"Glycinamides" La présente invention a pour objet des dérivés du 2-aminoacétamide appelé communément glycinamide, ainsi que les sels de ces composés, leurs procédés de préparation, des compositions pharmaceutiques contenant, au moins, un de ces dérivés ainsi que leur méthode d'utilisation.
Certains glycinamides sont déjà connus dans des réactions chimi-
<EMI ID=1.1>
par le DOS 2.511.311.
Encore d'autres glycinamides sont connus comme présentant certaines propriétés pharmaceutiques, comme le composé de formule
<EMI ID=2.1>
636.245.
Un des buts essentiels de la présente invention est de proposer une classe de dérivés de 2-amino-acétamide qui présentent un intérêt particulier en tant que médicaments.
Les dérivés suivant l'invention répondent à la formule générale I:
<EMI ID=3.1>
dans laquelle:
<EMI ID=4.1>
phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié
<EMI ID=5.1>
un groupe acétal ou cétal, par un ou plusieurs phényles, par un ou plusieurs phényles substitués par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome,
R1 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié <EMI ID=6.1>
R représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié
<EMI ID=7.1>
R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié
<EMI ID=8.1>
d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome,
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
par un ou plusieurs groupes phényles substitués par un atome d'halogène, comme le fluor, le chlore ou le brome, par un groupe phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe
<EMI ID=11.1>
par un groupe carbonyle, par un groupe carboxaldéhyde, R1 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié
<EMI ID=12.1>
carboxamidométhyle,
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié
<EMI ID=15.1>
comme le fluor, le chlore ou le brome,
R4 représente de l'hydrogène.
Une classe préférée de produits de l'invention est constituée des produits de formule I dans lesquels:
<EMI ID=16.1> <EMI ID=17.1>
tué par un ou plusieurs groupes phényles, par un ou plusieurs groupes phényles substitués par un atome d'halogène, comme le fluor, le chlore ou le brome, par un groupe acétoxy, par un groupe
<EMI ID=18.1>
par un groupe carboxaldéhyde,
R1 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
comme le fluor, le chlore ou le brome,
R, représente de l'hydrogène,
Une classe particulière de produits de l'invention
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
substitué par un groupe phényle, par un groupe acétoxy, par un
<EMI ID=25.1>
groupe carboxaldéhyde,
R. représente de l'hydrogène, un groupe acyle linéaire ou ramifié
<EMI ID=26.1>
le,
<EMI ID=27.1>
phényle,
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
R, représente de l'hydrogène.
Une autre classe préférée de produits de l'invention comprend les produits de formule 1 dans lesquels:
<EMI ID=30.1> groupe carboxaldéhyde,
R1 représente de l'hydrogène, un groupe benzoyle, un groupe carboxamidométhyle,
<EMI ID=31.1>
phényle,
R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié
<EMI ID=32.1>
R4 représente de l'hydrogène.
Avantageusement, les produits de l'invention répondent à la formule 1 dans laquelle:
<EMI ID=33.1>
R1 représente de l'hydrogène, un groupe carboxamidométhyle,
R2 représente de l'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe phényle,
<EMI ID=34.1>
Présentent un intérêt tout particulier, les dérivés
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome,
R1 représente de l'hydrogène,
R2 représente de l'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe phényle, R3 et R4 représentent de l'hydrogène.
Sont particulièrement intéressants, les produits de formule 1 dans lequels:
<EMI ID=37.1> <EMI ID=38.1>
R3 et R4 représentent de l'hydrogène.
Une sous-classe préférée est composée des produits qui répondent à la formule 1 dans laquelle:
<EMI ID=39.1>
Si le dérivé de formule 1 se présente sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut le transformer, selon des procédés usuels, en base libre ou en sels avec d'autres acides.
Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides, en particulier des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques, carboxyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, dialkylacétique, comme l'acide dipropylacétique, propionique, succinique, glycolique, gluconique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, glucuronique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoïque, anthranilique, hydroxybenzoïque, salicylique, phénylacétique, mandélique, embonique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, panthoténique,
toluènesulfonique, sulfani-
<EMI ID=40.1>
propionique, p-hydroxybutyrique, oxalique, malonique, galactarique, galacturonique. Ces sels peuvent également dériver d'acides aminés naturels ou non, comme la lysine, la glycine, l'arginine, l'ornithine, l'asparagine, la glutamine, l'alanine, la valine, la thréonine, la serine, la leucine, la cystéine, etc...
Des exemples de dérivés suivant l'inventin sont:
<EMI ID=41.1>
2-n.octylaminoacétamide,
6-(dicarboxamidométhyl)aminohexanoate de méthyle, 2-n.décylaminoacétamide,
8-(dicarboxamidométhyl)aminooctanoate de méthyle,
<EMI ID=42.1>
N-n.hexyl-N-carboxamidométhylcarbamate d'éthyle, 2-n.pentylaminobutyranide,
<EMI ID=43.1> <EMI ID=44.1>
2-(4-phénylbutyl)aminoacétamide,
<EMI ID=45.1>
Les produits de l'invention peuvent comporte un ou plusieurs centres d'asymétrie.
Les produits qui possèdent un centre d'asymétrie peuvent se présenter sous force d'antipodes optiques ou sous forme de mélange, racémique ou non. Leur séparation en énantiomères peut être effectuée par formation de sels diastéréoisomères. Pour les produits de l'invention ayant deux centres d'asymétrie, on peut obtenir deux racémates correspondant respectivement aux configurations erythro et thréo; ces deux racémates peuvent être résolus par des procédés classiques, par exemple par formation de sels diastéréoisomères par l'action d'acides optiquement actifs, comme les acides tartriques, diacétylta.rtrique, tartranilique, dibenzoyltartrique, ditoluyltar-
<EMI ID=46.1>
sation, distillation, chromatographie, puis libération des bases optiquement actives au départ de ces sels.
Les dérivés de l'invention peuvent donc être utili-
<EMI ID=47.1>
res quelles qu'en soient les proportions relatives, soit sous fonte de couples d'énantiomères en proportions égales (mélange racémique) ou non, soit encore sous forme de composés optiquement purs.
Les produits de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des diverses formes de l'épilepsie, dans le traitement des dyskinésies comme la maladie de Parkinson et dans le traitement des troubles de la mémoire. On peut encore envisager l'utilisation de certains produits de l'invention dans le traitement de troubles psychiques comme la dépression.
<EMI ID=48.1>
tions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins
<EMI ID=49.1>
pient pharmaceutique. Ces compositions sont présentées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, rectale ou parentérale. Ainsi, par exemple, les compositions pour l'administration par voie orale peuvent être liquides ou solides et présentées sous forme de comprimés, dragées, comprimés enrobés, capsules, granulés, poudres, sirops ou suspensions. Les formes sèches orales comprennent les additifs et excipients généralement utilisés en pharmacie galénique, des diluants inertes, des agents de désintégration, des agents liants et des agents lubrifiants, tels que lactose, amidon, talc, gélatine, acide stéarique, cellulose et dérivés, acide silicique, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, phosphate de calcium, carbonate de calcium, etc...
De telles préparations peuvent être effectuées de façon à prolonger la désintégration et, par conséquent, la durée d'action du principe actif.
Les suspensions aqueuses, les émulsions et les solutions huileuses sont faites en présence d'agents adoucissants, comme dextrose ou glycérol, d'agents parfumants, comme la vanilline par exemple, et peuvent aussi contenir des agents épaississants, des agents mouillants, des agents de préservation.
Les émulsions et solutions huileuses sont faites dans une huile d'origine végétale ou animale et peuvent contenir des agents émulsifiants parfumant'!, dispersants, adoucissants et antioxydants. Pour l'administration parentérale, on utilise comme véhicule, de l'eau stérile, une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidinone, de l'huile d'arachide, de l'oléate d'éthyle, etc... Ces solutions injectables aqueuses ou huileuses peuvent contenir des agents épaississants, mouillants, dispersants et gélifiants;
Les produits de l'invention peuvent être préparés par divers procédés tels que, par exemple, ceux décrits ci-après :
Procédé A.
D'après cette manière de procéder, l'amine II est convertie en glycinamide de formule I.
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
te une fonction qui, par l'action d'un réactif approprié peut être transformée en fonction amide: par exemple la fonction acide carbo-
<EMI ID=52.1> <EMI ID=53.1> (C -C ) ou un radical phényle substitué de telle manière qu'il active l'ester vis-à-vis de- l'attaque d'un nucléophile une fonction
amidine
<EMI ID=54.1>
, )une fonction halogénure d'acide
<EMI ID=55.1>
où X représente un halogène comme le chlore ou le brome) ou encore une fonction anhydride. Z peut également représenter un groupe précurseur d'acide carboxylique comme, par exemple, le groupement
trichlcrométhyle ou une oxazoline
<EMI ID=56.1>
Le passage du produit II au produit I, c'est-à-dire la conversion d'un précurseur d'amide en amide se fait par des réactions classiques très bien documentées en chimie comme par exemple:
a)- conversion d'un acide carboxylique en amide.
Plusieurs procédés permettent d'effectuer cette transformation chimique.
Par exemple, l'acide carboxylique peut être mis en présence de l'aminé, la pyrolyse du sel ainsi formé conduit à l'amide de même
<EMI ID=57.1>
Une autre façon de procéder consiste à transformer l'acide carboxylique en halogénure d'acide puis en amide par action d'une amine. La conversion de l'acide en halogénure d'acide se fait souvent sans solvant avec du chlorure de thionyle, du pentachlorure de phosphore ou de l'oxychlorure de phosphore. Les bromures correspondants peuvent également être utilisés. Pour que la réaction soit complète, il est souvent utile de chauffer le mélange réactionnel à une
<EMI ID=58.1>
pour le déroulement de la réaction, ce sera un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole ou les éthers comme l'éther diéthylique.
La réaction entre l'halogénure d'acide et l'amine se fait en refroidissant le mélange réactionnel à une température comprise entre 0[deg.]C et -50[deg.]C, en introduisant un excès d'amine (au moins 2 équivalents ou au moins 1 équivalent d'amine et au moins 1 équivalent d'une base organique tertiaire comme, par exemple. la triéthylamine). Classiquement, le chlorure d'acide est ajouté à l'amine en solution dans un solvant organique inerte tel que ceux définis ci-dessus ou encore en solution dans l'eau.
Encore une autre façon de procéder consiste à mettre en réaction un acide carboxylique et une amine en présence d'un réactif de couplage tel qu'utilisé, par exemple, en synthèse peptidique. Il existe actuellement énormément de réactifs de couplage comme, par exemple, le dicyclohexylcarbodiimide, le N-éthyl-
<EMI ID=59.1>
tes, le tétrachlorure de silicium ou de titan(-.
b)- conversion d'un nitrile en amide.
Les nitriles peuvent être hydrolysés en amides soit en milieu acide, soit en milieu basique.
Si l'hydrolyse se fait dans des conditions acides, on peut utiliser l'acide sulfurique concentré, l'acide chlorhydrique concentré aqueux, l'acide formique en absence de solvant, l'acide acétique en présence de trifluorure de bore. Dans la plupart des cas, il est avangateux de chauffer le mélange réactionnel à des températures pouvant atteindre 200[deg.]C. Une autre façon de convertir.un nitrile en amide, en milieu acide, consiste à traiter ledit nitrile par de l'acide chlorhydrique dans un alcool comme l'éthanol. Il se forme ainsi un iminoéther intermédiaire qui se transforme thermiquement en amide.
Si l'hydrolyse s'effectue sous conditions basiques, on utilise dans ce cas, une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux. Avantageusement, la présence d'eau oxygénée facilite la réaction d'hydrolyse. La demanderesse a mis au point un procédé original d'hydrolyse de nitrile qui consiste à ajouter à l'équivalent de nitrile, 1 équivalent de chlorur: cuivrique et à effectuer la réaction dans une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin à pH = 10 et ce, de préférence, à température ambiante. A nouveau, il est souvent avantageux d'effectuer la réaction d'hydrolyse à une température comprise entre la température normale et la température de reflux du mélange réactionnel.
