JPH0463856B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤
に関する。更に詳しく述べれば高眼圧・緑内障治
療・予防用点眼剤の有効成分としてイソソルビド
モノニトレートを含有した高眼圧・緑内障治療・
予防用点眼剤に関する。 緑内障とは、持続的な眼内圧上昇により視機能
障害あるいは、解剖学的変化を眼球にもたらす疾
患であるが、これを完治するのは困難であり、難
病の一つといえる。緑内障の薬物療法の目標は、
視機能障害を起こさない健常眼圧を維持すること
にある。 従来、眼圧コントロールには、炭酸脱水酵素阻
害剤の内服、静注あるいは筋注、マンニトール、
グリセロールなどの高張浸透圧剤の点滴、ピロカ
ルピン点眼、エピネフリン点眼などがおこなわ
れ、最近ではβ−ブロツカー点眼液も用いられて
いるが、薬効または副作用の点で未だ満足すべき
ものはない。 このような実情に鑑み、本発明者等は、新規な
緑内障治療・予防剤について長年鋭意研究を重ね
たが、意外にもイソソルビドモノニトレートを有
効成分として含有している点眼剤を用いれば、高
眼圧・緑内障の治療・予防剤として有効であるこ
とを見い出し、本発明を完成した。 本発明は、高眼圧ならびに持続的な高眼圧に基
づく緑内障の治療・予防剤として有用である。 イソソルビドニトレートには、イソソルビドジ
ニトレートとイソソルビドモノニトレートの２種
類がある。 すなわち、イソソルビドジニトレートは次の化
学構造式 を有し、従来、狭心症、心筋梗塞、冠硬化症など
の治療・予防に用いられるものである。 一方、イソソルビドモノニトレートは、モノニ
トロ体であり、具体的には次の２つのモノニトレ
ートがある。 イソソルビド−２−モノニトレート イソソルビド−５−モノニトレート 従来、イソソルビドジニトレート、ニトログリ
セリンなどは、成人病である狭心症に繁用されて
いるが、眼圧を上昇させるものとして緑内障には
禁忌とされてきた。 しかしながら、本発明者等は、安全性の高い緑
内障治療用点眼剤を開発すべく、長年にわたつて
鋭意研究を重ねた結果、意外なことにイソソルビ
ドモノニトレートを水性点眼液とすることによ
り、眼圧を低下せしめ、緑内障の治療・予防剤と
して有効であることを見い出した。 また、同時に、前述のイソソルビドジニトレー
ト（）についても眼圧を低下させる作用を有す
ることを見い出したが、この場合は、その有効濃
度を可溶化させるにあたつては、油性溶媒を用い
た油性点眼液としなければならないため、患者が
使用する場合局所不快感があり好ましくない。ま
た今日において、入手できる油性溶媒は安定性に
おいて劣り、また保存中に刺激物質を生成するた
め、その使用を制限されている。 一方、本発明に係るイソソルビド−２−モノニ
トレート（）およびイソソルビド−５−モノニ
トレート（）は水溶性が高く、有効濃度を水性
溶媒で十分保持できることから、患者が使用する
にあたつては局所不快感がなく、緑内障治療・予
防剤として極めて好ましいものである。 本発明を実施するにあたつては、イソソルビド
モノニトレート〔（）または（）すなわちイ
ソソルビド−２−モノニトレートまたはイソソル
ビド−５−モノニトレート〕を、常法により点眼
剤とする。 すなわち、減菌精製水または生理食塩水などを
溶媒とし、必要により等張化剤、PH調整剤、種々
の保存剤、安定剤などを加え、点眼剤とする。 なお、点眼剤はかなり長期間にわたつて少量ず
つ使用するものであるゆえ、パラオキシ安息香酸
メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ
安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、
クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、チメ
ロサールなどの保存剤を用いる場合が多い。 具体的な点眼剤の処方例を示せば例えば次のと
おりである。 処方例 １ （0.3％点眼液） イソソルビド−５−モノニトレート 0.3ｇ ホウ酸 2.0ｇ 精製水 全量100.0ml 処方例 １ （３％点眼液） イソソルビド−２−モノニトレート 3.0ｇ 塩化ベンザルコニウム 0.03ｇ 防腐水 全量100.0ml すなわち、上記の処方で常法により点眼剤とす
る。 本発明のイソソルビドモノニトレートを患者に
投与する際の有効量は、患者の症状の程度、年齢
などによつて異なり、特に限定されないが通常成
人１回あたり約0.1％〜５％液を１〜２滴点眼す
る。 緑内障はその疾患の性質上、長期連用を余儀な
くされるが、本発明のイソソルビドモノニトレー
トは極めて安全性の高い化合物であるのでこの意
味でも本発明の価値は高いものである。 以下に、毒性実験の結果を示す。 実験例 １ 急性毒性 体重20ｇ前後のddY系マウスを実験動物として
用い、イソソルビド−５−モノニトレート（５−
ISMN）およびイソソルビド−２−モノニトレー
ト（２−ISMN）を、500mg／Kgおよび1000mg／
Kgの投与量で静注して、中毒症状を観察し、24時
間後に死亡率を判定した。 ５−ISMNは、500mg／Kgの静注で軽度の運動
失調と不穏を示したが、いずれも30分以内に消失
し、死亡例は10例中皆無であつた。1000mg／Kgに
