WO1994021248A1 - Verwendung von substituierten alkylnitraten zur behandlung des krankhaft erhöhten augeninnendruckes - Google Patents

Verwendung von substituierten alkylnitraten zur behandlung des krankhaft erhöhten augeninnendruckes Download PDF

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WO1994021248A1
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Definitions

  • the invention relates to the new use of substituted alkyl nitrates for the manufacture of medicaments for the treatment of eye diseases.
  • EP-A-0 359 335 describes nitrate esters which are to be used for the treatment of cardiovascular diseases.
  • Nathanson Journal of Pharmacology and Experimental Therapies 260, 956 (1992)] describes the topical application of nitro vasodilators (such as nitroglycerin or isosorbide dinitrate) to the eye to reduce the intraocular pressure.
  • the invention relates to the use of compounds of the formula I.
  • Rl is hydrogen (H), 1-4C-alkyl, -CH 2 -R8 or -CH 2 -0CH 2 -R8, or - together with R2 and including the CH group to which Rl and R2 are bonded, a cyclohexyl or bicyclo [4.4.0] decyl radical substituted by a hydroxyl group or by a nitryloxy group or a 2,6-dioxabicyclo [3.3.0] oct-4 substituted by the radical R3-0- in the 8-position -yl -rest darstel11,
  • R2 means straight-chain or branched 1-12C-alkyl which is substituted by a substituent selected from the group NH ? , R3, R3-0, R4, R4-0, R4-S, R4-NH, R4-C0-0, R4-C0-NH, R5 and R6, or that is substituted by the two substituents R3 and R5, or the substituted is by the two substituents R4-0 and R5, or is substituted by the two substituents R4 and R5,
  • a di benzo-5-7C-cycl oal kanyl rest means, or
  • R3 represents a methyl radical [-CH (R7) R8] substituted by R7 and R8, R4 - phenyl,
  • substituted phenyl with one, two or three identical or different substituents selected from the group 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, nitro, halogen, nitryloxy-1-4C-alkyl, hydroxy and carboxy,
  • R5 is nitryloxy-1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl or nitryloxy
  • R6 nitryloxy-1-4C-alkyl-tetramethylphenyl, dibenzo-5-7C-cycloalkanyl, di-benzocycloheptenyl, if desired halogen-substituted thio-xanthenyl , in the benzo part if desired, means benzo-5-7C-cycloalkanyl or benzyloxy substituted by nitro, R7 - phenyl,
  • substituted phenyl with one or two identical or different substituents selected from the group 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, nitro and halogen,
  • Thienyl which is substituted by halogen if desired, means tet and R8 - phenyl or
  • Substituted phenyl with one or two identical or different substituents selected from the group 1-4C-A1 means alkyl, 1-4C-alkoxy, nitro and halogen, and their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of medicaments for the treatment the pathologically increased intraocular pressure, the compounds 1,9-nonanediol dinitrate and 1,10-decanediol dinitrate being excluded.
  • 1-4C-A1kyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butyl, isobutyl, see. -Butyl-, tert. -Butyl -, propyl, isopropyl, ethyl and especially the methyl radical.
  • Straight-chain or branched 1-12C-A1kyl stands for various straight-chain or branched alkyl radicals, of which the radicals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 2-ethyl-2-butyl-propyl are examples and dodecyl may be mentioned.
  • 2-7C-alkenyl stands for straight-chain or branched alkenyl radical having 1 to 7 carbon atoms. Examples include the vinyl, the allyl, the 1-propenyl, the 1-butenyl, the 2-butenyl, the 3-butenyl and the isopropenyl radical.
  • 3-7C-Cycloalkyl stands for cycloalkyl radicals with 3 to 7 carbon atoms, that is for the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radical.
  • Dibenzocyclopentyl -, dibenzocyclohexyl - and especially dibenzocycloheptyl est may be mentioned as dibenzo-5-7C-cycloalkanyl radicals.
  • 1-4C-alkoxy radicals contain one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above. The methoxy radical is preferred.
  • Halogen in the sense of the present invention is bromine, chlorine and fluorine.
  • nitryloxy-1-4C-alkyl radicals the nitryloxymethyl radical (-CH 2 -0-N0 2 ) and the nitryloxyethyl radical (-CH 2 CH 2 -0-N0 2 ) are preferred.
  • Suitable pharmacologically acceptable salts for compounds of the formula I are preferably all acid addition salts with inorganic and organic acids which are customarily used in galenics. Suitable as such are water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, maleic acid, maleic acid Lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid, the acids in the salt production - depending on whether it is a mono- or polybasic acid and, depending on which salt is
  • the compounds of the formula I are used in particular in the form of those medicaments as are suitable for the treatment of eye diseases.
  • suitable pharmaceutical formulations include, for example, emulsions, suspensions, ointments or solutions (for example eye drops) in which the active ingredient content is advantageously between 0.1 and 99%.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • the invention further relates to the new compounds mentioned in the claims and falling under the formula I.
