HUT72416A - Substituted alkyl-nitrates and their use to prepare pharmaceuticals for the treatment of pathologically increased intraocular pressure - Google Patents

Substituted alkyl-nitrates and their use to prepare pharmaceuticals for the treatment of pathologically increased intraocular pressure Download PDF

Info

Publication number
HUT72416A
HUT72416A HU9502623A HU9502623A HUT72416A HU T72416 A HUT72416 A HU T72416A HU 9502623 A HU9502623 A HU 9502623A HU 9502623 A HU9502623 A HU 9502623A HU T72416 A HUT72416 A HU T72416A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nitrate
dinitrate
ethanol
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
HU9502623A
Other languages
Hungarian (hu)
Other versions
HU9502623D0 (en
Inventor
Jan Bron
Geert Jan Sterk
Hendrik Timmerman
Jan Fetze Werf
Original Assignee
Byk Nederland Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Nederland Bv filed Critical Byk Nederland Bv
Publication of HU9502623D0 publication Critical patent/HU9502623D0/en
Publication of HUT72416A publication Critical patent/HUT72416A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/41—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C205/60—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms in ortho-position to the carboxyl group, e.g. nitro-salicylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/16—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by an inorganic acid or a derivative thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton

Description

A találmány alkalmazási területeField of the Invention

Találmányunk helyettesített alkil-nitrátok új alkalmazására vonatkozik, szemmegbetegedések kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.The present invention relates to a novel use of substituted alkyl nitrates for the manufacture of a medicament for the treatment of ophthalmic diseases.

Ismert műszaki háttérKnown technical background

Az EP-A-0 359 335 sz. európai közrebocsájtási iratban kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére felhasználható nitrát-észterek kerültek ismertetésre. Nathanson J.A. [Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 260, 956 (1992)] nitro-értágítók (pl. nitroglicerin vagy izoszorbiddinitrát) a szemen történő helyi alkalmazását írta le, a belső szemnyomás csökkentésére.EP-A-0 359 335. European Patent Publication No. 3,629,125 discloses nitrate esters for use in the treatment of cardiovascular diseases. Nathanson J.A. (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 260: 956 (1992)) described topical application of nitro-dilators (e.g., nitroglycerin or isosorbide dinitrate) to reduce intraocular pressure.

A találmány leírásaDescription of the Invention

Azt találtuk, hogy az alábbiakban közelebbről ismertetésre kerülő, az EP-A-0 359 335 sz. európai közrebocsájtási iratból ismert vegyületek (patológiásán megnövekedett) belső szemnyomás kezelésére kiválóan alkalmazhatók.It has been found that EP-A-0 359 335, which is described in more detail below. The compounds known from European Patent Publication No. 3,600,123 are excellent for the treatment of (pathologically increased) intraocular pressure.

Találmányunk tárgya (I) általános képletű vegyületek (mely képletbenSUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to compounds of formula (I)

RÍ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH2-R8 vagy -CH2-OCH2-R8 csoport, vagy RÍ és R2 a CH-csoporttal együtt, amelyhez kapcsolódik, hidroxil- vagy nitril-oxi-csoporttal helyettesített ciklohexil- vagy « · · · ♦ * · ·· ·· · • · · · · · • · · · · · · · «· ο * « · · · · ,, biciklo[4.4.0]decil-csoportot, vagy a 8-helyzetben R3-0-csoporttal helyettesített 2,6-dioxabiciklo[3.3.0]okt-4-il-csoportot képez;R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, -CH 2 -R 8 or -CH 2 -OCH 2 -R 8, or R 1 and R 2 together with the CH group to which they are attached are cyclohexyl substituted with hydroxy or nitryloxy. or the decyl group of bicyclo [4.4.0] or the bicyclo [4.4.0] Forms at the 8-position a 2,6-dioxabicyclo [3.3.0] oct-4-yl substituted with R3-0;

R2 jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely egy aminocsoporttal, R3, R3-0, R4, R4-0, R4-S, R4-NH, R4-CO-O, R4-CO-NH, R5 vagy R6 csoporttal helyettesítve van, vagy R3 és R5 csoporttal helyettesítve van, vagy R4-0 és R5 csoporttal helyettesítve van, vagy R4 és R5 csoporttal helyettesítve van; vagy R2 jelentése kívánt esetben R3 csoporttal helyettesített 2-7 szénatomos alkenilcsoport;R2 is a straight or branched C1-C12 alkyl group having one amino group, R3, R3-0, R4, R4-0, R4-S, R4-NH, R4-CO-O, R4-CO-NH, R5 or R6 is substituted, or R3 and R5 are substituted, or R4-0 and R5 are substituted, or R4 and R5 are substituted; or R 2 is C 2 -C 7 alkenyl optionally substituted with R 3;

R3 jelentése kívánt esetben R4 vagy R5 csoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy dibenzo-C5_7~ -cikloalkanilcsoport; vagy R3 és RÍ a CH-csoporttal együtt, amelyhez RÍ és R2 kapcsolódik, nitril-oxi-csoporttal helyettesített ciklohexil- vagy biciklo[4.4.OJdecil-csoportot, vagy a 8-helyzetben R3-0-csoporttal helyettesített 2,6-dioxabiciklo[3.3.0]okt-4-il-csoportot képez; vagy R3 jelentése R7 és R8 csoporttal helyettesített metilcsoport [-CH/R7/R8];R3 is C3-C7 cycloalkyl optionally substituted with R4 or R5; dibenzo-5 or C _ 7 ~ -cikloalkanilcsoport; or R 3 and R 1 together with the CH group to which R 1 and R 2 are attached, cyclohexyl or bicyclo [4.4.4] decyl substituted by a nitryloxy group, or 2,6-dioxabicyclo [8-substituted with R 3- O]; 3.3.0] forms an oct-4-yl; or R3 is methyl substituted with R7 and R8 [-CH / R7 / R8];

R4 jelentése fenilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; egy, két vagy három azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitrocsoporttal, halogénatommal, nitriloxi-C1_4-alkil-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; naftilcsoport; vagy kívánt esetben halogénatommal helyettesített tienilcsoport;R4 is phenyl; C 1-4 alkyl; C3-C7 cycloalkyl; phenyl substituted with one, two or three identical or different (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, nitro, halogen, nitryloxyC 1-4 alkyl, hydroxy and / or carboxy groups; yl; or thienyl optionally substituted with halogen;

R5 jelentése nitriloxi-C1_4-alkil-, hidroxi-C1_4-alkil- vagy nitriloxi-csoport;R 5 is C 1 _ 4 nitriloxy-alkyl, hydroxy-C 1 _ 4 alkyl or nitriloxy group;

• · · · · · * · · · ’ · · · · • · · · «·· · * * * *

R6 jelentése nitriloxi-C1_4-alkil-tetrametil-fenil-, dibenzoC5_7-cikloalkanil-, dibenzocikloheptenilcsoport; kívánt esetben halogénatommal helyettesített tioxantenilcsoport, a benzo-részen kívánt esetben nitrocsoporttal helyettesített benzo-C5_7-cikloalkanilcsoport vagy benzil-oxi-csoport;R 6 is C 1 _ 4 nitriloxy-alkyl-tetramethyl-phenyl, 5 _ 7 dibenzoC -cikloalkanil-, dibenzocikloheptenilcsoport; optionally substituted by halogen tioxantenilcsoport optionally benzo moiety nitro-substituted benzo-C 5 _ 7 -cikloalkanilcsoport or benzyloxy group;

R7 jelentése fenilcsoport; egy vagy két azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport; piridilcsoport; vagy kívánt esetben halogénatommal helyettesített tienilcsoport; ésR7 is phenyl; phenyl substituted by one or two identical or different C 1-4 alkyl groups, C 1-4 alkoxy groups, nitro groups and / or halogen atoms; pyridyl; or thienyl optionally substituted with halogen; and

R8 jelentése fenilcsoport; egy vagy két azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása patológiásán megnövekedett belső szemnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal a feltétellel, hogy az 1,9-nonándiol-dinitrát és az 1,10-dekándiol-dinitrát nem tartozik az (I) általános képletű vegyületek körébe.R8 is phenyl; the use of one or two identical or different C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, nitro and / or halogen substituted phenyl) and pharmaceutically acceptable salts thereof for the preparation of a medicament for the treatment of pathologically increased intraocular pressure, provided that 1, 9-nonanediol dinitrate and 1,10-decanediol dinitrate are not included in the compounds of formula (I).

A leírásban használt 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok értendők (pl. butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, propil-, izopropil-, etilcsoport vagy - előnyösen - metilcsoport).The term C 1-4 alkyl as used herein refers to straight or branched C 1-4 alkyl groups (e.g., butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl, or preferably methyl). ).

