し(ここで、アルキレン基は、C1〜6アルキル、アリールおよびヒドロキシから選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、またはフェニル環と結合されていてもよい。)、
Raは、水素、ヒドロキシ、炭化水素または複素環基を表す。]の化合物、および薬剤として許容されるこの塩、プロドラッグおよび/または水和物の使用に関する。
上記式Iの化合物は、TがCHを表し、Wが化学結合または1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、R1が−ORx、−SRxまたは−NRxRyを表し、RxおよびRyが独立して、水素、炭化水素基もしくは複素環基を表し、またはRxおよびRyが一緒になって、C2〜6アルキレン基を表し、Z、E、Q、U、V、MおよびRaが上記で定義された通りである化合物を含む。
本発明は、さらに、Qが1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、TがCHを表し、Wが化学結合または1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、R1が−ORx、−SRxまたは−NRxRyを表し、RxおよびRyが独立して水素、炭化水素基もしくは複素環基を表し、またはRxおよびRyが一緒になってC2〜6アルキレン基を表し、Raが水素を表し、Z、E、U、VおよびMが上記で定義された通りである上記式Iの化合物に関する。
本発明は、なおさらに、Qが1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、Tが窒素を表し、UがC−R2を表し、VがN−R3を表し、Wが化学結合または1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、R1が−ORx、−SRxまたは−NRxRyを表し、RxおよびRyが独立して、水素、炭化水素基もしくは複素環基を表し、またはRxおよびRyが一緒になってC2〜6アルキレン基を表し、Raが水素を表し、Z、E、R2、R3およびMが上記で定義された通りである上記式Iの化合物に関する。
上記式Iの化合物における5員ヘテロ芳香族環Zは、1つまたは可能であれば2つの置換基で場合により置換されていてよい。当然のこととして、Zがオキサジアゾール、チアジアゾールまたはテトラゾール環を表す場合は、1つの置換基のみが可能であり、それ以外では、1つまたは2つの任意の置換基が、5員ヘテロ芳香族環Zの周りに収容され得る。5員ヘテロ芳香族環Zにおける適切な置換基の例としては、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルが挙げられる。
医薬における使用のためには、式Iの化合物の塩は、薬剤として許容される塩である。しかしながら、他の塩が、本発明による化合物または薬剤として許容される塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適切な薬剤として許容される塩としては、例えば、本発明による化合物の溶液を薬剤として許容される酸、例えば、塩酸、硫酸、フマール酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸等の溶液と混合することにより形成され得る付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、酸性部分を有する場合、適切な薬剤として許容される塩として、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩;および適切な有機リガンドと一緒に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。
本明細書において使用される「炭化水素」という用語は、18個までの炭素原子を、適切には15個までの炭素原子を、都合がよいのは12個までの炭素原子を含む直鎖、分岐および環状基を含む。適切な炭化水素基としては、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、インダニル、アリールおよびアリール(C1〜6)アルキルが挙げられる。
本明細書において使用される「複素環基」という表現は、18個までの炭素原子および少なくとも1つのヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子を含む環状基を含む。複素環基は、適切には15個までの炭素原子、都合がよいのは12個までの炭素原子を含み、好ましくは炭素を介して結合されている。適切な複素環基の例としては、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール(C1〜6)アルキル基が挙げられる。
適切なアルキル基としては、1〜6個の炭素原子を含む直鎖および分岐アルキル基が挙げられる。一般的な例としては、メチルおよびエチル基ならびに直鎖または分岐プロピル、ブチルおよびペンチル基が挙げられる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、イソブチル、t−ブチルおよび2,2−ジメチルプロピルである。
適切なアルケニル基としては、2〜6個の炭素原子を含む直鎖および分岐アルケニル基が挙げられる。一般的な例としては、ビニル、アリルおよびジメチルアリル基が挙げられる。
適切なアルキニル基としては、2〜6個の炭素原子を含む直鎖および分岐アルキニル基が挙げられる。一般的な例としては、エチニルおよびプロパギル基が挙げられる。
適切なシクロアルキル基としては、3〜7個の炭素原子を含む基が挙げられる。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル基の一般的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルが挙げられる。
特定のインダニル基としては、インダン−1−イルおよびインダン−2−イルが挙げられる。
特定のアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
特定のアリール(C1〜6)アルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが挙げられる。
適切なヘテロシクロアルキル基としては、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニル基が挙げられる。
適切なヘテロアリール基としては、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が挙げられる。
本明細書において使用される「ヘテロアリール(C1〜6)アルキル」という表現は、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリルメチルおよびイソキノリルメチルを含む。
炭化水素および複素環基は、同様に、C1〜6アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、アリールオキシ、ケト、C1〜3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、C2〜6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C2〜6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−NRvRw、−NRvCORw、−NRvCO2Rw、−NRvSO2Rw、−CH2NRvSO2Rw、−NHCONRvRw、−CONRvRw、−SO2NRvRwおよび−CH2SO2NRvRw(ここで、RvおよびRwは、独立して、水素、C1〜6アルキル、アリールまたはアリール(C1〜6)アルキルを表し、または、RvおよびRwは一緒になって、C2〜6アルキレン基を表す。)から選択される1つまたは複数の基で場合により置換されていてよい。
RxおよびRy、またはRvおよびRwが一緒になって、C2〜6アルキレン基を表す場合は、この基は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレンまたはヘキサメチレン基、好ましくは、ブチレンまたはペンタメチレンであってよい。
RxおよびRyが一緒になって、C2〜6アルキレン基を表す場合は、この基は、非置換であってよく、またはC1〜6アルキル、アリールおよびヒドロキシから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。一般的な置換基としては、メチル、フェニルおよびヒドロキシが挙げられる。
さらに、RxおよびRyが一緒になって、C2〜6アルキレン基を表す場合は、この基は、フェニル環と場合により結合されてよい。この文脈において、置換基R1に対して定義されている式−NRxRyの一般的な基は、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルである。
本明細書において使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特にフッ素を含む。
本発明は、この範囲内に上記式Iの化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、この様なプロドラッグは、インビボで式Iの必要とされる化合物に容易に転換することのできる、式Iの化合物の官能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の方法は、例えば、Design of Prodrugs、ed.H.Bundgaard、Elsevier、1985年において記載されている。
本発明による化合物が少なくとも1つの不斉中心を有する場合、これらは、したがって、光学異性体として存在し得る。本発明による化合物が2つ以上の不斉中心を有する場合、これらは、さらに、ジアステレオ異性体として存在してもよい。すべてのこの様な異性体および任意の割合におけるこの混合物は、本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
特に、Mがピロリジン環の残基を表し、置換基Rがこの2−位置に結合している場合は、R部分の結合点における炭素原子の完全な立体化学配置は、好ましくは次の様な構造IAにおいて表される。
さらに、Mがピロリジン環の残基を表し、置換基Rがこのピロリジン環の3−位置に結合している場合は、R部分の結合点における炭素原子の完全な立体化学配置は、好ましくは次の様な構造IBにおいて表される。
式Iにおける、場合により置換された5員ヘテロ芳香族環Zは、適切には1,3−オキサゾール、1,3−チアゾール、イミダゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾールまたはテトラゾール環である。好ましくは、この環は、1,3−オキサゾール、1,3−チアゾール、イミダゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,2,4−チアジアゾールまたは1,2,4−トリアゾール環、特に、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イルまたは1,2,4−トリアゾール−4−イル部分である。
好ましくは、5員ヘテロ芳香族環Zは非置換である。Z部分に一般的に結合されてもよい任意の置換基の例としては、メチル、エチル、ベンジルおよびアミノが挙げられる。
E、QおよびW(これらは、同じか異なっていてもよい。)が直鎖または分岐アルキレン鎖を表す場合、これらは、例えば、メチレン、エチレン、1−メチルエチレン、プロピレン、2−メチルプロピレンまたはブチレンであってよい。さらに、QおよびWは、任意の位置において、ヒドロキシ基により置換されて、例えばヒドロキシメチル−メチレン、2−ヒドロキシプロピレンまたは2−ヒドロキシメチル−プロピレン連鎖を生み出してもよい。さらに、EおよびWは、それぞれ独立して、化学結合を表してよい。Eが化学結合を表す場合は、Z部分は可変要素T、UおよびVを含む、中心の融合二環式ヘテロ芳香族環系に直接結合する。同様に、Wが化学結合を表す場合は、置換基R1は、M残基である、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環に直接結合する。
適切には、Eは、化学結合またはメチレン連鎖を表す。
適切には、Qは、エチレンまたはプロピレン連鎖を表す。
本発明による式Iの化合物は、適切には、式ICの、インドール、ベンゾフランまたはベンズチオフェン誘導体、式IDのインダゾール誘導体または式IEのピロロ[2,3−c]−ピリジン誘導体である:
適切には、Wは、化学結合またはメチレンもしくはヒドロキシメチル−メチレン連鎖、特に、化学結合またはメチレン連鎖を表す。
適切には、RxおよびRyは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、インダニル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、いずれの基も、C1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、アミノカルボニルオキシ、アミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノおよびC1〜6アルキルアミノスルホニルメチルから一般に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換され得る。RxおよびRyの特定の例としては、水素、メチル、ヒドロキシエチル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピル、アリル、ジメチルアリル、1−シクロヘキシルエチル、2−シクロヘキシルエチル、インダニル、ヒドロキシ−インダニル、フェニル、ベンジル、メチル−ベンジル、フルオロベンジル、メトキシ−ベンジル、アセチルアミノ−ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル、2−メトキシ−1−フェニルエチル、2−アミノカルボニルオキシ−1−フェニルエチル、1−(フルオロフェニル)エチル、1−(フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル、1−(フルオロフェニル)−2−メトキシエチル、1−(アセチルアミノ−フェニル)エチル、2−(アセチルアミノ−フェニル)エチル、2−ヒドロキシ−1−フェニルプロプ−1−イル、1−フェニルプロプ−2−イル、2−フェニルプロプ−2−イル、1−ヒドロキシ−1−フェニルプロプ−2−イル、1−ヒドロキシ−2−フェニルプロプ−2−イル、1−ヒドロキシ−3−フェニルプロプ−2−イル、フリルメチル、チエニルメチルおよびピリジルメチルが挙げられる。
さらに、RxおよびRyが一緒になって、場合により置換されたまたはフェニル環に融合したC2〜6アルキレン基を表す場合は、R1について定義された置換基−NRxRyは、適切には、3,3−ジメチルピペリジニル、2−フェニルピペリジニル、3−ヒドロキシ−2−フェニルピペリジニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルを表す。
