WO2004060373A1 - 滲出型加齢黄斑変性治療剤 - Google Patents

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WO2004060373A1
WO2004060373A1 PCT/JP2003/016854 JP0316854W WO2004060373A1 WO 2004060373 A1 WO2004060373 A1 WO 2004060373A1 JP 0316854 W JP0316854 W JP 0316854W WO 2004060373 A1 WO2004060373 A1 WO 2004060373A1
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macular degeneration
related macular
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PCT/JP2003/016854
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Kiyoshi Matsuno
Shinji Koyama
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Kirin Beer Kabushiki Kaisha
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for wet-type age-related macular degeneration, comprising an N-quinolyloxyphenyl N′-isoxazolylprea derivative as an active ingredient.
  • Age-related macular degeneration is a disease of unknown etiology that occurs in the macula with age, and is more common in elderly people over the age of 50.
  • AMD is a wet type in which choroid-derived new blood vessels extend to the macula, causing hemorrhage and exudation, and do not involve choroidal neovascularization.
  • atrophic type that causes atrophy of retinal pigment epithelial cells and choroid capillary plate.
  • Wet-type age-related macular degeneration is a disease of the elderly, in which new blood vessels extend from the choroid to the retinal pigment epithelial cells or below the retina in the macula, causing bleeding and bleeding. It produces exudative lesions Therefore, it is a drug that inhibits choroidal neovascularization. It is expected as a therapeutic agent for exudative age-related macular degeneration.
  • quinoline derivatives and quinazoline derivatives having an antitumor effect are described in International Publication WO 00/433636 and International Publication WO 02/08810. These compounds inhibit the autophosphorylation activity of the human KDR intracellular domain, inhibit angiogenesis, and are useful for the treatment of diseases such as tumor growth suppression, diabetes mellitus, rheumatoid arthritis, etc. There is power S listed. However, there is no mention of an angiogenesis inhibitory action in the choroid.
  • quinoline derivatives and quinazoline derivatives having angiogenesis inhibitory activity are known, but among these compounds, they are particularly superior for choroidal neovascularization. Finding a compound that has an excellent inhibitory effect and is useful for the treatment of wet age-related macular degeneration has been a very delicious issue.
  • the present inventors studied the inhibitory action of the above compounds on angiogenesis in the choroid.
  • the N-quinolyloxyphenyl N'-isoxazolylprea derivative was particularly excellent in the choroidal neovascularization. They have found that they exhibit an inhibitory effect, and that these compounds are useful as therapeutic agents for wet age-related macular degeneration.
  • the present invention is a.
  • a therapeutic agent for exudative age-related macular degeneration comprising a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient.
  • a topical ophthalmic preparation for the treatment of wet age-related macular degeneration comprising a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient, or
  • the compound represented by the general formula (I) is referred to as the present compound.
  • R 1 and R 2 may be the same or different and represent a C i-e alkoxy group.
  • R 3 represents a halogen atom.
  • R 4 and R 5 may be the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom, C - 4 alkyl group, an alkoxy group, CL- 4 alkylthio groups, trifluoperazine Ruo Russia methyl group, a nitro group or an amino group,..
  • R 6 and R 7 may be the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, C ⁇ 4 alkyl group, ( ⁇ _ 4 alkoxy group, an alkylthio group, Torifuruoromechi group, a nitro group, an amino group (on the amino group 1 or 2 hydrogen atoms may be substituted by the same or different _ 4 may be an alkyl group), and 4 Arco Kishikaruponiru CI_ 4 alkyl, alkylcarbonyl, or a C 3 _ s cyclic ⁇ alkyl group Represent.
  • R 1 and R 2 are a methoxymethyl group. .
  • R 3 is a chlorine atom.
  • R 4 and R 5 are a hydrogen atom or a halogen atom, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R e and R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom or a ( ⁇ _ 4 Arukirire group, more preferably, R 6 is an alkyl group, particularly preferably a methyl group, R 7 is a hydrogen atom.
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 6 and R 7 represent a hydrogen atom or a “halogen atom or an alkyl group.
  • 3 represents a chlorine atom, and particularly preferably, R 3 represents a chlorine atom
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom
  • R 6 represents an alkyl group
  • : 7 represents a hydrogen atom. is there.
  • a particularly preferred example of the present compound is “N- ⁇ 2-chloro-1-41 ((6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl] —N ′ — represented by the following formula (la):
  • the compound has a particularly excellent inhibitory effect on choroidal neovascularization, and is useful for treating wet age-related macular degeneration.
  • the effects of this compound will be described in detail in the section on pharmacological tests below.
  • the chemical structure of this compound is characterized in that quinolyloxyphenyl is used as a basic skeleton, and an isoxazolyl group is bonded to the phenyl group via a urea structure.
  • quinolyloxyphenylperyl derivatives many compounds are known as quinolyloxyphenylperyl derivatives, this compound exhibits a particularly excellent choroidal neovascularization inhibitory action by binding to a isoxazolyl group. This is evident also in the pharmacological test described below using a comparative compound having a common chemical structure except that the group bonded via the rare structure is an alkyl group.
  • This compound can be produced according to the production method shown in WO 102/08810.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt in the present invention include hydrochloride, sulfate, phosphate, lactate, maleate, fumarate, oxalate, and the like. It is not limited to.
  • the compound may be in the form of an anhydride or a solvate, and a typical example of the solvate is a hydrate.
  • the dosage form of the present compound is preferably an injection or an eye drop, and the compound can be formulated into these dosage forms using commonly used techniques.
  • injections can be prepared by dissolving or suspending in distilled water for injection, adding the additives normally used in the present mixture. Prepared by turbidity.
  • Osmotic pressure regulators such as sodium chloride as additives
  • PH adjusters such as sodium phosphate
  • surfactants such as polysorbate 80
  • thickeners such as methylcellulose.
  • the eye drops are prepared by adding to the compound the above-mentioned additives, if necessary, preservatives such as benzalkonium chloride and paraben, and stabilizing agents such as sodium citrate and sodium edetate, and dissolving or suspending in distilled water.
  • preservatives such as benzalkonium chloride and paraben
  • stabilizing agents such as sodium citrate and sodium edetate
  • dissolving or suspending in distilled water.
  • the pH is adjusted to 4-8 and the osmotic pressure ratio is adjusted to around 1.0.
  • DDS Drop Delivery System
  • preparations such as intraocular implants and microspheres can also be used.
  • the present invention also relates to a method for treating wet age-related macular degeneration, which comprises administering a therapeutically effective amount of the above-mentioned therapeutic agent for wet age-related macular degeneration to a patient.
  • the administration of this compound may be oral or parenteral, but parenteral, especially topical ophthalmic administration is preferred.
  • ocular topical administration include ophthalmic administration, subconjunctival administration, subtenon administration, intravitreal administration, and intraocular implants.
  • the dosage can be appropriately selected depending on the condition, age, dosage form, and the like.
  • 1 to 10 mg of the present compound may be administered once every 2 weeks to 6 months.
  • 0.1 to 10 mg of the present compound may be applied once to several times a day. The results of the pharmacological test are shown below.
  • N- ⁇ 2-chloro-Q-4 -— [(6,7-dimethoxy-4-1) A quinolyl) oxy] phenyl ⁇ - ⁇ ′-(5-methyl-3-isoxazolyl) ⁇ rea (hereinafter referred to as “Daijutsu Compound 1”) was subjected to a choroidal neovascularization inhibition test.
  • comparative compound ⁇ N— ⁇ 4-, [(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl shown in the following formula (II) described in WO 00/33636 - ⁇ '-Propylurea (hereinafter referred to as comparative compound ⁇ ) was used.
  • the main difference in the chemical structure between the present compound and the comparative compound is that the N-terminal substituent of the rare structure is an isoxazole group in the present compound, but is an alkyl group in the comparative compound. Having a structure.
  • Rats were anesthetized by intramuscular administration of 5 mL of a mixture of 5% fructamine hydrochloride injection solution and 2% xylazine hydrochloride injection solution (7: 1) intramuscularly.
  • photocoagulation was performed using a krypton laser monophotocoagulator. The photocoagulation was performed at eight sites per eye, focusing on the deep retinal layer, avoiding large retinal vessels in the posterior segment of the fundus (coagulation conditions: spot size 100 ⁇ m, output 100 mW, coagulation time 0. 1 second).
  • the target was set and the laser irradiation site was confirmed.
  • Compound 1 was suspended in physiological saline at 6, 20, and 6 Omg / mL, and 50 L was administered subconjunctivally immediately after laser irradiation (dose 0.3 mg Zeye (1 eye), 1. Omg / eye and 3. Omg / ey e).
  • Comparative Compound A was suspended in physiological saline at 6, 20, and 6 Omg / mL and administered in the same manner as described above.
  • Physiological saline was similarly administered as a vehicle administration group.
  • Choroidal neovascularization inhibition rate ( ⁇ . One ⁇ ⁇ > / ⁇ . ⁇ 100
  • ⁇ 0 incidence of neovascularization in the vehicle-administered group
  • ⁇ Neovascularization rate in the drug administration group
  • Table 1 shows the results of the above test. Dose 3mg / ey (1 eye), 1.0mg / eye and 3.Omg / eye Compound 1 showed higher inhibition rate of choroidal neovascularization than Comparative Compound A, 3.Comparison with Omg / eye It was found that the compound had a strong inhibitory effect about 5 times that of Compound A.
  • the present invention provides a therapeutic agent for wet-type age-related macular degeneration, comprising an N-quinolyloxyphenyl N′-isoxazolyldiarea derivative represented by the above general formula (I) as an active ingredient.
  • This compound has an excellent inhibitory action on choroidal neovascularization and is useful for treating wet age-related macular degeneration.

Description

明 細 書
滲出型加齢黄斑変性治療剤 · 技術分野
本発明は、 N—キノリルォキシフエ二ルー N' —イソキサゾリルゥレア誘導体 を有効成分として含む滲出型加齢黄斑変性治療剤に関するものである。 背景技術
加齢黄斑変性 (age-rel ated macul ar degenerat ion：以下「AMDjとする) は原 因不明の、 加齢に伴って黄斑部に生じる疾患である。 これは 5 0歳以上の高齢者 に多く、 近年高齢者の視力低下および失明の主要原因疾患として注目されている 。 AMDには黄斑部に脈絡膜由来の新生血管が伸展し、 出血や滲出を生じる滲出 型と、 脈絡膜血管新生が関与せず、 網膜色素上皮細胞や脈絡膜毛細管板の萎縮を きたす萎縮型がある。 滲出型加齢黄斑変性は、 高齢者の黄斑に脈絡膜から網膜色 素上皮細胞あるいは網膜下に新生血管が伸展し、 出血や滲出型病変を生じる。 従 つて、 脈絡膜の血管新生を阻害する薬剤力 S滲出型加齢黄斑変性の治療薬として期 待されている。
一方、 抗腫瘍作用を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体が国際公開 WO 0 0 / 4 3 3 6 6号および国際公開 WO O 2 / 0 8 8 1 1 0号に記載されて いる。 これらの化合物はヒト KD R細胞内領域の自己リン酸化活性を阻害し、 血 管新生阻害作用を有し、 腫瘍増殖抑制作用， 糖尿病' it 膜症、 慢性関節リウマチ 等の疾患の治療に有用であること力 S記載されている。 しかしながら、 脈絡膜にお ける血管新生阻害作用については述べられていない。
発明の 示
上記のように血管新生阻害作用を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導 体が知られているが、 これらの化合物の中でも特に脈絡膜の血管新生に対して優 れた阻害効果を有し、 滲出型加齢黄斑変性の治療に有用な化合物を見出すことは 非常に與味ある課題であった。
そこで本発明者らは、 上記化合物群の脈絡膜における血管新生阻害作用の検討 を行った結果、 N—キノリルォキシフエ二ルー N ' —イソキサゾリルゥレア誘導 体が特に優れた脈絡膜血管新生阻害作用を示すことを見出し、 これらの化合物が 滲出型加齢黄斑変性の治療剤として有用であることを見出した。
本発明は、
1 . 一般式 （I) で表される化合物、 またはそれらの医薬として許容される塩もし くは溶媒和物を有効成分として含む滲出型加齢黄斑変性治療剤、
2. —般式 (I) で表される化合物、 またはそれらの医薬として許容される塩もし くは溶媒和物を有効成分として含む滲出型加齢黄斑変性治療のための眼局所投与 剤、 または
3. —般式 （I) で表される化合物、 またはそれらの医薬として許容される塩もし くは溶媒和物を有効成分として含む脈絡膜血管新生阻害剤
に関するものである。
以下、 特記なき限り、 一般式 （I) で表される化合物を本化合物という。
Figure imgf000004_0001
R 1および R 2は同一または異なっていてもよく、 C i- eアルコキシ基を表す。
R 3はハロゲン原子を表す。
R4および R 5は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 C -4アルキル基、 アルコキシ基、 CL— 4アルキルチオ基、 トリフルォロメチル 基、 .ニトロ基、 またはアミノ基を表す。
R6および R7は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 C ^4アルキル基、 （^_4アルコキシ基、 アルキルチオ基、 トリフルォロメチ ル基、 ニトロ基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1または 2の水素原子は同一また は異なっていてもよい _4アルキル基で置換されていてもよい） 、 4アルコ キシカルポニル Ci_4アルキル、 アルキルカルボニル、 または C3_s環状ァ ルキル基を表す。
各置換基の好ましい例または特に好ましい例を以下に示す。
R1および R2の特に好ましい例は、 メトキシメチル基である。 .
R 3の特に好ましい例は、 塩素原子である。
R4および R5の好ましい例は、 水素原子またはハロゲン原子であり、 特に好ま しくは水素原子である。 '
Reおよび R7の好ましい例は、 水素原子、 ハロゲン原子または (^_4アルキリレ 基であり、 より好ましくは、 R6が アルキル基、 特に好ましくはメチル基で 、 R 7が水素原子である。
本化合物において、 置換基の好ましい組み合わせの例、 または特に好ましい組 み合わせの例を以下に示す。
置換基の好ましい組み合わせは、 R4および R5が水素原子またはハロゲン原子 を示し、 R6および R7カ冰素原子、"ハロゲン原子または アルキル基を示すも のであり、 より好ましい組み合わせは、 さらに R3が塩素原子を示すものである。 特に好ましくは、 R3が塩素原子を示し、 R4および R 5が水素原子を示し、 R6 が アルキル基を示し、 ： 7が水素原子を示すものである。
本化合物の特に好ましい例としては、'下記式 （la) で示される N- {2—クロ 口一 4一 [ (6， 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} — N' -
(5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレアが挙げられる。
Figure imgf000006_0001
本化合物は特に優れた脈絡膜血管新生阻害作用を有し、 滲出型加齢黄斑変性の 治療に有用である。 本化合物の作用効果については後述の薬理試験の項で詳細に 説明する。
本化合物の化学構造上の特徵は、 キノリルォキシフエニルを基本骨格とし、 そ のフエニル基にウレァ構造を介してイソキサゾリル基が結合していることにある 。 キノリルォキシフエニルゥレア誘導体としては多くの化合物力 ^知られているが 、 本化合物はこれにィソキサゾリル基が結合することにより特に優れた脈絡膜血 管新生阻害作用を呈するものである。 このことは、 ゥレア構造を介して結合して る基がアルキル基である以外共通の 的化学構造を有する比較ィヒ合物を用い た後述の薬理試験でも明らかである。
本化合物は、 W〇 0 2 / 0 8 8 1 1 0に示された製造法に従って製造すること ができる。
本発明における医薬として許容される塩の例としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 リン 酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 シユウ酸塩等が挙げられる力 S、 塩は これらの例示に制限されるものではない。
本化合物は無水物の形でも溶媒和物の形でもよく、 溶媒和物の代表例としては 水和物が挙げられる。
本化合物の投与剤型としては、 注射剤および点眼剤が好ましく、 汎用されてい る技術を用いて本化合物をこれらの剤型に製剤化することができる。 例えば、 注 射剤は、 本ィヒ合物に通常用いられる添加剤を加え、 注射用蒸留水に溶解または懸 濁することにより調製される。 添加剤としては塩化ナトリゥム等の浸透圧調整剤
、 リン酸ナトリウム等の p H調整剤、 ポリソルベート 8 0等の界面活性剤、 メチ ルセルロース等の増粘剤等が挙げられる。 点眼剤は、 本化合物に上記添加剤の他 、 必要に応じて塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等の防腐剤、 クェン酸ナトリウ ム、 ェデト酸ナトリウム等の安定ィ匕剤を加え、 蒸留水に溶解または懸濁し、 p H を 4〜8に、 浸透圧比を 1. 0付近になるように調整することにより調製される 。 これらの製剤の他に眼内インプラントやマイクロスフェアー等の D D S (ドラ ッグデリバリーシステム） 化された製剤にすることもできる。
本発明は、 上述した滲出型加齢黄斑変性治療剤を患者に治療上有効な量投与す ることからなる滲出型加齢黄斑変性の治療方法にも関する。 - 本ィヒ合物の投与は経口、 非経口のどちらでも良いが、 非経口、 特に眼局所投与 が好ましい。 眼局所投与としては、 具体的には点眼投与、 結膜下投与、 テノン嚢 下投与， 硝子体内投与、 眼内インプラントが挙げられる。
投与量は症状、 年齢、 剤型などによって適宜選択できるが、 注射剤では、 1回 あたり本化合物 1〜1 0 O mgを 2週間〜 6ヶ月に 1回投与すればよい。 点眼剤 では 1回あたり本化合物 0 . l ~ 1 0mgを 1日 1回〜数回点眼すればよい。 以下に薬理試験の結果を示す。 発ョ月を窭旆するための最良の形態 実施例 本化合物群の滲出型加齢黄斑変性に対する効果を調べるため、 塩酸 N— { 2 - クロ Q— 4— [ ( 6， 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} -Ν ' 一 （5—メチル - 3—イソキサゾリル） ゥレア （以下ィ匕合物 1とする） の脈絡 膜血管新生阻害試験を行った。 比較化合物として W〇0 0 /4 3 3 6 6号公報に 記載された下記式 (II) に示す N— { 4 - , [ ( 6， 7—ジメトキシー 4—キナゾ リニル） ォキシ] フエ二ル} -Ν' 一プロピルウレァ （以下比較化合物 Αとする ) を用いた。 本化合物と比較化合物との化学構造の主たる違いは、 ゥレア構造の N末置換基 が、 本化合物ではイソキサゾール基であるのに対し、 比較化合物ではアルキル基 であり、 両化合物は全体として類似した化学構造を有する。
Figure imgf000008_0001
(レーザー誘発ラッ卜脈絡膜血管新生モデルの作製)
ラットに 5 %塩酸ケ夕ミン注射液および 2 %塩酸キシラジン注射液の混合液（ 7 ： 1) lmLノ kgを筋肉内投与することによりラットを全身麻酔し、 0. 5%卜 口ピカミドー 0. 5%塩酸フエ二レフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、 クリ プトンレーザ一光凝固装置により光凝固を行った。 光凝固は、 眼底後局部におい て、 太い網膜血管を避け、 焦点を網膜深層に合わせて 1眼につき 8ケ所散在状に 実施した (凝固条件：スポットサイズ 100 ^m、 出力 100mW、 凝固時間 0. 1秒)。 光凝固後、 目鹏攝を行い、 レーザー照射部位を確認した。
(薬物の投与方法）
化合物 1を生理食塩水に 6、 20および 6 Omg/mLになるよう懸濁し、 レ 一ザ一照射直後に結膜下へ 50 L投与した （投与量 0. 3mgZeye (1眼 )、 1. Omg/eyeおよび 3. Omg/ey e) 。 比較群として比較化合物 Aを 6、 20および 6 Omg/mLになるよう生理食塩水に懸濁し、 上記と同様 に投与した。 基剤投与群として、 生理食塩水を同様に投与した。
，方法）
光凝隱 14日目に 10%フルォ イン 0. lmLを ¾¾ ^ら ί¾λして、 腿 纖を行った。 麵 gjg^で、 漏出力 isめら; ¾カ たスポットを陰 & mmm が認められ ポットを陽性と判定した。 また、 軒の «漏出が ¾られる光翻 は、 それが 2箇所存在した時に陽性と判定した。 式 1に従つ を算出した。 レーザー謝 8ケ所のスポッ る陽 ポット動ら新^ を算定し、 式 2に従い、 ϋ¾»ήι ^を算出した。
式 1
^M^ (%) = ( m / mm χιοο 式 2
脈絡膜血管新生阻害率 （％) = (Α。一 Αχ〉 /Α。Χ 100
Α0：基剤投与群の新生血管発現率
Αχ：薬物投与群の新生血管発現率
(結果）
上記試験の結果を表 1に示す。 投与量 3mg/ey e ( 1眼〉 、 1. 0m g/eyeおよび 3. Omg/eyeともに化合物 1は比較化合物 Aより高い脈 絡膜血管新生阻害率を示し、 3. Omg/e yeでは比較化合物 Aの約 5倍もの 強い阻害効果を有すること力 s判明した。
即ち、 化合物 1に代表されるゥレア構造の N末置換基がィソキサゾール基であ る化合物群が特に優れた脈絡膜血管新生阻害作用を示すことが分かった。
新生血管 現罕 H/K絡膜血'目-新生
(%, 8眼の平 阻害率 ） 均値）
基剤投与群 69.6
0.3mg/eye 56.3 19.2 1. Omg/eye 50,0 28.2 3. Omg/eye 26.6 61.9 比較化合物 A投与群
0.3mg/eye 62.5 10.3 1. Omg/eye 56.3 19.2 3. Omg/eye 60.9 - 12.5 産業上の利用可能性
本発明は、 上記一般式 (I) で示される N—キノリルォキシフエ二ルー N' — ィソキサゾリルゥレア誘導体を有効成分として含む滲出型加齢黄斑変性治療剤を 提供する。 この化合物は、 優れた脈絡膜血管新生阻害作用を有し、 滲出型加齢黄 斑変性の治療に有用である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （I) で表される化合物、 またはそれらの医薬として許容される 塩もしくは溶媒和物を有効成分として含む滲出型加齢黄斑変性治療剤。
Figure imgf000011_0001
(式中、
および R2は同一または異なっていてもよく、 アルコキシ基を表し、 R3はハロゲン原子を表し、
R4および R5は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 _4アルコキシ基、 _4アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基 、 ニトロ基、 またはアミノ基を表し、
Rsおよび R7は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 _4 アルキル基， _4アルコキシ基、 アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基 、 ニトロ基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1または 2の水素原子は同一または異 なっていてもよい アルキル基で置換されていてもよい） 、 アルコキシ カルポニル d_4アルキル、 アルキルカルボニル、 または C3_5環状アルキ ル基を表す）
2. R4および R5が水素原子またはハロゲン原子を示し、 Rsおよび R7が 水素原子、 ハロゲン原子または _4アルキル基を示す化合物またはそれらの医薬 として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分として含む請求項 1記載の滲出 型加齢黄斑変性治療剤。
3. R3が塩素原子を示す化合物またはそれらの医薬として許容される塩も しくは溶媒和物を有効成分として含む請求項 2記載の滲出型加齢黄斑変性治療剤 '
4. R6が (^_4アルキル基を示し、 R 7が水素原子を示す化合物またはそれ らの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分として含む請求項 3記 載の滲出型加齢黄斑変性治療剤。
5. R4および R 5が水素原子を示す化合物またはそれらの医薬として許容 される塩もしくは溶媒和物を有効成分として含む請求項 4記載の滲出型加齢黄斑 変性治療剤。
6. N- {2—クロ口一 4一 [ (6， 7—ジメトキシ一 4一キノリル） ォ キシ] フエ二ル} 一 N' — （5—メチル—3—イソキサゾリル） ゥレアまたはそ の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分として含む滲出型加齢黄 斑変性治療剤。
7. 一般式 （I) で表される化合物、 またはそれらの医薬として許容される 塩もしくは溶媒和物を有効成分として含む滲出型加齢黄斑変性治療のための眼局 所投与剤。
Figure imgf000012_0001
(式中、
R1および R2は同一または異なっていてもよく、 _6アルコキシ基を表し、 R 3はハロゲン原子を表し、
R4および R5は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 C,_4 アルキル基、' アルコキシ基、 アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基 、 ニトロ基、 またはアミノ基を表し、
R6および R7は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 — 4アルコキシ基、 ^— 4アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基 、 ニトロ基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1または 2の水素原子は同一または異 なっていてもよい。 ァリレキル基で置換されていてもよい〉 、 アルコキシ カルボニル アルキル、 -4アルキルカルボニル、 または C3_5 '環状アルキ ル基を表す） -
8. N— {2—クロ口一 4一 [ (6， 7—ジメトキシー4一キノリル） ォ キシ] フエ二ル} — N' - (5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレアまたはそ の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分として含む滲出型加齢黄 斑変性治療のための眼局所投与剤。
9. 眼局所投与が、 点眼投与、 結膜下投与、 テノン嚢下投与、 硝子体内投 与または眼内ィンプラントである請求項 7または 8記載の眼局所投与剤。
10. —般式 (I) で表される化合物、 またはそれらの医薬として許容される 塩もしくは溶媒和物を有効成分として含む脈絡膜血管新生阻害剤。
Figure imgf000013_0001
(式中, R1および R2は同一または異なっていてもよく、 アルコキシ基を表し、
R 3はハロゲン原子を表し、
R4および R5は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 Cx_4 アルキル基、 （^_4アルコキシ基、 アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基 、 ニトロ基、 またはアミノ基を表し、
R6および R7は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 — 4アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基 、 ニトロ基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1または 2の水素原子は同一または異 なっていてもよい アルキル基で置換されていてもよい） 、 Ci— 4アルコキシ カルボニル ^アルキル、 アルキル力ルポニル、 または C _5環状ァルキ ル基を表す）
11. N— {2—クロロー 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル〉 ォ キシ] フエ二ル} — N' — （5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレアまたはそ の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分として含む脈絡膜血管新 生阻害剤。
12. 請求項：!〜 6のいずれかに記載の滲出型加齢黄斑変性治療剤を患者に 治療上有効な量投与することからなる滲出型加齢黄斑変性の治療方法。
13. 請求項 1〜6のいずれかに記載の滲出型加齢黄斑変性治療剤を患者に 治療上有効な量眼局所投与することからなる滲出型加齢黄斑変性の治療方法。
14. 眼局所投与が、 点眼、 結膜下注射、 テノン襄下注射、 硝子体内注射ま たは眼内ィンプラントである請求項 13記載の滲出型加齢黄斑変性の治療方法。
15
. 滲出型加齢黄斑変性治療剤の製造のための、 一般式 (I) で表される化合物 、 またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
Figure imgf000015_0001
(式中、
R1および R2は同一または異なっていてもよく、 （^_6アルコキシ基を表し、 R 3はハロゲン原子を表し、
R4および R5は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 トリフルォロメテル基 、 ニトロ基、 またはアミノ基を表し、
R6および R7は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 Cx_4 アルキル基、 アルコキシ基、 C アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基
、 ニトロ基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1または 2の水素原子は同一または異 なっていてもよい アルキル基で置換されていてもよい） 、 アルコキシ カルボニル アルキル、 アルキルカルボニル、 または C3_5環状アルキ ル基を表す）
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1673085A2 (en) * 2003-09-26 2006-06-28 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
US7166722B2 (en) * 2002-10-21 2007-01-23 Kirin Beer Kabushiki Kaisha N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxy]phenyl}-n′-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea salt in crystalline form
US8877776B2 (en) 2009-01-16 2014-11-04 Exelixis, Inc. (L)-malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
IL265260A (en) * 2016-09-13 2019-05-30 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Pharmaceutical preparations
US10736886B2 (en) 2009-08-07 2020-08-11 Exelixis, Inc. Methods of using c-Met modulators
US20220274976A1 (en) * 2013-03-15 2022-09-01 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases
US11612597B2 (en) 2010-09-27 2023-03-28 Exelixis, Inc. Method of treating cancer
US11969419B2 (en) 2023-02-21 2024-04-30 Exelixis, Inc. Method of treating cancer

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0971531A (ja) * 1995-09-06 1997-03-18 Meiji Seika Kaisha Ltd 光化学療法用の新生血管閉塞剤
JPH11500119A (ja) * 1995-02-16 1999-01-06 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー インターロイキン１２を用いる脈管形成の阻害
JP2001114699A (ja) * 1999-08-12 2001-04-24 Santen Pharmaceut Co Ltd キマーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする血管新生阻害剤
WO2001051087A2 (en) * 2000-01-12 2001-07-19 Light Sciences Corporation Novel treatment for eye disease
JP2002505297A (ja) * 1998-03-05 2002-02-19 千寿製薬株式会社 眼底組織細胞障害による疾患の予防および治療用医薬組成物
WO2002088110A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ayant un groupe azolyle et derives de quinazoline

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11500119A (ja) * 1995-02-16 1999-01-06 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー インターロイキン１２を用いる脈管形成の阻害
JPH0971531A (ja) * 1995-09-06 1997-03-18 Meiji Seika Kaisha Ltd 光化学療法用の新生血管閉塞剤
JP2002505297A (ja) * 1998-03-05 2002-02-19 千寿製薬株式会社 眼底組織細胞障害による疾患の予防および治療用医薬組成物
JP2001114699A (ja) * 1999-08-12 2001-04-24 Santen Pharmaceut Co Ltd キマーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする血管新生阻害剤
WO2001051087A2 (en) * 2000-01-12 2001-07-19 Light Sciences Corporation Novel treatment for eye disease
WO2002088110A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ayant un groupe azolyle et derives de quinazoline

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BELL C. ET AL: "Oligonucleotide NX1838 inhibits VEGF165-mediated cellular responses in vitro", IN VITRO CELLULAR & DEVELOPMENTAL BIOLOGY: ANIMAL, vol. 35, no. 9, 1999, pages 533 - 542, XP002979398 *

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7166722B2 (en) * 2002-10-21 2007-01-23 Kirin Beer Kabushiki Kaisha N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxy]phenyl}-n′-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea salt in crystalline form
JP2014074059A (ja) * 2003-09-26 2014-04-24 Exelixis Inc ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
JP2007506777A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
EP1673085A4 (en) * 2003-09-26 2008-12-10 Exelixis Inc C-MET MODULATORS AND METHOD OF USE
US8497284B2 (en) 2003-09-26 2013-07-30 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
JP2014055190A (ja) * 2003-09-26 2014-03-27 Exelixis Inc ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
US9174947B2 (en) 2003-09-26 2015-11-03 Exelixus, Inc. c-Met modulators and methods of use
US11124482B2 (en) 2003-09-26 2021-09-21 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
EP1673085A2 (en) * 2003-09-26 2006-06-28 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
US11091439B2 (en) 2009-01-16 2021-08-17 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
US8877776B2 (en) 2009-01-16 2014-11-04 Exelixis, Inc. (L)-malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
US9809549B2 (en) 2009-01-16 2017-11-07 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
US11098015B2 (en) 2009-01-16 2021-08-24 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
US11091440B2 (en) 2009-01-16 2021-08-17 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)- N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1 -dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
US10736886B2 (en) 2009-08-07 2020-08-11 Exelixis, Inc. Methods of using c-Met modulators
US11433064B2 (en) 2009-08-07 2022-09-06 Exelixis, Inc. Methods of using c-Met modulators
US11612597B2 (en) 2010-09-27 2023-03-28 Exelixis, Inc. Method of treating cancer
US20220274976A1 (en) * 2013-03-15 2022-09-01 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases
US10894043B2 (en) * 2016-09-13 2021-01-19 Kyowa Kirin Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US20190365737A1 (en) * 2016-09-13 2019-12-05 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Pharmaceutical composition
IL265260A (en) * 2016-09-13 2019-05-30 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Pharmaceutical preparations
TWI752083B (zh) * 2016-09-13 2022-01-11 日商協和麒麟股份有限公司 醫藥組合物
US11951103B2 (en) 2016-09-13 2024-04-09 Kyowa Kirin Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US11969419B2 (en) 2023-02-21 2024-04-30 Exelixis, Inc. Method of treating cancer

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