  • reaction mixture After 30 minutes, the reaction mixture is allowed to cool to room temperature and is then washed successively with dilute hydrochloric acid and aqueous sodium carbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography and / or crystallization.
  • the compounds prepared according to method 1 can be hydrolyzed to hydroxyalkyl nitrates according to the following method: 10 mmol of the acyloxyalkyl nitrate obtained according to method 1 in 10 ml tetrahydrofuran are heated to 50 ° C. with 100 ml of an IN potassium hydroxide solution. The end of the reaction is checked by running DC control. The reaction mixture is concentrated and extracted with ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate and concentration, the residue is purified by chromatography.
  • hydroxyalkyl nitrates can be prepared directly from the corresponding diols as follows: 10 mmol of a diol in

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), worin R1 und R2 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung des krankhaft erhöhten Augeninnendruckes.

Description

Verwendung von substituierten Al ylnitraten zur Behandlung des krankhaft erhöhten Augeninnendruckes.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die neue Verwendung von substituierten Alkylnitraten zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Augenerkrankungen.
Bekannter technischer Hintergrund
In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 359 335 werden Nitratester be¬ schrieben, die zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt wer¬ den sollen. - J.A. Nathanson [Journal of Pharmacology and Experimental The- rapeutics 260, 956 (1992)] beschreibt die topische Anwendung von Nitrovaso- dilatoren (wie Nitroglycerin oder Isosorbiddinitrat) am Auge zur Verringe¬ rung des Augeninnendruckes.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die unten näher beschriebenen, aus der EP-A-0 359 335 bekannten Verbindungen für die Behandlung des (krankhaft er¬ höhten) Augeninnendruckes in hervorragender Weise geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I
(siehe beiliegendes Formelblatt), worin
Rl - Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl, -CH2-R8 oder -CH2-0CH2-R8 bedeutet, oder - gemeinsam mit R2 und unter Einschluß der CH-Gruppe, an die Rl und R2 gebunden sind, einen durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Nitryl- oxygruppe substituierten Cyclohexyl- oder Bicyclo[4.4.0]decylrest oder einen in 8-Stellung durch den Rest R3-0- substituierten 2,6-Di- oxabicyclo[3.3.0]oct-4-yl -rest darstel11,
R2 - geradkettiges oder verzweigtes l-12C-Alkyl bedeutet, das substituiert ist durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe NH?, R3, R3-0, R4, R4-0, R4-S, R4-NH, R4-C0-0, R4-C0-NH, R5 und R6, oder das substituierte ist durch die beiden Substituenten R3 und R5, oder das substituierte ist durch die beiden Substituenten R4-0 und R5, oder das substituiert ist durch die beiden Substituenten R4 und R5,
- 2-7C-Alkenyl bedeutet, das gewünschtenfalls durch R3 substituiert ist,
- die Bedeutung von R3 hat,
- 3-7C-Cycloalkyl bedeutet, das gewünschtenfalls substituiert ist durch einen Substituenten aus der Gruppe R4 und R5,
- ei nen Di benzo-5-7C-cycl oal kanyl rest bedeutet, oder
- gemeinsam mit Rl und unter Einschluß der CH-Gruppe, an die Rl und R2 gebunden sind, einen durch eine Nitryloxygruppe substituierten Cyclo- hexyl - oder Bicyclo[4.4.0]decylrest oder einen in 8-Stellung durch den Rest R3-0- substituierten 2,6-Dioxabicyclo[3.3.0]oct-4-yl-rest darstellt,
R3 einen durch R7 und R8 substituierten Methylrest [-CH(R7)R8] darstellt, R4 - Phenyl ,
- 1 -4C-Al kyl ,
- 3-7C-Cycl oal kyl ,
- substituiertes Phenyl mit einem, zwei oder drei gleichen oder ver¬ schiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Nitro, Halogen, Nitryloxy-l-4C-alkyl , Hydroxy und Carboxy,
- Naphthyl oder
- Thienyl, das gewünschtenfalls durch Halogen substituiert ist, bedeu¬ tet,
R5 Nitryloxy-l-4C-alkyl , Hydroxy-l-4C-alkyl oder Nitryloxy bedeutet, R6 Nitryloxy-l-4C-alkyl-tetramethylphenyl , Dibenzo-5-7C-cycloalkanyl , Di- benzocycloheptenyl , gewünschtenfalls durch Halogen substituiertes Thio- xanthenyl , gewünschtenfalls im Benzoteil durch Nitro substituiertes Benzo-5-7C-cycloalkanyl oder Benzyloxy bedeutet, R7 - Phenyl ,
- substituiertes Phenyl mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Ni¬ tro und Halogen,
- Pyridyl oder
- Thienyl, das gewünschtenfalls durch Halogen substituiert ist, bedeu- tet und R8 - Phenyl oder
- substituiertes Phenyl mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe 1-4C-A1 kyl , l-4C-Alkoxy, Ni¬ tro und Halogen bedeutet, und ihren phar akologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arznei¬ mitteln für die Behandlung des krankhaft erhöhten Augeninnendruckes, wobei die Verbindungen 1,9-Nonandioldinitrat und 1,10-Decandioldinitrat ausgenommen sind.