置換基R1の適切な例としては、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ−ベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、ベンジルチオ、フルオロベンジル−チオ、フェニルスルフィニル、ベンジルスルフィニル、フルオロベンジル−スルフィニル、フルオロベンジル−スルホニル、アミノ、メチルアミノ、インダニルアミノ、ヒドロキシインダニル−アミノ、ベンジルアミノ、N−(メチルベンジル)−アミノ、N−(アセチルアミノ−ベンジル)−アミノ、N−(1−フェニルエチル)−アミノ、N−(2−フェニルエチル)−アミノ、N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ、N−(2−メトキシ−1−フェニルエチル)−アミノ、N−(2−アミノカルボニルオキシ−1−フェニルエチル)−アミノ、N−[1−(フルオロフェニル)エチル]−アミノ、N−[1−(フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ、N−[1−(フルオロフェニル)−2−メトキシエチル]−アミノ、N−[1−(アセチルアミノ−フェニル)エチル]−アミノ、N−[2−(アセチルアミノ−フェニル)エチル]−アミノ、N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルプロプ−1−イル)−アミノ、N−(1−フェニルプロプ−2−イル)−アミノ、N−(2−フェニルプロプ−2−イル)−アミノ、N−(1−ヒドロキシ−1−フェニルプロプ−2−イル)−アミノ、N−(1−ヒドロキシ−2−フェニルプロプ−2−イル)−アミノ、N−(1−ヒドロキシ−3−フェニルプロプ−2−イル)−アミノ、N−(フリルメチル)−アミノ、N−(ピリジルメチル)−アミノ、ジメチルアミノ、N−イソブチル−N−メチルアミノ、N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−メチルアミノ、N−アリル−N−メチルアミノ、N−(3,3−ジメチルプロプ−2−エン−1−イル)−N−メチルアミノ、N−(1−シクロヘキシルエチル)−N−メチルアミノ、N−ベンジル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−(メチルベンジル)−アミノ、N−(フルオロベンジル)−N−メチルアミノ、N−(アセチルアミノ−ベンジル)−N−メチルアミノ、N−メチル−N−(1−フェニルエチル)−アミノ、N−メチル−N−(2−フェニルエチル)−アミノ、N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−N−メチルアミノ、N−(2−メトキシ−1−フェニルエチル)−N−メチルアミノ、N−[2−(アセチルアミノ−フェニル)エチル]−N−メチルアミノ、N−(フリルメチル)−N−メチルアミノ、N−メチル−N−(チエニルメチル)−アミノ、N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ、N,N−ビス(フリルメチル)−アミノ、3,3−ジメチルピペリジニル、2−フェニルピペリジニル、3−ヒドロキシ−2−フェニルピペリジニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルが挙げられる。
基Rの特定の例としては、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシメチル、メトキシ−ベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、ベンジルチオ−メチル、フルオロベンジルチオ−メチル、フェニルスルフィニルメチル、ベンジルスルフィニルメチル、フルオロベンジル−スルフィニル、フルオロベンジル−スルフィニルメチル、フルオロベンジル−スルホニルメチル、インダニルアミノ、インダニルアミノメチル、ヒドロキシインダニル−アミノ、ベンジルアミノ、ベンジルアミノメチル、1−(N−ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシエチル、N−(メチルベンジル)−アミノメチル、N−(アセチルアミノ−ベンジル)−アミノ、N−(アセチルアミノ−ベンジル)−アミノメチル、N−(1−フェニルエチル)−アミノ、N−(1−フェニルエチル)−アミノメチル、N−(2−フェニルエチル)−アミノメチル、N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ、N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノメチル、N−(2−メトキシ−1−フェニルエチル)−アミノ、N−(2−アミノカルボニルオキシ−1−フェニルエチル)−アミノ、N−[1−(フルオロフェニル)エチル]−アミノ、N−[1−(フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ、N−[1−(フルオロフェニル)−2−メトキシエチル]−アミノ、N−[1−(アセチルアミノ−フェニル)エチル]−アミノ、N−[1−(アセチルアミノフェニル)エチル]−アミノメチル、N−[2−(アセチルアミノ−フェニル)エチル]−アミノ、N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルプロプ−1−イル)−アミノ、N−(1−フェニルプロプ−2−イル)−アミノ、N−(2−フェニルプロプ−2−イル)−アミノメチル、N−(1−ヒドロキシ−1−フェニルプロプ−2−イル)−アミノ、N−(1−ヒドロキシ−2−フェニルプロプ−2−イル)−アミノ、N−(1−ヒドロキシ−3−フェニルプロプ−2−イル)−アミノ、N−(フリルメチル)−アミノ、N−(フリルメチル)−アミノメチル、N−(ピリジルメチル)−アミノメチル、N−イソブチル−N−メチル−アミノメチル、N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−メチル−アミノメチル、N−アリル−N−メチルアミノ、N−(3,3−ジメチルプロプ−2−エン−1−イル)−N−メチルアミノ、N−(1−シクロヘキシルエチル)−N−メチル−アミノメチル、N−ベンジル−N−メチルアミノ、N−ベンジル−N−メチル−アミノメチル、N−メチル−N−(メチルベンジル)−アミノメチル、N−(フルオロベンジル)−N−メチルアミノ、N−(アセチルアミノ−ベンジル)−N−メチル−アミノメチル、N−メチル−N−(1−フェニルエチル)−アミノメチル、N−メチル−N−(2−フェニルエチル)−アミノメチル、N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−N−メチルアミノ、N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−N−メチル−アミノメチル、N−(2−メトキシ−1−フェニルエチル)−N−メチルアミノ、N−[2−(アセチルアミノ−フェニル)エチル]−N−メチルアミノ、N−(フリルメチル)−N−メチルアミノ、N−メチル−N−(チエニルメチル)−アミノ、N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシエチル−アミノメチル、N,N−ビス(フリルメチル)−アミノ、3,3−ジメチルピペリジニルメチル、2−フェニルピペリジニル、2−フェニルピペリジニルメチル、3−ヒドロキシ−2−フェニルピペリジニルメチルおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルが挙げられる。
Raの適切な例としては、水素、ヒドロキシおよびベンジル、特に、水素が挙げられる。
適切には、R2およびR3は、独立して、水素またはメチルを、特に水素を表す。
本発明にとって有用な化合物の特定のサブクラスは、式IIAの化合物、ならびに薬剤として許容されるこの塩およびプロドラッグにより表される。
mは、0、1、2または3、好ましくは0または1であり、
nは、2、3または4、好ましくは2または3であり、
pは、0、1または2であり、
Tは、窒素またはCHを表し、
Aは、窒素またはCHを表し、
Bは、窒素またはC−R5を表し、
R4およびR5は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルを表し、
R10は、−X−R11または式(a)もしくは(b):
Xは、酸素、イオウ、−SO−、−SO2−またはN−R12を表し、
R11およびR12は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、インダニル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、いずれの基も、場合により置換されていてもよい。
基R11およびR12における適切な任意の置換基の例としては、C1〜6アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、アミノカルボニルオキシ、C2〜6アルキルカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノおよびC1〜6アルキルアミノスルホニルメチルが挙げられる。
R4およびR5の特定の例としては、水素、メチル、エチル、ベンジルおよびアミノ、特に水素が挙げられる。
R11およびR12の特定の例としては、水素、メチル、ヒドロキシエチル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピル、アリル、ジメチルアリル、1−シクロヘキシルエチル、2−シクロヘキシルエチル、インダニル、ヒドロキシ−インダニル、フェニル、ベンジル、メチル−ベンジル、フルオロベンジル、メトキシ−ベンジル、アセチルアミノ−ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル、2−メトキシ−1−フェニルエチル、2−アミノカルボニルオキシ−1−フェニルエチル、1−(フルオロフェニル)エチル、1−(フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル、1−(フルオロフェニル)−2−メトキシエチル、1−(アセチルアミノ−フェニル)エチル、2−(アセチルアミノ−フェニル)エチル、2−ヒドロキシ−1−フェニルプロプ−1−イル、1−フェニルプロプ−2−イル、2−フェニルプロプ−2−イル、1−ヒドロキシ−1−フェニルプロプ−2−イル、1−ヒドロキシ−2−フェニルプロプ−2−イル、1−ヒドロキシ−3−フェニルプロプ−2−イル、フリルメチル、チエニルメチルおよびピリジルメチルが挙げられる。
式IIAに関しては、可変要素pは、好ましくは1である。
本発明による化合物の他のサブクラスは、式IIBの化合物、およびこの塩およびプロドラッグにより表される。
式IIBに関して、可変要素pは、適切には0または1である。
本発明による化合物のさらなるサブクラスは、式IICの化合物、およびこの塩およびプロドラッグにより表される。
Raaの適切な例としては、水素、ヒドロキシおよびベンジル、特に水素が挙げられる。
式IICに関しては、可変要素pは、適切には0または1である。
上記式IICの化合物の1つのサブセットにおいては、Raaは、水素である。
本発明による化合物のなおさらなるサブクラスは、式IIDの化合物、およびこの塩およびプロドラッグにより表される。
式IIDに関しては、可変要素pは、適切には、0または1である。
本発明は、また、TがCHを表し、R10が−X−R11を表し、Xが酸素、イオウまたはN−R12を表し、R11およびR12が独立して水素、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらのいずれの基も場合により置換されてよく、m、n、p、A、BおよびR4が上記で定義されている通りである、上記で定義されている式IIA、IIB、IICおよびIIDの化合物を含む。
本発明は、Tが窒素を表し、R10が−X−R11を表し、Xが酸素、イオウまたはN−R12を表し、R11およびR12が独立して、水素、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらのいずれの基も場合により置換されてよく、Raaが水素を表し、m、n、p、A、BおよびR4が上記で定義されている通りである、上記で定義されている式IIA、IIBおよびIICの化合物の使用をさらに含む。
本発明において有用な化合物は、
(3R)−3−ベンジルオキシ−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−(4−メトキシフェニル)メトキシ−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−ベンジルオキシメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(2S)−2−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
4−(4−アセチルアミノフェニル)メチルアミノ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−ベンジルアミノ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−(N−ベンジル−N−メチル)アミノ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
(2S)−2−(N−ベンジル−N−メチルアミノメチル)−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)エチル]ピロリジン;
4−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(メチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(S)−α−(メチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(S)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(S)−(1−ヒドロキシメチル−2−フェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1R,2S)−(2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1S,2R)−(2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1R,2R)−(2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[2−(4−アセチルアミノフェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(メチル)ベンジルアミノ]メチルピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(S)−α−(メチル)ベンジルアミノ]メチルピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(S)−1−(4−アセチルアミノフェニル)エチルアミノ]メチルピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−1−(4−アセチルアミノフェニル)エチルアミノ]メチルピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−[(S)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−(2−(4−アセチルアミノフェニル)エチル)−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]4−[N−(4−アセチルアミノベンジル)−N−メチルアミノ]メチルピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]メチルピペリジン;
(3S)−3−(4−アセチルアミノベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]アゼチジン;
4−ベンジル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]アゼチジン;