Une autre méthode d'hydrolyse basique très classique de nitriles se déroule en utilisant de l'hydroxyde de métal alcalin, de préférence de l'hydroxyde de potassium, dans le t-butanol.
c)- conversion d'un ester en amide.
L'aminolyse d'un ester se fait classiquement soit dans l'eau, soit dans un solvant organique inerte. Comme exemple de solvant utilisable, on peut citer un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluène; un hydrocarbure aliphatique comme l'hexane ou l'éther de pétrole, un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane ou le chloroforme.
La présence de base forte peut être indispensable dans le cas de réaction avec des amines peu basiques ou stériquement encombrée?. La réaction ci-dessus peut être conduite à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvantd)- conversion d'une amidine en amide.
Cette réaction se fait principalement par hydrolyse acide en milieu aqueux ou alcoolique. L'acide peut être inorganique
<EMI ID=60.1>
comme l'acide acétique. Cette réaction se produit à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque le groupe Z de la formule générale représente un précurseur d'acide carboxylique, la transformation en acide carboxylique est conduite soit dans l'eau, soit dans un solvant organique inerte en présence d'acide. Par un solvant organique inerte, on entend un solvant comme un hydrocarbure aromatique ou aliphatique, chloré ou non comme, par exemple, le benzène, le toluène, le chloroforme, le dichlorométhane ou un éther comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.
Comme acide, on utilise généralement un acide minéral comme les hydracides halogénés, l'acide sulfurique, concentré ou dilué, l'acide nitrique, concentré ou dilué, l'acide phosphorique ou un acide organique comme l'acide acétique. La température de la ré-
<EMI ID=61.1>
et 100[deg.]C.
Dans certains cas , il peut être avantageux de ne pas effectuer la transformation directe de Z en amide
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former une valeur de Z en une autre avant d'engendrer la fonction amide. Les procédés permettant ces transformations sont bien connus de la littérature et nous les passerons rapidement en revue.
- transformation d'un acide en ester et vice versa. L'estérification d'un acide est une réaction très générale qui peut se produire de multiples façons. Classiquement, l'acide et l'alcool sont mis en réaction en présence d'un catalyseur acide comme de l'acide chlorhydrique ou de l'acide sulfurique ou de l'acide p-toluènesulfonique. Cette réaction se fait avantageusement dans des conditions anhydres et l'un des réactifs est engagé en large excès. Le solvant peut être soit un des réactifs, soit un solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone ou un hydrocarbure aromatique ou aliphatique comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole. La température est comprise entre la température normale et la température -de reflux du mélange réactionael.
Une autre façon de procéder consiste à distiller l'eau dès sa formation en utilisant un appareil approprié. Les conditions de réaction sont identiques à celles décrites ci-dessus à l'exception du fait qu'un des réactifs ne doit pas être engagé en large excès.
L'hydrolyse de l'ester se fait dans des conditions similaires. la réaction d'estérification mais. dans ce cas. l'un des réactifs, en l'occurence l'eau, est engagé en très large excès. Les conditions de catalyse et de température sont les mêmes que pour l'estérification..
- transformation d'un nitrile en ester.
La transformation d'un nitrile en ester se fait en opposant le nitrile à un alcool en milieu acide. Beaucoup de catalyseurs ont été décrits comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique,'l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide naphtalènesulfonique. L'alcool peut être utili-sé comme solvant ou tout autre solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés ou les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques. La réaction se déroule à une température comprise entre la température normale et .la température de reflux du solvant.
Il se forme ainsi un iminoéther intermédiaire qui est converti en ester par hydrolyse.
transformation d'un nitrile en acide.
L'hydrolyse d'un nitrile en acide carboxylique se fait en milieu acide ou en milieu basique. Comme acide, on utilise généralement un hydracide halogéné comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ou un oxacide comme l'acide sulfurique ou l'acide nitrique. Comme base, on emploie un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. Cette hydrolyse se produit dans l'eau et à reflux durant plusieurs heures.
transformation d'un nitrile en amidine.
<EMI ID=64.1>
réaction le nitrile avec une amine. Il est souvent avantageux d'activer un des réactifs de façon à obtenir l'amidine avec un meilleur rendement. Une forme activée de nitrile peut être un iminoéther ou encote un iminohalogénure. L'aminé peut être activée sous forme de sel avec un métal alcalin ou alcalino-terreux. Dans ces conditions, les amidines sont obtenues avec de bons rendements.
<EMI ID=65.1>
principales voies d'accès aux dérivés Il.seront décrites ci-après.
<EMI ID=66.1>
1. Le dérivé II peut être obtenu aux dépens du produit III par alkylation ou acylation.
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1> ne représente pas de l'hydrogène. X représente un bon nucléofuge comme un halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, un groupement tosyle ou mésyle ou un groupement acyloxy.
La réaction peut être effectuée dans un solvant organique tel que le chloroforme, le dichlorométhane, dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, dans un hydrocarbure saturé ou aromatique tel que l'éther de pétrole, le benzène, le toluène.
La réaction se déroule soit à température ambiante ou à une tempé-
<EMI ID=69.1>
Avantageusement, la réaction peut être effectuée en présence de base organique telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N-diméthylaniline ou de base minérale telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou de chaux finement pulvérisée.
Une variante de ce procédé est illustrée ci-dessous:
<EMI ID=70.1>
On constatera que la réaction ci-dessus et la réaction précédente sont 2 réactions d'alkylation ou d'acylation d'une amine secondaire
<EMI ID=71.1>
pour ces 2 réactions sont tout à fait comparables.
Si, dans le produit de l'invention désiré, R et R. représentent un radical alkyle et si le substituant R a été introduit par acylation de l'amine, il faut réduire l'amide formée en amine. De nombreux procédés sont décrits pour effectuer une telle réduction; mentionnons, à titre d'exemple, l'hydrogénation en présence de nickel de Raney. ou de chromite cuivrique dans des solvants inertes comme les alcools inférieurs tels que le méthanol ou l'éthanol ou encore l'acide acétique; la réduction par-1'hydrure de lithium et d'aluminium dans des éthers comme; l'éther. diéthyli-
<EMI ID=72.1> <EMI ID=73.1> nitrile (-CN) peut être schématisée comme suit:
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
cation et est défini plus particulièrement ci-dessous.
La cyanhydrine IV utilisée comme coréactif peut être synthétisée préalablement ou formée in situ au départ d'un
<EMI ID=76.1>
La condensation de l'aminé sur la cyanhydrine se déroule dans un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichloronéthane ou un hydrocarbure aromatique ou aliphatique tel que le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole ou encore un éther comme L'éther diéthvliaue ou le dioxanne. Pour obtenir un bon rendement, il est parfois avanta-
<EMI ID=77.1>
Un acide catalyse la réaction: on choisira par exemple un hydracide halogène, comme l'acide chlorhydrique ou un oxacide comme l'acide sulfurique ou un acide organique comme l'acide p-toluènesulfonique.
<EMI ID=78.1>
VI procède de la même façon-
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1> <EMI ID=82.1>
et la température de reflux du solvant.
Selon les conditions d'hydrolyse, Z sera un acide carboxylique, un amide, un ester ou une amidine.
<EMI ID=83.1>
représentée par le schéma qui suit:
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
dans les procédés ci-dessus tandis que Alk représente un radical
<EMI ID=86.1>
Le dérivé VII est transformé en anion VIII par une base forte dans un solvant organique inerte. La base utilisée peut être un alcoo-
<EMI ID=87.1>
dure de sodium ou de lithium, ou encore une base complexe, appelée communément "base de Caubère" et qui est un mélange d'amidure et d'alcoolate. Le solvant organique est un hydrocarbure aromatique ou aliphatique, comme le benzène, le toluène ou de l'éther de pétrole. La température de la réaction peut être comprise entre -20*C et la température de reflux du solvant selon la réactivité du substrat.
L'anion du dérivé VII est alors mis en présence d'un dérivé O-alkylé de l'hydroxylamine IX de façon à former le produit II. Cette réaction de substitution se fait dans un solvant organique inerte et à une température comprise entre -20[deg.]C et la température de reflux du solvant.
4. Selon cette façon de procéder, valable uniquement dans le cas où Z représente le groupe nitrile (-CN), le dérivé II est obtenu aux dépens d'une énamine X par addition d'acide cyanhydrique.
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
R10
L'acide cyanhydrique peut être additionné comme tel
<EMI ID=90.1>
solvant organique inerte, de préférence légèrement polaire tel que les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane ou encore dans l'acétonitrile et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
5. Ce procédé consiste en la réduction de la double liaison carbone-carbone d'une a-cyanoénamine XI.
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
R9
<EMI ID=93.1>
10
La réduction de la double liaison carbone-carbone se fait classiquement par hydrogénation en présence d'un catalyseur appartenant à la classe des métaux de transition, de leurs oxydes ou de leurs sulfures et sur un support inerte. On peut citer comme catalyseurs le nickel de Raney, le platine, l'oxyde de platine, ou encore le palladium sur carbone. La présence de solvant est souhaitée et il est choisi parmi les alcools inférieurs comme le méthanol et l'éthanol ou encore dans le groupe formé par l'acide acétique glacial et ses esters simples. Cette réduction se fait à la pression ordinaire ou à une pression supérieure à celle-ci. La réduction peut encore se faire par ..les hydrures comme le borohydrure de sodium,
<EMI ID=94.1>
dans des solvants tels que le méthanol. l'éthanol, La diglyme, le tétrahydrofuranne ou le dioxannc.
Les conditions de réduction doivent être choisies judicieusement de façon à préserver le groupement nitrile.
Notons enfins que la littérature récente décrit des voies d'accès très générales aux a-cyanoénamines XI.
II. SYNTHESE DU COMPOSE III.
Le réactif II qui sert de point de départ au premier procédé de synthèse des glycinamides de l'invention peut être obtenu selon diverses voies.
1. Une première voie de synthèse et sa variante sont à rapprocher de l'alkylation ou de l'acylation de l'aminé secondaire en aminé tertiaire décrite dans le paragraphe 1.1.
<EMI ID=95.1>
R, R et Z sont définis précédemment tandis que la nature de X a été précisée dans le procédé 1.1.
L'alkylation ou l'acylation d'une amine primaire en amine secondaire se produisent de la même façon et sensiblement dans les mêmes conditions que l'alkylation et l'acylation d'une amine secondaire en amine tertiaire; les conditions expérimentales décrites dans le paragraphe 1.1, peuvent aisément s'appliquer, avec succès, à la réaction présentement décrite.
2. Une variante valable uniquement lorsque Z représente un groupe nitrile (-CN) est illustrée par le schéma suivant :
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
tion que dans le paragraphe 1.2. Ce procédé est très semblable au procédé décrit sous le paragraphe 1.2. à la seule différence que l'amine engagée est ici une aminé primaire au lieu d'une aminé secondaire. Cette seule différence n'est pas critique pour la définition des conditions opératoires de sorte que les conditions décrites dans le paragraphe 1.2. peuvent être appliquées avec succès pour la réalisation du présent procédé.
<EMI ID=98.1>
qui a été décrite dans le paragraphe 1.3. et peut être libellée de la façon suivante:
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
défini dans le procédé 1.3. comme étant un radical alkyle inférieur
<EMI ID=101.1>
Les exigences tant en solvant qu'en base et qu'en température pour cette réaction ont été définies dans le paragraphe 1.3.
4. Une autre voie d'accès au dérivé III est caractérisée par la formation d'une imine intermédiaire XII obtenue au départ d'une amine et d'un composé carbonylé XIII. La réduction de l'iminrconduit au dérivé III.
<EMI ID=102.1>
La condensation entre l'amine et le dérivé carbonylé XIII se fait
-classiquement dans un solvant organique inerte, de préférence non miscible à l'eau tel que le benzène ou le toluène. Avantageusement, la réaction est catalysée par un acide organique ou minéral;
L'acide p-toluènesulfonique est très couramment utilisé pour jouer ce rôle catalytique. L'imine ainsi obtenue est réduite classiquement en aminé.
La réduction se fait en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation, comme le platine, l'oxyde de platine ou le palladium sur carbone dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle ou l'acide acétique glacial et cela, à la pression ordinaire et plus avantageusement à pression plus élevée soit encore par un hydrure de métal alcalin comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme le méthanol ou l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant comme l'éther ou le tétrahydrofuranne.
Il va de soi que la méthode de réduction de l'imine sera choisie de façon à garder intacte la fonctionnalité du groupe Z. En choisissant différemment les réactifs, on peut écrire une variante de ce procédé qui permet d'arriver au produit III en passant par des intermédiaires porteurs des mêmes fonctions chimiques que ci-dessus.
<EMI ID=103.1>
R2 et Z possèdent les significations données précédemment tandis
<EMI ID=104.1>
R
<EMI ID=105.1>
La condensation du dérivé cacbonyle XIV sur l'amine XV et la réduction de l'imine XVI se font dans les conditions décrites ci-des-
<EMI ID=106.1>
5. Selon cette voie de synthèse, valable uniquement lorsque Z représente un groupe carboxylique (-COOH), un dérivé de la créa-
<EMI ID=107.1>
ainsi obtenu est ensuite réduit et hydrolysé en dérivé III
<EMI ID=108.1>
Dans ce schéma, R, R2 et Z possèdent les valeurs définies précédem-
<EMI ID=109.1>
R2.
La condensation de l'aldéhyde XVIII sur le composé hétérocyclique XVII se fait dans un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane, les alcools inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol; les hydrocarbures ,aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole, les éthers aliphatiques ou cycliques ou encore
<EMI ID=110.1>
La température de la réaction peut être choisie dans une large gamme de températures mais on conduit normalement cette réaction à une température comprise entre la température ordinaire et 100[deg.]C.
La 'présence de base est indispensable au déroulement de la réac-
<EMI ID=111.1>
l'acétate de sodium*
La réduction de la double liaison carbone-carbone du composé XIX .se fait classiquement par hydrogénation en présence d'un catalyseur appartenant à la classe des métaux de transition, de leurs oxydes ou de leurs sulfures et sur un support inerte. On peut citer comme catalyseurs le nickel de Raney, le platine, l'oxyde de platine, ou encore le palladium sur carbone. La présence de solvant est souhaitée et il est choisi parmi les alcools inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol ou encore dans le groupe formé par l'acide acétique glacial et ses esters simples. Cette réduction se fait à la pression ordinaire ou à une pression supérieure.
La réduction peut encore se faire par des hydrures comme le borohydrure de sodium, avantageusement en présence d'un acide de Lewis ou par du diborane dans des solvants tels que le méthanol, l'éthanol, le diglyme, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.
L'hydrolyse du dérivé XX se produit en milieu aqueux ou dans un solvant organique inerte. La présence d'acide est indispensable pour mener à bien cette réaction. L'acide peut être minéral comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou organique comme
<EMI ID=112.1>
En changeant l'hétérocycle de départ, on peut arriver au dérivé III en gardant la séquence de réaction et les conditions expérimentales. On peut ainsi partir d'une hydantoïne XXI, d'une thiohydantoïne XXII, d'une dioxopipérazine XXIII ou d'une 2-thiono-5-oxo-thiazolidine XXIV.
<EMI ID=113.1>
6. Une autre voie d'accès -au produit III, également valable unique-
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
L'amination oxydo-réductrice du composé glyoxalique XXV se fait soit en solution aqueuse, soit dans un solvant organique inerte choisi, par exemple, parmi les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane ou parmi les alcools inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol ou encore parmi les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole. La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre la température normale et la température de reflux du solvant.
Avantageusement, un thiol (R'SH) sera introduit dans le mélange réactionnel comme catalyseur (R' représente un radical alkyle
<EMI ID=116.1>
le schéma de réaction décrit ci-dessous:
<EMI ID=117.1>
R possède la signification donnée précédemment et W e représente un
<EMI ID=118.1>
un anion dérivé d'un radical organique tel qu'un acétate.
La sydnonimine est synthétisée selon les procédés bien documentés dans la littérature: son hydrogénolyse mène à un 2-aminoacétamide. Le catalyseur utilisé peut être du palladium sur charbon actif, du nicel, de l'oxyde de platine. D'une façon générale, le catalyseur appartient au groupe des métaux de transition, à leurs oxydes ou à leurs sulfures.
Le solvant de la réaction peut être avantageusement le méthanol, l'éthanol, l'éther de pétrole ou un solvant organique quelconque qui soit inerte dans les conditions de la réaction. La réaction se déroule habituellement à température ambiante mais-la température peut être adaptée à la réactivité de la molécule soit en l'élevant, soit en la diminuant.
Procédé C.
Selon ce procédé, un .aldéhyde et une amine sont opposés à un isor.itrile XXVII en présence d'un acide carboxylique.
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
La condensation de l'amine sur l'aldéhyde se fait dans les mêmes conditions générales que pour la synthèse des imines. Ces conditions ont été décrites dans le paragraphe Il.4.
L'addition de l'isonitrile se fait dans un solvant organique inerte comme les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le ben-
<EMI ID=121.1>
éthers, cycliques ou non.
La température à laquelle se déroule la réaction est adaptée à la réactivité des réactifs: si la réaction est fortement exothermique, il peut être utile de refroidir le mélange réactionnel dans un bain de glace ou dans un bain réfrigérant à base, par exemple, de carboglace; si, par contre, la réaction est très lente, il peut être nécessaire d'augmenter la température jusqu'au reflux.
Une variante de ce procédé consiste à mettre d'abord en réaction
<EMI ID=122.1>
intermédiaire XXVIII par l'amine:
<EMI ID=123.1>
La réaction entre l'aldéhyde et l'isonitrile se déroule de préfé-
<EMI ID=124.1>
avantageusement, catalysée par un acide de Lewis comme, par exemple,
<EMI ID=125.1>
aux exigences de la réaction. Pour éviter toute trace d'humidité, la réaction s'effectue sous atmosphère d'azote ou d'argon.
L'ouverture de l'immino-oxiranne XXVIII se fait par addition d'amine au mélange réactionnel à basse température puis en élevant progressivement la température jusqu'à la température ambiante.
En utilisant une amine optiquement active pour ouvrir l'iminooxi-
<EMI ID=126.1>
omères de glycinamide avec un rendement optique non négligeable. Notons encore que l'iminooxiranne XXVIII peut être synthétisé par oxydation de la cétènimine XXIX. L'agent oxydant couramment utilisé est l'acide m-chloropeibenzoïque (mCPBA).
<EMI ID=127.1>
Procédé D.
Selon cette façon de procéder, une amine secondaire RR NH est mise en réaction avec du glyoxal XXX pour former un glycinamide:
<EMI ID=128.1>
dans lequel R et R sont tels que définis précédemment tandis que
<EMI ID=129.1>
Cette réaction procède en 2 temps. Il se produit d'abord une réaction exothermique lors de la mise en contact des réactifs. Par la suite, pour obtenir la glycinamide désirée, il faut élever la température du mélange réactionnel. ou du solide résultant jusque, environ 150[deg.]C, avantageusement, jusqu'à la température de reflux. Cette réaction se déroule sans solvant ou dans un solvant organique inerte comme les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène, ou l'éther de pétrole, ou encore dans des solvants chlorés comme le chloroforme ou le tétrachlorure de carbo-ne. Si l'emploi d'une base s'impose, une base minérale sera de préférence utilisée comme les hydroxydes ou les oxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme la chaux vive ou l'hydroxyde de sodium, ou encore un carbonate comme le carbonate de potassium.
Ci-après sont- donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés de glycinamide suivant l'invention.
Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer davantage les carac-
<EMI ID=130.1>
Exemple 1.
Synthèse de 2-n.octadécylaminoacétamide.
<EMI ID=131.1>
Dans un erlenmeyer de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on mélange à température de chambre
21;6 g d'octadécylamine (0,08 mole), 7,48 g de chloroacétamide
(0,08 mole) et 7,4 g de bicarbonate de sodium dans 350 ml d'éthanol. Ce mélange est porté au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement de la solution, on filtre le solide et on évapore la solution. Le résidu de l'évaporation ainsi que le solide filtré précédemment sont réunis et recristallisés dans le cyclohexane. Une
_3
<EMI ID=132.1>
recristallisation dans le cyclohexane permet d'obtenir un produit analytiquement pur.
F([deg.]C) 102,5 - 103,5[deg.]
<EMI ID=133.1>
Exemple 2.
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
Dans un erlenmeyer de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on mélange, à température de chambre,
<EMI ID=136.1>
nol. Ce mélange est porté au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, on filtre le chlorure de sodium et on le lave avec
50 ml d'éthanol.
Les filtrats réunis sont évaporés et le solide blanc obtenu est recristallisé une fois dans 140 ml de cyclohexane, une fois dans
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_3
produit ainsi obtenu est sublimé à 120[deg.] sous 3.10 mmHg et recristallisé une nouvelle fois dans 110 ml de cyclohexane.
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
Exemple 3.
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
Dans un erlenmeyer de 250 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on mélange 22 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 6-amino caproïque (0,121 mole) avec
21 g de bicarbonate de sodium (0,250 mole) dans 200 ml d'isopropanol. On porte ce mélange au reflux pendant 1 heure et on y ajoute alors 11,22 g de chloroacétamide (0,120 mole) à température de
<EMI ID=142.1>
normale, on filtre le précipité obtenu, on le lave avec 50 ml d'éthanol bouillant et en évapore les filtrats réunis. Le résidu est chromatographié sur 1000 g de silice en éluant avec un mélange méthanol-éther (4/6). Le produit est collecté entre la 25ème et la
58ème fraction de 50 ml. Il est finalement purifié par dissolution dans l'isopropanol et saturation de la solution ainsi obtenue par l'HCl. Une recristallisation supplémentaire dans l'isopropanol donne un produit analytiquement pur.
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
Exemple 4.
a) Synthèse du docécylaminoacétonitrile.
<EMI ID=145.1>
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur magnétique, on mélange, à température de chambre, 4,56 g d'hydroxyacéto-
<EMI ID=146.1>
250 ml de méthanol. On laisse reposer le mélange 16heures à température normale et on évapore le méthanol. Le liquide obtenu est
_2..
distillé sous 10 mm de mercure. La fraction distillant entre 106 et 116[deg.] cristallise après refroidissement.
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
15,2 g de dodécylamino cétonitrile (0,068 mole), dissous dans 20 ml
<EMI ID=149.1>
nitrile). Ce produit est ajouté petit à petit dans un ballon de
<EMI ID=150.1>
400 ml d'éthanol refroidis dans la glace. Le précipité blanc qui se
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1> droxyacétonitrile (0,1 mole) avec 11 g d'hexylamine (0,11 mole)
<EMI ID=155.1>
pendant le mélange. On laisse reposer la solution pendant 24 heu-
<EMI ID=156.1>
sous 0.8 mm Hg.
b) Synthèse de 2.-n.hexylaminoacétamide.
11,2 g d'hexylaminoacétonitrile (0,081 mole) sont ajoutés goutte goutte à 30 ml d'H-SO, cc dilué dans 30 ml d'éthanol refroidi dans la glace. Dès la fin de l'addition, l'éthanol est évaporé et 40 ml d'H2S04 sont ajoutés au solide blanc obtenu. Cette solution est chauffée pendant 1 heure à 100[deg.]C, elle est ensuite refroidie et ajoutée goutte à goutte à 200 ml d'éthanol filtré et lavé avec 50 ml d'éthanol.
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1> a) Synthèse du 2-(n.pentylamino)-butyronitrile.
<EMI ID=160.1>
Dans un-ballon de 250 ml muni d'un barreau magné-
<EMI ID=161.1>
refroidie dans la glace est additionnée de 14,9 ml de propionaldé-
<EMI ID=162.1>
2 heures. Il se forme un très léger précipité. On laisse revenir la
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
heures de réaction, à température de chambre, on sature la solution
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
précipité qui se forme est filtré et séché..
<EMI ID=168.1> <EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
Dans un ballon de 50 ml, muni d'un barreau magnétique et refroidi dans la glace, on ajoute 1,9 g (0,01 mole) de 2-(n.pentylamino)-valéronitrile à 17 ml d'HCl concentré. Lorsque le solide est complètement dissous, la solution est sotckée au frigo pendant 24 heures. L'acide chlorhydrique est alors évapore au moyen d'un évaporateur rotatif et la solution est neutralisée au moyen d'une solution de NaOH 1 N. A pH = 6, on lave plusieurs fois la solution par du benzène. A pH = 11-12, on extrait la solution par de l'éther; les extraits éthérés sont réunis, séchés sur MgS04 et
<EMI ID=171.1>
évaporés. Le résidu obtenu est sublimé à 70[deg.]C sous 2.10 mm Hg.
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
Exemple 7.
Synthèse de 2-(N-n.hexyl-N-méthylamino)acétamide.
<EMI ID=174.1>
Dans un ballon de 100 ml, on mélange 7,9 g (0,05 noie) de 2-n.hexy-
<EMI ID=175.1>
50 ml de méthanol. Cette solution est abandonnée pendant 1 mois à température de chambre, elle est alors évaporée. Le résidu est
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
Dans un ballon de 250 ml à 3 cols munis d'un barreau magnétique, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant surmonté d'un tube à chlorure de calcium, on mélange
<EMI ID=180.1>
mide et 8 ml (0,055 mole) de triéthy lamine.
A cette solution refroidie à 10[deg.], on ajoute, goutte à goutte, 5,1 ml (0,044 mole) de chlorure de benzoyle dissous dans 10 ml de chloroforme. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 20 heures, refroidi et lavé 3fois par HC1 1 N, une fois par de l'eau,
<EMI ID=181.1>
mique est séchée sur MgSO, et évaporée, le résidu est recristallisé dans un mélange éther-pentane puis dans le cyclohexane.
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
Exemple 9. -
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
l'excès d'aminé. Le résidu est solidifié dans le peatane à basse
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
Exemple 10.
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
solution est ajusté à 10 au moyen de NaOH 1 N et on agite le milieu réactionnel pendant 4 heures à température de chambre; un solide mauve s'est formé qui est filtré, remis en suspension dans l'ammoniaque et extrait au dichlorométhane. La phase organique est
<EMI ID=195.1>
est recristallisé dans le cyclohexane.
F ([deg.]C) : 62-63.
Exemple 11.
<EMI ID=196.1>
léramide.
<EMI ID=197.1>
Dans un ballon de 25 ml à trois cols muni d'un barreau magnétique, d'un tube à chlorure de calcium et d'une ampoule à brome, on mélange 1,99 g (0;012 mole) de phénoxybutylamine, 1 g (0,012 mole) de n.butylisonitrile et 0,72 g d'acide acétique dans 5 ml de méthanol.
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
bonne agitation, de 0,87 g (0,012 mole) d'isobutyraldéhyde.
Lorsque le mélange réactionnel est revenu à température de chambre, le précipité est complètement dissous.
On laisse encore agiter à température de chambre une nuit (dispa-
<EMI ID=200.1>
-2 <EMI ID=201.1>
HS.
<EMI ID=202.1>
12.
<EMI ID=203.1>
mide.
<EMI ID=204.1>
Vl7
Dans un ballon de 25 ml muni d'un barreau magnétique, on mélange 6 g (0,0558 mole) de méthyl-n-octy lamine et 1,57 g (0,0186 mole) d'hydrate de glyoxal. Cette solution est agitée pendant 3 heures à température de chambre. On y ajoute alors 3,9 g de carbonate de potassium, on agite cette suspension pendant 10 minutes et on filtre. L'huile obtenue est chauffée une heure à 100[deg.]C puis distillée. La fraction qui distille entre 150 et 157[deg.]C/0,03 mmHg est dissoute dans 50 ml d'eau acidifiée jusqu'à pH = 1 par de l'acide chlorhydrique dilué, et elle est extraite par 2 fois 20 ml d'éther. La phase aqueuse est neutralisée, extraite au chloroforme. La phase organique est séchée sur K2C03 et évaporée. Le résidu est dissous dans l'éther et acidifié par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther.
Après une nuit à -2[deg.]C, on obtient un produit blanc fondant à 115 - 116[deg.]C.
<EMI ID=205.1>
Les points de fusion et les solvants de recristallisation de dérivés préparés suivant l'invention sont repris dans le tableau I suivant:
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
composés suivant l'invention sont donnés dans le tableau II égale-
<EMI ID=224.1>
correspondent aux numéros de la colonne 1 du tableau I. les résultats donnés dans ce tableau doivent s'interpréter de la façon ci-après.
L'effet anticonvulsivant est examiné vis-à-vis des convulsions toniques induites par la bicuculline. Les composés de l'invention sont administrés par voie orale aux doses de 10 à 100
<EMI ID=225.1>
de bicuculline, à la dose de 0,6 mg/kg. Le nombre de souris proté-
<EMI ID=226.1>
résultats sont donnés sous la forme d'un score qui représente la somme des animaux protégés par des doses de 10 et 100 mg/kg des composés.
<EMI ID=227.1>
field et Wilcoxon (. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949) et expri-
<EMI ID=228.1>
souris.
L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Médicinal Chem_, 133, -1959). Les substances, suspendues dans un mucilage à 1% de gomme adragante, sont administrées par voie orale au moyen d'une sonde intragastrique à des groupes de 5 souris mâles
(souche CD1, Charles River, à jeun depuis 18 heures). Si la quantité disponible de substance le permet, les doses sont 3000, 1000 et 300 mg/kg. Dans le cas où cette dernière dose est active, l'effet de la drogue est examiné à 100, 30, 10 et éventuellement 3 mg/kg. Le comportement est étudié 2, 4, 6 et 24 heures après traitement. L'observation est prolongée si des symptômes persistent à ce moment. Les mortalités sont enregistrées au cour:, de 14 jours qui suivent le traitement.
Aucun des produits testés n'a induit un comportement anormal chez la souris. Il faut signaler en particulier qu'ils sont dépourvus d'effets sédatifs.
TABLEAU II - RESULTATS BIOLOGIQUES
<EMI ID=229.1>
Les substances de l'invention ont la propriété d'inhiber les convulsions induites par la bicuculline chez la souris. Cet effet indique que ces substances ont un potentiel antiépileptique vraisemblablement en agissant sur le système GABA.
En effet, la bicuculline est un antagoniste spécifique du GABA. Par ailleurs, l'effet des produits sur l'activité de l'enzyme de synthèse du GABA, la glutamate décarboxylase (GAD), a été étudié. L'activité de la GAD a été déterminée dans des homogénats de cerveau de rat selon la méthode décrite par L. Parker (Methods in Enzymology, Ed. S. Fleischer, 1974, Vol. XXXII: part V., p. 779). Les produits testés sont ajoutés à une concentration finale de
10 -4 M. Les produits de l'invention, en général, se sont montrés actifs dans ce test. Les produits n[deg.] 3,8, 17 et 33 sont particulièrement remarquables à cet' égard.
En général, les produits de l'invention augmentent l'activité de la GAD sans modifier l'activité de la GABA transaminase (GABA-T), enzyme de catabolisme du GABA, ce qui a comme conséquence, une augmentation des taux de GABA au niveau des neurones GABAergiques.
Parmi les substances de l'invention, le 2-n.pentylaminoacétamide ainsi que son chlorhydrate ont été. spécialement étudiés. Les résultats sont partiellement fournis au tableau III. Ces produits inhibent les convulsions induites par la bicuculline chez la souris; les DE 50 sont respectivement de 11,2 et 5,74 mg/kg p.o. Le chlorhydrate a également été administré par voie intra-veineuse . Dans ce cas, le DE 50 est de 2,19 mg/kg. Cette valeur n'est pas significativement inférieure au DE 50 après administration orale, ce qui indique une excellente résorption intestinale. Le
<EMI ID=230.1>
III. Souris - Convulsions induites par la bicuculline
(0,6 mg/kg i.v.)
Traitement 3 heures avant l'induction des convulsions
<EMI ID=231.1>
Comme le valproate, le 2-n.pentylaminoacétamide est
<EMI ID=232.1>
convulsivante ne semble donc pas être médullaire mais centrale.
D'autre part, le 2-n.pentylaminoacétamide et son chlorhydrate paraissent' agir spécifiquement au niveau des récepteurs du GABA. Ceci est indiqué par les résultats suivants:
1) son action antagoniste des convulsions à la bicuculline peut
être surmontée par l'augmentation des doses de bicuculline;
2) le 2-n.pentylaminoacétamide n'inhibe que faiblement les convulsions au leptazol chez la souris;
3) le chlorhydrate du 2-n.pentylaminoacétamide n'a pas d'effet sur
les convusions a la picrotoxine.
En effet, le leptazol n'agit pas au niveau des récepteurs du GABA et la picrotoxine agit sur un site annexe du récepteur GABA mais pas directement sur celui-ci. De plus, le 2-n.pentylaminoacétamide entre en compétition avec la bicuctilline, antagoniste spécifique du.
<EMI ID=233.1>
mg/kg p.o. chez le rat, ce produit potentialise de 26% l'activité
<EMI ID=234.1> substance noire, structure riche en terminaisons GABA ergiques, est augmenté de 28, 33 et 38% respectivement 2, 3 et 4 heures après le traitement.
Le 2-n.heptylaminoacétamide présente la propriété de protéger des souris vis-à-vis de la mort provoquée par le KCN.
Cette activité s'explique vraisemblablement par un effet sur le métabolisme énergétique cérébral au cours de l'anoxie. Cet effet sur le métabolisme énergétique cérébral a été confirmé pour le chlorhydrate de 2-n.pentylaminoacétamide dans une série d'expériences sur l'anoxie cérébrale provoquée par décapitation chez le rat. Il a été ainsi montré que ce produit prévient pendant les premières secondes d'anoxie l'accumulation de lactate dans le cerveau.
D'autre part, le 2-n.pentylaminoacétamide potentialise les effets du 1-tryptophan chez la souris indiquant une facilitation du système sérotoninergique central et donc l'existence de propriétés psychotropes, et en particulier antidépressives.
Par ailleurs, le 2-n.octylaminoacétamide (50 mg/kg i.p.) a été étudié dans une expérience d'évitement passif chez la souris où il a retardé l'extinction du comportement. Ce produit et vraisemblablement d'autres composés de l'invention facilitent donc la rétention amnésique.
Certains composés de l'invention inhibent l'agrégation des plaquettes dans le plasma humain. La mesure de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire est effectuée selon la méthode turbidimétrique de G.V.R. Born et M.J. Cross (J. Physiol. 168, 178,
1973). Le plasma riche en plaquettes est préincubé pendant 3 minutes avant l'introduction de l'agent inducteur, le Trombofax. L'in-
<EMI ID=235.1>
d'une agrégomètre "Upchurch". Dans ce test, les composés 1, 11, 14 et 18 se sont révélés actifs.
Ainsi le 2-n.pentylaminoacétamide et son chlorhydrate agissent sur le système GABAergique en favorisant la trans-
<EMI ID=236.1>
bicuculline. Cet effet pourrait résulter d'une activation de la GAD. Ces produits seraient 'donc spécialement indiqués pour le traitement de l'épilepsie et des dyskinésies telles que la maladie <EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
cérébral et l'anoxie permet également d'envisager l'utilisation de
<EMI ID=239.1>
l'effet du 2-n.octylaminoacétarnide dans le test de mémoire et l'effet du 2-n.pentylaminoacétamide sur le système sérotoninergique permettent de proposer comme indications supplémentaires pour les composés de l'invention, les troubles mnésiques et certaines affections psychiatriques comme la dépression.
Pour l'administration des nouveaux composés de
<EMI ID=240.1>
unitaire sera de 10 à 300 mg. Etant donné la très faible toxicité des produits de l'invention, les doses citées peuvent être augmentées sans danger-
Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes galéniques. Les exemples qui suivent ne sont pas limitatifs et concernent les formulations galéniques contenant un produit actif désigné par la lettre A.
Ce produit actif est fermé par un des composés suivants:
<EMI ID=241.1>
2-n.octylaminoacétamide,
6-(dicarboxamidométhyl)aminohexanoate de méthyle, 2-n.décylaminoacétamide,
<EMI ID=242.1>
2-n.hexylaminoacétamide,
2-(2-phényléthyl)aminoacétamide,
2-n.octadécén-9-ylaminoacétamide,
<EMI ID=243.1>
N-n.hexyl-N-carboxamidométhylcarbamate d' éthyle, 2-n.pentylaminobutyramide,
2-(3-phénylpropyl)aminoacétamide,
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
REVENDICATIONS
1. Dérivé de glycinamide de formule générale I:
<EMI ID=247.1>
dans laquelle:
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié
<EMI ID=251.1>
déhyde, par un groupe acétal ou cétal, par un ou plusieurs phényles, par un ou plusieurs phényles substitués par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome,
R1 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié
<EMI ID=252.1>
carboxamidométhyle,
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié
<EMI ID=255.1>
substitué par un atome d'halogène, tel que le chlore, le fluor ou le brome,
R4 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié
<EMI ID=256.1>
ainsi que les sels de ce dérivé formés par des acides non toxiques et pharmaceutiquement utilisables.
"Glycinamides" The subject of the present invention is derivatives of 2-aminoacetamide commonly called glycinamide, as well as the salts of these compounds, their methods of preparation, pharmaceutical compositions containing, at least, one of these derivatives as well as their method of use.
Certain glycinamides are already known in chemical reactions.
<EMI ID = 1.1>
by DOS 2,511,311.
Still other glycinamides are known to have certain pharmaceutical properties, such as the compound of formula
<EMI ID = 2.1>
636.245.
One of the essential aims of the present invention is to propose a class of 2-amino-acetamide derivatives which are of particular interest as medicaments.
The derivatives according to the invention correspond to general formula I:
<EMI ID = 3.1>
in which:
<EMI ID = 4.1>
phenoxy, by a hydroxyl group, by an acetoxy group, by a carboxyl group, by a linear or branched alkoxycarbonyl group
<EMI ID = 5.1>
an acetal or ketal group, with one or more phenyls, with one or more phenyls substituted by a halogen atom such as fluorine, chlorine or bromine,
R1 represents hydrogen, a linear or branched alkyl group <EMI ID = 6.1>
R represents hydrogen, a linear or branched alkyl group
<EMI ID = 7.1>
R3 represents hydrogen, a linear or branched alkyl group
<EMI ID = 8.1>
halogen such as fluorine, chlorine or bromine,
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
by one or more phenyl groups substituted by a halogen atom, such as fluorine, chlorine or bromine, by a phenoxy group, by a hydroxyl group, by an acetoxy group, by a group
<EMI ID = 11.1>
by a carbonyl group, by a carboxaldehyde group, R1 represents hydrogen, a linear or branched alkyl group
<EMI ID = 12.1>
carboxamidomethyl,
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
R3 represents hydrogen, a linear or branched alkyl group
<EMI ID = 15.1>
like fluorine, chlorine or bromine,
R4 represents hydrogen.
A preferred class of products of the invention consists of the products of formula I in which:
<EMI ID = 16.1> <EMI ID = 17.1>
killed by one or more phenyl groups, by one or more phenyl groups substituted by a halogen atom, such as fluorine, chlorine or bromine, by an acetoxy group, by a group
<EMI ID = 18.1>
by a carboxaldehyde group,
R1 represents hydrogen, a linear or branched alkyl group
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
like fluorine, chlorine or bromine,
R, represents hydrogen,
A particular class of products of the invention
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
substituted by a phenyl group, by an acetoxy group, by a
<EMI ID = 25.1>
carboxaldehyde group,
R. represents hydrogen, a linear or branched acyl group
<EMI ID = 26.1>
the,
<EMI ID = 27.1>
phenyl,
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
R, represents hydrogen.
Another preferred class of products of the invention comprises the products of formula 1 in which:
<EMI ID = 30.1> carboxaldehyde group,
R1 represents hydrogen, a benzoyl group, a carboxamidomethyl group,
<EMI ID = 31.1>
phenyl,
R3 represents hydrogen, a linear or branched alkyl group
<EMI ID = 32.1>
R4 represents hydrogen.
Advantageously, the products of the invention correspond to formula 1 in which:
<EMI ID = 33.1>
R1 represents hydrogen, a carboxamidomethyl group,
R2 represents hydrogen, a methyl group, a phenyl group,
<EMI ID = 34.1>
Of particular interest, derivatives
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
phenyl optionally substituted by a halogen atom such as fluorine, chlorine or bromine,
R1 represents hydrogen,
R2 represents hydrogen, a methyl group, a phenyl group, R3 and R4 represent hydrogen.
Of particular interest are the products of formula 1 in which:
<EMI ID = 37.1> <EMI ID = 38.1>
R3 and R4 represent hydrogen.
A preferred subclass is composed of products which correspond to formula 1 in which:
<EMI ID = 39.1>
If the derivative of formula 1 is in the form of addition salts with acids, it can be transformed, according to usual methods, into a free base or into salts with other acids.
The most commonly used salts are acid addition salts, in particular non-toxic acid addition salts, pharmaceutically usable, formed with suitable inorganic acids, for example hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic acids, such as aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic, carboxylic or sulfonic acids, for example formic, acetic, dialkylacetic acids, such as dipropylacetic, propionic, succinic acid, glycolic, gluconic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, glucuronic, maleic, fumaric, pyruvic, aspartic, glutamic, benzoic, anthranilic, hydroxybenzoic, salicylic, phenylacetic, mandelic, embonic, methanesulfonic, ethanesulfonic, panthotenic,
toluenesulfonic, sulfani-
<EMI ID = 40.1>
propionic, p-hydroxybutyric, oxalic, malonic, galactaric, galacturonic. These salts can also be derived from natural or unnatural amino acids, such as lysine, glycine, arginine, ornithine, asparagine, glutamine, alanine, valine, threonine, serine, leucine , cysteine, etc ...
Examples of derivatives according to the invention are:
<EMI ID = 41.1>
2-n.octylaminoacetamide,
6- (methyl dicarboxamidomethyl) aminohexanoate, 2-n.decylaminoacetamide,
8- (methyl dicarboxamidomethyl) aminooctanoate,
<EMI ID = 42.1>
Ethyl N-n.hexyl-N-carboxamidomethylcarbamate, 2-n.pentylaminobutyranide,
<EMI ID = 43.1> <EMI ID = 44.1>
2- (4-phenylbutyl) aminoacetamide,
<EMI ID = 45.1>
The products of the invention may include one or more asymmetry centers.
Products that have an asymmetry center can come under the force of optical antipodes or in the form of a mixture, racemic or not. Their separation into enantiomers can be carried out by the formation of diastereoisomeric salts. For the products of the invention having two asymmetry centers, two racemates can be obtained corresponding respectively to the erythro and threo configurations; these two racemates can be resolved by conventional methods, for example by formation of diastereoisomeric salts by the action of optically active acids, such as tartaric acids, diacetylta.rtrique, tartranilique, dibenzoyltartrique, ditoluyltar-
<EMI ID = 46.1>
sation, distillation, chromatography, then release of the optically active bases from these salts.
The derivatives of the invention can therefore be used
<EMI ID = 47.1>
whatever the relative proportions, either under melting of pairs of enantiomers in equal proportions (racemic mixture) or not, or even in the form of optically pure compounds.
The products of the invention can be used in the treatment of various forms of epilepsy, in the treatment of dyskinesias such as Parkinson's disease and in the treatment of memory disorders. We can also consider the use of certain products of the invention in the treatment of mental disorders such as depression.
<EMI ID = 48.1>
pharmaceuticals containing at least as active ingredient
<EMI ID = 49.1>
pient pharmaceutical. These compositions are presented so that they can be administered orally, rectally or parenterally. Thus, for example, the compositions for oral administration can be liquid or solid and presented in the form of tablets, dragees, coated tablets, capsules, granules, powders, syrups or suspensions. Dry oral forms include the additives and excipients generally used in pharmaceutical dosage forms, inert diluents, disintegrating agents, binding agents and lubricating agents, such as lactose, starch, talc, gelatin, stearic acid, cellulose and derivatives, acid. silicic, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, calcium phosphate, calcium carbonate, etc ...
Such preparations can be carried out so as to prolong the disintegration and therefore the duration of action of the active ingredient.
The aqueous suspensions, the emulsions and the oily solutions are made in the presence of softening agents, such as dextrose or glycerol, perfuming agents, such as vanillin for example, and may also contain thickening agents, wetting agents, preservation.
The emulsions and oily solutions are made in an oil of vegetable or animal origin and may contain emulsifying perfuming agents !, dispersants, softeners and antioxidants. For parenteral administration, sterile water, an aqueous solution of polyvinylpyrrolidinone, peanut oil, ethyl oleate, etc. are used as the vehicle. These aqueous or oily injectable solutions can contain thickening, wetting, dispersing and gelling agents;
The products of the invention can be prepared by various methods such as, for example, those described below:
Method A.
According to this procedure, the amine II is converted into the glycinamide of formula I.
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
te a function which, by the action of an appropriate reagent can be transformed into an amide function: for example the carbon acid function
<EMI ID = 52.1> <EMI ID = 53.1> (C -C) or a phenyl radical substituted in such a way that it activates the ester with respect to the attack on a nucleophile a function
amidine
<EMI ID = 54.1>
,) an acid halide function
<EMI ID = 55.1>
where X represents a halogen such as chlorine or bromine) or an anhydride function. Z can also represent a precursor group of carboxylic acid such as, for example, the group
trichlcromethyl or an oxazoline
<EMI ID = 56.1>
The transition from product II to product I, that is to say the conversion of an amide precursor to amide, is carried out by standard reactions which are very well documented in chemistry, for example:
a) - conversion of a carboxylic acid into an amide.
Several processes make it possible to carry out this chemical transformation.
For example, the carboxylic acid can be placed in the presence of the amine, the pyrolysis of the salt thus formed leads to the amide likewise
<EMI ID = 57.1>
Another way of proceeding consists in transforming the carboxylic acid into an acid halide and then into an amide by the action of an amine. The conversion of acid to acid halide is often done without solvent with thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride. The corresponding bromides can also be used. In order for the reaction to be complete, it is often useful to heat the reaction mixture to a
<EMI ID = 58.1>
for the course of the reaction, it will be an inert organic solvent such as hydrocarbons such as benzene, toluene or petroleum ether or ethers such as diethyl ether.
The reaction between the acid halide and the amine is carried out by cooling the reaction mixture to a temperature between 0 [deg.] C and -50 [deg.] C, by introducing an excess of amine (at least 2 equivalents or at least 1 equivalent of amine and at least 1 equivalent of a tertiary organic base such as, for example, triethylamine). Conventionally, the acid chloride is added to the amine in solution in an inert organic solvent such as those defined above or also in solution in water.
Yet another way of proceeding consists in reacting a carboxylic acid and an amine in the presence of a coupling reagent as used, for example, in peptide synthesis. There are currently a lot of coupling reagents such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-
<EMI ID = 59.1>
tes, silicon or titan tetrachloride (-.
b) - conversion of a nitrile into an amide.
The nitriles can be hydrolyzed to amides either in an acid medium or in a basic medium.
If the hydrolysis is carried out under acidic conditions, concentrated sulfuric acid, concentrated aqueous hydrochloric acid, formic acid in the absence of solvent, acetic acid in the presence of boron trifluoride can be used. In most cases, it is advantageous to heat the reaction mixture to temperatures up to 200 [deg.] C. Another way to convert a nitrile to an amide in an acid medium is to treat said nitrile with hydrochloric acid in an alcohol such as ethanol. An intermediate iminoether is thus formed which thermally transforms into an amide.
If the hydrolysis is carried out under basic conditions, an aqueous solution of an alkali or alkaline earth metal hydroxide is used in this case. Advantageously, the presence of hydrogen peroxide facilitates the hydrolysis reaction. The Applicant has developed an original nitrile hydrolysis process which consists in adding to the equivalent of nitrile, 1 equivalent of chlorur: cupric and in carrying out the reaction in an aqueous solution of alkali metal hydroxide at pH = 10 and preferably at room temperature. Again, it is often advantageous to carry out the hydrolysis reaction at a temperature between the normal temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
Another very basic basic hydrolysis method for nitriles is carried out using alkali metal hydroxide, preferably potassium hydroxide, in t-butanol.
c) - conversion of an ester into an amide.
The aminolysis of an ester is conventionally carried out either in water or in an inert organic solvent. As an example of a solvent which can be used, there may be mentioned an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene; an aliphatic hydrocarbon such as hexane or petroleum ether, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform.
The presence of a strong base may be essential in the case of reaction with weakly basic or sterically hindered amines ?. The above reaction can be carried out at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent d) - conversion of an amidine to amide.
This reaction is mainly carried out by acid hydrolysis in an aqueous or alcoholic medium. The acid can be inorganic
<EMI ID = 60.1>
like acetic acid. This reaction takes place at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
When group Z of the general formula represents a precursor of carboxylic acid, the transformation into carboxylic acid is carried out either in water or in an inert organic solvent in the presence of acid. By an inert organic solvent is meant a solvent such as an aromatic or aliphatic hydrocarbon, chlorinated or not such as, for example, benzene, toluene, chloroform, dichloromethane or an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane .
As the acid, a mineral acid is generally used such as halogenated hydracids, sulfuric acid, concentrated or diluted, nitric acid, concentrated or diluted, phosphoric acid or an organic acid such as acetic acid. The temperature of the re-
<EMI ID = 61.1>
and 100 [deg.] C.
In some cases, it may be advantageous not to carry out the direct transformation of Z into an amide
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
form one value of Z into another before generating the amide function. The processes allowing these transformations are well known in the literature and we will quickly review them.
- transformation of an acid into an ester and vice versa. Esterification of an acid is a very general reaction that can occur in many ways. Conventionally, the acid and the alcohol are reacted in the presence of an acid catalyst such as hydrochloric acid or sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid. This reaction is advantageously carried out under anhydrous conditions and one of the reactants is used in large excess. The solvent can be either one of the reactants or an inert organic solvent such as chlorinated hydrocarbons such as chloroform or carbon tetrachloride or an aromatic or aliphatic hydrocarbon such as benzene, toluene or petroleum ether. The temperature is between the normal temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
Another way of proceeding is to distill the water as soon as it forms using an appropriate device. The reaction conditions are identical to those described above, except that one of the reactants must not be used in large excess.
The hydrolysis of the ester takes place under similar conditions. the esterification reaction but. in that case. one of the reagents, in this case water, is used in very large excess. The catalysis and temperature conditions are the same as for esterification.
- transformation of a nitrile into an ester.
The transformation of a nitrile into an ester is done by opposing the nitrile to an alcohol in an acid medium. Many catalysts have been described as hydrochloric acid, hydrobromic acid hydroiodic acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid. The alcohol can be used as a solvent or any other inert organic solvent such as chlorinated hydrocarbons or aliphatic or aromatic hydrocarbons. The reaction takes place at a temperature between normal temperature and the reflux temperature of the solvent.
An intermediate iminoether is thus formed which is converted into an ester by hydrolysis.
transformation of a nitrile into an acid.
The hydrolysis of a nitrile to carboxylic acid takes place in an acid medium or in a basic medium. As the acid, a halogenated hydracid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid or an oxacid such as sulfuric acid or nitric acid is generally used. As a base, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide is used. This hydrolysis occurs in water and at reflux for several hours.
transformation of a nitrile into amidine.
<EMI ID = 64.1>
reaction nitrile with an amine. It is often advantageous to activate one of the reactants so as to obtain the amidine with a better yield. An activated form of nitrile can be an iminoether or an iminohalide. The amine can be activated in the form of a salt with an alkali or alkaline earth metal. Under these conditions, the amidines are obtained with good yields.
<EMI ID = 65.1>
main access routes to derivatives II. will be described below.
<EMI ID = 66.1>
1. The derivative II can be obtained at the expense of the product III by alkylation or acylation.
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1> does not represent hydrogen. X represents a good nucleofuge such as a halogen, such as chlorine, bromine or iodine, a tosyl or mesyl group or an acyloxy group.
The reaction can be carried out in an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, in an alcohol such as methanol or ethanol, in a saturated or aromatic hydrocarbon such as petroleum ether, benzene, toluene.
The reaction takes place either at room temperature or at a temperature
<EMI ID = 69.1>
Advantageously, the reaction can be carried out in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridine or N-dimethylaniline or an inorganic base such as hydroxides, carbonates and bicarbonates of alkali or alkaline earth metals or of finely pulverized lime .
A variant of this process is illustrated below:
<EMI ID = 70.1>
It will be noted that the above reaction and the preceding reaction are 2 reactions of alkylation or acylation of a secondary amine
<EMI ID = 71.1>
for these 2 reactions are completely comparable.
If, in the desired product of the invention, R and R. represent an alkyl radical and if the substituent R has been introduced by acylation of the amine, the amide formed must be reduced to the amine. Many methods are described for effecting such reduction; let us mention, by way of example, hydrogenation in the presence of Raney nickel. or cupric chromite in inert solvents such as lower alcohols such as methanol or ethanol or alternatively acetic acid; reduction by lithium aluminum hydride in ethers such as; ether. diethyli-
<EMI ID = 72.1> <EMI ID = 73.1> nitrile (-CN) can be diagrammed as follows:
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
cation and is defined more particularly below.
The cyanohydrin IV used as co-reactant can be synthesized beforehand or formed in situ from a
<EMI ID = 76.1>
The condensation of the amine on the cyanohydrin takes place in an inert organic solvent such as chlorinated hydrocarbons such as chloroform or dichloronethane or an aromatic or aliphatic hydrocarbon such as benzene, toluene or petroleum ether or even an ether like diethyl ether or dioxane. To obtain a good yield, it is sometimes advantageous
<EMI ID = 77.1>
An acid catalyzes the reaction: for example, a halogenated hydracid such as hydrochloric acid or an oxacid such as sulfuric acid or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid will be chosen.
<EMI ID = 78.1>
VI proceeds in the same way-
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1> <EMI ID = 82.1>
and the reflux temperature of the solvent.
Depending on the hydrolysis conditions, Z will be a carboxylic acid, an amide, an ester or an amidine.
<EMI ID = 83.1>
represented by the following diagram:
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
in the above processes while Alk represents a radical
<EMI ID = 86.1>
The derivative VII is transformed into anion VIII by a strong base in an inert organic solvent. The base used can be an alcohol-
<EMI ID = 87.1>
hard sodium or lithium, or a complex base, commonly called "Caubere base" and which is a mixture of amide and alcoholate. The organic solvent is an aromatic or aliphatic hydrocarbon, such as benzene, toluene or petroleum ether. The reaction temperature can be between -20 ° C and the reflux temperature of the solvent depending on the reactivity of the substrate.
The anion of derivative VII is then placed in the presence of an O-alkylated derivative of hydroxylamine IX so as to form product II. This substitution reaction is carried out in an inert organic solvent and at a temperature between -20 [deg.] C and the reflux temperature of the solvent.
4. According to this way of proceeding, valid only in the case where Z represents the nitrile group (-CN), the derivative II is obtained at the expense of an enamine X by addition of hydrocyanic acid.
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
R10
Hydrocyanic acid can be added as such
<EMI ID = 90.1>
inert organic solvent, preferably slightly polar such as chlorinated hydrocarbons such as chloroform or dichloromethane or also in acetonitrile and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
5. This process consists in the reduction of the carbon-carbon double bond of an α-cyanoenamine XI.
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
R9
<EMI ID = 93.1>
10
The reduction of the carbon-carbon double bond is conventionally carried out by hydrogenation in the presence of a catalyst belonging to the class of transition metals, their oxides or their sulfides and on an inert support. As catalysts, mention may be made of Raney nickel, platinum, platinum oxide, or even palladium on carbon. The presence of solvent is desired and it is chosen from lower alcohols such as methanol and ethanol or also from the group formed by glacial acetic acid and its simple esters. This reduction is carried out at ordinary pressure or at a pressure greater than this. The reduction can still be done by .. hydrides such as sodium borohydride,
<EMI ID = 94.1>
in solvents such as methanol. ethanol, diglyme, tetrahydrofuran or dioxane.
The reduction conditions must be chosen judiciously so as to preserve the nitrile group.
Finally, it should be noted that recent literature describes very general access routes to a-cyanoenamines XI.
II. SYNTHESIS OF THE COMPOUND III.
Reagent II which serves as a starting point for the first process for synthesizing the glycinamides of the invention can be obtained in various ways.
1. A first synthetic route and its variant are related to the alkylation or acylation of the secondary amine to the tertiary amine described in paragraph 1.1.
<EMI ID = 95.1>
R, R and Z are defined above while the nature of X was clarified in method 1.1.
The alkylation or acylation of a primary amine to a secondary amine occurs in the same way and substantially under the same conditions as the alkylation and acylation of a secondary amine to a tertiary amine; the experimental conditions described in paragraph 1.1 can easily be applied successfully to the reaction described above.
2. A variant valid only when Z represents a nitrile group (-CN) is illustrated by the following diagram:
<EMI ID = 96.1>
<EMI ID = 97.1>
tion than in paragraph 1.2. This process is very similar to the process described in section 1.2. with the only difference that the amine involved here is a primary amine instead of a secondary amine. This difference alone is not critical for the definition of the operating conditions so that the conditions described in paragraph 1.2. can be successfully applied for carrying out the present process.
<EMI ID = 98.1>
which was described in paragraph 1.3. and can be worded as follows:
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
defined in process 1.3. as being a lower alkyl radical
<EMI ID = 101.1>
The solvent and base and temperature requirements for this reaction have been defined in section 1.3.
4. Another access route to derivative III is characterized by the formation of an intermediate imine XII obtained from an amine and a carbonyl compound XIII. The reduction of iminrconduit to derivative III.
<EMI ID = 102.1>
The condensation between the amine and the carbonyl derivative XIII takes place
-classically in an inert organic solvent, preferably immiscible with water such as benzene or toluene. Advantageously, the reaction is catalyzed by an organic or mineral acid;
P-toluenesulfonic acid is very commonly used to play this catalytic role. The imine thus obtained is conventionally reduced to an amine.
The reduction is carried out in the presence of hydrogen and a hydrogenation catalyst, such as platinum, platinum oxide or palladium on carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid and this, at ordinary pressure and more advantageously at higher pressure, either by an alkali metal hydride such as sodium borohydride in a solvent such as methanol or aluminum and lithium hydride in a solvent such as ether or tetrahydrofuran.
It goes without saying that the imine reduction method will be chosen so as to keep intact the functionality of group Z. By choosing the reagents differently, we can write a variant of this process which makes it possible to arrive at product III by passing by intermediates carrying the same chemical functions as above.
<EMI ID = 103.1>
R2 and Z have the meanings given above while
<EMI ID = 104.1>
R
<EMI ID = 105.1>
The condensation of the cacbonyl derivative XIV on the amine XV and the reduction of the imine XVI are carried out under the conditions described above.
<EMI ID = 106.1>
5. According to this synthetic route, valid only when Z represents a carboxylic group (-COOH), a derivative of
<EMI ID = 107.1>
thus obtained is then reduced and hydrolyzed to derivative III
<EMI ID = 108.1>
In this diagram, R, R2 and Z have the values defined above.
<EMI ID = 109.1>
R2.
The condensation of aldehyde XVIII on the heterocyclic compound XVII takes place in an inert organic solvent such as chlorinated hydrocarbons such as chloroform or dichloromethane, lower alcohols such as methanol or ethanol; hydrocarbons, aromatic or aliphatic such as benzene, toluene or petroleum ether, aliphatic or cyclic ethers or else
<EMI ID = 110.1>
The reaction temperature can be chosen over a wide range of temperatures, but this reaction is normally carried out at a temperature between room temperature and 100 [deg.] C.
The basic presence is essential to the progress of the reaction.
<EMI ID = 111.1>
sodium acetate *
The reduction of the carbon-carbon double bond of compound XIX is done conventionally by hydrogenation in the presence of a catalyst belonging to the class of transition metals, their oxides or their sulfides and on an inert support. As catalysts, mention may be made of Raney nickel, platinum, platinum oxide, or even palladium on carbon. The presence of solvent is desired and it is chosen from lower alcohols such as methanol or ethanol or also from the group formed by glacial acetic acid and its simple esters. This reduction is carried out at ordinary pressure or at a higher pressure.
The reduction can also be carried out by hydrides such as sodium borohydride, advantageously in the presence of a Lewis acid or by diborane in solvents such as methanol, ethanol, diglyme, tetrahydrofuran or dioxane.
The hydrolysis of derivative XX occurs in an aqueous medium or in an inert organic solvent. The presence of acid is essential to carry out this reaction. The acid can be mineral like hydrochloric acid or sulfuric or organic acid like
<EMI ID = 112.1>
By changing the starting heterocycle, it is possible to arrive at derivative III while keeping the reaction sequence and the experimental conditions. It is thus possible to start with a hydantoin XXI, a thiohydantoin XXII, a dioxopiperazine XXIII or a 2-thiono-5-oxo-thiazolidine XXIV.
<EMI ID = 113.1>
6. Another access route - to product III, also valid only -
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
The redox amination of the glyoxalic compound XXV is carried out either in aqueous solution or in an inert organic solvent chosen, for example, from chlorinated hydrocarbons such as chloroform or dichloromethane or from lower alcohols such as methanol or ethanol or among aromatic or aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene or petroleum ether. The reaction is generally carried out at a temperature between normal temperature and the reflux temperature of the solvent.
Advantageously, a thiol (R'SH) will be introduced into the reaction mixture as catalyst (R 'represents an alkyl radical
<EMI ID = 116.1>
the reaction scheme described below:
<EMI ID = 117.1>
R has the meaning given above and W e represents a
<EMI ID = 118.1>
an anion derived from an organic radical such as an acetate.
The sydnonimine is synthesized according to methods well documented in the literature: its hydrogenolysis leads to a 2-aminoacetamide. The catalyst used can be palladium on activated carbon, nicel, platinum oxide. Generally, the catalyst belongs to the group of transition metals, their oxides or their sulfides.
The reaction solvent can advantageously be methanol, ethanol, petroleum ether or any organic solvent which is inert under the conditions of the reaction. The reaction usually takes place at room temperature but the temperature can be adapted to the reactivity of the molecule either by raising or lowering it.
Method C.
According to this process, an .aldehyde and an amine are opposite to an isor.itrile XXVII in the presence of a carboxylic acid.
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
The condensation of the amine on the aldehyde takes place under the same general conditions as for the synthesis of imines. These conditions have been described in paragraph II.4.
The addition of isonitrile takes place in an inert organic solvent such as aromatic or aliphatic hydrocarbons such as ben-
<EMI ID = 121.1>
ethers, cyclic or not.
The temperature at which the reaction takes place is adapted to the reactivity of the reactants: if the reaction is strongly exothermic, it may be useful to cool the reaction mixture in an ice bath or in a cooling bath based, for example, on dry ice ; if, on the other hand, the reaction is very slow, it may be necessary to increase the temperature to reflux.
A variant of this process consists in first reacting
<EMI ID = 122.1>
intermediate XXVIII with the amine:
<EMI ID = 123.1>
The reaction between the aldehyde and isonitrile takes place preferably
<EMI ID = 124.1>
advantageously, catalyzed by a Lewis acid such as, for example,
<EMI ID = 125.1>
to the demands of the reaction. To avoid any trace of humidity, the reaction is carried out under a nitrogen or argon atmosphere.
The immino-oxirane XXVIII is opened by adding amine to the reaction mixture at low temperature and then gradually raising the temperature to ambient temperature.
By using an optically active amine to open the iminooxi-
<EMI ID = 126.1>
glycinamide omers with a significant optical yield. Note also that iminooxirane XXVIII can be synthesized by oxidation of ketenimine XXIX. The commonly used oxidizing agent is m-chloropeibenzoic acid (mCPBA).
<EMI ID = 127.1>
Method D.
According to this procedure, a secondary NH RR amine is reacted with glyoxal XXX to form a glycinamide:
<EMI ID = 128.1>
in which R and R are as defined above while
<EMI ID = 129.1>
This reaction proceeds in 2 stages. An exothermic reaction first occurs when the reactants are brought into contact. Thereafter, to obtain the desired glycinamide, the temperature of the reaction mixture must be raised. or of the resulting solid up to, approximately 150 [deg.] C, advantageously, until the reflux temperature. This reaction takes place without solvent or in an inert organic solvent such as aromatic or aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene, or petroleum ether, or in chlorinated solvents such as chloroform or carbon tetrachloride. If the use of a base is required, a mineral base will preferably be used such as hydroxides or oxides of alkali or alkaline earth metals such as quicklime or sodium hydroxide, or a carbonate such as carbonate potassium.
Below are given detailed examples of the preparation of some glycinamide derivatives according to the invention.
The main purpose of these examples is to further illustrate the charac-
<EMI ID = 130.1>
Example 1.
Synthesis of 2-n.octadécylaminoacétamide.
<EMI ID = 131.1>
In a 500 ml Erlenmeyer flask fitted with a condenser and a magnetic stirrer, mix at room temperature
21; 6 g of octadecylamine (0.08 mole), 7.48 g of chloroacetamide
(0.08 mole) and 7.4 g of sodium bicarbonate in 350 ml of ethanol. This mixture is brought to reflux for 16 hours. After the solution has cooled, the solid is filtered and the solution is evaporated. The residue from evaporation and the previously filtered solid are combined and recrystallized from cyclohexane. A
_3
<EMI ID = 132.1>
recrystallization from cyclohexane makes it possible to obtain an analytically pure product.
F ([deg.] C) 102.5 - 103.5 [deg.]
<EMI ID = 133.1>
Example 2.
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
In a 500 ml Erlenmeyer flask fitted with a condenser and a magnetic stirrer, at room temperature,
<EMI ID = 136.1>
nol. This mixture is brought to reflux for 24 hours. After cooling, the sodium chloride is filtered and washed with
50 ml of ethanol.
The combined filtrates are evaporated and the white solid obtained is recrystallized once in 140 ml of cyclohexane, once in
<EMI ID = 137.1>
_3
product thus obtained is sublimed to 120 [deg.] under 3.10 mmHg and recrystallized once again from 110 ml of cyclohexane.
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
Example 3.
<EMI ID = 140.1>
<EMI ID = 141.1>
In a 250 ml Erlenmeyer flask fitted with a condenser and a magnetic stirrer, 22 g of the hydrochloride of the methyl ester of 6-amino caproic acid (0.121 mol) are mixed with
21 g of sodium bicarbonate (0.250 mole) in 200 ml of isopropanol. This mixture is brought to reflux for 1 hour and then 11.22 g of chloroacetamide (0.120 mol) are added thereto at temperature of
<EMI ID = 142.1>
normal, the precipitate obtained is filtered, washed with 50 ml of boiling ethanol and the combined filtrates are evaporated. The residue is chromatographed on 1000 g of silica, eluting with a methanol-ether mixture (4/6). The product is collected between the 25th and the
58th fraction of 50 ml. It is finally purified by dissolution in isopropanol and saturation of the solution thus obtained with HCl. Additional recrystallization from isopropanol gives an analytically pure product.
<EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
Example 4.
a) Synthesis of docecylaminoacetonitrile.
<EMI ID = 145.1>
In a 500 ml flask fitted with a magnetic stirrer, 4.56 g of hydroxyaceto- is mixed at room temperature.
<EMI ID = 146.1>
250 ml of methanol. The mixture is left to stand for 16 hours at normal temperature and the methanol is evaporated. The liquid obtained is
_2 ..
distilled under 10 mm of mercury. The fraction distilling between 106 and 116 [deg.] Crystallizes after cooling.
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
15.2 g of dodecylamino ketonitrile (0.068 mole), dissolved in 20 ml
<EMI ID = 149.1>
nitrile). This product is gradually added to a
<EMI ID = 150.1>
400 ml of ethanol cooled in ice. The white precipitate which
<EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
<EMI ID = 154.1> droxyacetonitrile (0.1 mole) with 11 g of hexylamine (0.11 mole)
<EMI ID = 155.1>
during mixing. The solution is left to stand for 24 hours.
<EMI ID = 156.1>
under 0.8 mm Hg.
b) Synthesis of 2.-n.hexylaminoacetamide.
11.2 g of hexylaminoacetonitrile (0.081 mole) are added dropwise to 30 ml of H-SO, cc diluted in 30 ml of ethanol cooled in ice. As soon as the addition is complete, the ethanol is evaporated off and 40 ml of H 2 SO 4 are added to the white solid obtained. This solution is heated for 1 hour at 100 [deg.] C, it is then cooled and added dropwise to 200 ml of filtered ethanol and washed with 50 ml of ethanol.
<EMI ID = 157.1>
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1> a) Synthesis of 2- (n.pentylamino) -butyronitrile.
<EMI ID = 160.1>
In a 250 ml flask fitted with a magnetic bar
<EMI ID = 161.1>
cooled in ice is added 14.9 ml of propionalde-
<EMI ID = 162.1>
2 hours. A very slight precipitate is formed. We let the
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
<EMI ID = 165.1>
reaction hours, at room temperature, the solution is saturated
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
precipitate which forms is filtered and dried.
<EMI ID = 168.1> <EMI ID = 169.1>
<EMI ID = 170.1>
1.9 g (0.01 mole) of 2- (n.pentylamino) -valeronitrile are added to 17 ml of concentrated HCl in a 50 ml flask fitted with a magnetic bar and cooled in ice. When the solid is completely dissolved, the solution is kept in the fridge for 24 hours. The hydrochloric acid is then evaporated by means of a rotary evaporator and the solution is neutralized by means of a 1N NaOH solution. At pH = 6, the solution is washed several times with benzene. At pH = 11-12, the solution is extracted with ether; the ethereal extracts are combined, dried over MgS04 and
<EMI ID = 171.1>
evaporated. The residue obtained is sublimated at 70 [deg.] C under 2.10 mm Hg.
<EMI ID = 172.1>
<EMI ID = 173.1>
Example 7.
Synthesis of 2- (N-n.hexyl-N-methylamino) acetamide.
<EMI ID = 174.1>
In a 100 ml flask, 7.9 g (0.05 drown) of 2-n.hexy- are mixed
<EMI ID = 175.1>
50 ml of methanol. This solution is left for 1 month at room temperature, it is then evaporated. The residue is
<EMI ID = 176.1>
<EMI ID = 177.1>
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1>
In a 250 ml balloon with 3 necks fitted with a magnetic bar, a thermometer, a bromine bulb and a condenser surmounted by a calcium chloride tube, mix
<EMI ID = 180.1>
mide and 8 ml (0.055 mole) of triethylamine.
To this solution, cooled to 10 [deg.], 5.1 ml (0.044 mole) of benzoyl chloride dissolved in 10 ml of chloroform is added dropwise. The reaction mixture is brought to reflux for 20 hours, cooled and washed 3 times with 1 N HCl, once with water,
<EMI ID = 181.1>
mique is dried over MgSO, and evaporated, the residue is recrystallized from an ether-pentane mixture and then from cyclohexane.
<EMI ID = 182.1>
<EMI ID = 183.1>
Example 9. -
<EMI ID = 184.1>
<EMI ID = 185.1>
<EMI ID = 186.1>
<EMI ID = 187.1>
<EMI ID = 188.1>
excess amine. The residue is solidified in peatane at low
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
Example 10.
<EMI ID = 191.1>
<EMI ID = 192.1>
<EMI ID = 193.1>
<EMI ID = 194.1>
solution is adjusted to 10 using 1N NaOH and the reaction medium is stirred for 4 hours at room temperature; a purple solid is formed which is filtered, resuspended in ammonia and extracted with dichloromethane. The organic phase is
<EMI ID = 195.1>
is recrystallized from cyclohexane.
F ([deg.] C): 62-63.
Example 11.
<EMI ID = 196.1>
leramide.
<EMI ID = 197.1>
In a 25 ml three-necked flask fitted with a magnetic bar, a calcium chloride tube and a dropping funnel, 1.99 g (0; 012 mole) of phenoxybutylamine are mixed, 1 g ( 0.012 mol) of n.butylisonitrile and 0.72 g of acetic acid in 5 ml of methanol.
<EMI ID = 198.1>
<EMI ID = 199.1>
good agitation, 0.87 g (0.012 mole) of isobutyraldehyde.
When the reaction mixture has returned to room temperature, the precipitate is completely dissolved.
The mixture is left to stir overnight at room temperature (
<EMI ID = 200.1>
-2 <EMI ID = 201.1>
HS.
<EMI ID = 202.1>
12.
<EMI ID = 203.1>
mide.
<EMI ID = 204.1>
Vl7
In a 25 ml flask fitted with a magnetic bar, 6 g (0.0558 mole) of methyl-n-octy lamine and 1.57 g (0.0186 mole) of glyoxal hydrate are mixed. This solution is stirred for 3 hours at room temperature. Then added 3.9 g of potassium carbonate, this suspension is stirred for 10 minutes and filtered. The oil obtained is heated for one hour to 100 [deg.] C and then distilled. The fraction which distills between 150 and 157 [deg.] C / 0.03 mmHg is dissolved in 50 ml of water acidified to pH = 1 with dilute hydrochloric acid, and it is extracted twice with 20 ml ether. The aqueous phase is neutralized, extracted with chloroform. The organic phase is dried over K2CO3 and evaporated. The residue is dissolved in ether and acidified with a solution of hydrochloric acid in ether.
After a night at -2 [deg.] C, a white product melting at 115 - 116 [deg.] C is obtained.
<EMI ID = 205.1>
The melting points and the recrystallization solvents of derivatives prepared according to the invention are listed in Table I below:
<EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
<EMI ID = 208.1>
<EMI ID = 209.1>
<EMI ID = 210.1>
<EMI ID = 211.1>
<EMI ID = 212.1>
<EMI ID = 213.1>
<EMI ID = 214.1>
<EMI ID = 215.1>
<EMI ID = 216.1>
<EMI ID = 217.1>
<EMI ID = 218.1>
<EMI ID = 219.1>
<EMI ID = 220.1>
<EMI ID = 221.1>
<EMI ID = 222.1>
<EMI ID = 223.1>
compounds according to the invention are given in table II also
<EMI ID = 224.1>
correspond to the numbers in column 1 of table I. the results given in this table should be interpreted as follows.
The anticonvulsant effect is examined with respect to tonic convulsions induced by bicuculline. The compounds of the invention are administered orally in doses of 10 to 100
<EMI ID = 225.1>
bicuculline, at a dose of 0.6 mg / kg. The number of mice protected
<EMI ID = 226.1>
results are given in the form of a score which represents the sum of the animals protected by doses of 10 and 100 mg / kg of the compounds.
<EMI ID = 227.1>
field and Wilcoxon (. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949) and expri-
<EMI ID = 228.1>
mouse.
The effect on behavior is studied using a method derived from that of S. Irwin (Gordon Res. Conf. On Médicinal Chem_, 133, -1959). The substances, suspended in a mucilage containing 1% of tragacanth, are administered orally by means of an intragastric probe to groups of 5 male mice
(CD1 strain, Charles River, fasting for 18 hours). If the quantity of substance available allows, the doses are 3000, 1000 and 300 mg / kg. In the case where this last dose is active, the effect of the drug is examined at 100, 30, 10 and possibly 3 mg / kg. The behavior is studied 2, 4, 6 and 24 hours after treatment. Observation is extended if symptoms persist at this time. Mortalities are recorded in court :, 14 days after treatment.
None of the products tested induced abnormal behavior in mice. It should be noted in particular that they are devoid of sedative effects.
TABLE II - BIOLOGICAL RESULTS
<EMI ID = 229.1>
The substances of the invention have the property of inhibiting convulsions induced by bicucullin in mice. This effect indicates that these substances have an antiepileptic potential, presumably by acting on the GABA system.
Indeed, bicuculline is a specific GABA antagonist. Furthermore, the effect of the products on the activity of the GABA synthetic enzyme, glutamate decarboxylase (GAD), was studied. GAD activity was determined in rat brain homogenates according to the method described by L. Parker (Methods in Enzymology, Ed. S. Fleischer, 1974, Vol. XXXII: part V., p. 779). The tested products are added to a final concentration of
10 -4 M. The products of the invention, in general, proved to be active in this test. Products n [deg.] 3,8, 17 and 33 are particularly remarkable in this respect.
In general, the products of the invention increase the activity of GAD without modifying the activity of GABA transaminase (GABA-T), the catabolic enzyme of GABA, which results in an increase in GABA levels at level of GABAergic neurons.
Among the substances of the invention, 2-n.pentylaminoacetamide and its hydrochloride have been. specially studied. The results are partially provided in Table III. These products inhibit convulsions induced by bicucullin in mice; the ED 50 are 11.2 and 5.74 mg / kg p.o., respectively. The hydrochloride was also administered intravenously. In this case, the ED 50 is 2.19 mg / kg. This value is not significantly lower than ED 50 after oral administration, which indicates excellent intestinal absorption. The
<EMI ID = 230.1>
III. Mouse - Bicucullin-induced seizures
(0.6 mg / kg i.v.)
Treatment 3 hours before induction of convulsions
<EMI ID = 231.1>
Like valproate, 2-n.pentylaminoacetamide is
<EMI ID = 232.1>
convulsive therefore does not seem to be medullary but central.
On the other hand, 2-n.pentylaminoacetamide and its hydrochloride appear to act specifically at the level of GABA receptors. This is indicated by the following results:
1) its antagonistic action of bicuculline convulsions can
be overcome by increasing doses of bicuculline;
2) 2-n.pentylaminoacetamide only slightly inhibits leptazol convulsions in mice;
3) 2-n.pentylaminoacetamide hydrochloride has no effect on
convulsions with picrotoxin.
In fact, leptazol does not act at the level of the GABA receptors and the picrotoxin acts on an annex site of the GABA receptor but not directly on it. In addition, 2-n.pentylaminoacetamide competes with bicuctillin, a specific antagonist of.
<EMI ID = 233.1>
mg / kg p.o. in rats, this product potentiates the activity by 26%
<EMI ID = 234.1> black substance, structure rich in ergonomic GABA terminations, is increased by 28, 33 and 38% respectively 2, 3 and 4 hours after treatment.
2-n.heptylaminoacetamide has the property of protecting mice from death caused by KCN.
This activity is probably explained by an effect on the cerebral energy metabolism during anoxia. This effect on brain energy metabolism was confirmed for 2-n.pentylaminoacetamide hydrochloride in a series of experiments on cerebral anoxia caused by decapitation in rats. It has thus been shown that this product prevents during the first seconds of anoxia the accumulation of lactate in the brain.
On the other hand, 2-n.pentylaminoacetamide potentiates the effects of 1-tryptophan in mice indicating a facilitation of the central serotonergic system and therefore the existence of psychotropic, and in particular antidepressant, properties.
Furthermore, 2-n.octylaminoacetamide (50 mg / kg i.p.) was studied in a passive avoidance experiment in mice where it delayed the extinction of behavior. This product and probably other compounds of the invention therefore facilitate amnesic retention.
Certain compounds of the invention inhibit the aggregation of platelets in human plasma. The measurement of the inhibition of platelet aggregation is carried out according to the turbidimetric method of G.V.R. Born and M.J. Cross (J. Physiol. 168, 178,
1973). Platelet-rich plasma is preincubated for 3 minutes before the introduction of the inducing agent, Trombofax. Linen-
<EMI ID = 235.1>
an "Upchurch" aggregometer. In this test, compounds 1, 11, 14 and 18 were found to be active.
Thus 2-n.pentylaminoacetamide and its hydrochloride act on the GABAergic system by promoting trans-
<EMI ID = 236.1>
bicucullin. This effect could result from activation of GAD. These products would therefore be specially indicated for the treatment of epilepsy and dyskinesias such as disease. <EMI ID = 237.1>
<EMI ID = 238.1>
cerebral and anoxia also allows to consider the use of
<EMI ID = 239.1>
the effect of 2-n.octylaminoacetamide in the memory test and the effect of 2-n.pentylaminoacetamide on the serotonergic system make it possible to propose, as additional indications for the compounds of the invention, memory disorders and certain psychiatric conditions such as the Depression.
For the administration of new compounds of
<EMI ID = 240.1>
unit will be from 10 to 300 mg. Given the very low toxicity of the products of the invention, the doses mentioned can be increased without danger.
The products of the invention can be used in various dosage forms. The examples which follow are not limiting and relate to the galenical formulations containing an active product designated by the letter A.
This active product is closed with one of the following compounds:
<EMI ID = 241.1>
2-n.octylaminoacetamide,
6- (methyl dicarboxamidomethyl) aminohexanoate, 2-n.decylaminoacetamide,
<EMI ID = 242.1>
2-n.hexylaminoacetamide,
2- (2-phenylethyl) aminoacetamide,
2-n.octadecen-9-ylaminoacetamide,
<EMI ID = 243.1>
N-n.hexyl-N-ethyl carboxamidomethylcarbamate, 2-n.pentylaminobutyramide,
2- (3-phenylpropyl) aminoacetamide,
<EMI ID = 244.1>
<EMI ID = 245.1>
<EMI ID = 246.1>
CLAIMS
1. Glycinamide derivative of general formula I:
<EMI ID = 247.1>
in which:
<EMI ID = 248.1>
<EMI ID = 249.1>
<EMI ID = 250.1>
phenoxy, by a hydroxyl group, by an acetoxy group, by a carboxyl group, by a linear or branched alkoxycarbonyl group
<EMI ID = 251.1>
dehyde, by an acetal or ketal group, by one or more phenyls, by one or more phenyls substituted by a halogen atom such as fluorine, chlorine or bromine,
R1 represents hydrogen, a linear or branched alkyl group
<EMI ID = 252.1>
carboxamidomethyl,
<EMI ID = 253.1>
<EMI ID = 254.1>
R3 represents hydrogen, a linear or branched alkyl group
<EMI ID = 255.1>
substituted by a halogen atom, such as chlorine, fluorine or bromine,
R4 represents hydrogen, a linear or branched alkyl group
<EMI ID = 256.1>
as well as the salts of this derivative formed by non-toxic and pharmaceutically usable acids.