1-4C-A1kyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, see. -Butyl-, tert. -Butyl -, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methylrest.
Der in 4-Stellung durch -0N0? substituierte, unter Einschluß der CH-Gruppe von Rl und R2 gemeinsam gebildete, in 8-Stellung durch den Rest R3-0- sub¬ stituierte 2,6-Dioxabicyclo[3.3.0]oct-4-ylrest kann auch als durch R3 sub¬ stituierter Isosorbidmononitratrest bezeichnet werden.
Geradkettiges oder verzweigtes 1-12C-A1kyl steht für verschiedene gerad¬ kettige oder verzweigte Alkylreste, von denen beispielhaft die Reste Me¬ thyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl , Hexyl , Heptyl , 2-Ethyl -2- butyl -propyl und Dodecyl genannt seien.
2-7C-Alkenyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkenylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Vinyl-, der Allyl-, der 1-Propenyl, der 1-Butenyl-, der 2-Butenyl-, der 3-Butenyl und der Isopropenylrest.
3-7C-Cycloalkyl steht für Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, also für den Cyclopropyl -, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest.
Als Dibenzo-5-7C-cycloalkanylreste seien der Dibenzocyclopentyl -, der Di- benzocyclohexyl - und insbesondere der Dibenzocycloheptyl est genannt. l-4C-Alkoxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Methoxyrest.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
Von den Nitryloxy-l-4C-alkylresten sind der Nitryloxymethylrest (-CH2-0-N02) und der Nitryloxyethylrest (-CH2CH2-0-N02) bevorzugt.
Benzo-5-7C-cycloalkanyl steht für den Benzocyclopentyl- (= 1-, 2- oder 3-Indanyl-), Benzocyclohexyl- (= 1-, 2-, 3- oder 4-Tetrahydronaphthyl -) und für den Benzocycloheptylrest.
Als phar akologisch verträgliche Salze kommen für Verbindungen der Formel I bevorzugt alle Säureadditionssalze mit in der in der Galenik üblicherwei¬ se verwendeten anorganischen und organischen Säuren in Betracht. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl )-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicyl- säure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methan- sulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphtoesäure, wobei die Säuren bei der Salz¬ herstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äqui olaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Die Anwendung der Verbindungen der Formel I erfolgt insbesondere in Form solcher Arzneimittel, wie sie für die Behandlung von Augenerkrankungen ge¬ eignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze (= Wirkstof¬ fe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arznei- for ulierungen seien beispielsweise Emulsionen, Suspensionen, Salben oder Lösungen (z.B. Augentropfen) genannt, in denen der Wirkstoffgehalt vorteil¬ hafterweise zwischen 0,1 und 99 % beträgt. Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformul ierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln und anderen Wirkstoffträgem können beispielsweise Antioxidantien, Disper¬ giermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Per- meationspromotoren verwendet werden.
Hervorzuhebende, erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen der Formel I sind in den Ansprüchen genannt.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die in den Ansprüchen genannten, unter die Formel I fallenden neuen Verbindungen.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt auf eine dem Fachmann an sich bekannte Weise, z.B. so wie in der EP-A-0 359 335 beschrieben. Im übrigen können die Verbindungen beispielsweise nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:
Methode 1;
Verbindungen der Formel I, in denen R2 1-12C-A1kyl bedeutet, das durch R4-C0-0 substituiert ist und R4 Methyl bedeutet, werden wie folgt herge¬ stellt: Eine Lösung von 10 mmol des entsprechenden Diols in Ethylacetat wird zu einer auf 0 bis 5°C gekühlten Mischung von 40 mmol Acetanhydrid und 20 mmol Salpetersäure gegeben. Nach vollständiger Zugabe des Diols wird das Reaktionsgemisch in eine wäßrige, 100 mmol Natriumcarbonat enthaltende Lö¬ sung gegossen. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und Einengen wird der Rückstand durch Chromato- grafie gereinigt.
Methode 2:
Verbindungen der Formel I, die außer einer oder mehrerer Nitroxygruppen keine weiteren reaktiven Gruppen enthalten, werden aus entsprechenden Alko¬ holen, Diolen oder Triolen wie folgt hergestellt: Eine Lösung des Alkohols, Diols oder Triols in Ethylacetat wird zu einem Gemisch aus Acetanhydrid und Salpetersäure gegeben, das pro aliphatischer Hydroxylgruppe des Alkohols, Diols oder Triols 3 Äquivalente Acetanhydrid und 3 Äquivalente Salpetersäu- re enthält. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch mit wäßri¬ ger Natriumcarbonatiösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatografie und/oder Kristallisation gereinigt.