A 4-helyzetben -0N02- csoporttal helyettesített, a CH-csoport bezárásával RÍ és R2 által képezett, a 8-helyzetbenThe 4-position -0N0 2 - substituted by a group, formed by closing the CH group by R, and R 2, the 8-position

R3-0-csoporttal helyettesített 2,6-dioxabiciklo[3.3.0]okt-4-il-csoport további elnevezése: R3 csoporttal helyettesített izoszorbid-mononitrát-csoport.Also known as R3-O-substituted 2,6-dioxabicyclo [3.3.0] oct-4-yl: R3-substituted isosorbide mononitrate.

• ·• ·

Az egyenes- vagy elágazóláncú 1-12 szénatomos alkilcsoport kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoportokra vonatkozik (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, 2-etil-2-butil-propil- vagy dodecilcsoport).The term straight or branched C 1 -C 12 alkyl refers to straight or branched alkyl groups (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 2-ethyl-2- butylpropyl or dodecyl).

A leírásban használt 2-7 szénatomos alkenilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 2-7 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok értendők (pl. vinil-, allil-, 1-propenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil- vagy izopropenilcsoport).As used herein, C2-C7 alkenyl is intended to include straight or branched C2-C7 alkenyl groups (e.g., vinyl, allyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl or isopropenyl). ).

A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport kifejezés 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokra vonatkozik (pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport).The term C 3-7 cycloalkyl refers to cycloalkyl groups having from 3 to 7 carbon atoms (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl).

A dibenzo-C5_7-cikloalkanil-csoportok példáiként a dibenzociklopentil-, dibenzociklohexil- és - különösen - a dibenzocikloheptil-csoportot említjük meg.The dibenzo-C5 _ Examples 7 -cikloalkanil groups are dibenzociklopentil-, dibenzociklohexil- and - in particular - the dibenzocikloheptil groups may be mentioned.

Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport kifejezésen a fentiekben meghatározott, oxigénatomon keresztül kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilcsoportok értendők (előnyösen metoxicsoport).C 1-4 -alkoxy is understood to mean C 1-4 -alkyl as defined above bonded through an oxygen atom (preferably methoxy).

A halogénatom kifejezésen a bróm-, klór- és fluoratom értendő.The term halogen means bromine, chlorine and fluorine.

A nitriloxi-C1_4-alkil-csoportok közül a nitril-oximetil-csoport (-CH2-O-NO2-) és a nitriloxi-etil-csoport (-CH2-CH2-O-NO2) előnyös.The nitriloxy-C 1 _ 4 alkyl, groups of the nitrile-oxymethyl groups (-CH 2 -O-NO 2 -) and nitriloxy-ethyl (-CH 2 -CH 2 -O-NO 2) preferred .

A benzo-C5_7-cikloalkanil-csoport kifejezés benzociklopentil- (= 1-, 2- vagy 3-indanil-csoport), benzociklohexil(= 1-, 2-, 3- vagy 4-tetrahidronaftil-csoport) és benzocikloheptilcsoportra vonatkozik.The benzo-C 5 _ 7 -cikloalkanil group benzociklopentil- term (= 1, 2, or 3 indanyl), benzocyclohexyl (= 1-, 2-, 3- or 4-tetrahydronaphthyl) and applies benzocikloheptilcsoportra .

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóiként a gyógyszergyártásban használatos, szervetlen és szerves savakkal képezett savaddíciós sók jöhetnek elsősorban tekintetbe. E savaddíciós sók vízoldhatók és vízoldhatatlanok lehetnek. így pl. az alábbi savakkal képezett sók alkalmazhatók: sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, salétromsav, kénsav, ecetsav, citromsav, D-glükonsav, benzoesav, 2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoesav, vajsav, szulfoszalicilsav, maleinsav, laurinsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, oxálsav, borkősav, embonsav, sztearinsav, toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy 3-hidroxi-2-naftoesav. A savat - attól függően, hogy egyvagy több-bázisú savról van-e szó, illetve milyen sót kívánunk előállítani - ekvimoláris vagy ettől eltérő mólarányban alkalmazhatjuk.Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I include, in particular, the acid addition salts with inorganic and organic acids used in the pharmaceutical field. These acid addition salts may be water-soluble and water-insoluble. so e.g. salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, maleic acid, lauric acid , fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid. The acid may be used in an equimolar or non-equimolar ratio, depending on whether it is a monobasic or a base.

Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a szembetegségek kezelésénél szokásos gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot megfelelő gyógyászati segédanyagokkal összekeverjük és megfelelő gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyászati készítmények pl. emulziók, szuszpenziók, kenőcsök vagy oldatok (pl. szemcseppek) lehetnek. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma 0,1-99 %.The compounds of formula (I) are preferably used in the form of pharmaceutical compositions conventional for the treatment of ophthalmic disorders. The pharmaceutical compositions may be prepared by mixing the compound of formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient with a suitable pharmaceutical excipient and converting it into a suitable pharmaceutical composition. The pharmaceutical compositions are e.g. emulsions, suspensions, ointments or solutions (e.g. eye drops). The pharmaceutical compositions contain from 0.1 to 99% of the active ingredient.

A gyógyászati készítményekben felhasználandó segédanyagok megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. A gyógyászati készítmények oldószerek mellett más segédanyagokat (pl. antioxidánsokat, diszpergáló-, emulgeáló-, tartósí tószereket, oldásközvetítőket vagy behatolást elősegítő anyagokat) is tartalmazhatnak.The choice of excipients to be used in pharmaceutical formulations is a matter of skill in the art. The pharmaceutical compositions may contain, in addition to solvents, other excipients (e. G. Antioxidants, dispersants, emulsifiers, preservatives, solubilizers, or penetration enhancers).

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselőit az igénypontokban nevezzük meg.Preferred representatives of the compounds of formula (I) are defined in the claims.

Találmányunk tárgya továbbá az igénypontban megnevezett, az (I) általános képlet alá tartozó új vegyületek.The present invention also provides novel compounds of formula (I) as defined in the claim.

Az (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon - pl. az EP-A-0 359 335 sz. európai közrebocsájtási iratban leírtak szerint állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek pl. az alábbi módszerekkel állíthatók elő.The compounds of formula I are known per se, e.g. EP-A-0 359 335; may be prepared as described in European Patent Publication. The compounds of formula I are e.g. can be prepared by the following methods.

1. módszerMethod 1

Az R2 helyén R4-C0-0- csoporttal helyettesített 1-12 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (ahol R4 jelentése metilcsoport) a következőképpen állítjuk elő:Compounds of formula I (wherein R4 is methyl) substituted with C1-C12 alkyl substituted with R2-R4-CO-O- are prepared as follows:

millimól megfelelő diói etil-acetáttal képezett oldatát 40 millimól ecetsavanhidrid és 20 millimól salétromsav 0-5 °C-ra hűtött elegyéhez adjuk. A diói hozzáadásának befejeződése után a reakcióelegyet 100 millimól nátrium-karbonátot tartalmazó vizes oldatba öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk.of a solution of the corresponding diol in ethyl acetate was added to a cooled mixture of acetic anhydride (40 mmol) and nitric acid (20 mmol) at 0-5 ° C. After the addition of the walnut was complete, the reaction mixture was poured into an aqueous solution containing 100 milliliters of sodium carbonate. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by chromatography.

2. módszerMethod 2

Az egy vagy több nitroxi-csoport mellett további reakcióképes csoportokat nem tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkoholokból, diolokból, triolokból a következőképpen állítjuk elő:Compounds of formula (I) which do not have additional reactive groups with one or more nitroxy groups are prepared from the corresponding alcohols, diols, triols as follows:

Az alkohol, diói vagy triói etil-acetátos oldatát ecetsavanhidrid és salétromsav elegyéhez adjuk, amely az alkohol, diói vagy triói 1 alifás hidroxilcsoportjára vonatkoztatva 3 ekvivalens ecetsavanhidridet és 3 ekvivalens salétromsavat tartalmaz. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kroamtográfiás úton és/vagy kristályosítással tisztítjuk.An ethyl acetate solution of the alcohol, diol or trio in ethyl acetate is added to a mixture of acetic anhydride and nitric acid containing 3 equivalents of acetic anhydride and 3 equivalents of nitric acid with respect to the aliphatic hydroxy group of the alcohol, diol or trio. After the addition was complete, the reaction mixture was washed with aqueous sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is purified by chromatography and / or crystallization.