4−(N−ベンジル)アミノメチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]アゼチジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(メチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−(メチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシ)エチル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(2−フェニルエチル)アミノ]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(2−フェニルエチル)−N−メチルアミノ]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−α−ジメチルベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−[N−メチル−N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−[N−メチル−N−(R)−α−ヒドロキシメチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−[N−メチル−N−(S)−α−メチルシクロヘキシルメチル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−[3−(R)−ヒドロキシ−2−(R)−フェニルピペリジン−1−イル]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−[3−(R)−ヒドロキシ−2−(R)−フェニルピペリジン−1−イル]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
4−ヒドロキシ−4−(フェニルスルフィニル)メチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
(3R)−3−[2−(R,S)−フェニルピペリジン−1−イル]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−ヒドロキシ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)メチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−ヒドロキシ−4−(N−イソブチル−N−メチル)アミノメチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−[N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−[N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−メチルアミノ]メチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−[N−(R)−α−ヒドロキシメチルベンジル−N−メチルアミノ]メチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−ヒドロキシ−4−(2−メチルフェニルメチル)アミノメチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−ヒドロキシ−4−[N−(2−メチルフェニルメチル)−N−メチルアミノ]メチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
3−(ベンジルアミノ)メチル−3−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピロリジン;
3−(ベンジルアミノ)メチル−3−ヒドロキシ−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(カルバモイル−オキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルプロピルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルプロピルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R,S)−1−ヒドロキシ−2−フェニルプロプ−2−イルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−2−ヒドロキシ−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシインダン−1−イルアミノ)ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R,S)−インダン−1−イルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R,S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−1−フェニルプロプ−2−イルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−(3,3−ジメチルアリル)−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−(N−アリル−N−メチルアミノ)ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−(インダン−1−イルアミノメチル)ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル−N−メチルアミノメチル]ピペリジン;
(3R)−3−(ベンジルチオ)メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(±)−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−(1−ベンジルアミノ−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(メチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(メトキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−(R)−α−(メトキシメチル)ベンジル−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(メトキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−(4−フルオロベンジル)−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−(2−フェニルピペリジン−1−イル)ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチルアミノ]ピペリジン;
(3R)−3−(ベンジルスルフィニル)メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−(4−フルオロベンジルチオ)メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−(4−フルオロベンジルスルフィニル)メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−(4−フルオロベンジルスルホニル)メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
4−(4−フルオロベンジルスルフィニル)−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
ならびにこの塩およびプロドラッグである。
(3R)−3−ベンジルオキシ−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−(4−メトキシフェニル)メトキシ−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−ベンジルオキシメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(2S)−2−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
4−(4−アセチルアミノフェニル)メチルアミノ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−ベンジルアミノ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−(N−ベンジル−N−メチル)アミノ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
(2S)−2−(N−ベンジル−N−メチルアミノメチル)−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)エチル]ピロリジン;
4−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(メチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(S)−α−(メチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(S)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(S)−(1−ヒドロキシメチル−2−フェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1R,2S)−(2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1S,2R)−(2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1R,2R)−(2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[2−(4−アセチルアミノフェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(メチル)ベンジルアミノ]メチルピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(S)−α−(メチル)ベンジルアミノ]メチルピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(S)−1−(4−アセチルアミノフェニル)エチルアミノ]メチルピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−1−(4−アセチルアミノフェニル)エチルアミノ]メチルピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−[(S)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−(2−(4−アセチルアミノフェニル)エチル)−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]4−[N−(4−アセチルアミノベンジル)−N−メチルアミノ]メチルピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]メチルピペリジン;
(3S)−3−(4−アセチルアミノベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]アゼチジン;
4−ベンジル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]アゼチジン;
4−(N−ベンジル)アミノメチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]アゼチジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(メチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−(メチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシ)エチル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(2−フェニルエチル)アミノ]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(2−フェニルエチル)−N−メチルアミノ]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−α−ジメチルベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−[N−メチル−N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−[N−メチル−N−(R)−α−ヒドロキシメチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−[N−メチル−N−(S)−α−メチルシクロヘキシルメチル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−[3−(R)−ヒドロキシ−2−(R)−フェニルピペリジン−1−イル]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−[3−(R)−ヒドロキシ−2−(R)−フェニルピペリジン−1−イル]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
4−ヒドロキシ−4−(フェニルスルフィニル)メチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
(3R)−3−[2−(R,S)−フェニルピペリジン−1−イル]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−ヒドロキシ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)メチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−ヒドロキシ−4−(N−イソブチル−N−メチル)アミノメチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−[N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−[N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−メチルアミノ]メチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−[N−(R)−α−ヒドロキシメチルベンジル−N−メチルアミノ]メチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−ヒドロキシ−4−(2−メチルフェニルメチル)アミノメチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−ヒドロキシ−4−[N−(2−メチルフェニルメチル)−N−メチルアミノ]メチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
3−(ベンジルアミノ)メチル−3−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピロリジン;
3−(ベンジルアミノ)メチル−3−ヒドロキシ−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(カルバモイル−オキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルプロピルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルプロピルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R,S)−1−ヒドロキシ−2−フェニルプロプ−2−イルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−2−ヒドロキシ−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシインダン−1−イルアミノ)ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R,S)−インダン−1−イルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R,S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−1−フェニルプロプ−2−イルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−(3,3−ジメチルアリル)−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−(N−アリル−N−メチルアミノ)ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−(インダン−1−イルアミノメチル)ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル−N−メチルアミノメチル]ピペリジン;