Methode 3:
Verbindungen der Formel I, in denen R2 1-12C-A1kyl bedeutet, das durch R4-C0-NH substituiert ist, werden in Anlehnung an Bodansky und Bodansky, The Practice of peptide synthesis, Seite 107 (Springer-Verlag, Berlin, 1984) beispielsweise wie folgt hergestellt: 10 mmol. der Verbindung I, worin R2 1-12C-A1 kyl bedeutet, das durch NH„ substituiert ist, werden in Dichlor- methan gelöst und zu einem Gemisch aus 10 mmol der Carbonsäure R4-C00H, 10 mmol Triethyla in und 10 mmol Chlorameisensäureethylester in Dichlorme- than zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach 30 Min. läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab¬ kühlen und wäscht es anschließend nacheinander mit verdünnter Salzsäure und wäßriger Natriumcarbonatiösung. Die organische Phase wird über Magnesium¬ sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatografie und/oder Kristallisation gereinigt.
Methode 4:
Verbindungen der Formel I, in denen R2 1-12C-A1kyl bedeutet, das durch NH? substituiert ist, werden in Anlehnung an Berthmann und Ratz, Houben Weyl , Methoden der organischen Chemie 6/2, Seite 357, beispielsweise wie folgt hergestellt: Ein Salpetersäuresalz des Aminoalkanols wird bei Temperaturen zwischen -10 und -5°C zu absoluter Salpetersäure gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch in das 5-fache Volumen Diethylether gegossen. Der sich abscheidende Niederschlag wird abfiltriert und in Ethanol umkri¬ stallisiert.
Methode 5:
Die gemäß Methode 1 hergestellten Verbindungen können nach folgender Metho¬ de zu Hydroxyal kylnitraten hydrolysiert werden: 10 mmol des gemäß Methode 1 erhaltenen Acyloxyalkylnitrates in 10 ml Tetrahydrofuran werden mit 100 ml einer IN Kaliumhydroxidlösung auf 50°C erhitzt. Durch laufende DC-Kontrolle wird das Ende der Reaktion überprüft. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen wird der Rückstand durch Chromatografie gereinigt.
Methode 6:
Verbindungen der Formel I, in denen Rl 1-12C-A1 kyl bedeutet, das durch R4-S substituiert ist, werden beispielsweise wie folgt erhalten: 10 mmol der Verbindungen R4-SH werden in Gegenwart von 10 mmol Natriumhydrid in Di e- thylformamid mit 10 mmol des entsprechenden Bro alkylnitrates [hergestellt gemäß M.L. Wolfrom et al . , J. Org. Chem. 25, 1079-1082 (i960)] bei einer Temperatur unter 60°C umgesetzt. Nach Einengen der Reaktionslösung wird der Rückstand durch Chromatografie gereinigt.
Methode 7:
Alternativ zu Methode 5 können Hydroxyalkylniträte auf direktem Weg aus den entsprechenden Diolen wie folgt hergestellt werden: 10 mmol eines Diols in
Ethylacetat werden zu einer Mischung aus 15 mmol Acetanhydrid und 10 mmol
Salpetersäure gegeben. Die Aufbereitung erfolgt wie bei Methode 2 beschrieben.
Bei spi el e
Die folgenden Verbindungen wurden nach einer der oben beschriebenen Methoden hergestellt:
1. 5-Acyloxy-l-pentanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC13): 1,24-1,95 ppm, m, 6,0 H (C-(CH2)3-C); 2,04 ppm, s, 3,0 H (C0CH3); 4,05 ppm, t, 2,0 H, J=6,l Hz, 2,0 H (CH20C0): 4,42 ppm, t, J=6,2 Hz, 2,0 H (CH2ON02) (Methode 1).
2. l,3-Di-(4-nitrophenyl)-2-propanolnitrat, Schmp. 116-121'C (Methode 2).
3. 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-3-nitrobenzocycloheptyl-5-ethanolnitrat, 01 , NMR-Daten (CDC13): 1,40-2,58 ppm, m, 8,1 H (aliphatische H); 2,67-3,30 ppm, m, 2,9 H (Phenyl -CH2+Phenyl-CH); 4,30-4,70 ppm, m, 1,9 H (CH2-0); 7,06-7,42 ppm, , 1,6 H (arom. H); 2,82-8,07 ppm, , 1,6 H (arom. H) (Methode 2).
4. 2-Phenoxyethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC13): 4,25 ppm, t, J=4,5 Hz, 2,0 H (Ph-0-CH2-); 4,8 ppm, t, J=4,5 Hz 2,0 H (CH2-0N02); 6,74-7,56 ppm, m, 5,0 H (arom. H) (Methode 2).
5. 3-(4-Hydroxyphenyl)propanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDCK): 1,86-2,30 ppm, m, 4,0 H, (C-CH2(C-ON02); 2,76 ppm, t, J=8,l Hz, 2,0 H (Ph-CHg-); 4,44 ppm, t, J=6,3 Hz, 2,0 H, (CH2-0-); 7,00-8,00 ppm, , 4,0 H, (arom. H);
10,44 ppm, 1,0 H, (HO) (Methode 2).