3. módszerMethod 3

Az R2 helyén R4-CO-NH csoporttal helyettesített 1-12 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket Bodánsky és Bodansky szerint [The Practice of Peptide Synthesis, 107. oldal, Springer-Verlag, Berlin (1984)] pl. a következőképpen állítjuk elő:Compounds of formula (I) wherein R2 is substituted with R4-CO-NH are R2 according to Bodánsky and Bodansky (The Practice of Peptide Synthesis, page 107, Springer-Verlag, Berlin, 1984), e.g. is prepared as follows:

millimól, R2 helyén aminocsoporttal helyettesítettmillimoles, substituted with an amino group at R2

1-12 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet diklór-metánban oldunk, és 10 millimól R4-COOH általános képletű karbonsav, 10 millimól trietil-amin és 10 millimól klór-hangyasav-etil-észter diklór-metános elegyéhez adjuk.The compound of formula (I) containing 1 to 12 carbon atoms is dissolved in dichloromethane and added to a mixture of 10 mmol of carboxylic acid R4-COOH, 10 mmol of triethylamine and 10 mmol of ethyl chloroformate in dichloromethane.

Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és egymásután híg sósavval és vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk· A maradékot kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk.After the addition was complete, the reaction mixture was refluxed, allowed to cool to room temperature, and washed successively with dilute hydrochloric acid and aqueous sodium carbonate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography and / or crystallization.

4. módszerMethod 4

Az R2 helyén aminocsoporttal helyettesített 1-12 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket Berthmann és Ratz szerint [Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie 6/2, 357. oldal] pl. a következőképpen állítjuk elő:Compounds of formula (I) wherein R 2 is amino substituted with C 1 -C 12 alkyl are according to Berthmann and Ratz (Houben-Weyl, Methoden derorganchen Chemie 6/2, p. 357), e.g. is prepared as follows:

Az aminoalkanol salétromsavas sóját -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten vízmentes salétromsavhoz adjuk. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet ötszörös térfogatú dietil-éterbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk.The nitric acid salt of the aminoalkanol is added to anhydrous nitric acid at -10 ° C to -5 ° C. After the addition was complete, the reaction mixture was poured into five volumes of diethyl ether. The precipitate was filtered off and recrystallized from ethanol.

5. módszerMethod 5

Az 1. módszer szerint előállított vegyületeket a következőképpen hidrolizálhatjuk hidroxi-alkil-nitrátokká:The compounds of Method 1 can be hydrolyzed to hydroxyalkyl nitrates as follows:

millimól, az 1. módszer szerint előállított acil-oxi-alkil-nitrát 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 100 ml 1 n kálium-hidroxid-oldattal 50 °C-ra melegítjük. A reakció lefolyását és befejeződését folyamatos vékonyrétegkromatográfiás meghatározással követjük nyomon. A reakcióelegyet bepároljuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk.A solution of the acyloxyalkyl nitrate obtained in Method 1 in 10 ml of tetrahydrofuran (10 ml) was heated to 50 ° C with 100 ml of 1 N potassium hydroxide solution. The progress and completion of the reaction is monitored by continuous thin layer chromatography. The reaction mixture was evaporated and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by chromatography.

6. módszerMethod 6

Az RÍ helyén R4-S csoporttal helyettesített 1-12 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket pl. a következőképpen állíthatjuk elő:Compounds of formula (I) wherein R 1 is substituted with R 4 -S, wherein R 1 is substituted with R 4 -S, e.g. can be prepared as follows:

• · millimól R4-SH képletű vegyületet 10 millimól nátrium-hidrid jelenlétében dimetil-formamidban 10 millimól megfelelő bróm-alkil-nitráttal [ezt a vegyületet Wolfrom M.L. és tsai módszerével állítjuk elő: J. Org. Chem. 25, 1079-1082 (1960)] 60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten reagáltatunk. A reakcióoldat bepárlása után kapott maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk.· 4 mmol of the compound of formula R4-SH in the presence of 10 mmol of sodium hydride in dimethylformamide with 10 mmol of the corresponding bromoalkyl nitrate [this compound is described by Wolfrom M.L. et al., J. Org. Chem. 25, 1079-1082 (1960)] at a temperature lower than 60 ° C. After evaporation of the reaction solution, the residue is purified by chromatography.

7. módszerMethod 7

A hidroxi-alkil-nitrátokat az 5. módszertől eltérően a megfelelő diolokból közvetlenül a következőképpen állíthatjuk elő:In contrast to Method 5, hydroxyalkyl nitrates may be prepared directly from the corresponding diols as follows:

millimól diói etil-acetátos oldatát 15 ml millimól ecetsavanhidrid és 10 millimól salétromsav elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet a 2. módszernél leírtak szerint dolgozzuk fel.of ethyl acetate (15 mmol) was added to a mixture of acetic anhydride (15 ml) and nitric acid (10 ml). The reaction mixture is worked up as described in Method 2.

PéldákExamples

Az alábbi vegyületeket a korábbiakban leírt módszerekkel állítjuk elő:The following compounds were prepared by the methods described above:

1) 5-Aciloxi-l-pentanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,24-1,95 ppm, m, 6,0 H (C-(CH2)3-C); 2,04 ppm, s, 3,0 H (COCH3); 4,05 ppm, t, 2,0 H, J=6,1 Hz, 2,0 H (CH2OCO): 4,42 ppm, t, J=6,2 Hz, 2,0 H (CH2ONO2) (1. módszer).1) 5-Acyloxy-1-pentanol nitrate, oil. NMR: (CDCl 3 ): 1.24-1.95 ppm, m, 6.0 H (C- (CH 2 ) 3 -C); 2.04 ppm, s, 3.0 H (COCH 3 ); 4.05 ppm, t, 2.0 H, J = 6.1 Hz, 2.0 H (CH 2 OCO): 4.42 ppm, t, J = 6.2 Hz, 2.0 H (CH 2 ONO 2 ) (Method 1).

2) 1,3-di-(4-Nitro-fenil)-2-propanol-nitrát, op.: 116-121 °C (2. módszer).2) 1,3-di- (4-nitrophenyl) -2-propanol nitrate, m.p. 116-121 ° C (method 2).

3) 6,7,8,9-Tetrahidro-5H-3-nitro-benzocikloheptil-5-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,40-2,58 ppm, m, 8,1 H (alifás H); 2,67-3,30 ppm, m, 2,9 H (fenil-CH2+fenil-CH); 4,30-4,70 ppm, m, 1,9 H (CH2~O); 7,06-7,42 ppm, m, 1,6 H (arom. H); 2,82-8,07 ppm, m, 1,6 H (arom. H) (2. módszer).3) 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-3-nitrobenzocycloheptyl-5-ethanol nitrate, oil. NMR data: (CDC1 3): 1.40 to 2.58 ppm, m, 8.1 H (aliphatic H); 2.67 to 3.30 ppm, m, 2.9 H (phenyl-CH2-CH + phenyl); 4.30-4.70 ppm, m, 1.9 H (CH 2 -O); 7.06-7.42 ppm, m, 1.6 H (arom. H); 2.82-8.07 ppm, m, 1.6 H (arom. H) (Method 2).

4) 2-Fenoxi-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 4,25 ppm, t, J=4,5 Hz, 2,0 H (Ph-0-CH2-); 4,8 ppm, t, J=4,5 Hz 2,0 H (CH2-ONO2-); 6,74-7,56 ppm, m, 5,0 H (arom. H) (2. módszer).4) 2-Phenoxyethanol nitrate, oil. NMR: (CDCl 3 ): 4.25 ppm, t, J = 4.5 Hz, 2.0 H (Ph-O-CH 2 -); 4.8 ppm, t, J = 4.5 Hz 2.0 H (CH 2 -ONO 2 -); 6.74-7.56 ppm, m, 5.0 H (arom. H) (method 2).

5) 3-(4-Hidroxi-fenil)-propanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,86-2,30 ppm, m, 4,0 H, (C-CH2(C-ONO2); 2,76 ppm, t, J=8,l Hz, 2,0 H (Ph-CH2~); 4,44 ppm, t, J=6,3 Hz, 2,0 H; (CH2-0-); 7,00-8,00 ppm, m, 4,0 H, (arom. H); 10,44 ppm, 1,0 Η, (HO) (2. módszer).5) 3- (4-Hydroxy-phenyl) -propanol nitrate, oil. NMR (CDCl 3 ): 1.86-2.30 ppm, m, 4.0 H, (C-CH 2 (C-ONO 2 ); 2.76 ppm, t, J = 8.1 Hz , 2.0 H (Ph-CH 2 -); 4.44 ppm, t, J = 6.3 Hz, 2.0 H; (CH 2 -O-); 7.00-8.00 ppm, m , 4.0 H, (arom. H), 10.44 ppm, 1.0 Η, (HO) (method 2).

6) 1,7-Heptándiol-dinitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,27-2,07 ppm, m, 10,0 H (C-(CH2)5-C); 4,45 ppm. t, J=6,2 Hz, 4,0 H (2xCH2ONO2) (2. módszer).6) 1,7-Heptanediol dinitrate, oil. NMR (CDCl 3 ): 1.27-2.07 ppm, m, 10.0 H (C- (CH 2 ) 5 -C); 4.45 ppm. t, J = 6.2 Hz, 4.0 H (2xCH 2 ONO 2 ) (method 2).