(3R)−3−(ベンジルチオ)メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(±)−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−(1−ベンジルアミノ−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(メチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(メトキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−(R)−α−(メトキシメチル)ベンジル−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(メトキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−(4−フルオロベンジル)−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−(2−フェニルピペリジン−1−イル)ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチルアミノ]ピペリジン;
(3R)−3−(ベンジルスルフィニル)メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−(4−フルオロベンジルチオ)メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−(4−フルオロベンジルスルフィニル)メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−(4−フルオロベンジルスルホニル)メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
4−(4−フルオロベンジルスルフィニル)−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
ならびにこの塩およびプロドラッグである。
本発明における使用のために好ましい化合物は、
(3S)−3−[N−(2−フェニルエチル)アミノ]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(2−フェニルエチル)−N−メチルアミノ]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−α−ジメチルベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;ならびに薬剤として許容されるこの塩、プロドラッグおよび/または水和物である。
(3S)−3−[N−(2−フェニルエチル)アミノ]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(2−フェニルエチル)−N−メチルアミノ]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−α−ジメチルベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;ならびに薬剤として許容されるこの塩、プロドラッグおよび/または水和物である。
本発明における使用のためにさらに好ましい化合物は、
(3S)−3−[N−(2−フェニルエチル)アミノ]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(2−フェニルエチル)−N−メチルアミノ]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−α−ジメチルベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
ならびに薬剤として許容されるこの塩、プロドラッグおよび/または水和物である。
(3S)−3−[N−(2−フェニルエチル)アミノ]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(2−フェニルエチル)−N−メチルアミノ]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−α−ジメチルベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
ならびに薬剤として許容されるこの塩、プロドラッグおよび/または水和物である。
本明細書において開示されている化合物は、糖尿病性網膜症、黄斑変性症(湿性または新生血管加齢性黄斑変性症(AMD)および乾性または萎縮性AMD等)、黄斑浮腫に対する一次療法、ならびに腫瘍血管新生、および角膜および虹彩新血管形成を阻害するための二次療法を含む、種々の血管新生の、微小血管のおよび眼の障害の治療および/または予防に有用である。
本発明に最も好ましい化合物は、7〜20nMのIC50を有する、CXCR4に対するリガンドSDF−1への、CXCR4の結合を阻害することができる。リガンド結合の検討は、ヒトCXCR4を安定に発現するCHO細胞から単離される粗細胞膜画分で行うことができる。IC50を決定するために、サンプル緩衝液(PBS、5mM EDTA、0.25%BSA)における、アッセイ当たり50,000細胞を連続希釈化合物の存在において、125I−SDF−1タンパク質の50,000cpmと混合する。次いで、この混合物を60分間、室温で振盪する。インキュベーションの後に、アッセイをPackard Filtermateを使用して、GF/Cフィルタープレート上で濾過する。乾燥したら、シンチレーション液体を添加し、プレートをPackard TopCounterでカウントする。IC50は、データを標準競合結合曲線(4−パラメータ適合)に適合させることにより決定される。
眼の新生血管疾患、例えば、新生血管AMDおよび糖尿病性網膜症等は、網膜または脈絡膜における正常に静止の血管が、網膜の内または下で増殖するために刺激される場合に起こる。これらの新たに形成された血管は、また、新血管形成の側において出血の原因となる可能性がある。同時に、血管の過剰成長および出血は、網膜構造の崩壊および失明を引き起こす。
本発明の化合物は、眼の新血管形成の確定された動物モデルにおいて、脈管形成を阻害する。このモデルは、Kyoichi Takahashi等、Investigative Ophthalmology and Visual Science、2003年、44:406頁により既に記載されている。要するに、C57BL/6マウスを眼科レーザーで処理して、ブルッフ膜においていくつかの小さな破片を生成し、脈絡膜新血管形成を誘発させた。レーザー処理後に、マウスに、CXCR4阻害剤または投与量ビヒクルの眼内または結膜下注射を行った。14日後に、動物に、フルオロセイン−デキストランを吹きかけ、脈管構造の視覚化を行い、この眼を解剖し、蛍光顕微鏡で調べた。画像分析ソフトウェアを各病変内の脈絡膜新血管形成の面積を計算するのに使用した。図1は、レーザー方法により誘発された新生血管病変が、ビヒクル処理動物における病変よりも、CXCR4阻害剤の結膜下注射で処理された動物において著しく小さくなっていたことを示す図である。この検討においては、9匹の動物に、結膜下空間に、注射により、CXCR4阻害剤の1.25mM溶液の5μlを注入し、17匹の動物に、ビヒクル単独の結膜下注射を行った。2つの投与量グループに対する結膜下注射をさらに13日間、毎日行った。最初のレーザー処理の14日後に、動物に、フルオロセイン−デキストランを吹きかけ、脈管構造の視覚化を行った。Studentの両側t−検定は、CXCR4拮抗薬処理したマウスにおける減少病変サイズが、ビヒクル処理した対照動物(p=0.01)と比較して、統計的に顕著であったことを示した。図2は、CXCR4阻害剤の眼中への直接注入(硝子体内注射)も、ビヒクル処理した対照(Studentの両側t−検定を使用するp=0.002)と比較して、新生血管形成病変サイズにおいて統計的に顕著な減少をもたらしたことを示す図である。これらの実験においては、CXCR4阻害剤の1.25mM溶液の1μlをブルッフ膜のレーザー破壊後直ちに、次いで、再度、実験日の8日目に10匹の動物の硝子体に注入した。10匹の追加の動物を対照とし、ビヒクル(リン酸緩衝生理食塩水)の1μlをレーザー処理後直ちに、次いで、再度、実験日の8日目に硝子体内に注入した。最初のレーザー処理の14日後に、動物に、フルオロセイン−デキストランを吹きかけ、脈管構造の視覚化を行った。総合すれば、これらの検討は、CXCR4拮抗薬が、眼の新生血管形成を阻害することができることを示す。
黄斑浮腫は、眼の後極(斑紋)にある非常に重要な中心視覚帯内で起こる網膜の腫脹である。網膜内の毛細管は、密着結合により相互接続された内皮細胞および周皮細胞とから構成される。これらの内皮細胞:周皮細胞接続は、血液網膜関門として役立つ。内皮細胞を含むが、周皮細胞コーティングを未だ獲得していない新たに形成された血管は、より浸透可能であり、黄斑浮腫を引き起こすことのできる、液体およびタンパク質の漏洩を許すことになる。CXCR4阻害剤の抗血管新生活性は、これらの未発達の漏れやすい血管の形成を阻害し、黄斑浮腫の危険性を潜在的に減少させる。
本発明において生成される化合物は、適切な、知られている、薬剤として許容される賦形剤と簡単に組み合わせて、眼障害を治療または予防するために、ヒトを含む哺乳類に投与されてもよい組成物を生成する。化合物は、また、KDRキナーゼ阻害剤(この全体を参照により本明細書に組み込む米国特許第6306874号)または血管新生ステロイド、例えば、デキサメタゾン(dexamethasone)、アネコルターブアセテート(anecortave asetate)、フルオシノロン(fluocinolone)およびトリアムシノロン(triamcinolone)を含むがこれらに限定されないその他の脈管形成阻害剤と組み合わされてもよい。
黄斑浮腫、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、角膜および虹彩新血管形成を治療するための、またはこれらの組合せに対する治療のための医薬の製造のための式Iの化合物の使用も本発明に含まれる。
本発明の製剤の投与に適切な対象としては、霊長類、ヒトおよび他の動物、特に、ヒトおよび家畜、例えばネコ、ウサギおよびイヌ等が挙げられる。
本発明において使用される化合物は、静脈内に、皮下に、局所に、経皮的に、非経口的に、または硝子体内注射、テノン鞘下注射、眼周囲、球後、強膜近傍注射により、または当業者に知られている任意の他の方法により、治療的に有効な量において投与することができる。眼科薬剤組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形態において、または固体もしくは半固体挿入物として、眼に対して、局部投与のために適合されてもよい。この化合物の眼科製剤は、医薬の0.0001〜10%を含み得る。高い投薬量、例えば、約20%まで、またはより低い投薬量は、投与量が、新血管形成、浮腫または萎縮性AMDを減少することにおいて有効であれば、採用することができる。
この化合物を含む薬学的製剤は、非毒性薬学的有機担体または非毒性薬学的無機担体と都合よく混合され得る。薬剤として許容される担体の一般的なものは、例えば、水、水および水相溶性溶剤、例えば低級アルカノールまたはアラルカノールとの混合物、植物油、ピーナッツ油、ポリアルキレングリコール、石油系のゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリステート、n−メチルピロリドン、および他の普通に使用される許容される担体である。薬学的製剤は、また、非毒性補助物質、例えば乳化剤、保存剤、湿潤剤、体質剤等、例えばポリエチレングリコール200、300、400および600、カーボワックス1,000、1,500、4,000、6,000および10,000、第四級アンモニウム化合物等の抗菌成分、低温殺菌性を有することが知られていて、使用において無害であるフェニル水銀塩、チメロサール(thimerosal)、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝液成分、例えばホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネート緩衝液等、および他の通常成分、例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸等を含み得る。さらに、適切な眼科ビヒクルは、通常のリン酸塩緩衝液ビヒクル系、等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ナトリウムビヒクル、等張ホウ酸ナトリウムビヒクル等を含めて、本発明の目的のための担体媒体として使用することができる。薬学的製剤は、また、ミクロ粒子またはナノ粒子製剤の形態において存在し得る。薬学的製剤は、また、固体または半固体挿入物の形態において存在し得る。例えば医薬のための担体として、固体水溶性または水不溶性ポリマーを使用してよい。挿入物を形成するために使用されるポリマーは、任意の水溶性または水不溶性非毒性ポリマー、例えばセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、(ヒドロキシ低級アルキルセルロース)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等;アクリレート、例えばポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、ポリアクリルアミド等;天然製品、例えばゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカント、カラヤ、コンドラス(chondrus)、寒天、アカシア等;デンプン誘導体、例えば酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプン等、加えて、他の合成誘導体、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、ポリエチレンオキシド、中和されたカルボポールおよびキサンタンゴム、ゲラン(gellan)ゴム、および前記ポリマーの混合物であり得る。薬学的製剤は、また、1日〜24カ月の期間にわたって、溶液、懸濁液または固体挿入物からゆっくりと持続した放出を可能にするために特別に設計され得る。薬学的製剤は、また、薬学的製剤の放出速度を調節するために設計された、ゆっくりとした放出ポンプ、薬学的製剤で被覆された非生物分解性装置または生物分解性もしくは非生物分解性装置等の眼の中または近傍に埋め込まれた装置により配達されてよい。
薬学的製剤は、非毒性補助物質、例えば、使用において無害である抗菌成分等、例えばチメロサール、ベンズアルコニウムクロライド、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルドデシニウムブロミド、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノール;緩衝液成分、例えばホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはグルコネート緩衝液等;および他の通常の成分、例えば塩化ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、エチレンジアミン四酢酸等を含んでよい。
眼科溶液または懸濁液は、眼における十分な抗新生血管、抗血管漏洩または抗炎症活性を維持するために、必要の度毎に投与されてよい。哺乳類の眼に対する投与は、1日3回から24カ月毎に一度であることが考えられる。