6. 1,7-Heptandioldinitrat, Öl, NMR-Daten (CDC13): 1,27-2,07 ppm, , 10,0 H (C-(CH2)5-C); 4,45 ppm, t, J=6,2 Hz, 4,0 H (2xCH20N02) (Methode 2).
7. 9-Acetoxy-l-nonanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDCl,): 1,24-1,95 ppm, , 14,0 H (C-(CH2)?-C); 2,04 ppm, s, 3,0 H (COCH3); 4,05 ppm, t, 2,0 H, J=6,l Hz, 2,0 H (CH20C0); 4,42 ppm, t, J=6,2 Hz, 2,0 H (CH20N02) (Methode 1). 8. 2-(3-Methylphenyl)ethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC13): 2,32 ppm, s, 3,0 H (CH3); 3,04 ppm, t, J=7,2 Hz, 2,0 H, (Ph-CH2~); 4,60 ppm, t, J=6,3 Hz, 2,0 H (CH2-0); 6,88-7,30 ppm, m, 4,0 H (arom. H) (Methode 2).
9. 1,2-Octandioldinitrat, Öl, NMR-Daten (CDC13): 0,76-2,10 ppm, m, 13,4 H (-(CH2)5-CH3); 4,30-4,86 ppm, m, 2,0 H (CH20N02); 5,02-5,42 ppm, m, 1,0 H (CH0N02) (Methode 2).
10. 2-(2-Methylphenyl)ethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDClg): 2,32 ppm, s, 2,9 H (CH3); 3,00 ppm, t, J=7,2 Hz, 1,9 H (Phenyl -CH2) ; 4,58 ppm, t, J=7,2 Hz, 1,9 H (CH20N02); 6,94-7,28 ppm, t, J=7,2 Hz, 1,9 H (CH2-ON02); 6,94-7,28 ppm, m, 4,0 H (arom. H) (Methode 2).
11. 2-(4-Nitrophenoxy)ethanolnitrat, Schmp. 97,0-98,6°C (Methode 2).
12. 3-Benzyl-l,5-pentandioldinitrat, Öl, NMR-Daten (CDC13): 1,50-2,14 ppm, , 5,5 H (CH2-CH-CH2); 2,66 ppm, d, J=6,7 Hz, 1,8 H (Phenyl -CH2) ; 4,40 ppm, t, J=6,3 Hz, 3,7 H (2xCH2-0); 7,01-7,41 ppm, m, 5,0 H (arom. H)
(Methode 2).
13. N-(2-Nitroxyethyl)benzamid, Schmp. 71-72°C (Methode 3).
14. 2-Aminoethanolnitrat, Schmp. 103°C (Methode 4).
15. 4-Penten-l-olnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC13): 1,62-2,32 ppm, m, 4,1 H (CH2-CH2); 4,44 ppm, t, J=6,3 Hz, 1,9 H (CH20N02); 4,92-5,16 ppm, m, 1,9 H (=CH2); 5,54-6,02 ppm, m, 1,0 H (=CH) (Methode 2).
16. 1,8-Octandioldinitrat, Öl, NMR-Daten (CDC13): 1,2-194 ppm, m, 12,1 H (-(CH2)5-); 4,48 ppm, t, J=6,3 Hz, 4,0 H (2xCH20N02) (Methode 2).
17. 1,6-Hexandiolmononitrat, Öl, NMR-Daten (CDC13): 1,18-2,00 ppm, m, 8,0 H, (C-(CH2)4-C); 2,78 ppm, broad Signal, 1,0 H (OH); 3,62 ppm, t, J=6,l Hz, 2,0 H (CH2-hydroxyl); 4,45 ppm, t, J=6,5 Hz, 2,0 H (CH2-0N02) (Methode 5). 18. 2-(N-Methylamino)ethanolnitrat, Schmp. 74-75°C (Methode 4).
19. l-(4-Nitrophenoxy)-2,3-propandioldinitrat, Schmp. 128-131'C (Methode 2).
20. l-(2-Nitrophenoxy)-2,3-propandioldinitrat, Schmp. 91-93°C (Methode 2).
21. 2-(4-Fluorphenoxy)ethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC13): 4,18 ppm, t, 2,0 H, J=3,6 Hz, Phenoxy-CH2); 4,76 ppm, t, 2,0 H, J=3,6 Hz, (CH2-ON02); 6,56-7,12 ppm, m, 4,0 H (arom. H) (Methode 2).
22. 2-(3-Nitrophenoxy)ethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC13): 4,34 ppm, t, 2 H, J=5,4 Hz, (Phenoxy-CH2); 4,86 ppm, t, J=5,4 Hz, 2,0 H, (CH2-ON02); 7,14-7,98 ppm, m, 4 H (arom. H) (Methode 2).
23. 2-(4-t-Butylphenyl)-l,3-propandioldinitrat, Schmp. 38,1-40,9°C (Methode 2).
24. 3-(3,5-Dinitro-4-methoxyphenoxy)-l,2-propandioldinitrat, Schmp. 122,4-123,7°C (Methode 2).
25. 2-Phenylmercaptoethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC13): 3,17 ppm, t, J=7,2 Hz, 2,0 H (SCH2); 4,52 ppm, t, J=7,2 Hz, 2,0 H (CH2)0); 7,06-7,52 ppm, m, 5,3 H (arom. H) (Methode 6).
26. Cyclohexylmethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC13): 0,70-2,42 ppm, m, 11 H, (Cyclohexyl-H); 4,26 ppm, d, J=6,3 Hz, 2 H (CH2-ON02) (Methode 2).
27. cis-l,2-Di(hydroxymethyl)cyclohexandinitrat, Öl, NMR-Daten (CDCK): 1,12-2,44 ppm, m, 10,0 H, (Cyclohexyl-H); 4,44 ppm, d, J=7,2 Hz, 4,0 H (2xCH2ON02) (Methode 2).
28. Cyclobutylmethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC13): 1,54-3,02 ppm, , 7,0 H, (Cyclobutyl-H); 4,44 ppm, d, J=7,2 Hz, 2,0 H, (CH20N02) (Methode 2) 29. 2-Cyclohexylethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC13): 0,66-2,00 ppm, m, 13,0 H, (Cyclohexyl-H); 4,52 ppm, t, J=6,3 Hz, 2,0 H, (CH20N02) (Methode 2).
30. 2-(4-Methoxyphenoxy)ethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDCU): 3,76 ppm, s, 3,1 H, (0-CH3); 4,08-4,34 ppm, , 2,0 H, (Phenoxy-CH2) ; 4,66-4,94 ppm, , 1,9 H, (CH2-0N02); 6,82 ppm, s, 4,0 H, (arom. H) (Methode 2).
31. 4-Hydroxy-3-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester, Schmp. 64-65°C (Methode 2).
32. 4-Hydroxybenzoesäure-2-nitroxyethylester, Schmp. 88-91°C (als weiteres Reaktionsprodukt bei der Herstellung der Verbindung des Beispiels 31 ent¬ standen und durch Chromatografie isoliert).
33. trans-l,2-Di(hydroxymethyl)cyclohexandinitrat, Öl, NMR-Daten (CDC1. : 0,94-2,20 ppm, m, 10 H, (Cyclohexyl-H); 4,46 ppm, doppel d, 4 H (2xCH2-ON02) (Methode 2).
34. 2-Hydroxy-3-methylbenzoesäure-2-nitroxyethylester, Öl, NMR-Daten (CDC13): 2,26 ppm, s, 3,0 H (CH3); 4,52-4,95 ppm, m, 4,1 H (CH2CH2); 6,70-6,96 ppm, m, 1,0 H (arom. H); 7,25-7,49 ppm, , 1,0 H (arom. H); 7,61-7,83 ppm, m, 1,0 H (arom. H); 10,80 ppm, s, 1,0 H (OH) (Methode 2).
35. 4-Hydroxy-3-methyl -5-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester, Schmp. 91-93°C (Methode 2).
36. 2-Hydroxy-5-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester, Schmp. 88,7-89,9°C (Methode 2).
37. 2-Hydroxybenzoesäure-2-nitroxyethylester, Öl, NMR-Daten (CDC1,): 4,44-4,98 ppm, m, 4,1 H, (CH2~CH2); 6,74-7,96 ppm, , 4,1 H, (arom. H) ; 10,50 ppm, s, 0,9 H, (0H) (Methode 2).
38. 2-Hydroxy-3-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester, Schmp. 77,7-78,2°C (Methode 2). 39. 5-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester, Schmp. 83,1-83,5°C (Methode 2).
40. 3-Hydroxybenzoesäure-2-nitroxyethylester, Öl, NMR-Daten (CDU.,): 3,66-4,20 ppm, m, 3,9 H (CH2-CH2); 5,56-7,00 ppm, , 5,1 H, (arom. H, OH) (Methode 2).
41. 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester, Öl, NMR-Daten (CDC13): 3,76-4,14 ppm, m, 3,7 H (CH2-CH2); 6,14-7,38 ppm, , 4,3 H, (arom. H, OH) (Methode 2).
42. trans-l,4-Di (hydroxy ethyl)cyclohexanmononitrat, Öl, NMR-Daten (CDU,). 0,82-2,06 ppm, m, 11,0 H (Cyclohexyl-H, 0H); 3,50 ppm, d, J=5,8 Hz, 2,0 H (Hydroxy-CH2); 4,30 ppm, d, J=6,8 Hz, 2,0 H (CH20N02) (Methode 7).
43. Benzoesäure-2-nitroxyethylester, Öl, NMR-Daten (CDC13): 4,42-4,92 ppm, m, 4,0 H (2xCH2); 7,31-7,72 ppm, m, 3,0 H (arom. H); 7,89-8,18 ppm, m, 2,0 H (arom. H) (Methode 2).