7) 9-Acetoxi-l-nonanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,24-1,95 ppm, m, 14,0 H (C-(CH2)?-C); 2,04 ppm, s, 3,0 H (C0CH3); 4,05 ppm, t, 2,0 H, J=6,l Hz, 2,0 H (CH2OCO); 4,42 ppm, t, J=6,2 Hz, 2,0 H (CH2ONO2) (1. módszer).7) 9-Acetoxy-1-nonanol nitrate, oil. NMR data: (CDC1 3): 1.24 to 1.95 ppm, m, 14.0 H (C- (CH 2) -C?); 2.04 ppm, s, 3.0 H (CO 2 CH 3 ); 4.05 ppm, t, 2.0 H, J = 6.1 Hz, 2.0 H (CH 2 OCO); 4.42 ppm, t, J = 6.2 Hz, 2.0 H (CH 2 ONO 2 ) (method 1).

8) 2-(3-Metil-fenil)-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 2,32 ppm, s, 3,0 H (CH3); 3,04 ppm, t, J=7,2 Hz, 2,0 H, (Ph-CH2-); 4,60 ppm, t, J=6,3 Hz, 2,0 H (CH2-O); 6,88-7,30 ppm, m, 4,0 H (arom. H) (2. módszer).8) 2- (3-Methylphenyl) ethanol nitrate, oil. NMR (CDCl 3 ): 2.32 ppm, s, 3.0 H (CH 3 ); 3.04 ppm, t, J = 7.2 Hz, 2.0 H, (Ph-CH 2 -); 4.60 ppm, t, J = 6.3 Hz, 2.0 H (CH 2 -O); 6.88-7.30 ppm, m, 4.0 H (arom. H) (method 2).

9) 1,2-Oktándiol-dinitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 0,76-2,10 ppm, m, 13,4 H (-(CH2)5-CH3~); 4,30-4,86 ppm, m, 2,0 H (CH2ONO2); 5,02-5,42 ppm, m, 1,0 H (CHONO2) (2. módszer).9) 1,2-Octanediol dinitrate, oil. NMR (CDCl 3 ): 0.76-2.10 ppm, m, 13.4 H (- (CH 2 ) 5 -CH 3 -); 4.30-4.86 ppm, m, 2.0 H (CH 2 ONO 2 ); 5.02-5.42 ppm, m, 1.0 H (CHONO 2 ) (method 2).

10) 2-(2-Metil-fenil)-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13):10) 2- (2-Methylphenyl) ethanol nitrate, oil. NMR data: (CDCl 3 ):

2,32 ppm, s, 2,9 H (CH3); 3,00 ppm, t, J=7,2 Hz, 1,9 H (fenÍl-CH2); 4,58 ppm, t, J=7,2 Hz, 1,9 H (CH2ONO2); 6,94-7,28 ppm, t, J=7,2 Hz, 1,9 H (CH2-ONO2); 6,94-7,28 ppm, m, 4,0 H (arom. H) (2. módszer).2.32 ppm, s, 2.9 H (CH 3 ); 3.00 ppm, t, J = 7.2 Hz, 1.9 H (phenyl-CH 2 ); 4.58 ppm, t, J = 7.2 Hz, 1.9 H (CH 2 ONO 2 ); 6.94-7.28 ppm, t, J = 7.2 Hz, 1.9 H (CH 2 -ONO 2 ); 6.94-7.28 ppm, m, 4.0 H (arom. H) (method 2).

11) 2-(4-Nitro-fenoxi)-etanol-nitrát, op.: 97,0-98,6 °C (2. módszer).11) 2- (4-Nitrophenoxy) ethanol nitrate, m.p. 97.0-98.6 ° C (method 2).

12) 3-Benzil-l,5-pentándiol-dinitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,50-2,14 ppm, m, 5,5 H (CH2-CH-CH2); 2,66 ppm, d, J=6,7 Hz, 1,8 H (fenil-CH2); 4,40 ppm, t, J=6,3 Hz, 3,7 H (2xCH2-O); 7,01-7,41 ppm, m, 5,0 H (arom. H) (2. módszer).12) 3-Benzyl-1,5-pentanediol dinitrate, oil. NMR data: (CDCl 3 ): 1.50-2.14 ppm, m, 5.5 H (CH 2 -CH-CH 2 ); 2.66 ppm, d, J = 6.7 Hz, 1.8 H (phenyl-CH 2 ); 4.40 ppm, t, J = 6.3 Hz, 3.7 H (2 x CH2 -O); 7.01-7.41 ppm, m, 5.0 H (arom. H) (method 2).

13) N-(2-Nitroxi-etil)-benzamid, op.: 71-72 °C (3. módszer).13) N- (2-Nitroxyethyl) -benzamide, m.p. 71-72 ° C (method 3).

14) 2-Aminoetanol-nitrát, op.: 103 °C (4. módszer).14) 2-Aminoethanol nitrate, m.p. 103 ° C (method 4).

15) 4-Pentén-l-ol-nitrát, olaj, NMR-adatok: (CDC13): 1,62-2,32 ppm, m, 4,1 H (CH2~CH2); 4,44 ppm, t, J=6,3 Hz, 1,9 H (CH2ONO2); 4,92-5,16 ppm, m, 1,9 H, (=CH2); 5,54-6,02 ppm, m, 1,0 H (=H) (2. módszer).15) 4-Pentene-1-ol nitrate, oil, NMR: (CDCl 3 ): 1.62-2.32 ppm, m, 4.1 H (CH 2 -CH 2 ); 4.44 ppm, t, J = 6.3 Hz, 1.9 H (CH 2 ONO 2 ); 4.92-5.16 ppm, m, 1.9 H, (= CH 2 ); 5.54-6.02 ppm, m, 1.0 H (= H) (Method 2).

16) 1,8-Oktándiol-dinitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,2-194 ppm, m, 12,1 H (-(CH2)6~); 4,48 ppm, t, J=6,3 Hz, 4,0 H (2xCH2ONO2) (2. módszer).16) 1,8-Octanediol dinitrate, oil. NMR data: (CDCl 3 ): 1.2-194 ppm, m, 12.1 H (- (CH 2 ) 6 -); 4.48 ppm, t, J = 6.3 Hz, 4.0 H (2 x CH 2 ONO 2) (Method 2).

17) 1,6-Hexándiol-mononitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,18-2,00 ppm, m, 8,0 H (C-(CH2)4~C); 2,78 ppm, széles jel, 1,0 H (OH); 3,62 ppm, t, J=6,l Hz, 2,0 H (CH2-hidroxi1); 4,45 ppm, t, J=6,5 Hz, 2,0 H (CH2~ONO2) (5. módszer).17) 1,6-Hexanediol mononitrate, oil. NMR: (CDCl 3 ): 1.18-2.00 ppm, m, 8.0 H (C- (CH 2 ) 4 -C); 2.78 ppm, broad signal, 1.0 H (OH); 3.62 ppm, t, J = 6.1 Hz, 2.0 H (CH 2 -hydroxy); 4.45 ppm, t, J = 6.5 Hz, 2.0 H (CH 2 ONO 2 ~) (Method 5).

18) 2-(N-Metil-amino)-etanol-nitrát, op.: 74-75 °C (4. módszer).18) 2- (N-Methylamino) ethanol nitrate, m.p. 74-75 ° C (method 4).

19) 1-(4-Nitro-fenoxi)-2,3-propándiol-dinitrát, op.: 128-131 °C (2. módszer).19) 1- (4-Nitrophenoxy) -2,3-propanediol dinitrate, m.p. 128-131 ° C (method 2).

20) 1-(2-Nitro-fenoxi)-2,3-propándiol-dinitrát, op.: 91-93 °C (2. módszer).20) 1- (2-Nitrophenoxy) -2,3-propanediol dinitrate, m.p. 91-93 ° C (method 2).

21) 2-(4-Fluor-fenoxi)-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 4,18 ppm, t, 2,0 H, J=3,6 Hz, (fenoxi-CH2); 4,76 ppm, t, 2,0 H, J=3,6 Hz, (CH2-ONO2); 6,56-7,12 ppm, m, 4,0 H (arom. H) (2. módszer).21) 2- (4-Fluorophenoxy) ethanol nitrate, oil. NMR: (CDCl 3 ): 4.18 ppm, t, 2.0 H, J = 3.6 Hz, (phenoxy-CH 2 ); 4.76 ppm, t, 2.0 H, J = 3.6 Hz, (CH 2 -ONO 2 ); 6.56-7.12 ppm, m, 4.0 H (arom. H) (method 2).