局所的眼投与のために、本発明の新規製剤は、単位投薬量が活性成分の治療的に有効な量または組合せ治療の場合においてはこの数倍の量を含む様に組成された、溶液、ゲル、軟膏、懸濁液および固体または半固体挿入物の形態をとり得る。
この製剤は、また、米国特許第4861760号において記載されている、眼と接触する水性点眼薬ゲルが固体眼科挿入物の利益を与える様に、ゲランゴム等のゴムを0.1重量%〜2重量%の濃度で含んでよい。
この製剤は、また、キサンタンゴム等のゴムを0.1〜2%、好ましくは0.4〜0.7%(w/w)の濃度で含み得る。特に好ましいものは、Monsanto Performance Materials社のキサンタンゴムKELTROL Tである。キサンタンゴムを使用する本発明の製剤は、約−0.28℃〜−0.4℃、好ましくは、約−0.31℃〜−0.37℃の凝固点降下を持つ低張液である。あるいはまた、キサンタンゴムを使用する本発明の眼科溶液の低張性は、約150〜215mOs/kg、好ましくは170〜200mOs/kgである。通常の眼科溶液は、塩化カリウム、塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロースおよびグリセリンの様な張性調整剤を使用して、等張液として通常調製される。等張液は、約−0.54℃の凝固点降下を有する。張性は、また、溶液の浸透圧により測定されてもよく、等張液は、1kg当たり約290ミリオスモル(mOs/kg)の重量オスモル濃度を有する。
薬学的製剤は、また、米国特許第4256108号、同第4160452号および同第4265874号において記載されている様に、調剤後に薬剤が本質的にそのままの状態で残るもの、または涙もしくは硝子体液に可溶であるか、さもなければ米国特許第4287175号もしくはEPO公開0077261に記載されている様に崩壊する生体浸食性挿入物等の固体挿入物の形態であってよい。
本発明において使用される化合物は、全体を参照により本明細書に組み込む米国特許第5854268号(1998年12月29日発行)に従って作製することができる。例示として、以下の実施例は、本発明の化合物のいくつかを調製するための方法を示す。
(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.4水素オキサレート・0.1水和物。
1.(3S)−N(H)−3−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチルピロリジン
a)(3S)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−(R)−α(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチルピロリジン
トルエン(20ml)中、(R)−(−)−フェニルグリシノール(2.20g、16.1ミリモル)および(3R)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−メチルスルホニルオキシメチルピロリジン(1.0g、3.58ミリモル)の溶液を密閉加圧管(Aldrich)において、150℃で6時間加熱した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(200ml)に入れ、水で洗浄した(×4)。有機相を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、粗生成物をCH2Cl2/MeOH(97:3)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフに掛け、標記−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノメチルピロリジン(1.0g、87%)を得た。δ(360MHz,CDCl3)1.45(9H,s,OC(Me)3)、1.52〜2.60(5H,m,CH2およびCH)、2.90〜3.76(7H,m,CH2とCHの3)、7.25〜7.39(5H,m,Ar−H)。
a)(3S)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−(R)−α(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチルピロリジン
トルエン(20ml)中、(R)−(−)−フェニルグリシノール(2.20g、16.1ミリモル)および(3R)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−メチルスルホニルオキシメチルピロリジン(1.0g、3.58ミリモル)の溶液を密閉加圧管(Aldrich)において、150℃で6時間加熱した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(200ml)に入れ、水で洗浄した(×4)。有機相を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、粗生成物をCH2Cl2/MeOH(97:3)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフに掛け、標記−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノメチルピロリジン(1.0g、87%)を得た。δ(360MHz,CDCl3)1.45(9H,s,OC(Me)3)、1.52〜2.60(5H,m,CH2およびCH)、2.90〜3.76(7H,m,CH2とCHの3)、7.25〜7.39(5H,m,Ar−H)。
b)(3S)−N(H)−3−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチルピロリジン
実施例5のc部分に記載されている方法を使用して、先のN−Bocピロリジンから調製した。δ(250MHz,CDCl3)1.25〜1.45(1H,m,CH2のCH)、1.83〜1.97(1H,m,CH2のCH)、2.14〜2.61(4H,m,CH2の2)、2.80〜3.09(3H,m,CH2およびCH)、3.46〜3.76(3H,m,CH2およびCH)、7.25〜7.38(5H,m,Ar−H)。
実施例5のc部分に記載されている方法を使用して、先のN−Bocピロリジンから調製した。δ(250MHz,CDCl3)1.25〜1.45(1H,m,CH2のCH)、1.83〜1.97(1H,m,CH2のCH)、2.14〜2.61(4H,m,CH2の2)、2.80〜3.09(3H,m,CH2およびCH)、3.46〜3.76(3H,m,CH2およびCH)、7.25〜7.38(5H,m,Ar−H)。
2.(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.4水素オキサレート・0.1水和物
実施例41に記載されている方法を使用して、中間体3および先のピロリジンから調製した。融点158℃。(実測値:C,55.11;H,5.58;N,12.85。C25H30N6O・2.4(C2H2O4)・0.1H2O 計算値C,55.20;H,5.44;N,12.96%)、m/e 431(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.64〜1.76(1H,m,CH2のCH)、2.12〜2.24(1H,m,CH2のCH)、2.64〜2.76(2H,m,CH2)、2.88〜2.94(1H,m,CH)、3.04〜3.14(3H,m,CH2およびCH2のCH)、3.30〜3.42(3H,m,CH2およびCH2のCH)、3.46〜3.56(1H,m,CH2のCH)、3.73(2H,d,J=5.7Hz,CH2)、4.12〜4.16(2H,m,CH2)、7.34〜7.54(8H,m,Ar−H)、7.90(1H,s,Ar−H)、9.04(2H,s,Ar−H)、11.31(1H,s,NH)。
実施例41に記載されている方法を使用して、中間体3および先のピロリジンから調製した。融点158℃。(実測値:C,55.11;H,5.58;N,12.85。C25H30N6O・2.4(C2H2O4)・0.1H2O 計算値C,55.20;H,5.44;N,12.96%)、m/e 431(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.64〜1.76(1H,m,CH2のCH)、2.12〜2.24(1H,m,CH2のCH)、2.64〜2.76(2H,m,CH2)、2.88〜2.94(1H,m,CH)、3.04〜3.14(3H,m,CH2およびCH2のCH)、3.30〜3.42(3H,m,CH2およびCH2のCH)、3.46〜3.56(1H,m,CH2のCH)、3.73(2H,d,J=5.7Hz,CH2)、4.12〜4.16(2H,m,CH2)、7.34〜7.54(8H,m,Ar−H)、7.90(1H,s,Ar−H)、9.04(2H,s,Ar−H)、11.31(1H,s,NH)。
(3S)−3−[N−(S)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.4水素オキサレート・0.1水和物。
a)(3S)−N(H)−3−[(S)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチルピロリジン
実施例45の1a部分に記載されている方法を使用して、(S)−(+)−フェニルグリシノールおよび(3R)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−メチルスルホニルオキシメチルピロリジンから調製した。
実施例45の1a部分に記載されている方法を使用して、(S)−(+)−フェニルグリシノールおよび(3R)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−メチルスルホニルオキシメチルピロリジンから調製した。
b)(3S)−3−[N−(S)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.4水素オキサレート・0.1水和物
実施例41に記載されている方法を使用して、中間体3および先のピロリジンから調製した。融点155℃。(実測値:C,55.35;H,5.71;N,12.82。C25H30N6O・2.4(C2H2O4)・0.1H2O 計算値C,55.20;H,5.44;N,12.96%)、m/e 431(M+1)+。
実施例41に記載されている方法を使用して、中間体3および先のピロリジンから調製した。融点155℃。(実測値:C,55.35;H,5.71;N,12.82。C25H30N6O・2.4(C2H2O4)・0.1H2O 計算値C,55.20;H,5.44;N,12.96%)、m/e 431(M+1)+。
(3S)−3−[N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシ)エチル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.4水素オキサレート。
a)(3S)−N(H)−3−[N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシ)エチル]アミノメチルピロリジン
実施例5のbおよびc部分に記載されている方法を使用して、N−ベンジルエタノールアミンおよび(3R)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−メチルスルホニルオキシメチルピロリジンから調製した。δ(250MHz,CDCl3)1.24〜1.60(2H,m,CH2)、1.82〜1.94(2H,m,CH2)、2.26〜3.06(9H,m,CH2とCHの4)、3.56〜3.60(2H,m,CH2)、7.20〜7.36(5H,m,Ar−H)。
実施例5のbおよびc部分に記載されている方法を使用して、N−ベンジルエタノールアミンおよび(3R)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−メチルスルホニルオキシメチルピロリジンから調製した。δ(250MHz,CDCl3)1.24〜1.60(2H,m,CH2)、1.82〜1.94(2H,m,CH2)、2.26〜3.06(9H,m,CH2とCHの4)、3.56〜3.60(2H,m,CH2)、7.20〜7.36(5H,m,Ar−H)。
b)(3S)−3−[N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシ)エチル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.4水素オキサレート
実施例41に記載されている方法を使用して、中間体3および先のピロリジンから調製した。融点117℃。(実測値:C,55.93;H,5.39;N,12.50。C26H32N6O・2.4(C2H2O4)計算値C,55.99;H,5.61;N,12.72%)、m/e 445(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.56〜1.70(1H,m,CH2のCH)、2.04〜2.16(1H,m,CH2のCH)、2.52〜2.68(7H,m,CH2とCHの3)、3.04〜3.12(2H,m,CH2)、3.28〜3.52(6H,m,CH2の3)、3.68(2H,ABq,J=14Hz,CH2)、7.20〜7.34(5H,m,Ar−H)、7.38(1H,dd,J=8.6および1.5Hz,Ar−H)、7.53(1H,d,J=8.6Hz,Ar−H)、7.89(1H,d,J=1.5Hz,Ar−H)、9.03(2H,s,Ar−H)、11.31(1H,s,NH)。
実施例41に記載されている方法を使用して、中間体3および先のピロリジンから調製した。融点117℃。(実測値:C,55.93;H,5.39;N,12.50。C26H32N6O・2.4(C2H2O4)計算値C,55.99;H,5.61;N,12.72%)、m/e 445(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.56〜1.70(1H,m,CH2のCH)、2.04〜2.16(1H,m,CH2のCH)、2.52〜2.68(7H,m,CH2とCHの3)、3.04〜3.12(2H,m,CH2)、3.28〜3.52(6H,m,CH2の3)、3.68(2H,ABq,J=14Hz,CH2)、7.20〜7.34(5H,m,Ar−H)、7.38(1H,dd,J=8.6および1.5Hz,Ar−H)、7.53(1H,d,J=8.6Hz,Ar−H)、7.89(1H,d,J=1.5Hz,Ar−H)、9.03(2H,s,Ar−H)、11.31(1H,s,NH)。
(3S)−3−(N−フェネチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.5水素オキサレート・半水和物。
a)(3S)−N−(H)−3−(N−フェネチル)アミノメチルピロリジン
実施例5のbおよびc部分に記載されている方法を使用して、フェネチルアミンおよび(3R)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−メチルスルホニルオキシメチルピロリジンから調製した。
実施例5のbおよびc部分に記載されている方法を使用して、フェネチルアミンおよび(3R)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−メチルスルホニルオキシメチルピロリジンから調製した。
b)(3S)−3−(N−フェネチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.5水素オキサレート・半水和物
実施例41に記載されている方法を使用して、先のピロリジンおよび中間体3から調製した。融点189〜190℃。(実測値:C,55.59;H,5.55;N,12.85。C25H30N6・2.5(C2H2O4)・H2O 計算値C,55.55;H,5.59;N,12.96%)、m/e 415(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.74〜1.86(1H,m,CH2のCH)、2.14〜2.26(1H,m,CH2のCH)、2.68〜3.60(15H,m,CHおよびCH2の7)、7.22〜7.40(7H,m,Ar−H)、7.53(1H,d,J=8.6Hz,Ar−H)、7.92(1H,d,J=1.5Hz,Ar−H)、9.05(2H,s,Ar−H)、11.30(1H,s,NH)。
実施例41に記載されている方法を使用して、先のピロリジンおよび中間体3から調製した。融点189〜190℃。(実測値:C,55.59;H,5.55;N,12.85。C25H30N6・2.5(C2H2O4)・H2O 計算値C,55.55;H,5.59;N,12.96%)、m/e 415(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.74〜1.86(1H,m,CH2のCH)、2.14〜2.26(1H,m,CH2のCH)、2.68〜3.60(15H,m,CHおよびCH2の7)、7.22〜7.40(7H,m,Ar−H)、7.53(1H,d,J=8.6Hz,Ar−H)、7.92(1H,d,J=1.5Hz,Ar−H)、9.05(2H,s,Ar−H)、11.30(1H,s,NH)。
(3S)−3−(N−フェネチル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.5水素オキサレート・0.1ジエチルエーテレート。
a)(3S)−N(H)−3−(N−フェネチル−N−メチル)アミノメチルピロリジン
実施例5のbおよびc部分に記載されている方法を使用して、N−フェネチル−N−メチルアミンおよび(3R)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−メチルスルホニルオキシメチルピロリジンから調製した。
実施例5のbおよびc部分に記載されている方法を使用して、N−フェネチル−N−メチルアミンおよび(3R)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−メチルスルホニルオキシメチルピロリジンから調製した。
b)(3S)−3−(N−フェネチル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.5水素オキサレート・0.1ジエチルエーテレート
実施例41に記載されている方法を使用して、先のピロリジンおよび中間体3から調製した。融点168〜170℃。(実測値:C,57.02;H,5.71;N,12.78。C26H32N6・2.5(C2H2O4)・0.1(ジエチルエーテル)計算値C,57.05;H,5.79;N,12.71%)、m/e 429(M+1)+。
実施例41に記載されている方法を使用して、先のピロリジンおよび中間体3から調製した。融点168〜170℃。(実測値:C,57.02;H,5.71;N,12.78。C26H32N6・2.5(C2H2O4)・0.1(ジエチルエーテル)計算値C,57.05;H,5.79;N,12.71%)、m/e 429(M+1)+。
(3S)−3−(N−α−ジメチルベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.45水素オキサレート・0.1ジエチルエーテレート。
一般的方法を使用して、中間体3および(3R)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−メチルスルホニルオキシメチルピロリジンから調製した。融点172〜174℃。(実測値:C,57.15;H,5.94;N,13.14。C26N32N6・2.45(C2H2O4)・0.1(ジエチルエーテル)計算値C,57.26;H,5.82;N,12.80%)、m/e 429(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.61(6H,s,CH3の2)、1.61〜1.70(1H,m,CH2のCH)、2.10〜2.21(1H,m,CH2のCH)、2.54〜2.62(3H,m,CH2およびCH)、2.96〜3.48(8H,m,CH2の4)、7.30〜7.57(8H,m,Ar−H)、7.84(1H,d,J=1.8Hz,Ar−H)、8.92(2H,s,Ar−H)、11.12(1H,s,NH)。
(3S)−3−(N−[S]−α−メチルベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.5水素オキサレート・0.2水和物。
a)2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコール
中間体3に対して記載されている様に、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン(EP497512)から調製した。δ(250MHz,D6−DMSO)2.89(2H,t,J=7.2Hz,CH2)、3.64〜3.74(2H,m,CH2)、4.67(1H,t,J=5.3Hz,OH)、7.29(1H,d,J=2.3Hz,Ar−H)、7.47(1H,dd,J=8.7および1.5Hz,Ar−H)、7.53(1H,dd,J=8.7および2.3Hz,Ar−H)、7.95(1H,d,J=1.9Hz,Ar−H)、8.19(1H,s,Ar−H)、9.19(1H,s,Ar−H)、11.10(1H,s,NH)。
中間体3に対して記載されている様に、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン(EP497512)から調製した。δ(250MHz,D6−DMSO)2.89(2H,t,J=7.2Hz,CH2)、3.64〜3.74(2H,m,CH2)、4.67(1H,t,J=5.3Hz,OH)、7.29(1H,d,J=2.3Hz,Ar−H)、7.47(1H,dd,J=8.7および1.5Hz,Ar−H)、7.53(1H,dd,J=8.7および2.3Hz,Ar−H)、7.95(1H,d,J=1.9Hz,Ar−H)、8.19(1H,s,Ar−H)、9.19(1H,s,Ar−H)、11.10(1H,s,NH)。
b)(3S)−3−(N−[S]−α−メチルベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.5水素オキサレート・0.2水和物
実施例41に記載されている様に、2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコールおよび(3S)−N(H)−3−(N−[S]−α−メチルベンジル)アミノメチルピロリジンから調製した。融点203〜204℃。(実測値:C,55.95;H,5.51;N,13.11。C26H30N6・2.5(C2H2O4)・0.2H2O 計算値C,56.02;H,5.55;N,13.07%)、m/e 415(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.54(3H,d,J=6.7Hz,CH3)、1.60〜1.74(1H,m,CH2のCH)、2.11〜2.22(1H,m,CH2のCH)、2.60〜3.56(10H,m,CH2が4、CH2のCHが2)、4.24〜4.30(2H,m,CH2)、7.34〜7.56(8H,m,Ar−H)、8.03(1H,s,Ar−H)、8.19(1H,s,Ar−H)、9.19(1H,s,Ar−H)、11.28(1H,s,NH)。
実施例41に記載されている様に、2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコールおよび(3S)−N(H)−3−(N−[S]−α−メチルベンジル)アミノメチルピロリジンから調製した。融点203〜204℃。(実測値:C,55.95;H,5.51;N,13.11。C26H30N6・2.5(C2H2O4)・0.2H2O 計算値C,56.02;H,5.55;N,13.07%)、m/e 415(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.54(3H,d,J=6.7Hz,CH3)、1.60〜1.74(1H,m,CH2のCH)、2.11〜2.22(1H,m,CH2のCH)、2.60〜3.56(10H,m,CH2が4、CH2のCHが2)、4.24〜4.30(2H,m,CH2)、7.34〜7.56(8H,m,Ar−H)、8.03(1H,s,Ar−H)、8.19(1H,s,Ar−H)、9.19(1H,s,Ar−H)、11.28(1H,s,NH)。
(3S)−3−[N−[R]−α(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.0水素オキサレート・0.3水和物。
実施例41に記載されている方法を使用して、2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコールおよび(3S)−N(H)−3−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチルピロリジンから調製した。融点173〜174℃。(実測値:C,56.57;H,5.77;N,13.57。C25H30N6O・2.0(C2H2O4)・0.3H2O 計算値C,56.54;H,5.66;N,13.64%)、m/e 431(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.62〜1.76(1H,m,CH2のCH)、2.10〜2.22(1H,m,CH2のCH)、2.56〜2.72(2H,m,CHおよびCH2のCH)、2.80〜2.90(1H,m,CH2のCH)、3.02〜3.52(7H,m,CH2とCHの3)、3.64〜3.70(2H,m,CH2)、4.02〜4.06(2H,m,CH2)、7.32〜7.57(8H,m,Ar−H)、8.03(1H,s,Ar−H)、8.20(1H,s,Ar−H)、9.18(1H,s,Ar−H)、11.28(1H,s,NH)。
(3S)−3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.4水素オキサレート。
a)2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコール
中間体3に対して記載されている様に、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)アニリン(EP497512)から調製した。δ(250MHz,D4−MeOH)2.96(2H,t,J=7.2Hz,CH2)、3.80(2H,t,J=7.2Hz,CH2)、5.46(2H,s,CH2)、7.08(1H,dd,J=1.7および8.6Hz,Ar−H)、7.11(1H,s,Ar−H)、7.33(1H,d,J=8.6Hz,Ar−H)、7.58〜7.59(1H,d,J=1.7Hz,Ar−H)、7.97(1H,s,Ar−H)、8.44(1H,s,Ar−H)。
中間体3に対して記載されている様に、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)アニリン(EP497512)から調製した。δ(250MHz,D4−MeOH)2.96(2H,t,J=7.2Hz,CH2)、3.80(2H,t,J=7.2Hz,CH2)、5.46(2H,s,CH2)、7.08(1H,dd,J=1.7および8.6Hz,Ar−H)、7.11(1H,s,Ar−H)、7.33(1H,d,J=8.6Hz,Ar−H)、7.58〜7.59(1H,d,J=1.7Hz,Ar−H)、7.97(1H,s,Ar−H)、8.44(1H,s,Ar−H)。
b)(3S)−3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.4水素オキサレート
実施例41に記載されている様に、2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコールおよび(3S)−N(H)−3−N−(ベンジル)アミノメチルピロリジンから調製した。融点154〜156℃。(実測値:C,56.92;H,5.49;N,13.40。C25H30N6・2.4(C2H2O4)計算値C,56.76;H,5.56;N,13.33%)、m/e 415(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.72〜1.86(1H,m,CH2のCH)、2.15〜2.28(1H,m,CH2のCH)、2.70〜2.84(1H,m,CH)、3.00〜3.62(10H,m,CH2の5)、4.16(2H,s,CH2)、5.44(2H,s,CH2)、7.07(1H,d,J=8.6Hz,Ar−H)、7.27(1H,s,Ar−H)、7.35(1H,d,J=8.6Hz,Ar−H)、7.40〜7.54(5H,m,Ar−H)、7.63(1H,s,Ar−H)、7.95(1H,s,Ar−H)、8.64(1H,s,Ar−H)、11.07(1H,s,NH)。
実施例41に記載されている様に、2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコールおよび(3S)−N(H)−3−N−(ベンジル)アミノメチルピロリジンから調製した。融点154〜156℃。(実測値:C,56.92;H,5.49;N,13.40。C25H30N6・2.4(C2H2O4)計算値C,56.76;H,5.56;N,13.33%)、m/e 415(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.72〜1.86(1H,m,CH2のCH)、2.15〜2.28(1H,m,CH2のCH)、2.70〜2.84(1H,m,CH)、3.00〜3.62(10H,m,CH2の5)、4.16(2H,s,CH2)、5.44(2H,s,CH2)、7.07(1H,d,J=8.6Hz,Ar−H)、7.27(1H,s,Ar−H)、7.35(1H,d,J=8.6Hz,Ar−H)、7.40〜7.54(5H,m,Ar−H)、7.63(1H,s,Ar−H)、7.95(1H,s,Ar−H)、8.64(1H,s,Ar−H)、11.07(1H,s,NH)。
実施例54および55は、標準方法を使用して、2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコールおよび適切なピロリジンから調製された。
(3S)−3−(N−[S]−α−メチルベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.35水素オキサレート・0.1ジエチルエーテレート。
融点195〜197℃。(実測値:C,56.99;H,5.65;N,13.16。C26H32N6・2.35(C2H2O4)・0.3(H2O)・0.1(ジエチルエーテル)計算値C,57.21;H,5.91;N,12.87%)、m/e 429(M+1)+。
(3S)−3−(N−[R]−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.25水素オキサレート。
融点102〜105℃。(実測値:C,56.60;H,5.79;N,13.02。C26H32N6O・2.25(C2H2O4)計算値C,56.61;H,5.69;N,12.99%)、m/e 445(M+1)+。
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.0水素オキサレート・半水和物。
a)2−[5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコール
中間体3に対して記載されている様に、4−(イミダゾール−1−イル)アニリン(EP497512)から調製した。δ(360MHz,D6−DMSO)2.87(2H,t,J=7.2Hz,CH2)、3.64〜3.70(1H,m,CH2−OH)、4.61(1H,t,J=5.3Hz,OH)、7.08(1H,s,Ar−H)、7.25〜7.27(2H,m,Ar−H)、7.44(1H,d,J=8.8Hz,Ar−H)、7.64(1H,d,J=2.5Hz,Ar−H)、7.70(1H,d,J=2.1Hz,Ar−H)、8.11(1H,s,Ar−H)、11.00(1H,s,NH)、m/e 228(M+1)+。
中間体3に対して記載されている様に、4−(イミダゾール−1−イル)アニリン(EP497512)から調製した。δ(360MHz,D6−DMSO)2.87(2H,t,J=7.2Hz,CH2)、3.64〜3.70(1H,m,CH2−OH)、4.61(1H,t,J=5.3Hz,OH)、7.08(1H,s,Ar−H)、7.25〜7.27(2H,m,Ar−H)、7.44(1H,d,J=8.8Hz,Ar−H)、7.64(1H,d,J=2.5Hz,Ar−H)、7.70(1H,d,J=2.1Hz,Ar−H)、8.11(1H,s,Ar−H)、11.00(1H,s,NH)、m/e 228(M+1)+。