おいても死亡例な認められなかつた。 また２−ISMNも、500mg／静注、1000mg／Kg
静注したが、いずれも死亡例は10例中皆無であつ
た。この場合も軽度の運動失調が観察されたに過
ぎない。 次に、本発明の効果を更に詳細に説明するた
め、実験例を掲げる。 実験例 ２ ａ−キモトリプシンによるウサギの高眼圧に対
する作用 (1) 実験方法 Searらの方法〔Sears D.and Sears M.：
Am.J.Ophthalmol.，Vol.77，No.３，378〜383
（1974）〕にしたがつて、2.5Kg前後の雄性白色
家兎を用いて高眼圧モデルを作成した。兎をペ
ントバルビタール−ナトリウム20mg／Kgの静注
で麻酔し、２％リドカインで局所点眼麻酔した
左眼の前房室に、注射用生理食塩水を0.5ml注
射針を用いて注入し、次いで注射筒をそのまま
保持しつつ、別の注射筒を用いてａ−キモトリ
プシン300NFU／mlを0.5ml後房室に注入した。
後房室の注射針を抜いた後、前房室の注射針を
抜いた。このようにして得られた実験的高眼圧
ウサギは、術後の角膜や粘膜などの炎症がおさ
まり、安定した高眼圧状態となる25〜30日後よ
り実験に供した。 眼圧は、PerkinsのHand Applanation
Tonometer（Clement Clark，London）を用
いて、フローセン麻酔下（フローセン２％、酸
素２／min）、無拘束状態で0.4％ベノキシー
ルにて局所麻酔して測定した。眼圧は、５回の
測定値の最大値と最小値を除いた中央値を記録
した。 実験化合物のとして、５−ISMNおよび２−
ISMNを用い、いずれも生理食塩水に溶解して
実験をおこなつた。 点眼ボリユームは35μとし、ａ−キモトリ
プシン処置した左眼に点眼した。いずれも５匹
の兎を用い、クロスオーバーデザインにしたが
つて実験した。 (2) 結果 結果を表１に示す。
に関する。更に詳しく述べれば高眼圧・緑内障治
療・予防用点眼剤の有効成分としてイソソルビド
モノニトレートを含有した高眼圧・緑内障治療・
予防用点眼剤に関する。 緑内障とは、持続的な眼内圧上昇により視機能
障害あるいは、解剖学的変化を眼球にもたらす疾
患であるが、これを完治するのは困難であり、難
病の一つといえる。緑内障の薬物療法の目標は、
視機能障害を起こさない健常眼圧を維持すること
にある。 従来、眼圧コントロールには、炭酸脱水酵素阻
害剤の内服、静注あるいは筋注、マンニトール、
グリセロールなどの高張浸透圧剤の点滴、ピロカ
ルピン点眼、エピネフリン点眼などがおこなわ
れ、最近ではβ−ブロツカー点眼液も用いられて
いるが、薬効または副作用の点で未だ満足すべき
ものはない。 このような実情に鑑み、本発明者等は、新規な
緑内障治療・予防剤について長年鋭意研究を重ね
たが、意外にもイソソルビドモノニトレートを有
効成分として含有している点眼剤を用いれば、高
眼圧・緑内障の治療・予防剤として有効であるこ
とを見い出し、本発明を完成した。 本発明は、高眼圧ならびに持続的な高眼圧に基
づく緑内障の治療・予防剤として有用である。 イソソルビドニトレートには、イソソルビドジ
ニトレートとイソソルビドモノニトレートの２種
類がある。 すなわち、イソソルビドジニトレートは次の化
学構造式 を有し、従来、狭心症、心筋梗塞、冠硬化症など
の治療・予防に用いられるものである。 一方、イソソルビドモノニトレートは、モノニ
トロ体であり、具体的には次の２つのモノニトレ
ートがある。 イソソルビド−２−モノニトレート イソソルビド−５−モノニトレート 従来、イソソルビドジニトレート、ニトログリ
セリンなどは、成人病である狭心症に繁用されて
いるが、眼圧を上昇させるものとして緑内障には
禁忌とされてきた。 しかしながら、本発明者等は、安全性の高い緑
内障治療用点眼剤を開発すべく、長年にわたつて
鋭意研究を重ねた結果、意外なことにイソソルビ
ドモノニトレートを水性点眼液とすることによ
り、眼圧を低下せしめ、緑内障の治療・予防剤と
して有効であることを見い出した。 また、同時に、前述のイソソルビドジニトレー
ト（）についても眼圧を低下させる作用を有す
ることを見い出したが、この場合は、その有効濃
度を可溶化させるにあたつては、油性溶媒を用い
た油性点眼液としなければならないため、患者が
使用する場合局所不快感があり好ましくない。ま
た今日において、入手できる油性溶媒は安定性に
おいて劣り、また保存中に刺激物質を生成するた
め、その使用を制限されている。 一方、本発明に係るイソソルビド−２−モノニ
トレート（）およびイソソルビド−５−モノニ
トレート（）は水溶性が高く、有効濃度を水性
溶媒で十分保持できることから、患者が使用する
にあたつては局所不快感がなく、緑内障治療・予
防剤として極めて好ましいものである。 本発明を実施するにあたつては、イソソルビド
モノニトレート〔（）または（）すなわちイ
ソソルビド−２−モノニトレートまたはイソソル
ビド−５−モノニトレート〕を、常法により点眼
剤とする。 すなわち、減菌精製水または生理食塩水などを
溶媒とし、必要により等張化剤、PH調整剤、種々
の保存剤、安定剤などを加え、点眼剤とする。 なお、点眼剤はかなり長期間にわたつて少量ず
つ使用するものであるゆえ、パラオキシ安息香酸
メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ
安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、
クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、チメ
ロサールなどの保存剤を用いる場合が多い。 具体的な点眼剤の処方例を示せば例えば次のと
おりである。 処方例 １ （0.3％点眼液） イソソルビド−５−モノニトレート 0.3ｇ ホウ酸 2.0ｇ 精製水 全量100.0ml 処方例 １ （３％点眼液） イソソルビド−２−モノニトレート 3.0ｇ 塩化ベンザルコニウム 0.03ｇ 防腐水 全量100.0ml すなわち、上記の処方で常法により点眼剤とす
る。 本発明のイソソルビドモノニトレートを患者に
投与する際の有効量は、患者の症状の程度、年齢
などによつて異なり、特に限定されないが通常成
人１回あたり約0.1％〜５％液を１〜２滴点眼す
る。 緑内障はその疾患の性質上、長期連用を余儀な
くされるが、本発明のイソソルビドモノニトレー
トは極めて安全性の高い化合物であるのでこの意
味でも本発明の価値は高いものである。 以下に、毒性実験の結果を示す。 実験例 １ 急性毒性 体重20ｇ前後のddY系マウスを実験動物として
用い、イソソルビド−５−モノニトレート（５−
ISMN）およびイソソルビド−２−モノニトレー
ト（２−ISMN）を、500mg／Kgおよび1000mg／
Kgの投与量で静注して、中毒症状を観察し、24時
間後に死亡率を判定した。 ５−ISMNは、500mg／Kgの静注で軽度の運動
失調と不穏を示したが、いずれも30分以内に消失
し、死亡例は10例中皆無であつた。1000mg／Kgに
おいても死亡例な認められなかつた。 また２−ISMNも、500mg／静注、1000mg／Kg
静注したが、いずれも死亡例は10例中皆無であつ
た。この場合も軽度の運動失調が観察されたに過
ぎない。 次に、本発明の効果を更に詳細に説明するた
め、実験例を掲げる。 実験例 ２ ａ−キモトリプシンによるウサギの高眼圧に対
する作用 (1) 実験方法 Searらの方法〔Sears D.and Sears M.：
Am.J.Ophthalmol.，Vol.77，No.３，378〜383
（1974）〕にしたがつて、2.5Kg前後の雄性白色
家兎を用いて高眼圧モデルを作成した。兎をペ
ントバルビタール−ナトリウム20mg／Kgの静注
で麻酔し、２％リドカインで局所点眼麻酔した
左眼の前房室に、注射用生理食塩水を0.5ml注
射針を用いて注入し、次いで注射筒をそのまま
保持しつつ、別の注射筒を用いてａ−キモトリ
プシン300NFU／mlを0.5ml後房室に注入した。
後房室の注射針を抜いた後、前房室の注射針を
抜いた。このようにして得られた実験的高眼圧
ウサギは、術後の角膜や粘膜などの炎症がおさ
まり、安定した高眼圧状態となる25〜30日後よ
り実験に供した。 眼圧は、PerkinsのHand Applanation
Tonometer（Clement Clark，London）を用
いて、フローセン麻酔下（フローセン２％、酸
素２／min）、無拘束状態で0.4％ベノキシー
ルにて局所麻酔して測定した。眼圧は、５回の
測定値の最大値と最小値を除いた中央値を記録
した。 実験化合物のとして、５−ISMNおよび２−
ISMNを用い、いずれも生理食塩水に溶解して
実験をおこなつた。 点眼ボリユームは35μとし、ａ−キモトリ
プシン処置した左眼に点眼した。いずれも５匹
の兎を用い、クロスオーバーデザインにしたが
つて実験した。 (2) 結果 結果を表１に示す。
【表】
実験例２の表１から明らかな如く、本発明の
５−ISMNは、0.3〜３％の点眼で用量依存性
の著明な眼圧下降作用を示し、９時間以上の作
用持続を示しており、一方２−ISMNは３％で
眼圧下降作用を示している。 したがつて、本発明の５−ISMNおよび２−
ISMN含有点眼剤は、顕著で持続的な眼圧低下作
用を有し、高眼圧・緑内障治療・予防剤として有
用である。
５−ISMNは、0.3〜３％の点眼で用量依存性
の著明な眼圧下降作用を示し、９時間以上の作
用持続を示しており、一方２−ISMNは３％で
眼圧下降作用を示している。 したがつて、本発明の５−ISMNおよび２−
ISMN含有点眼剤は、顕著で持続的な眼圧低下作
用を有し、高眼圧・緑内障治療・予防剤として有
用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤の有効成
分としてイソソルビドモノニトレートを含有した
高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤。 ２ 有効成分であるイソソルビドモノニトレート
がイソソルビド−２−モノニトレートである特許
請求の範囲第１項記載の高眼圧・緑内障治療・予
防用点眼剤。 ３ 有効成分であるイソソルビドモノニトレート
がイソソルビド−５−モノニトレートである特許
請求の範囲第１項記載の高眼圧・緑内障治療・予
防用点眼剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59005663A JPS60149521A (ja) | 1984-01-18 | 1984-01-18 | 高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤 |
| US06/689,903 US4590207A (en) | 1984-01-18 | 1985-01-09 | Therapeutic and/or preventive ophthalmic solution for intraocular hypertension and glaucoma |
| DK19785A DK19785A (da) | 1984-01-18 | 1985-01-16 | Terapeutisk og/eller praeventiv ophthalmisk oploesning til intraoculaer hypertension og glaucoma |
| DE8585100518T DE3578584D1 (de) | 1984-01-18 | 1985-01-18 | Therapeutische und vorbeugende ophthalmische loesung fuer intraokulaere hypertension und glaukoma. |
| EP85100518A EP0150063B1 (en) | 1984-01-18 | 1985-01-18 | Therapeutic and/or preventive ophthalmic solution for intraocular hypertension and glaucoma |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59005663A JPS60149521A (ja) | 1984-01-18 | 1984-01-18 | 高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60149521A JPS60149521A (ja) | 1985-08-07 |
| JPH0463856B2 true JPH0463856B2 (ja) | 1992-10-13 |
Family
ID=11617340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59005663A Granted JPS60149521A (ja) | 1984-01-18 | 1984-01-18 | 高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0150063B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60149521A (ja) |
| DE (1) | DE3578584D1 (ja) |
| DK (1) | DK19785A (ja) |
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| US5500230A (en) * | 1987-01-23 | 1996-03-19 | The General Hospital Corporation | Method for treatment of glaucoma with nitrogen containing guanylate cyclase activators |
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| FR2500835A1 (fr) * | 1981-02-27 | 1982-09-03 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de synthese des mononitrates d'isosorbide |
| DE3117612A1 (de) * | 1981-05-05 | 1982-11-25 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
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-
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-
1985
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- 1985-01-16 DK DK19785A patent/DK19785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-18 EP EP85100518A patent/EP0150063B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-18 DE DE8585100518T patent/DE3578584D1/de not_active Expired - Fee Related
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| EP0150063A3 (en) | 1989-06-14 |
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