22) 2-(3—Nitro—fenoxi)-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 4,34 ppm, t, 2, H, J=5,4 Hz, (fenoxi-CH2); 4,86 ppm, t, J=5,4 Hz, 2,0 H, (CH2-ONO2); 7,14-7,98 ppm, m, 4 H (arom. H) (2. módszer).22) 2- (3-Nitro-phenoxy) -ethanol nitrate, oil. NMR data: (CDC1 3): 4.34 ppm, t, 2 H, J = 5.4 Hz, (phenoxy-CH2); 4.86 ppm, t, J = 5.4 Hz, 2.0 H, (CH 2 -ONO 2 ); 7.14-7.98 ppm, m, 4H (arom. H) (method 2).

23) 2-(4-tercier Butil-fenil)-1,3-propándiol-dinitrát, op.:23) 2- (4-tert-Butylphenyl) -1,3-propanediol dinitrate, m.p.

38,1-40,9 °C (2. módszer).38.1-40.9 ° C (method 2).

24) 3-(3,5-Dinitro-4-metoxi-fenoxi)-1,2-propándiol-dinitrát, op.: 122,4-123,7 °C (2. módszer).24) 3- (3,5-Dinitro-4-methoxyphenoxy) -1,2-propanediol dinitrate, m.p. 122.4-123.7 ° C (method 2).

25) 2-Fenilmerkapto-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 3,17 ppm, t, J=7,2 Hz, 2,0 H (SCH2); 4,52 ppm, t, J=7,2 Hz, 2,0 H, (CH2)O); 7,06-7,52 ppm, m, 5,3 H (arom. H) (6. módszer).25) 2-Phenylmercapto-ethanol nitrate, oil. NMR (CDCl 3 ): 3.17 ppm, t, J = 7.2 Hz, 2.0 H (SCH 2 ); 4.52 ppm, t, J = 7.2 Hz, 2.0 H, (CH 2 ) O); 7.06-7.52 ppm, m, 5.3 H (arom. H) (method 6).

26) Ciklohexil-metanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 0,70-2,42 ppm, m, 11 H, (ciklohexil-H); 4,26 ppm, d, J=6,3 Hz, 2 H, (CH2ONO2) (2. módszer).26) Cyclohexyl methanol nitrate, oil. NMR (CDCl 3 ): 0.70-2.42 ppm, m, 11H, (cyclohexyl-H); 4.26 ppm, d, J = 6.3 Hz, 2H, (CH 2 ONO 2 ) (method 2).

• ·• ·

27) Cisz-1,2-di-(Hidroxi-metil)-ciklohexán-dinitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,12-2,44 ppm, m, 10,0 H, (ciklohexil-H); 4,44 ppm, d, J=7,2 Hz, 4,0 H, (2xCH2ONO2) (2. módszer).27) Cis-1,2-di- (hydroxymethyl) -cyclohexane dinitrate, oil. NMR data: (CDC1 3): 1.12 to 2.44 ppm, m, 10.0 H (cyclohexyl-H); 4.44 ppm, d, J = 7.2 Hz, 4.0 H (2 x CH 2 ONO 2) (method 2).

28) Ciklobutil-metanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13):28) Cyclobutyl methanol nitrate, oil. NMR data: (CDCl 3 ):

1,54-3,02 ppm, m, 7,0 H, (ciklobutil-H); 4,44 ppm, d, J=7,2 Hz, 2,0 H, (CH20NO2) (2. módszer).1.54-3.02 ppm, m, 7.0 H, (cyclobutyl-H); 4.44 ppm, d, J = 7.2 Hz, 2.0 H, (CH 2 NO 2 ) (method 2).

29) 2-Ciklohexil-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 0,66-2,00 ppm, m, 13,0 H, (ciklohexil-H); 4,52 ppm, t, J=6,3 Hz, 2,0 H, (CH2ONO2) (2. módszer).29) 2-Cyclohexyl ethanol nitrate, oil. NMR: (CDCl 3 ): 0.66-2.00 ppm, m, 13.0 H, (cyclohexyl-H); 4.52 ppm, t, J = 6.3 Hz, 2.0 H, (CH 2 ONO 2 ) (method 2).

30) 2-(4-Metoxi-fenoxi)-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok:30) 2- (4-Methoxy-phenoxy) -ethanol nitrate, oil. NMR data:

(CDC13): 3,76 ppm, s, 3,1 H, (O-CH3); 4,08-4,34 ppm, m, 2,0 H, (fenoxi-CH2) 4,66-4,94 ppm, m, 1,9 H, (CH2-ONO2); 6,82 ppm, s, 4,0 H, (arom. H) (2. módszer).(CDCl 3 ): 3.76 ppm, s, 3.1 H, (O-CH 3 ); 4.08-4.34 ppm, m, 2.0 H, (phenoxy-CH 2 ) 4.66-4.94 ppm, m, 1.9 H, (CH 2 -ONO 2 ); 6.82 ppm, s, 4.0 H, (arom. H) (method 2).

31) 4-Hidroxi-3-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter, op. : 64-65 °C (2. módszer).31) 4-Hydroxy-3-nitrobenzoic acid 2-nitroxyethyl ester, m.p. 64-65 ° C (method 2).

32) 4-Hidroxi-benzoesav-2-nitroxietil-észter, op.: 88-91 °C (további reakciótermékként a 31. példa szerinti vegyület előállításánál keletkezik; kromatográfiás úton izoláltuk).32) 4-Hydroxybenzoic acid 2-nitroxyethyl ester, m.p. 88-91 DEG C. (as a further reaction product in the preparation of the compound of Example 31; isolated by chromatography).

33) Transz-1,2-di-(hidroxi-metil)-ciklohexán-dinitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 0,94-2,20 ppm, m, 10 H, (ciklohexil-H); 4,46 ppm, kétszeres d, 4 H, (2xCH2ONO2) (2. módszer).33) Trans-1,2-di- (hydroxymethyl) cyclohexane dinitrate, oil. NMR data: (CDCl 3 ): 0.94-2.20 ppm, m, 10H, (cyclohexyl-H); 4.46 ppm, double d, 4 H, (2 x CH 2 ONO 2) (method 2).

• · • · · · · · · • · · ·· · • · · * ♦ · · ·· ··· · · ··· • · * * ♦ * * ♦ ♦ ♦ ♦ ♦

34) 2-Hidroxi-3-metil-benzoesav-2-nitroxietil-észter, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 2,26 ppm, s, 3,0 H, (CH3); 4,52-4,95 ppm, m, 4,1 H, (CH2CH2); 6,70-6,96 ppm, m, 1,0 H (arom. H); 7,25-7,49 ppm, m, 1,0 H (arom. H); 7,61-7,83 ppm, m, 1,0 H (arom. H); 10,80 ppm, s, 1,0 H (OH) (2. módszer).34) 2-Hydroxy-3-methyl-benzoic acid 2-nitroxyethyl ester, oil. NMR: (CDCl 3 ): 2.26 ppm, s, 3.0 H, (CH 3 ); 4.52-4.95 ppm, m, 4.1 H, (CH 2 CH 2 ); 6.70-6.96 ppm, m, 1.0 H (arom. H); 7.25-7.49 ppm, m, 1.0 H (arom. H); 7.61-7.83 ppm, m, 1.0 H (arom. H); 10.80 ppm, s, 1.0 H (OH) (Method 2).

35) 4-Hidroxi-3-metil-5-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észtér, op.: 91-93 °C (2. módszer).35) 4-Hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzoic acid 2-nitroxyethyl ester, m.p. 91-93 ° C (method 2).

36) 2-Hidroxi-5-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter, op.:36) 2-Hydroxy-5-nitrobenzoic acid 2-nitroxyethyl ester, m.p.

88.7- 89,9 °C (2. módszer).88.7-89.9 ° C (method 2).

37) 2-Hidroxi-benzoesav-2-nitroxietil-észter, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 4,44-4,98 ppm, m, 4,1 H, (CH2CH2); 6,74-7,96 ppm, m, 4,1 H, (arom. H); 10,50 ppm, s, 0,9 H, (OH) (2. módszer).37) 2-Hydroxybenzoic acid 2-nitroxyethyl ester, oil. NMR (CDCl 3 ): 4.44-4.98 ppm, m, 4.1 H, (CH 2 CH 2 ); 6.74-7.96 ppm, m, 4.1 H, (arom. H); 10.50 ppm, s, 0.9 H, (OH) (Method 2).

38) 2-Hidroxi-3-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter, op.:38) 2-Hydroxy-3-nitrobenzoic acid 2-nitroxyethyl ester, m.p.

77.7- 78,2 °C (2. módszer).77.7-78.2 ° C (method 2).

39) 5-Hidroxi-2-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter, op.:39) 5-Hydroxy-2-nitrobenzoic acid 2-nitroxyethyl ester, m.p.

83,1-83,5 °C (2. módszer).83.1-83.5 ° C (method 2).