b)(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.0水素オキサレート・半水和物
無水DMF(3ml)中、(3S)−N(H)−3−(N−メチル−N−ベンジル)アミノメチルピロリジン(0.21g、1.02ミリモル)の溶液に、K2CO3(0.114g、0.83ミリモル)を添加し、DMF(7ml)における、先のアルコールのメシレート(0.168g、0.55ミリモル)の溶液を滴状添加した。混合物を50℃で1時間、次いで、70℃で2時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣をCH2Cl2(3×25ml)および水(25ml)とに分割した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、残渣をCH2Cl2/MeOH/NH3(90:10:1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフに掛けて、所望の生成物を得た(0.134g、アルコールから59%)。2.0水素オキサレート半水和物塩を調製した。融点92℃(分解)。(実測値:C,59.53;H,6.12;N,11.83。C26H31N5・2(C2H2O4)・0.5H2O 計算値C,59.79;H,6.02;N,11.62%)、m/e 414(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.60〜1.74(1H,m,CH2のCH)、2.09〜2.20(1H,m,CH2のCH)、2.24(3H,s,CH3)、2.54〜3.58(11H,m,CH2の5およびCH)、3.66(2H,ABq,J=13.3Hz,CH2)、7.16(1H,s,Ar−H)、7.26〜7.39(7H,m,Ar−H)、7.51(1H,d,J=8.5Hz,Ar−H)、7.73(1H,d,J=1.2Hz,Ar−H)、7.85(1H,d,J=2.0Hz,Ar−H)、8.26(1H,s,Ar−H)、11.24(1H,s,NH)。
無水DMF(3ml)中、(3S)−N(H)−3−(N−メチル−N−ベンジル)アミノメチルピロリジン(0.21g、1.02ミリモル)の溶液に、K2CO3(0.114g、0.83ミリモル)を添加し、DMF(7ml)における、先のアルコールのメシレート(0.168g、0.55ミリモル)の溶液を滴状添加した。混合物を50℃で1時間、次いで、70℃で2時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣をCH2Cl2(3×25ml)および水(25ml)とに分割した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、残渣をCH2Cl2/MeOH/NH3(90:10:1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフに掛けて、所望の生成物を得た(0.134g、アルコールから59%)。2.0水素オキサレート半水和物塩を調製した。融点92℃(分解)。(実測値:C,59.53;H,6.12;N,11.83。C26H31N5・2(C2H2O4)・0.5H2O 計算値C,59.79;H,6.02;N,11.62%)、m/e 414(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.60〜1.74(1H,m,CH2のCH)、2.09〜2.20(1H,m,CH2のCH)、2.24(3H,s,CH3)、2.54〜3.58(11H,m,CH2の5およびCH)、3.66(2H,ABq,J=13.3Hz,CH2)、7.16(1H,s,Ar−H)、7.26〜7.39(7H,m,Ar−H)、7.51(1H,d,J=8.5Hz,Ar−H)、7.73(1H,d,J=1.2Hz,Ar−H)、7.85(1H,d,J=2.0Hz,Ar−H)、8.26(1H,s,Ar−H)、11.24(1H,s,NH)。
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.5水素オキサレート。
実施例41に記載されている方法を使用して、2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコールおよび(3S)−N(H)−3−(N−メチル−N−ベンジル)アミノメチルピロリジンから調製した。2.0水素オキサレート半水和物塩を調製した。融点154〜155℃。(実測値:C,57.10;H,5.95;N,12.66。C26H32N6・2.5(C2H2O4)計算値C,56.96;H,5.70;N,12.85%)、m/e 429(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.60〜1.72(1H,m,CH2のCH)、2.08〜2.20(1H,m,CH2のCH)、2.26(3H,s,CH3)、2.52〜3.60(11H,m,CH2の5およびCH)、3.69(2H,ABq,J=13.4Hz,CH2)、5.42(2H,s,CH2)、7.05(1H,d,J=8.5Hz,Ar−H)、7.25〜7.35(7H,m Ar−H)、7.60(1H,s,Ar−H)、7.92(1H,s,Ar−H)、8.58(1H,s,Ar−H)、11.02(1H,s NH)。
(3R)−3−(N−メチル−N−[S]−α−メチルベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.0水素オキサレート・0.17ジエチルエーテレート。
a)(3R)−N(H)−3−(N−メチル−N−[S]−α−メチルベンジル)アミノメチルピロリジン
氷酢酸(0.9ml、15.7ミリモル)およびナトリウムシアノホウ化水素(0.495g、7.88ミリモル)を0℃で、メタノール(150ml)中の、(3S)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−(N−[S]−α−メチルベンジル)アミノメチルピロリジン(1.92g、6.31ミリモル)の撹拌溶液に連続して添加した。メタノール(50ml)における、ホルムアルデヒド(38%w/v溶液の0.623g、7.88ミリモル)の溶液を0.1時間掛けて滴状添加した。混合物を0℃で4.5時間撹拌し、次いで、飽和K2CO3溶液(25ml)を添加する前に、+25℃で1.25時間撹拌し、真空下で溶媒を除去した。酢酸エチル(100ml)を残渣に添加し、水(×1)、飽和K2CO3溶液(×1)およびブライン(×1)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をCH2Cl2/MeOH(95:5)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフに掛けて、(3R)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−(N−[S]−α−メチルベンジル−N−メチル)アミノメチルピロリジンを得た(2.02g、100%)。
氷酢酸(0.9ml、15.7ミリモル)およびナトリウムシアノホウ化水素(0.495g、7.88ミリモル)を0℃で、メタノール(150ml)中の、(3S)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−(N−[S]−α−メチルベンジル)アミノメチルピロリジン(1.92g、6.31ミリモル)の撹拌溶液に連続して添加した。メタノール(50ml)における、ホルムアルデヒド(38%w/v溶液の0.623g、7.88ミリモル)の溶液を0.1時間掛けて滴状添加した。混合物を0℃で4.5時間撹拌し、次いで、飽和K2CO3溶液(25ml)を添加する前に、+25℃で1.25時間撹拌し、真空下で溶媒を除去した。酢酸エチル(100ml)を残渣に添加し、水(×1)、飽和K2CO3溶液(×1)およびブライン(×1)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をCH2Cl2/MeOH(95:5)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフに掛けて、(3R)−N−t−ブチルオキシカルボニル−3−(N−[S]−α−メチルベンジル−N−メチル)アミノメチルピロリジンを得た(2.02g、100%)。
90%HCO2H(40ml)中の、先のカルバメート(2.01g、6.32ミリモル)の溶液を0℃で2.75時間、次いで、+25℃で16時間撹拌した。反応混合物をメタノールの添加により急冷し、真空下で溶媒を除去した。残渣をエタノールと一緒に共沸蒸留し、次いで、水の少容量に入れ、飽和K2CO3溶液で塩基性にした。水性相をn−ブタノールで抽出し(2×50ml)、合わせた抽出物を真空において蒸発させ、無機物をCH2Cl2との摩砕および濾過により除去した。濾液を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、残渣をCH2Cl2/MeOH/NH3(15:8:1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフに掛け、標記のピロリジンを得た(1.25g、89%)。δ(250MHz,CDCl3)1.34(3H,d,J=6.8Hz,CH3)、1.52〜1.67(1H,m,CH2のCH)、1.96〜2.10(1H,m,CH2のCH)、2.17(3H,s,CH3)、2.25〜2.52(3H,m,CH2のCH)、2.72(1H,dd,J=11.3および7.3Hz,CH2のCH)、3.10(2H,dd,J=8.0および6.6Hz,CH2のCH)、3.25(1H,dd,J=11.3および7.3Hz,CH2のCH)、3.57(1H,q,J=6.8Hz,CH)、5.97(1H,br s,NH)、7.20〜7.34(5H,m,Ar−H)。
b)(3R)−3−(N−メチル−N−[S]−α−メチルベンジル)アミノメチル−1−[2−5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.0水素オキサレート・0.17ジエチルエーテレート
標記の化合物を標準のカップリング方法を使用して、先のピロリジンおよび2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコールのメシレートから調製した。2.0水素オキサレート0.17ジエチルエーテレート塩を調製した。融点148〜149℃。(実測値:C,59.82;H,6.58;N,13.32。C27H34N6・2.0(C2H2O4)・0.17(ジエチルエーテル)計算値C,59.90;H,6.30;N,13.23%)、m/e 443(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.34(3H,d,J=6.9Hz,CH3)、1.60〜1.71(1H,m,CH2のCH)、2.06〜2.16(1H,m,CH2のCH)、2.17(3H,s,CH3)、2.40〜2.66(3H,m,CH2のCH)、2.92〜3.09(3H,m,CH2およびCH2のCH)、3.29〜3.50(5H,m,CH2の2およびCH2のCH)、3.73(1H,q,J=6.9Hz,CH)、5.45(2H,s,CH2)、7.09(1H,d,J=8.4Hz,Ar−H)、7.22〜7.38(7H,m,Ar−H)、7.59(1H,s,Ar−H)、7.91(1H,s,Ar−H)、8.51(1H,s,Ar−H)、10.87(1H,s,NH)。
標記の化合物を標準のカップリング方法を使用して、先のピロリジンおよび2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコールのメシレートから調製した。2.0水素オキサレート0.17ジエチルエーテレート塩を調製した。融点148〜149℃。(実測値:C,59.82;H,6.58;N,13.32。C27H34N6・2.0(C2H2O4)・0.17(ジエチルエーテル)計算値C,59.90;H,6.30;N,13.23%)、m/e 443(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.34(3H,d,J=6.9Hz,CH3)、1.60〜1.71(1H,m,CH2のCH)、2.06〜2.16(1H,m,CH2のCH)、2.17(3H,s,CH3)、2.40〜2.66(3H,m,CH2のCH)、2.92〜3.09(3H,m,CH2およびCH2のCH)、3.29〜3.50(5H,m,CH2の2およびCH2のCH)、3.73(1H,q,J=6.9Hz,CH)、5.45(2H,s,CH2)、7.09(1H,d,J=8.4Hz,Ar−H)、7.22〜7.38(7H,m,Ar−H)、7.59(1H,s,Ar−H)、7.91(1H,s,Ar−H)、8.51(1H,s,Ar−H)、10.87(1H,s,NH)。
(3R)−3−(N−メチル−N−[R]−α−ヒドロキシメチルベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・1.9水素オキサレート・半水和物・0.05ジエチルエーテレート。
標記の化合物を一般的方法を使用して、(3R)−N(H)−3−(N−メチル−N−[R]−α−ヒドロキシメチルベンジル)アミノメチルピロリジンおよび2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコールのメシレートから調製した。1.9水素オキサレート半水和物0.05ジエチルエーテレート塩を調製した。融点154〜155℃。(実測値:C,57.26;H,6.26;N,12.75。C27H34N6O・1.9(C2H2O4)・0.5H2O・0.05(ジエチルエーテル)計算値C,57.25;H,6.09;N,12.92%)、m/e 459(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)1.63〜1.72(1H,m,CH2のCH)、2.04〜2.14(1H,m,CH2のCH)、2.19(3H,s,CH3)、2.51〜2.68(3H,m,CHおよびCH2)、3.00〜3.10(3H,m,CH2のCHおよびCH2)、3.30〜3.50(5H,CH2の2およびCH2のCH)、3.63〜3.89(3H,m,CHおよびCH2)、5.43(2H,s,CH2)、7.07(1H,d,J=8.3Hz,Ar−H)、7.24〜7.36(7H,m,Ar−H)、7.58(1H,s,Ar−H)、7.89(1H,s,Ar−H)、8.50(1H,s,Ar−H)、10.86(1H,s,NH)。
(3R)−3−(N−メチル−N−[S]−α−メチルシクロヘキシルメチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン・2.25水素オキサレート・0.17ジエチルエーテレート。
先に記載された方法を使用して、2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコールおよび(3R)−N(H)−3−(N−メチル−N−[S]−α−メチルシクロヘキシルメチル)アミノメチルピロリジンから調製した。2.25水素オキサレート0.17ジエチルエーテレート塩を調製した。融点191〜192℃。実測値:C,58.13;H,7.40;N,12.80。C27H40N6・2.25(C2H2O4)・0.17(ジエチルエーテル)計算値C,58.22;H,7.02;N,12.66%)、m/e 449(M+1)+、δ(360MHz,D6−DMSO)0.82〜0.93(2H,m,CH2)、0.91(3H,d,J=6.6Hz,CH3)、1.09〜2.40(4H,m,CH2の2)、1.56〜1.74(5H,m,CH2の2およびCH2のCH)、1.88〜1.96(1H,m,CH)、2.06〜2.16(1H,m,CH2のCH)、2.21(3H,s,CH3)、2.36〜2.44(1H,m,CH)、2.48〜2.62(3H,m,CH2およびCH2のCH)、3.00〜3.10(3H,m,CH2およびCH2のCH)、3.28〜3.48(5H,m,CH2の2およびCH)、5.43(2H,s,CH2)、7.07(1H,dd,J=1.6および8.4Hz,Ar−H)、7.24(1H,d,J=1.6Hz,Ar−H)、7.35(1H,d,J=8.4Hz,Ar−H)、7.58(1H,s,Ar−H)、7.89(1H,s,Ar−H)、8.49(1H,s,Ar−H)、10.85(1H,s,NH)。
