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"Dérivés de la 2-phénylthioéthylamine, leur préparation et compositions pharmaceutiques les comprenant"
La présente invention concerne de nouveaux composés de la 2-phénylthioéthylamine et leurs sels, les procédés qui permettent de les préparer et les compositions pharmaceutiques qui en contiennent.
L'invention a pour objet les dérivés de la 2-phényl- thioéthylamine représentés par la formule générale I:
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où R est un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, un radical hydrocarboné substitué, un radical hydroxy ou alcoyioxy ou un atome d'halogène, R1 et R2sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical ) hydrocarboné inférieur à chaîne ramifiée ou non, ou forment avec l'atome d'azote ad jacent un système hétérocyclique,et R3est un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné inférieur, et leurs sels,
Les dérivés de la 2-phénylthioéthylamine suivant l'in- vention peuvent être sali.fiés par des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique,
l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, ou des aci- des organiques comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide théophylline acétique, etc.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de la formule générale I, dans lequel on ; fait réagir un dérivé réactif d'une cétone aliphatique avec le thio- phénol ou un thiophénol substitué, on condense le composé ainsi obte-1 nu avec du formamide, un dérivé N-substitué ou un dérivé N,N-disubsti- tué du formamide, éventuellement en présence d'acide formique, on hy- ; drolyse le composé non basique formé, et on isole le composé de for- mule générale 1.
Le dérivé réactif d'une cétone aliphatique utilisé dans ce procédé est un dérivé de formule générale 11;
X-CH2-CO-R3 (II)
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où X est un atome d'halogène, tel qu'un atome de chlore,de brome ou
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d'iode, ou un radical méthanesulfnyloxy ou ptoluëneulfony9,axy' et; R3 un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ramifié ou non,
Le dérivé réactif d'une cétone aliphatique est, de pré- férence, un dérivé réactif de l'acétone et, dans ce cas, R3est un radical méthyle.
La réaction d'un dérivé réactif de l'acétone avec le
EMI3.2
thiophénol ou un thiophénol substitué forme une rtléw,tlth3.ornéthylCë- tone de formule générale III:
EMI3.3
où R et R3 3 ont la signification donnée précédemment.
Cette réaction est réalisée avantageusement dans un sol- vant ou un diluant inerte dans les conditions opératoires utilisées, par exemple l'eau, les alcools inférieurs, comme le méthanol, l'étha-' nol ou l'isopropanol, ou les hydrocarbures, comme le benzène ou le toluène,
Le rapport molaire d'un thiophénol et d'un dérivé réactif ; d'une cétone aliphatique est choisi de préférence voisin de 1:1. La réaction est réalisée d la température ampiante ou a une température supérieure à la température ambiante, par exemple une température comprise entre 25 C et 125 C. La réaction peut être rendue plus ra- pide ou plus complète en ajoutant au mélange réactionnel un composé basique.
Les composés basiques appropriés a cet effet sont, par exemple, des hydroxydes, des alcoxydes ou des carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux lorsque le solvant utilisé est l'eau ou un alcool,et des métaux alcalins lorsque le solvant utilisé est un hydrocarbure. La proportion du composé basique utilisé est com- prise entre 50 et 150 moles pour 100 moles du thiphénol.
EMI3.4
L4 condensation d'une phénylthiométhylcotone de for-
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mule générale III avec le formamide ou un dérivé N-substitué du for- mamide est représentée par la relation:
EMI4.1
La condensation d'une phénylthiométhylcétone de formule générale III avec un dérivé N,N-disubstitué du formamide est repré- sentée par la relation :
EMI4.2
où, dans les deux relations ci-dessus, R, R1, R2 et R3 ont la signi- fication déjà donnée plus haut.
Les conditions opératoires appropriées pour réaliser cet- te condensation, connue des personnes compétentes sous la dénomina- tion de "Réaction de Leuckart", sont décrites dans "Organic Reactions", volume V, page 301, édité par J. Wiley, 1960 ; elles comportent, par exemple, le chauffage d'un mélange des deux réactifs cités plus haut et d'un solvant ou d'un diluant qui peut être l'un des réactifs, par exemple le formamide ou un formamide N-substitué, ou de l'acide for- mique anhydre, à une température élevée comprise entre 125 C et 250 C pendant un temps compris entre une et vingt-quatre heures.
Le mélange réactionnel, après refroidissement, est lavé à l'eau pour séparer les constituants solubles présents, comme l'aci- de formique ou l'excès de formamide, de formamide N-substitué ou de formamide N,N-disubstitué.