40) 3-Hidroxi-benzoesav-2-nitroxietil-észter, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 3,66-4,20 ppm, m, 3,9 H, (CH2CH2); 5,56-7,00 ppm, m, 5,1 H, (arom. H OH) (2. módszer).40) 3-Hydroxybenzoic acid 2-nitroxyethyl ester, oil. NMR: (CDCl 3 ): 3.66-4.20 ppm, m, 3.9 H, (CH 2 CH 2 ); 5.56-7.00 ppm, m, 5.1 H, (arom. H OH) (method 2).

41) 3-Hidroxi-4-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 3,76-4,14 ppm, m, 3,7 H, (CH2-CH2); 6,14-7,38 ppm, m, 4,3 H, (arom. H OH) (2. módszer).41) 3-Hydroxy-4-nitrobenzoic acid 2-nitroxyethyl ester, oil. NMR (CDCl 3 ): 3.76-4.14 ppm, m, 3.7 H, (CH 2 -CH 2 ); 6.14-7.38 ppm, m, 4.3 H, (arom. H OH) (method 2).

42) Transz-1,4-di-(Hidroxi-metil)-ciklohexán-mononitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 0,82-2,06 ppm, m, 11,0 H, (ciklohexil-H, OH); 3,50 ppm, d, J=5,8 Hz, 2,0 H, (hidroxi-CH2); 4,30 ppm, d, J=6,8 Hz, 2,0 H (CH2ONO2) (7. módszer).42) Trans-1,4-Di- (hydroxymethyl) cyclohexane mononitrate, oil. NMR (CDCl 3 ): 0.82-2.06 ppm, m, 11.0 H, (cyclohexyl-H, OH); 3.50 ppm, d, J = 5.8 Hz, 2.0 H, (hydroxy-CH 2 ); 4.30 ppm, d, J = 6.8 Hz, 2.0 H (CH 2 ONO 2 ) (method 7).

43) Benzoesav-2-nitroxietil-észter, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 4,42-4,92 ppm, m, 4,0 H, (2xCH2); 7,31-7,72 ppm, m, 3,0 H, (arom. H); 7,89-8,18 ppm, m, 2,0 H (arom. H) (2. módszer).43) Benzoic acid 2-nitroxyethyl ester, oil. NMR: (CDCl 3 ): 4.42-4.92 ppm, m, 4.0 H, (2xCH 2 ); 7.31-7.72 ppm, m, 3.0 H, (arom. H); 7.89-8.18 ppm, m, 2.0 H (arom. H) (method 2).

44) 4-Hidroxi-3-metoxi-5-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter, op.: 94,3-95,4 °C (2. módszer).44) 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoic acid 2-nitroxyethyl ester, m.p. 94.3-95.4 ° C (method 2).

45) 2,4—Dinitro—N-(2—nitroxi-etil)—anilin, op.: 132,135,9 °C (2. módszer).45) 2,4-Dinitro-N- (2-nitroxyethyl) aniline, m.p. 132.135.9 ° C (method 2).

46) 4-(2-Nitroxi-etoxi)-benzoesav, op.46) 4- (2-Nitroxyethoxy) benzoic acid, m.p.

156,7-157,3 °C (2.156.7-157.3 ° C.

módszer).method).

47) 3-(2-Nitroxi-etoxi)-benzoesav, op.47) 3- (2-Nitroxyethoxy) benzoic acid, m.p.

106,3-106,6 °C (2.106.3-106.6 ° C (m.p.

módszer).method).

48) 2-(2-Nitroxi-etoxi)-benzoesav, op.48) 2- (2-Nitroxyethoxy) benzoic acid, m.p.

36,6-37,7 °C (2.36.6-37.7 ° C.

módszer).method).

Claims (9)