44. 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester, Schmp. 94,3-95,4°C (Methode 2).
45. 2,4-Dinitro-N-(2-nitroxyethyl)anilin, Schmp. 132,5-135,9°C (Methode 2)
46. 4-(2-Nitroxyethoxy)benzoesäure, Schmp. 156,7-157,3°C. (Methode 2).
47. 3-(2-Nitroxyethoxy)benzoesäure, Schmp. 106,3-106,6°C (Methode 2).
48. 2-(2-Nitroxyethoxy)benzoesäure, Schmp. 36,6-37,7°C (Methode 2).

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der Formel I,
Rl
CH-0N02 ( I )
R2 worin Rl - Wasserstoff (H), 1-4C-A1 kyl , -CH2-R8 oder -CH2-0CH2-R8 bedeutet, oder
- gemeinsam mit R2 und unter Einschluß der CH-Gruppe, an die Rl und R2 gebunden sind, einen durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Nitryl- oxygruppe substituierten Cyclohexyl- oder Bicyclo[4.4.0]decylrest oder einen in 8-Stellung durch den Rest R3-0- substituierten 2,6-Di- oxabicyclo[3.3.0]oct-4-yl -rest darstellt,
R2 - geradkettiges oder verzweigtes 1-12C-A1kyl bedeutet, das substituiert ist durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe NH2, R3, R3-0, R4, R4-0, R4-S, R4-NH, R4-C0-0, R4-C0-NH, R5 und R6, oder das substituierte ist durch die beiden Substituenten R3 und R5, oder das substituierte ist durch die beiden Substituenten R4-0 und R5, oder das substituiert ist durch die beiden Substituenten R4 und R5,
- 2-7C-Alkenyl bedeutet, das gewünschtenfalls durch R3 substituiert ist,
- die Bedeutung von R3 hat,
- 3-7C-Cycloalkyl bedeutet, das gewünschtenfalls substituiert ist durch einen Substituenten aus der Gruppe R4 und R5,
- einen Dibenzo-5-7C-cycloalkanylrest bedeutet, oder
- gemeinsam mit Rl und unter Einschluß der CH-Gruppe, an die Rl und R2 gebunden sind, einen durch eine Nitryloxygruppe substituierten Cyclo¬ hexyl- oder Bicyclo[4.4.0]decylrest oder einen in 8-Stellung durch den Rest R3-0- substituierten 2,6-Dioxabicyclo[3.3.0]oct-4-yl-rest darstellt,
R3 einen durch R7 und R8 substituierten Methylrest [-CH(R7)R8] darstellt, R4 - Phenyl , - 1 -4C-Al kyl ,
- 3-7C-Cycl oal kyl ,
- substituiertes Phenyl mit einem, zwei oder drei gleichen oder ver¬ schiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Nitro, Halogen, Nitryloxy-l-4C-alkyl , Hydroxy und Carboxy,
- Naphthyl oder
- Thienyl, das gewünschtenfalls durch Halogen substituiert ist, bedeu¬ tet,
R5 Nitryloxy-l-4C-alkyl , Hydroxy-l-4C-alkyl oder Nitryloxy bedeutet, R6 Nitryloxy-l-4C-alkyl-tetramethylphenyl , Dibenzo-5-7C-cycloalkanyl , Di- benzocycloheptenyl , gewünschtenfalls durch Halogen substituiertes Thio- xanthenyl , gewünschtenfalls im Benzoteil durch Nitro substituiertes Benzo-5-7C-cycloalkanyl oder Benzyloxy bedeutet, R7 - Phenyl ,
- substituiertes Phenyl mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, Ni¬ tro und Halogen,
- Pyridyl oder
- Thienyl, das gewünschtenfalls durch Halogen substituiert ist, bedeu¬ tet und
R8 - Phenyl oder
- substituiertes Phenyl mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe 1-4C-A1 yl , l-4C-Alkoxy, Ni¬ tro und Halogen bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arznei¬ mitteln für die Behandlung des krankhaft erhöhten Augeninnendruckes.
2. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes dieser Verbindung zur Her¬ stellung von Arzneimitteln für die Behandlung des krankhaft erhöhten Augen¬ innendruckes, wobei die Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Phenylethanolnitrat, 3-Phenyl-1-propanolnitrat, 4-Phenyl -1-butanolnitrat, 2-(4-Methylphenyl)ethanolnitrat,
2-(2-Nitrophenyl)ethanolnitrat,
3-(4-Methoxyphenyl)-l-propanolnitrat,
2-Phenyl-2-methyl-l-propanolnitrat,
2-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-l-propanolnitrat,
2-(1-Naphthyl)ethanolnitrat,
2-(2-Naphthyl)-l,3-propanedioldinitrat, l,4-Bis(2-nitroxyethyl)benzol, l,4-Bis(2-nitroxyethyl)-2,3,5,6-tetramethylbenzol,
2,2-Diphenyl-1-ethanolnitrat,
3,3-Diphenyl-l-propanolnitrat,
1,1-Diphenyl-2-propanolnitrat,
4,4-Di-(4-fluorphenyl)-2-butanolnitrat,
2-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)ethanolnitrat,
2-(2-Chlorthioxanthen-10-yl)ethanolnitrat,
10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl-methanolnitrat,
2-Diphenyl ethyl-1,3-propandioldinitrat,
3-Phenyl-3-(4-pyridyl)-l-propanolnitrat-4-methylbenzolsulfonat,
2-(3-Thienyl)ethanolnitrat, l,3-Diphenyl-2-propanolnitrat, l,3-Dibenzyloxy-2-propanolnitrat,
2-Diphenyl ethoxyethanolnitrat, →
2-[α-(4-Chlorphenyl)-4-tert.-butylbenzyloxy]ethanolnitrat,
2-[α-(4-Chlorphenyl)-4-tert.-butylbenzyl]-l,4:3,6-dianhydroglucitolnitrat,
2-Diphenyl ethyl-l,4:3, -dianhydroglucitolnitrat,
2-[4-Chlor-α-(2-chlor-5-thienyl)benzyl]-l,4:3,6-dianhydroglucitolnitrat,
2-(2-Thienyl)ethanolnitrat,
1-Phenyl-1-nitroxymethylcyclopropan,
3-Phenoxy-l,2-propandioldinitrat,
6-Acetyloxy-l-hexanolnitrat,
1,6-Dihydroxybicyclo[4,4,0]decyldinitrat,
1,4-Cyclohexandioldinitrat,
1,4-Di(hydroxy ethyl)cyclohexandinitrat,
1,2-Cyclohexandioldinitrat,
1,5-Pentandioldinitrat,
1,3-Cyclohexandioldinitrat, 2-Hydroxy-1-cyclohexanolnitrat,
2-Ethyl -2-n-butyl -1,3-propandioldinitrat,
1,12-Dodecandioldinitrat und
1,6-Hexandioldinitrat.
3. Verwendung nach Anspruch 1 von 1,4-Di (hydroxymethyl )cyclohexandinitrat oder einem pharmakologisch verträglichen Salz dieser Verbindung zur Her¬ stellung von Arzneimitteln für die Behandlung des krankhaft erhöhten Augen¬ innendruckes.
4. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
5-Acyloxy-l-penanolnitrat l,3-Di-(4-nitrophenyl)-2-propanolnitrat
6,7,8,9-Tetrahydro-5H-3-nitrobenzocycloheptyl -5-ethanolnitrat
2-Phenoxyethanolnitrat
3-(4-Hydroxyphenyl)propanolnitrat
1,7-Heptandioldinitrat
9-Acetoxy-l-nonanolni rat
2-(3-Methylphenyl )ethanolnitrat l,2-0ctandioldinitrat
2-(2-Methylphenyl )ethanolnitrat
2-(4-Nitrophenoxy)ethanolnitrat
3-Benzyl -1,5-pentandioldinitrat
N-(2-Nitroxyethyl )benzamid
2-Aminoethanolnitrat
4-Penten-l-olnitrat
1,8-Octandioldinitrat
1,6-Hexandiolmononitrat
2-(N-Methylamino)ethanolnitrat l-(4-Nitrophenoxy)-2,3-propandioldinitrat l-(2-Nitrophenoxy)-2,3-propandioldinitrat
2-(4-Fluorphenoxy)ethanolnitrat
2-(3-Nitrophenoxy)ethanolnitrat
2-(4-t-Butylphenyl)-l,3-propandioldinitrat
3-(3,5-Dinitro-4-methoxyphenoxy)-l,2-propandioldinitrat 2-Phenylmercaptoethanolnitrat
Cyclohexyl ethanolnitrat cis-1,2-Di (hydroxymethyl )cyclohexandinitrat
Cyclobutyl ethanolni rat
2-Cyclohexylethanolnitrat
2-(4-Methoxyphenoxy)ethanolnitrat
4-Hydroxy-3-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester
4-Hydroxybenzoesäure-2-nitroxyethylester trans-l,2-Di (hydroxymethyl)cyclohexandinitrat
2-Hydroxy-3-methylbenzoesäure-2-nitroxyethylester
4-Hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester
2-Hydroxy-5-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester
2-Hydroxybenzoesäure-2-nitroxyethylester
2-Hydroxy-3-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester
5-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester
3-Hydroxybenzoesäure-2-nitroxyethylester
3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester trans-l,4-Di (hydroxymethyl )cyclohexanmononitrat
Benzoesäure-2-nitroxyethylester
4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester
2,4-Dinitro-N-(2-nitroxyethyl)anilin
4-(2-Nitroxyethoxy)benzoesäure
3-(2-Nitroxyethoxy)benzoesäure
2-(2-Nitroxyethoxy)benzoesäure oder ein Salz davon.
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