Claims (7)
- 眼障害の治療を必要とする患者における眼障害を治療するための医薬の製造のための、構造式I:
[式中、
Zは、フラン、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される、場合により置換された5員ヘテロ芳香族環を表し、
Eは、化学結合、または1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、
Qは、水酸基により任意の位置において場合により置換された、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、
Tは、窒素またはCHを表し、
Uは、窒素またはC−R2を表し、
Vは、酸素、イオウまたはN−R3を表し、
R2およびR3は、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し、
Mは、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環の残基を表し、
Rは、式−W−R1の基を表し、
Wは、化学結合、または水酸基により任意の位置において場合により置換された、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、
R1は、−ORx、−SRx、−SORx、−SO2Rxまたは−NRxRyを表し、
RxおよびRyは、独立して、水素、炭化水素基もしくは複素環基を表し;またはRxおよびRyは一緒になって、C2〜6アルキレン基を表し(ここで、アルキレン基は、C1〜6アルキル、アリールおよびヒドロキシから選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されていてよく、またはフェニル環と結合されていてもよい。)、
Raは、水素、ヒドロキシ、炭化水素または複素環基を表す。]。 - 前記眼障害が、黄斑変性症、糖尿病性網膜症または黄斑浮腫である、請求項1に記載の使用。
- 前記黄斑変性症が新生血管AMDまたは地図状萎縮症であり、前記糖尿病性網膜症が増殖性糖尿病性網膜症である、請求項2に記載の使用。
- 式Iの化合物が、
(3R)−3−ベンジルオキシ−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−(4−メトキシフェニル)メトキシ−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−ベンジルオキシメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(2S)−2−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
4−(4−アセチルアミノフェニル)メチルアミノ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−ベンジルアミノ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−(N−ベンジル−N−メチル)アミノ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
(2S)−2−(N−ベンジル−N−メチルアミノメチル)−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)エチル]ピロリジン;
4−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(メチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(S)−α−(メチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(S)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(S)−(1−ヒドロキシメチル−2−フェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1R,2S)−(2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1S,2R)−(2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1R,2R)−(2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[2−(4−アセチルアミノフェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(メチル)ベンジルアミノ]メチルピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(S)−α−(メチル)ベンジルアミノ]メチルピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(S)−1−(4−アセチルアミノフェニル)エチルアミノ]メチルピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−1−(4−アセチルアミノフェニル)エチルアミノ]メチルピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−[(S)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−(2−(4−アセチルアミノフェニル)エチル)−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]4−[N−(4−アセチルアミノベンジル)−N−メチルアミノ]メチルピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]メチルピペリジン;
(3S)−3−(4−アセチルアミノベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]アゼチジン;
4−ベンジル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]アゼチジン;
4−(N−ベンジル)アミノメチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]アゼチジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(メチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−(メチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシ)エチル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(2−フェニルエチル)アミノ]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(2−フェニルエチル)−N−メチルアミノ]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−α−ジメチルベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−[N−メチル−N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−[N−メチル−N−(R)−α−ヒドロキシメチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−[N−メチル−N−(S)−α−メチルシクロヘキシルメチル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−[3−(R)−ヒドロキシ−2−(R)−フェニルピペリジン−1−イル]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−[3−(R)−ヒドロキシ−2−(R)−フェニルピペリジン−1−イル]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
4−ヒドロキシ−4−(フェニルスルフィニル)メチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
(3R)−3−[2−(R,S)−フェニルピペリジン−1−イル]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−ヒドロキシ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)メチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−ヒドロキシ−4−(N−イソブチル−N−メチル)アミノメチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−[N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−[N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−メチルアミノ]メチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−[N−(R)−α−ヒドロキシメチルベンジル−N−メチルアミノ]メチル−4−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−ヒドロキシ−4−(2−メチルフェニルメチル)アミノメチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
4−ヒドロキシ−4−[N−(2−メチルフェニルメチル)−N−メチルアミノ]メチル−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
3−(ベンジルアミノ)メチル−3−ヒドロキシ−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピロリジン;
3−(ベンジルアミノ)メチル−3−ヒドロキシ−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(カルバモイル−オキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルプロピルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルプロピルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R,S)−1−ヒドロキシ−2−フェニルプロプ−2−イルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−2−ヒドロキシ−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシインダン−1−イルアミノ)ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R,S)−インダン−1−イルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R,S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−1−フェニルプロプ−2−イルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−(3,3−ジメチルアリル)−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−(N−アリル−N−メチルアミノ)ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−(インダン−1−イルアミノメチル)ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル−N−メチルアミノメチル]ピペリジン;
(3R)−3−(ベンジルチオ)メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(±)−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−(1−ベンジルアミノ−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(メチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(メトキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−(R)−α−(メトキシメチル)ベンジル−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−α−(メトキシメチル)ベンジルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[N−(4−フルオロベンジル)−N−メチルアミノ]ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−(2−フェニルピペリジン−1−イル)ピペリジン;
1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチルアミノ]ピペリジン;
(3R)−3−(ベンジルスルフィニル)メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−(4−フルオロベンジルチオ)メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−(4−フルオロベンジルスルフィニル)メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3R)−3−(4−フルオロベンジルスルホニル)メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
4−(4−フルオロベンジルスルフィニル)−1−[3−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]ピペリジン;
ならびに薬剤として許容されるこの塩、プロドラッグおよび/または水和物である、請求項1に記載の使用。 - 式Iの化合物が、
(3S)−3−[N−(2−フェニルエチル)アミノ]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(2−フェニルエチル)−N−メチルアミノ]メチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−α−ジメチルベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(S)−α−メチルベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−[N−(R)−α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;
(3S)−3−(N−ベンジル−N−メチル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジン;ならびにこの塩およびプロドラッグ、
ならびに薬剤として許容されるこの塩、プロドラッグおよび/または水和物である、請求項4に記載の使用。 - 前記化合物が、(3S)−3−(N−α−ジメチルベンジル)アミノメチル−1−[2−(5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)エチル]ピロリジンである、請求項5に記載の使用。
- 糖尿病性網膜症、角膜新血管形成または虹彩新血管形成の治療を必要とする患者における糖尿病性網膜症、角膜新血管形成または虹彩新血管形成の治療のための医薬の製造のための請求項1の化合物の使用。
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