1) (I) általános képletű vegyületek (mely képletbenCompounds of formula (I) wherein: RÍ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH2-R8 vagy -CH2-OCH2-R8 csoport, vagy RÍ és R2 a CH-csoporttal együtt, amelyhez kapcsolódik, hidroxil- vagy nitril-oxi-csoporttal helyettesített ciklohexil- vagy biciklo[4.4.OJdecil-csoportot, vagy a 8-helyzetben R3-0-csoporttal helyettesített 2,6-dioxabiciklo[3.3.0]okt-4-il-csoportot képez;R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, -CH 2 -R 8 or -CH 2 -OCH 2 -R 8, or R 1 and R 2 together with the CH group to which they are attached are cyclohexyl substituted with hydroxy or nitryloxy. or a bicyclo [4.4.4] -decyl group or a 2,6-dioxabicyclo [3.3.0] oct-4-yl group substituted at the 8-position with R3-0; R2 jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely egy aminocsoporttal, R3, R3-0, R4, R4-0, R4-S, R4-NH, R4-CO-O, R4-C0-NH, R5 vagy R6 csoporttal helyettesítve van, vagy R3 és R5 csoporttal helyettesítve van, vagy R4-0 és R5 csoporttal helyettesítve van, vagy R4 és R5 csoporttal helyettesítve van; vagy R2 jelentése kívánt esetben R3 csoporttal helyettesített 2-7 szénatomos alkenilcsoport;R2 is a straight or branched C1-C12 alkyl group having one amino group, R3, R3-0, R4, R4-0, R4-S, R4-NH, R4-CO-O, R4-CO-NH, R5 or R6 is substituted, or R3 and R5 are substituted, or R4-0 and R5 are substituted, or R4 and R5 are substituted; or R 2 is C 2 -C 7 alkenyl optionally substituted with R 3; R3 jelentése kívánt esetben R4 vagy R5 csoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy dibenzo-C5_7~ -cikloalkanilcsoport; vagy R3 és RÍ a CH-csoporttal együtt, amelyhez RÍ és R2 kapcsolódik, nitril-oxi-csoporttal helyettesített ciklohexil- vagy biciklo[4.4.OJdecil-csoportot, vagy a 8-helyzetben R3-O-csoporttal helyettesítettR3 is C3-C7 cycloalkyl optionally substituted with R4 or R5; dibenzo-5 or C _ 7 ~ -cikloalkanilcsoport; or R 3 and R 1 together with the CH to which R 1 and R 2 are attached, are cyclohexyl or bicyclo [4.4.4] dodecyl substituted with nitryloxy or substituted with R 3 -O at the 8-position 2,6-dioxabiciklo[3.3.0]okt-4-il-csoportot képez; vagy R3 jelentése R7 és R8 csoporttal helyettesített metilcsoport [-CH/R7/R8];2,6-dioxabicyclo [3.3.0] oct-4-yl; or R3 is methyl substituted with R7 and R8 [-CH / R7 / R8]; • * · · · « *« · * * · · · • t · ·· ··»« ··• * · · · «*« · * * · · · t · · · · · · · · · · R4 jelentése fenilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; egy, két vagy három azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitrocsoporttal, halogénatommal, nitriloxi-C1_4~ -alkil-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; naftilcsoport; vagy kívánt esetben halogénatommal helyettesített tienilcsoport;R4 is phenyl; C 1-4 alkyl; C3-C7 cycloalkyl; one, two or three identical or different C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, nitro, halogen, C 1 _ nitriloxy-4-alkyl, hydroxyl and / or carboxy substituted phenyl; yl; or thienyl optionally substituted with halogen; R5 jelentése nitriloxi-C4_4-alkil-, hidroxi-C1_4-alkil- vagy nitriloxi-csoport;R5 nitriloxy-C 4 _ 4 alkyl, hydroxy-C 1 _ 4 alkyl or nitriloxy group; R6 jelentése nitriloxi-C4_4-alkil-tetrametil-fenil-, dibenzoC5_7-cikloalkanil-, dibenzocikloheptenilcsoport; kívánt esetben halogénatommal helyettesített tioxantenilesöpört, a benzo-részen kívánt esetben nitrocsoporttal helyettesített benzo-Cg_7-cikloalkanilesöpört vagy benzil-oxi-csoport;R6 nitriloxy-C 4 _ 4 -alkyl-tetramethyl-phenyl, 5 _ 7 dibenzoC -cikloalkanil-, dibenzocikloheptenilcsoport; optionally substituted by halogen tioxantenilesöpört optionally benzo moiety by nitro benzofuran-7 Cg_ -cikloalkanilesöpört or benzyloxy group; R7 jelentése fenilcsoport; egy vagy két azonos vagy különbözőR7 is phenyl; one or two identical or different 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport; piridilcsoport; vagy kívánt esetben halogénatommal helyettesített tienilcsoport; ésPhenyl substituted with C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, nitro and / or halogen; pyridyl; or thienyl optionally substituted with halogen; and R8 jelentése fenilcsoport; egy vagy két azonos vagy különbözőR8 is phenyl; one or two identical or different 1-4 szénatomos alkilcsoporttal-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása patológiásán megnövekedett belső szemnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.(C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, nitro and / or halogen substituted phenyl) and pharmaceutically acceptable salts thereof for the preparation of a medicament for the treatment of pathologically increased intraocular pressure. 2. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, patológiásán megnövekedett belső szemnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, ’··· 99 «·*<· ·· ·· ♦ · * ♦ β ·<* φ • · · ·· · ··· * *··· *·*···· *· ·· hogy valamely alábbi (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk:Use according to claim 1, for the preparation of a medicament for the treatment of pathologically increased intraocular pressure, characterized in that:? · ··· * * ··· * · * ···· * · ·· that a compound of formula I is used: 2- fenil-etanol-nitrát;2-phenylethanol nitrate; 3- fenil-l-propanol-nitrát;3-phenyl-1-propanol nitrate; 4- fenil-l-butanol-nitrát;4-phenyl-1-butanol nitrate; 2-(4-metil-fenil)-etanol-nitrát;2- (4-methylphenyl) ethanol nitrate; 2- (2-nitro-fenil)-etanol-nitrát;2- (2-nitrophenyl) ethanol nitrate; 3- (4-metoxi-fenil)-1-propanol-nitrát;3- (4-methoxyphenyl) -1-propanol nitrate; 2—fenil—2—metil—1—propanol—nitrát;2-phenyl-2-methyl-1-propanol nitrate; 2-(4-klór-fenil)-2-metil-l-propanol-nitrát;2- (4-chlorophenyl) -2-methyl-l-propanol nitrate; 2-(1-naftil)-etanol-nitrát;2- (1-naphtyl) ethanol nitrate; 2-(2-naftil)-1,3-propándiol-dinitrát;2- (2-naphthyl) -1,3-propanediol dinitrate; 1.4- bisz-(2-nitroxi-etil)-benzol;1,4-bis (2-nitroxyethyl) benzene; 1.4- bisz(2-nitroxi-etil)-2,3,5,6-tetrametil-benzol;1,4-bis (2-nitroxyethyl) -2,3,5,6-tetramethylbenzene; 2.2- difenil-l-etanol-nitrát;2.2-diphenyl-1-ethanol nitrate; 3.3- difenil-l-propanol-nitrát;3.3-diphenyl-1-propanol nitrate; 1,l-difenil-2-propanol-nitrát;1, l-diphenyl-2-propanol nitrate; 4.4- di-(4-fluor-fenil)-2-butanol-nitrát;4.4- di- (4-fluorophenyl) -2-butanol nitrate; 2-(5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etanol-nitrát;2- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-yl) ethanol nitrate; 2-(2-klór-tioxantén-10-il)-etanol-nitrát;2- (2-chloro-thioxanthen-10-yl) ethanol nitrate; 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il-metanol-nitrát;10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-yl-methanol nitrate; 2- difenilmetil-l,3-propándiol-dinitrát;2-diphenylmethyl-1,3-propanediol dinitrate; 3- feni1-3-(4-piridil)-l-propanol-nitrát-4-metilbenzolszulfonát;3-phenyl-3- (4-pyridyl) -1-propanol nitrate-4-methylbenzenesulfonate; 2-(3-tienil)-etanol-nitrát;2- (3-thienyl) ethanol nitrate; 1.3- difenil-2-propanol-nitrát;1,3-diphenyl-2-propanol nitrate; 1.3- dibenziloxi-2-propanol-nitrát;1,3-dibenzyloxy-2-propanol nitrate; 2-difenilmetoxi-etanol-nitrát;2-diphenylmethoxy-ethanol nitrate; 2-[a-(4-klór-fenil)-4-tercier butil-benziloxi]-etanol-nitrát;2- [α- (4-chlorophenyl) -4-tert-butylbenzyloxy] ethanol nitrate; 2-[σ-(4-klór-fenil)-4-tercier butil-benzil]-1,4,3,6-dianhidro-glucit-nitrát;2- [σ- (4-chlorophenyl) -4-tert-butylbenzyl] -1,4,3,6-dianhydro-glucititrate; 2-difenilmetil-1,4;3,6-dianhidro-glucit-nitrát;2-diphenylmethyl-1,4; 3,6-dianhydro-glucitol nitrate; 2—[4—klór-σ—(2-klór-5-tienil-benzil]-l, 4;3,6-dianhidroglucit-nitrát;2- [4-chloro-σ- (2-chloro-5-thienylbenzyl) -1,4,3,6-dianhydroglucitol nitrate; 2- (2-tienil)-etanol-nitrát;2- (2-thienyl) ethanol nitrate; 1- fenil-l-nitroximetil-ciklopropán;1-phenyl-1-nitroxymethylcyclopropane; 3- fenoxi-l,2-propándiol-dinitrát;3-phenoxy-1,2-propanediol dinitrate; 6-acetiloxi-l-hexanol-nitrát;6-acetyloxy-l-hexanol nitrate; 1,6-dihidroxi-biciklo[4.4.O]decil-nitrát;1,6-dihydroxy-bicyclo [4.4.a] decyl nitrate; 1.4- ciklohexándiol-dinitrát;1.4-cyclohexanediol dinitrate; 1.4- di-(hidroxi-metil)-ciklohexán-dinitrát;1.4-di- (hydroxymethyl) cyclohexane dinitrate; 1.2- ciklohexandiol-diol-dinitrát;1,2-cyclohexanediol diol dinitrate; 1.5- pentándiol-dinitrát;1.5-pentanediol dinitrate; 1.3- ciklohexándiol-dinitrát;1,3-cyclohexanediol dinitrate; 2- hidroxi-l-ciklohexanol-nitrát;2-hydroxy-1-cyclohexanol nitrate; 2-etil-2-n-butil-l,3-propándiol-dinitrát;2-ethyl-2-n-butyl-l, 3-propanediol dinitrate; 1,12-dodekándiol-dinitrát és1,12-dodecanediol dinitrate and 1.6- hexándiol-dinitrát.1.6-hexanediol dinitrate. 3. 1,4-di-(hidroxi-metil)-ciklohexán-dinitrát vagy gyógyászatilag alkalmas sói felhasználása patológiásán megnövekedett belső szemnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.Use of 1,4-dihydroxymethylcyclohexane dinitrate or pharmaceutically acceptable salts thereof for the preparation of a medicament for the treatment of pathologically increased intraocular pressure. 4. Az alábbi vegyületek:4. Compounds as follows: 5-aciloxi-l-pentanol-nitrát;5-acyloxy-l-pentanol nitrate; 1.3- di-(4-nitro-fenil)-2-propanol-nitrát;1,3-di- (4-nitrophenyl) -2-propanol nitrate; 6,6 7,7 8,9-tetrahidro-5H-3-nitro-benzocikloheptil-5-etanol-nitrát;8,9-tetrahydro-5H-3-nitro-5-benzocikloheptil-ethanol nitrate; 2- fenoxi-etanol-nitrát;2-phenoxyethanol nitrate; 3- (4-hidroxi-fenil)-propanol-nitrát;3- (4-hydroxyphenyl) propanol nitrate; ···· «· *··· *· *► • ♦ · ····· • · · ·· · ♦ · ♦ · · · « 9···· «· * ··· * · * ► • ♦ · ···················································• 49 ··«· · ·« 9949 ·· «· · ·« 99 1.7- heptándiol-dinitrát;1.7-heptanediol dinitrate; 9-acetoxi-l-nonanol-nitrát;9-acetoxy-l-nonanol nitrate; 2-(3-metil-fenil)-etanol-nitrát;2- (3-methylphenyl) ethanol nitrate; 1,2-oktándiol-dinitrát;1,2-octane diol dinitrate; 2-(2-metil-fenil)-etanol-nitrát;2- (2-methylphenyl) ethanol nitrate; 2- (4-nitro-fenoxi)-etanol-nitrát;2- (4-nitrophenoxy) ethanol nitrate; 3- benz il-1,5-pentándiol-dinitrát;3-benzyl-1,5-pentanediol dinitrate; N-(2-nitroxi-etil)-benzamid;N- (2-nitroxyethyl) -benzamide; 2-aminoetanol-nitrát;2-amino ethanol nitrate; 4- pentén-l-ol-nitrát;4-pentene-1-ol nitrate; 1.8- oktándiol-dinitrát;1.8-octane diol dinitrate; 1,6-hexándiol-mononitrát;1,6-hexanediol-mononitrate; 2-(N-metil-amino)-etanol-nitrát;2- (N-methylamino) ethanol nitrate; 1-(4-nitro-fenoxi)-2,3-propándiol-dinitrát;1- (4-nitrophenoxy) -2,3-propanediol dinitrate; 1- (2-nitro-fenoxi)-2,3-propándiol-dinitrát;1- (2-nitrophenoxy) -2,3-propanediol dinitrate; 2- (4-fluor-fenoxi)-etanol-nitrát;2- (4-fluorophenoxy) ethanol nitrate; 2—(3-nitro-fenoxi)-etanol-nitrát;2- (3-nitrophenoxy) ethanol nitrate; 2- (4-tercier butil-fenil)-1,3-propándiol-dinitrát;2- (4-tert-butylphenyl) -1,3-propanediol dinitrate; 3- (3,5-dinitro-4-metoxi-fenoxi)-1,2-propándiol-dinitrát;3- (3,5-dinitro-4-methoxyphenoxy) -1,2-propanediol dinitrate; 2-fenilmerkapto-etanol-nitrát;2-phenylmercapto-ethanol nitrate; ciklohexil-metanol-nitrát;cyclohexyl-methanol nitrate; cisz-1,2-di-(Hidroxi-metil)-ciklohexán-dinitrát;cis-1,2-di- (hydroxymethyl) cyclohexane dinitrate; ciklobutil-metanol-nitrát;cyclobutyl-methanol nitrate; 2-ciklohexil-etanol-nitrát;2-cyclohexyl-ethanol nitrate; 2-(4-metoxi-fenoxi)-etanol-nitrát;2- (4-methoxyphenoxy) ethanol nitrate; 4- hidroxi-3-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter;4-Hydroxy-3-nitrobenzoic acid 2-nitroxyethyl ester; 4-hidroxi-benzoesav-2-nitroxietil-észter;4-hydroxybenzoic acid 2-nitroxyethyl ester; transz-1,2-di-(hidroxi-metil)-ciklohexán-dinitrát;trans-1,2-di (hydroxymethyl) cyclohexane dinitrate; 2-hidroxi-3-metil-benzoesav-2-nitroxietil-észter;2-hydroxy-3-methyl-benzoic acid 2-nitroxyethyl ester; ···· «· ···· • · · · · · · * • » ν ·· » • · · · · · · · ·· ·«·· · ·»> ··· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ··· 4- hidroxi-3-metil-5-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter;4-Hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzoic acid 2-nitroxyethyl ester; 2-hidroxi-5-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter;2-hydroxy-5-nitro-benzoic acid 2-nitroxyethyl ester; 2-hidroxi-benzoesav-2-nitroxietil-észter;2-hydroxybenzoic acid 2-nitroxyethyl ester; 2— hidroxi—3—nitro—benzoesav—2—nitroxietil—észter;2-hydroxy-3-nitrobenzoic acid 2-nitroxyethyl ester; 5- hidroxi-2-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter;5-hydroxy-2-nitrobenzoic acid 2-nitroxyethyl ester; 3- hidroxi-benzoesav-2-nitroxietil-észter;3-hydroxybenzoic acid 2-nitroxyethyl ester; 3- hidroxi-4-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter;3-Hydroxy-4-nitrobenzoic acid 2-nitroxyethyl ester; transz-1,4-di-(Hidroxi-metil)-ciklohexán-mononitrát; benzoesav-2-nitroxietil-észter;trans-1,4-di (hydroxymethyl) cyclohexane-mononitrate; acid 2-nitroxyethyl ester; 4- hidroxi-3-metoxi-5-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter;4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoic acid 2-nitroxyethyl ester; 2,4-dinitro-N-(2-nitroxi-etil)-anilin;2,4-dinitro-N- (2-nitroxy-ethyl) aniline; 4-(2-nitroxi-etoxi)-benzoesav;4- (2-nitroxy-ethoxy) -benzoic acid; 3-(2-nitroxi-etoxi)-benzoesav;3- (2-nitroxy-ethoxy) -benzoic acid; 2-(2-nitroxi-etoxi)-benzoesav;2- (2-nitroxy-ethoxy) -benzoic acid; vagy e vegyületek sói.or salts thereof.
HU9502623A 1993-03-15 1994-03-12 Substituted alkyl-nitrates and their use to prepare pharmaceuticals for the treatment of pathologically increased intraocular pressure HUT72416A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH76693 1993-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502623D0 HU9502623D0 (en) 1995-11-28
HUT72416A true HUT72416A (en) 1996-04-29