Le composé intermédiaire non basique qui est un dérivé de l'acide formique et qui est sensiblement insoluble dans l'eau est isolé et purifié par des moyens appropriés comme la distillation, la
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cristallisation ou l'adsorption, ou, si on le désire, est utilisé tell quel pour l'hydrolyse. :
Le composé intermédiaire non basique est ensuite soumis à une hydrolyse, de préférence une hydrolyse acide, par exemple en chauffant à reflux dans une solution aqueuse d'un acide minéral fort, comme l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, pendant une durée de 30 minutes @ 24 heures et le produit de formule géné- rale I suivant l'invention est isolé de la manière habituelle, par ' exemple en portant le pH du mélange réactionnel a une valeur supé- rieure à 8 par addition d'une solution aqueuse d'un hydroxyde al- câlin, puis en extrayant par un solvant organique non miscible à l'eau comme un éther, un ester, un hydrocarbure ou un dérivé halogène d'hydrocarbure, en séchant l'extrait obtenu et en évaporant le sol- vant sous pression réduite,
Les composés de formule générale I dans lesquels R1 et R2 sont l'un et l'autre un atome d'hydrogène peuvent être obtenus en particulier par le procédé général décrit en utilisant le forma- mide.
En variante, les composés de formule générale I dans lesquels R1 et R2sont l'un et l'autre un radical méthyle peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale I où R1 et R2 sont l'un et l'autre un atome d'hydrogène, en les chauffant à reflux dans un milieu constitué par de l'dcide fornique anhydre et du formaldehyde jusqu'à fin du degagement d'anhydride carbonique.
Le rapport molaire de l'amine primaire et du formaldéhyde est avan- . tageusement 1:2 a 1:3 et le rapport molaire du formaldéhyde et de l'acide formique 1 ;2 à 1:5,
Les composés de formule générale 1 dans lesquels R3 est un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par un procédé simi- laire au procédé décrit, sauf en ce que le dérivé réactionnel d'une cétone aliphatique est remplacé par un dérivé réactif similaire d'un aldéhyde aliphatique.
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En variante. les composés de formule générale 1 dans desquels R3 est un atome d'hydrogène peuvent être obtenus en faisant réagir un dérivé de formule générale IV:
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où X représente un tome d'halogène comme par exemple un atome de chlore ;
de brome ou d'iode, et R1 et R2 ont la signification déjd mentionnée, ou un sel correspondant comme par exemple un chlorhydrate ou un bromhydrate, avec le thiophénol ou un thiophénol substitué, Cette réaction est réalisée avantageusement dans un solvant ou un diluant inerte, dans les conditions opératoires utilisées, par exem- ple l'haut les alcools inférieurs, comme le méthnaol, l'éthanol ou l'isopropanol, ou les hydrocarbures, comme le benzène ou le toluène.
Le rapport molaire du thiophénol ou du thiophênol substitué et d'un dérive réactif de formule générale IV est choisi de préférence supé- rieur à 1. La réaction est réalisée à une température comprise en- tre 25 C et 125 C. La réaction peut être rendue plus rapide et plus complète en ajoutant au mélange réactionnel un composé basique ap- proprié, par exemple des hydroxydes, des alcoyloxydes ou des carbo- nates de métaux alcalins ou alcalino-terreux lorsque le solvant uti- lisé est l'eau ou un alcool, et des métaux alcalins lorsque le sol- vant utilisé est un hydrocarbure.
La quantité de composé basique utilisée est comprise en- tre 100 et 250 moles pour 100 moles du thiophénol,
Le produit de formule généralesuivant l'invention peut 8tre ensuite purifié par un procédé approprié comme la distil- lation, la cristallisation, la distribution à contre-courant ou l'ab- sorption.
Les composé de formule générale I suivant l'invention et pour lesquels R3 est autre qu'un atome d'hydrogène comportent au moins un atome de carbone asymétrique et, a ce titre, peuvent exister sous forme de l'un ou de l'autre isomère séparé optiquement actif. Le mé-
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lange racémique peut être dédoublé pour donner les isomères optique- ment actifs en appliquant les procédés communément utilisés à cet ef- fet,
Les sels des composes de formule générale 1 peuvent être obtenus à partir des bases libres correspondantes en traitant une solution de la base dans un éther, un alcool inférieur ou dans l'eau ou leur mélange, par une solution d'un acide approprié dans un sol- vant convenable.
L'acide est ajouté en proportion stoechiométrique ou en excès, et en isolant ensuite le sel désiré par filtration ou par évaporation du mélange réactionnel.
Les composés de formule générale 1 sont intéressants par leurs propriétés pharmacodynamiques. Suivant l'invention, on a montré que certains de ces composés jouissent de propriétés hy- pertensives et d'autres de propriétés hypotensives. Des composés de formule générale I possèdent également des propriétés pharmaco- dynamiques comparables à celles de substances dérivées du 1-phényl- 2-aminopropane (antiépileptique).
Les composés préférés de l'invention sont la 1-méthyl-
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2-phénylthiqéthylamine, la N-.méthyl-1-méthyl-2-phénylthioêthylamine, la N,N-diméthyl-l-mêthyl-2-phënylthioéthylantine, la N-éthyl-1-méthyl- 2-phénylthioéthylainine, la N,tl-diéthyl-1-méthyl-2-phénylthioétnylami- , ne, la Id.n-propyl>1-méthyl-2.-phêny7.thioêtaylamine, la N,N-di-n-propyl.. 1-méthyl-2-phénylthioéthylamine, la 2-phénylthioéthylamine, la N- i méthyl-2-phénylthioéthylamine, la N,N-diméthyl-2-phénylthioéthylami- ne, la N-éthyl-2-phénylthioéth lamine, la N,13-di,éthyl-2rphénylthioéthy,L:. amine, la N-n-propyl-2-phénylthioéthylamine, la N,N-di-n-propyl-2- phénylthi.oéthylamine, et leurs sels.
La présente invention a également pour objet des composi- tions pharmaceutiques qui comprennent un ou plusieurs composés de for- mule générale I ou leurs sels, en mélange avec un véhicule pharmaceu- tiquement acceptable,
Ces compositions peuvent être des compositions solides
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comme des comprimés nus ou enrobés, des cachets, des gélules, des suppositires ou des poudres dispersables, ou des compositions liqui- des pour l'usage oral ou pour l'usage par injections.
Les composi- . tions solides pour l'usage oral peuvent se préparer en mélangeant un composé conforme à l'invention, par exemple à du sucre de lait, du sucre en poudre, de l'amidon ou du talc, Les compositions solides pour l'usage par voie anale peuvent se préparer en incorporant un composé conforme a l'invention par exemple à du beurre de cacao ou à un autre véhicule approprié comme les dérivés des mono-, di-, et triglycérides d'acides gras saturés.
Les compositions liquides pour l'usage oral peuvent se préparer par exemple, par dissolution d'un composé conforme à l'invention et en outre d'une substance stabili- . santé ou antioxydante, telle que, par exemple, le bisulfite de sodium, le p-hydroxybenzoate de méthyle et le p-hydorxy benzoate de propyle,. dans de l'eau distillée ou dans de l'eau distillée additionnée d'étha- noi, de glycérine, de sirops aromatisés. Les compositions pour usage par injection peuvent être préparées en dissolvant un composé confor- me à l'invention dans l'eau distillée éventuellement en présence d'un agent stabilisant ou antioxydant, par exemple le bisulfite de sodium, et d'un autre véhicule liquide hydroxylé, par exemple la gly- cérine ou des glycols pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention est illustrée, mais non limitée, par les exemples de préparation qui suivent et où les parties sont des parties en poids.
Exemple I
Tartrate de l-méthyl-2-phénylthioéthylamine.
Un mélange de l-phénylthio-2-propanone (33,2 parties), de formamide (36,0 parties) et d'acide formique (5 parties) est chauf- fé progressivement jusqu'a 170-180 et maintenu a cette température pendant 15 heures. Apres refroidissement, le mélange est agité avec
280 parties d'eau et la phase organique est lavée a l'eau, puis chauf-' fée a reflux pendant 2 heures avec 50 parties d'acide chlorhydrique
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liJ* Le mélange réactionnel forme une phase homogeno qui est ra froidie au bain de glace et traitée avec précaution par une solution aqueuse ION d'hydroxyde de sodium en excès, extraite d l'éther di- éthylique, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et
EMI9.2
distillée sous vide.
La 1-métli;.1-2-p énylthioéthylamin (point d'ébullition de 120-12SOC/6 ima lig) est ainsi obtenue avec un rende- ment de ?oN de la théorie.
Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre:
EMI9.3
calculé pour Cg fil3 ils P.M. % 167,su trouvé: 168,8 Une solution de 1-méthyl-2-phényltnioéthylamino (1 par- tie) dans de l'éther diéthylique anhydre (16 parties) est traitée par une solution saturée d'acide tartrique anhydre dans l'éther diéthyli. que anhydre jusqu'à fin de précipitation. Le mélange est laissé au repos à 0 C jusqu'au lendemain, filtré et lavé a l'éther diéthylique, Le produit ainsi isolé et recristallisé dans l'isopropanol se présen- te sous forme de cristaux incolores, Point de fusion: 139-140 C.
Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre:
EMI9.4
calculé pour C22 li 3206N2 s2 P.H. z 484#5t trouvé: 485#4
La 1-phénylthio-2-propanone utilisée dans le procédé décrit peut être obtenue comme suit:
Une solution de 55 parties de thiophénol dans 300 parties d'une solution 2 N d'hydroxyde de sodium est agitée sous atmosphère d'azpte et additionnée lentement, à la température ambiante, de 49 parties de chloroacétone. Le mélange est encore agité pendant 2 heures après la fin de l'addition, puis extrait à l'éther diéthyli- que.
Ces extraits, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, sont évaporés, Le résidu recristallisé dans l'isopropanol donne des pria- mes incolores avec un rendement de 75% de la théorie, P.F.: 35-36 C;
EMI9.5
peet.: 168-171/36 mm lig. - 2,4-dinitrophénylhydrazonet P,F,1 117-1180C - Semicarbazone : P.F.: 155 C.
Exemple II
EMI9.6
Tartrate de N-éthyl-1-méthyl-2-phény(thioéthylamine,
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EMI10.1
Le procédé de Ilexempla 1 tat repris, sauf que les 35,0 parties de formamide sont remplacées par &8,4 parties de N-éthylforna- mide. La N..6thyl...l...méthyl-2-phÓnylthioéthylamine (P.Eb. de lY9-153 C/ 10 mm Hg) est obtenue avec un rendement de 67: de la théorie.
Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre :
EMI10.2
calcUlé pour Cil If 17 P,M. u 195$3 trouvé: 201,0 Lw tartrate préparé comme décrit dans l'exemple 1 et re- tn."'istall1aâ il Ilisopitopanol fond à 120-122 C.
Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre: calcula pour C5 Il 40 os N2 82 P,X,1 54017j trouvé: $4814 ±xl ,1 Chlorhydrate de 11,H-diéthyl-i-méthyl-2-phénylthioéthyl- amine Un mélange de éd,N-.diêthyl,ormamid (81 parties), de l"ph6nylthio"2-'propanone (33)2 parties) et d'acide formique (6 parties) est chauffé progressivement jusqu'à 170 C et maintenu à cette tempé- rature pendant 8 heures. Après refroidissement, le mélange réaction- nel est traité par une solution 10 N d'hydroxyde de sodium en excès.
La phase organique est extraite à l'éther diéthylique, lavée à l'eau. séchée et traitée par un excès d'une solution d'acide chlorhy- drique gazeux dans l'éther diéthylique jusqu"à fin de précipitation.
Le solide précipité est recristallisé dans l'isopropanol et donne
EMI10.3
des cristaux incolores, Pif.: 3., 11B .
Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, en présence d'acétate mercurique;
EMI10.4
calculé pour ±1HNS C1 F.1.: 259t8J trouvé: 261,6 Exetüp3.e IiF Wemioxalate de N,N-diméthylôl-méthyl-2-phénylthioéthyl- amine.
On mélange de 8,4 parties de l-méthyl-2"phénylthioêthyl- saine; de 13,0 parties d'acide formique à 97% et de 9,4 parties de formaldéhyde en solution à 35% est mis à chauffer au bain-marie jus-
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qu'à fin du dégagement d'anhydride carbonique. Après addition de 4,3 parties d'acide chlorhydrique 12N, l'excès de formaldéhyde et décide formique est évaporé par chauffage.
Le mélange réactionnel refroidi est alcalinisé par addition d'un excès d'une solution aqueuse 6N d'hydroxyde de sodium et extrait à l'éther diéthylique; les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et séchées sur du sulfate de sodium anhydre, puis évaporées et distillées sous vide, La H,N- diméthyl-1-méthyl-2-phénylthioéthylamine (P.Eb.: 130-132 /7 mmllg) est obtenue avec un rendement de 84% de la théorie.
Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre:
EMI11.1
calculé pour Cil il 17ils P.i.: 195$3; trouvé: 193,4 Une solution de td,N-diméthyl-l-méthyl-2-phénylthioéthyl- amine (2 parties) dans l'éther diéthylique anhydre (25 parties) est traitée par une solution saturée d'acide oxalique anhydre dans l'éther diéthylique anhydre jusqu'à fin de précipitation. Le produit ainsi obtenu est isolé et recristallisé à l'éthanol, et se présente sous forme de cristaux incolores, P.F.: 129-130 C.
Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre!
EMI11.2
calculé pour C13H190qNS P.l1. 285,4; trouvé: 289,1 Exemple V Hémiaspartate de 2-phénylthioéthylamine.
Une solution de 2,2 parties de thiophénol dans 12 parties d'une solution 6 N d'hydroxyde de sodium est agitée sous atmosphère d'azote et additionnée lentement à la température de reflux d'une so- lution de 4,3 parties de bromhydrate de 2-bromoéthylamine dans 17 parties d'eau. Le chauffage est maintenu pendant deux heures après la fin de l'addition, puis refroidi à la température ambiante, Le mélange réactionnel est extrait a l'éther diéthylique et les phases organiques réunies et séchées sont évaporées et distillées sous vide.
EMI11.3
La 2-phénylthioéthylamine CP,Db.: 103 c/1 mm ilg) est obtenue avec un rendemept de 65% de la théorie.
Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre:
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EMI12.1
calculé pour C8Hil NS P.M. ; 153,2 trouve: 165$4
Un mélange de 2-phénylthioéthylamine (1,53 partie), d'aci- de aspartique (1,38 partie) et d'éthanol (10 parties) est chauffé sous reflux durant une heure et filtré à chaud afin de séparer l'excès d'acide aspartique. Le filtrat est évaporé à petit volume et laissé au repos à 0 C jusqu'au lendemain. L'hemiaspartate de 2-phénylthio- éthylamine isolé par filtration et recristallisé dans l'éthanol est obtenu sous forme de cristaux, P,F.: 148-1490C.
Dosage perchlorique en milieu acétique anhydre:
EMI12.2
calculé pour: C12 li 1804N2s P,M.: 286,4; trouvé; 292,3 Exemple VI Chlorhydrate de N-éthyl-2-phénylthioéthylamine.
Un mélange de 1,1 partie de thiophénol, de 2,1 parties de carbonate de potassium anhydre, de 2,35 parties de bromhydrate de 2- bromo-N-éthylamine et de 15 parties d'éthanol est reflué durant 2 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré pour éliminer les substances insolubles et le filtrat obtenu est évaporé et repris par un excs de solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium, puis extrait à l'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre, évaporées et distillées sous vide. La N-éthyl-2-phénylthioéthylamine (P. Eb.: 135-140 C/10 mm Hg) est obtenue avec un rendement de 75% de la théo- rie.
Dosage perchlorique en milieu acide acétique anhydre :
EMI12.3
calculé pour C10HSNS P.M.: lele3; trouvé: 180,1
Une solution de N-éthyl-2-phénylthioéthylamine (2 par- ties) dans l'éther diéthylique (35 parties) est saturée par un cou- rant gazeux d'acide chlorhydrique anhydre. Le produitprécipité re- cristallisé dans l'isopropanol se présente sous forme de cristaux in- colores, P.F.: 96-97QC.
Dosage perchlorique en milieu acide acétique anhydre en présence d'acétate mercurique:
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EMI13.1
calcul' pour (dl0U16N (i) CIe p4H#: s 17 ,8; trouvi 220,1 REVENDICATIONS
EMI13.2
1. D6riv6$ de la 2-phinylthiodthylamine de la formule générale :
EMI13.3
EMI13.4
Où R ttt un 4td' d'hydrogého ou un radical hydrocarboné, un radical î Itydrooarbon6 oubotltuds un radical hydroxy ou alcoyloxy ou un atome d'hâlogènt# 91 fat à Bout Chacun un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbohd inférieur à chatne remifiée ou non, ou forment avec l'ato- me d'azote adjacent un système hétérocyclique, et R3 est un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné infé-rieur, et leurs sels*
2.
Dérives de la 2-phénylthioéthylamine suivant la reven- dication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit de sels d'acides pharma- ceutiquemeht acceptables comme par exemple des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, ou des acides organiques, tels que l'acide acétique, l'acide propioni- que, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide théophylline acétique,
EMI13.5
3. A titre de composés nouveaux, la 1.méthyloo2-phényl-
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"Derivatives of 2-phenylthioethylamine, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them"
The present invention relates to novel 2-phenylthioethylamine compounds and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
The subject of the invention is the derivatives of 2-phenylthioethylamine represented by the general formula I:
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EMI2.1
where R is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical, a substituted hydrocarbon radical, a hydroxy or alkylioxy radical or a halogen atom, R1 and R2 are each a hydrogen atom or a branched or unbranched lower hydrocarbon radical , or together with the adjacent nitrogen atom form a heterocyclic system, and R3 is a hydrogen atom or a lower hydrocarbon radical, and their salts,
The 2-phenylthioethylamine derivatives according to the invention can be soiled with mineral acids such as hydrochloric acid,
hydrobromic acid, sulfuric acid, or organic acids such as acetic acid, propionic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, aspartic acid, acid glutamic acid, theophylline acetic acid, etc.
A subject of the present invention is also a process for the preparation of the compounds of general formula I, in which one; reacts a reactive derivative of an aliphatic ketone with thiophenol or a substituted thiophenol, the compound thus obtained is condensed naked with formamide, an N-substituted derivative or an N, N-disubstituted derivative of formamide , optionally in the presence of formic acid, hy-; The non-basic compound formed is dissolved, and the compound of general formula 1 is isolated.
The reactive derivative of an aliphatic ketone used in this process is a derivative of general formula 11;
X-CH2-CO-R3 (II)
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where X is a halogen atom, such as a chlorine, bromine or
EMI3.1
iodine, or a methanesulfnyloxy or ptoluëneulfony9 radical, axy 'and; R3 a hydrogen atom, a branched alkyl radical or not,
The reactive derivative of an aliphatic ketone is preferably a reactive derivative of acetone and, in this case, R3 is a methyl radical.
The reaction of a reactive derivative of acetone with
EMI3.2
thiophenol or a substituted thiophenol forms a rtléw, tlth3.ornethyl Ketone of general formula III:
EMI3.3
where R and R3 3 have the meaning given above.
This reaction is advantageously carried out in a solvent or a diluent which is inert under the operating conditions used, for example water, lower alcohols, such as methanol, ethanol or isopropanol, or hydrocarbons, such as benzene or toluene,
The molar ratio of a thiophenol and a reactive derivative; of an aliphatic ketone is preferably chosen in the region of 1: 1. The reaction is carried out at the amber temperature or at a temperature above room temperature, for example a temperature between 25 C and 125 C. The reaction can be made faster or more complete by adding to the reaction mixture a basic compound. .
The basic compounds suitable for this purpose are, for example, hydroxides, alkoxides or carbonates of alkali or alkaline earth metals when the solvent used is water or an alcohol, and alkali metals when the solvent used is a hydrocarbon. . The proportion of the basic compound used is between 50 and 150 moles per 100 moles of the thiphenol.
EMI3.4
L4 condensation of a phenylthiomethylcotone of for-
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General mule III with formamide or an N-substituted derivative of formamide is represented by the relation:
EMI4.1
The condensation of a phenylthiomethyl ketone of general formula III with an N, N-disubstituted derivative of formamide is represented by the relation:
EMI4.2
where, in the two relations above, R, R1, R2 and R3 have the meaning already given above.
The operating conditions suitable for carrying out this condensation, known to those skilled in the art as the "Leuckart Reaction", are described in "Organic Reactions", volume V, page 301, edited by J. Wiley, 1960; they comprise, for example, the heating of a mixture of the two reagents mentioned above and of a solvent or of a diluent which can be one of the reagents, for example formamide or an N-substituted formamide, or of anhydrous formic acid at an elevated temperature of between 125 C and 250 C for a time of between one and twenty-four hours.
The reaction mixture, after cooling, is washed with water to separate the soluble constituents present, such as formic acid or excess formamide, N-substituted formamide or N, N-disubstituted formamide.
The non-basic intermediate compound which is a derivative of formic acid and which is substantially insoluble in water is isolated and purified by suitable means such as distillation,
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crystallization or adsorption, or, if desired, is used as such for hydrolysis. :
The non-basic intermediate compound is then subjected to hydrolysis, preferably acid hydrolysis, for example by heating under reflux in an aqueous solution of a strong mineral acid, such as sulfuric acid or hydrochloric acid, for a period of time. 30 minutes @ 24 hours and the product of general formula I according to the invention is isolated in the usual manner, for example by bringing the pH of the reaction mixture to a value greater than 8 by addition of an aqueous solution. of an alkaline hydroxide, then extracting with an organic solvent immiscible with water such as an ether, an ester, a hydrocarbon or a halogen derivative of a hydrocarbon, drying the extract obtained and evaporating the sol- under reduced pressure,
Compounds of general formula I in which R 1 and R 2 are both hydrogen can be obtained in particular by the general process described using formamide.
Alternatively, the compounds of general formula I in which R1 and R2 are both a methyl radical can be obtained from the compounds of general formula I where R1 and R2 are both a d atom. hydrogen, by heating them to reflux in a medium consisting of anhydrous fornic acid and formaldehyde until the evolution of carbon dioxide has ceased.
The molar ratio of primary amine and formaldehyde is advanced. preferably 1: 2 to 1: 3 and the molar ratio of formaldehyde and formic acid 1; 2 to 1: 5,
Compounds of general formula 1 in which R3 is a hydrogen atom can be obtained by a process similar to the process described, except that the reaction derivative of an aliphatic ketone is replaced by a similar reactive derivative of a aliphatic aldehyde.
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As a variant. the compounds of general formula 1 in which R3 is a hydrogen atom can be obtained by reacting a derivative of general formula IV:
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where X represents a halogen atom such as for example a chlorine atom;
bromine or iodine, and R1 and R2 have the meaning already mentioned, or a corresponding salt such as for example a hydrochloride or a hydrobromide, with thiophenol or a substituted thiophenol, This reaction is advantageously carried out in a solvent or an inert diluent , under the operating conditions used, for example high lower alcohols, such as methnaol, ethanol or isopropanol, or hydrocarbons, such as benzene or toluene.
The molar ratio of thiophenol or of substituted thiophenol and of a reactive derivative of general formula IV is preferably chosen greater than 1. The reaction is carried out at a temperature between 25 C and 125 C. The reaction can be made faster and more complete by adding to the reaction mixture a suitable basic compound, for example hydroxides, alkyloxides or carbonates of alkali or alkaline earth metals when the solvent used is water or an alcohol , and alkali metals when the solvent used is a hydrocarbon.
The amount of basic compound used is between 100 and 250 moles per 100 moles of the thiophenol,
The product of general formula according to the invention can then be purified by a suitable method such as distillation, crystallization, countercurrent distribution or absorption.
The compounds of general formula I according to the invention and for which R3 is other than a hydrogen atom contain at least one asymmetric carbon atom and, as such, can exist in the form of one or the other optically active separate isomer. To me-
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the racemic mixture can be resolved to give the optically active isomers by applying the methods commonly used for this purpose,
The salts of the compounds of general formula 1 can be obtained from the corresponding free bases by treating a solution of the base in an ether, a lower alcohol or in water or a mixture thereof, with a solution of an appropriate acid in a suitable solvent.
The acid is added in stoichiometric proportion or in excess, and then isolating the desired salt by filtration or by evaporation of the reaction mixture.
The compounds of general formula 1 are interesting by virtue of their pharmacodynamic properties. According to the invention, it has been shown that some of these compounds have hypotensive properties and others have hypotensive properties. Compounds of general formula I also possess pharmacodynamic properties comparable to those of substances derived from 1-phenyl-2-aminopropane (antiepileptic).
Preferred compounds of the invention are 1-methyl-
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2-Phenylthiqethylamine, N-.methyl-1-methyl-2-phenylthioethylamine, N, N-dimethyl-1-methyl-2-phenylthioethylantine, N-ethyl-1-methyl-2-phenylthioethylainine, N, tl -diethyl-1-methyl-2-phenylthioétnylami-, ne, Id.n-propyl> 1-methyl-2.-phêny7.thioêtaylamine, N, N-di-n-propyl .. 1-methyl-2- phenylthioethylamine, 2-phenylthioethylamine, N- i methyl-2-phenylthioethylamine, N, N-dimethyl-2-phenylthioethylamine, N-ethyl-2-phenylthioethioethlamine, N, 13-di, ethyl-2rphenylthioethylamine , L :. amine, N-n-propyl-2-phenylthioethylamine, N, N-di-n-propyl-2-phenylthi.oethylamine, and their salts.
A subject of the present invention is also pharmaceutical compositions which comprise one or more compounds of general formula I or their salts, in admixture with a pharmaceutically acceptable vehicle,
These compositions can be solid compositions.
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such as bare or coated tablets, cachets, capsules, suppositories or dispersible powders, or liquid compositions for oral use or for use by injections.
The composi-. solid compositions for oral use can be prepared by mixing a compound according to the invention, for example with milk sugar, powdered sugar, starch or talc. Solid compositions for oral use anal can be prepared by incorporating a compound in accordance with the invention, for example in cocoa butter or in another suitable vehicle such as derivatives of mono-, di-, and triglycerides of saturated fatty acids.
Liquid compositions for oral use can be prepared, for example, by dissolving a compound according to the invention and additionally a stabilizing substance. health or antioxidant, such as, for example, sodium bisulfite, methyl p-hydroxybenzoate and propyl p-hydorxy benzoate ,. in distilled water or in distilled water with the addition of ethanol, glycerin, flavored syrups. Compositions for injection use can be prepared by dissolving a compound according to the invention in distilled water optionally in the presence of a stabilizing or antioxidant agent, for example sodium bisulfite, and another liquid carrier. hydroxylated, for example glycerin or pharmaceutically acceptable glycols.
The present invention is illustrated, but not limited, by the preparation examples which follow and where parts are parts by weight.
Example I
1-Methyl-2-phenylthioethylamine tartrate.
A mixture of 1-phenylthio-2-propanone (33.2 parts), formamide (36.0 parts) and formic acid (5 parts) is gradually heated to 170-180 and kept at this temperature. for 15 hours. After cooling, the mixture is stirred with
280 parts of water and the organic phase is washed with water, then heated to reflux for 2 hours with 50 parts of hydrochloric acid
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LiJ * The reaction mixture forms a homogenous phase which is cooled in an ice bath and carefully treated with an ION aqueous solution of excess sodium hydroxide, extracted from diethyl ether, washed with water, dried. on anhydrous magnesium sulfate and
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vacuum distilled.
The 1-methyl; .1-2-p enylthioethylamin (boiling point 120-12SOC / 6 µmalig) is thus obtained with a yield of? ON of theory.
Perchloric dosage in anhydrous acetic acid:
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calculated for Cg fil3 mW% 167, found: 168.8 A solution of 1-methyl-2-phenyltnioethylamino (1 part) in anhydrous diethyl ether (16 parts) is treated with a saturated solution of anhydrous tartaric acid in diethyl ether. than anhydrous until the end of precipitation. The mixture is left to stand at 0 ° C. overnight, filtered and washed with diethyl ether. The product thus isolated and recrystallized from isopropanol is in the form of colorless crystals, Melting point: 139-140 vs.
Perchloric dosage in anhydrous acetic acid:
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calculated for C22 li 3206N2 s2 P.H. z 484 # 5t found: 485 # 4
The 1-phenylthio-2-propanone used in the described process can be obtained as follows:
A solution of 55 parts of thiophenol in 300 parts of a 2N solution of sodium hydroxide is stirred under an azite atmosphere and slowly added, at room temperature, with 49 parts of chloroacetone. The mixture is further stirred for 2 hours after the end of the addition, then extracted with diethyl ether.
These extracts, dried over anhydrous magnesium sulfate, are evaporated. The residue recrystallized from isopropanol gives colorless primer with a yield of 75% of theory, m.p .: 35-36 C;
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peet .: 168-171 / 36 mm lig. - 2,4-dinitrophenylhydrazonet P, F, 1 117-1180C - Semicarbazone: M.F .: 155 C.
Example II
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N-ethyl-1-methyl-2-pheny (thioethylamine,
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The process of Ilexempla 1 is repeated, except that the 35.0 parts of formamide are replaced by & 8.4 parts of N-ethylformamide. N..6ethyl ... l ... methyl-2-phenylthioethylamine (P.Eb. of 19-153 C / 10 mm Hg) is obtained in a yield of 67% of theory.
Perchloric dosage in anhydrous acetic acid:
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calculated for Cil If 17 P, M. u 195 $ 3 Found: 201.0 Lw tartrate prepared as described in Example 1 et al. Ilisopitopanol melts at 120-122 C.
Perchloric assay in anhydrous acetic acid: calculated for C5 Il 40 os N2 82 P, X, 154017j found: $ 4814 ± xl, 1 11, H-diethyl-i-methyl-2-phenylthioethyl-amine hydrochloride A mixture of ed, N-.diethyl, ormamid (81 parts), "ph6nylthio" 2-propanone (33) 2 parts) and formic acid (6 parts) is gradually heated up to 170 C and maintained at this temperature. - erase for 8 hours. After cooling, the reaction mixture is treated with an excess of 10 N sodium hydroxide solution.
The organic phase is extracted with diethyl ether, washed with water. dried and treated with an excess of a solution of gaseous hydrochloric acid in diethyl ether until precipitation is complete.
The precipitated solid is recrystallized from isopropanol and gives
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colorless crystals, Pif .: 3., 11B.
Perchloric determination in anhydrous acetic acid, in the presence of mercuric acetate;
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calculated for ± 1HNS C1 F.1 .: 259t8J Found: 261.6 Exetüp3.e IiF N, N-dimethylôl-methyl-2-phenylthioethylamine wemioxalate.
8.4 parts of 1-methyl-2 "phenylthioethyl-healthy are mixed; 13.0 parts of 97% formic acid and 9.4 parts of formaldehyde in 35% solution are heated in a bath. marie jus-
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that at the end of the evolution of carbon dioxide. After addition of 4.3 parts of 12N hydrochloric acid, the excess of formaldehyde and formic resolves is evaporated off by heating.
The cooled reaction mixture is basified by adding an excess of a 6N aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with diethyl ether; the combined organic phases are washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, then evaporated and distilled under vacuum, La H, N-dimethyl-1-methyl-2-phenylthioethylamine (P.Eb .: 130-132 / 7 mmllg) is obtained with a yield of 84% of theory.
Perchloric dosage in anhydrous acetic acid:
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calculated for Cil il 17ils P.i .: 195 $ 3; found: 193.4 A solution of td, N-dimethyl-1-methyl-2-phenylthioethylamine (2 parts) in anhydrous diethyl ether (25 parts) is treated with a saturated solution of anhydrous oxalic acid in l anhydrous diethyl ether until the end of precipitation. The product thus obtained is isolated and recrystallized from ethanol, and is in the form of colorless crystals, m.p .: 129-130 C.
Perchloric determination in anhydrous acetic acid!
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calcd for C13H190qNS P.l1. 285.4; found: 289.1 Example V 2-Phenylthioethylamine hemiaspartate.
A solution of 2.2 parts of thiophenol in 12 parts of a 6N solution of sodium hydroxide is stirred under a nitrogen atmosphere and slowly added at reflux temperature to a solution of 4.3 parts of 2-bromoethylamine hydrobromide in 17 parts of water. Heating is maintained for two hours after the end of the addition, then cooled to room temperature. The reaction mixture is extracted with diethyl ether and the combined and dried organic phases are evaporated and distilled in vacuo.
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2-Phenylthioethylamine CP, Db .: 103 c / 1 mm ilg) is obtained with a yield of 65% of theory.
Perchloric dosage in anhydrous acetic acid:
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calculated for C8H11 NS M.P.; 153.2 finds: $ 165 4
A mixture of 2-phenylthioethylamine (1.53 part), aspartic acid (1.38 part) and ethanol (10 parts) is heated under reflux for one hour and filtered hot in order to separate the excess. aspartic acid. The filtrate is evaporated to small volume and left to stand at 0 C overnight. 2-Phenylthioethylamine hemiaspartate isolated by filtration and recrystallized from ethanol is obtained as crystals, P, F .: 148-1490C.
Perchloric dosage in anhydrous acetic medium:
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calculated for: C12 11 1804N2s P, M: 286.4; find; 292.3 Example VI N-ethyl-2-phenylthioethylamine hydrochloride.
A mixture of 1.1 part of thiophenol, 2.1 parts of anhydrous potassium carbonate, 2.35 parts of 2-bromo-N-ethylamine hydrobromide and 15 parts of ethanol is refluxed for 2 hours. The reaction mixture is cooled, filtered to remove insoluble substances and the filtrate obtained is evaporated and taken up in an excess of 1N aqueous solution of sodium hydroxide, then extracted with diethyl ether. The combined organic phases are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated and distilled in vacuo. N-ethyl-2-phenylthioethylamine (P.E.:135-140 C / 10 mm Hg) is obtained with a yield of 75% of theory.
Perchloric dosage in anhydrous acetic acid medium:
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calculated for C10HSNS M.P .: lele3; found: 180.1
A solution of N-ethyl-2-phenylthioethylamine (2 parts) in diethyl ether (35 parts) is saturated with a gas stream of anhydrous hydrochloric acid. The precipitated product recrystallized from isopropanol occurs as colorless crystals, m.p .: 96-97QC.
Perchloric determination in anhydrous acetic acid medium in the presence of mercuric acetate:
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calculation 'for (dl0U16N (i) CIe p4H #: s 17, 8; found 220.1 CLAIMS
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1. Derived from 2-phinylthiodthylamine of the general formula:
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Where R ttt a 4td 'of hydrogého or a hydrocarbon radical, a radical î Itydrooarbon6 oubotltuds a hydroxy or alkyloxy radical or a halogen atom # 91 fat at each end a hydrogen atom or a lower hydrocarbon radical with a modified chain or no, or together with the adjacent nitrogen atom form a heterocyclic system, and R3 is a hydrogen atom or a lower hydrocarbon radical, and their salts *
2.
Derivatives of 2-phenylthioethylamine according to claim 1, characterized in that they are salts of pharmaceutically acceptable acids such as, for example, mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, or organic acids, such as acetic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, aspartic acid, glutamic acid, l 'theophylline acetic acid,
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3. As new compounds, 1.methyloo2-phenyl-