Family

ID=4194683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502623A HUT72416A (en) 1993-03-15 1994-03-12 Substituted alkyl-nitrates and their use to prepare pharmaceuticals for the treatment of pathologically increased intraocular pressure

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0689435A1 (en)
JP (1) JPH08507773A (en)
KR (1) KR960700702A (en)
AU (1) AU6376894A (en)
CA (1) CA2158368A1 (en)
FI (1) FI954367A (en)
HU (1) HUT72416A (en)
NO (1) NO953620L (en)
WO (1) WO1994021248A1 (en)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
US5807847A (en) * 1996-06-04 1998-09-15 Queen's University At Kingston Nitrate esters
IL120531A (en) * 1997-03-26 2006-12-31 Yissum Res Dev Co Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
US6056966A (en) * 1998-05-18 2000-05-02 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for treating impotence
CA2611140C (en) * 2005-06-09 2013-11-19 University Of Manitoba Compositions and methods for enhancing nitric oxide delivery
EP2167070A1 (en) 2007-07-09 2010-03-31 Nicox S.A. Use of nitric oxide releasing compounds in the treatment of chronic pain
EP2048129A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-15 Lonza Ag Method for the preparation of organic nitrates
EP2911656B1 (en) * 2012-10-23 2020-12-02 Nicox SA Quinone based nitric oxide donating compounds for ophthalmic use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5481222A (en) * 1977-12-09 1979-06-28 Chugai Pharmaceut Co Ltd Aminoethanol nitrate ester derivative
JPS60149521A (en) * 1984-01-18 1985-08-07 Eisai Co Ltd Eye drop for remedy and prevention of hypertonia bulbi and glaucoma
JPS6115847A (en) * 1984-07-03 1986-01-23 Kowa Co Nitration process
AU3693789A (en) * 1988-05-10 1989-11-29 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) New ophthalmic preparation for treating glaucoma
NL8802276A (en) * 1988-09-15 1990-04-02 Cedona Pharm Bv MEDICINAL PRODUCT WITH RELAXING EFFECT, CONTAINING A NITRATE ESTER AS ACTIVE SUBSTANCE.
JPH02167279A (en) * 1988-09-30 1990-06-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd Apovincaminic acid derivative
NL9001955A (en) * 1990-09-05 1992-04-01 Cedona Pharm Bv NEW THIAZOLIDINE DERIVATIVES.
US5298516A (en) * 1991-03-27 1994-03-29 Sankyo Company, Limited Thiazolidone compounds and method of using the same as a vasodilator

Also Published As

Publication number Publication date
KR960700702A (en) 1996-02-24
FI954367A (en) 1995-11-03
NO953620D0 (en) 1995-09-14
EP0689435A1 (en) 1996-01-03
CA2158368A1 (en) 1994-09-29
AU6376894A (en) 1994-10-11
NO953620L (en) 1995-09-14
JPH08507773A (en) 1996-08-20
HU9502623D0 (en) 1995-11-28
WO1994021248A1 (en) 1994-09-29
FI954367A0 (en) 1995-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2176208T3 (en) Prodrugs of cannabidiol, compositions containing prodrugs of cannabidiol and methods of use thereof
TWI311551B (en) Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
CA2848229C (en) Aniline derivatives, their preparation and their therapeutic application
CH645091A5 (en) GLYCINAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
HU200316B (en) Process for producing retinic acid derivatives containing ethinyl groups and pharmaceutical compositions containing them as active component
FR2562889A1 (en) PHENETHANOLAMINE COMPOUNDS. PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME
JP2005527621A (en) Anilino liver X receptor modulator
HUT72416A (en) Substituted alkyl-nitrates and their use to prepare pharmaceuticals for the treatment of pathologically increased intraocular pressure
JPH09501670A (en) Use of Phenol and Phenol Derivatives as Pharmaceutical Agents with Fibrinogen Lowering Action
FR2527204A1 (en) NOVEL COMPOUNDS USEFUL AS ANTI-ALLERGIC MEDICAMENTS AND METHOD AND INTERMEDIATES FOR THEIR SEPARATION
AU725042B2 (en) 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives
BRPI0611484A2 (en) process for preparing substituted tetrafluorobenzylaniline compound and its pharmaceutically approved salts
AU754579B2 (en) Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis
JP2000506137A (en) Aminotetralin derivatives and compositions and methods of using the same
BE885303A (en) GLYCINAMIDES
EP2118050A2 (en) Aminoalcohol derivatives and their therapeutic use
AU768217B2 (en) 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
AU2002328538B2 (en) Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same
JP2017512197A (en) Nitron compounds and their use in personal care
US20020156301A1 (en) Triphenylmethane derivatives and use thereof
EP0080940B1 (en) Derivatives of 2-phenyl-morpholine and medical compositions
AU2021378005A1 (en) Amino-combretastatin derivative and use thereof
ES2403130B1 (en) POLYMORPHIC FORM OF FEXOFENADINE CHLORHYDRATE, INTERMEDIATE COMPOUNDS AND PROCEDURE FOR PREPARATION
CA2294886A1 (en) Triphenylmethane derivatives and use thereof
LU84473A1 (en) BENZYLIDENIC DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal