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L'invention est relative à un procédé pour préparer des carbama- tes de carbinols tertiaires; et elle concerne plus particulièrement un pro- cédé pour préparer les carbamates de carbinols acétyléniques tertiaires qui peuvent être utilisés pour produire un effet hypnotique ou sédatif chez les animaux et/pour pour les protéger contre les attaques convulsives.
Les composés, préparés par le procédé faisant l'objet de l'inven- tion, peuvent être classés parmi les carbamates d'éthinyl carbinols ter- tiaires qui ont comme formule structurelle @
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dans laquelle R est un groupement alcoyle contenant de 1 à 8 atomes de car- bone ou un groupement alcényle ou haloalcényle contenant de 1 à 8 atomes de carbone; R' est un groupement alcoyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence un groupement éthyle, alors que R" est de l'hydrogène, un groupement alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un halogène, de préférence du chlore ou du brome.
On avait découvert (brevet belge n 527.148 de la demanderesse) que des vinyl éthinyl carbinols tertiaires, appartenant à une certaine clas- se, sont des agents hypnotiques et/ou anti-convulsifs très efficaces. La plupart de ces composés se présentent à l'état liquide et, pour cette rai- son, ils sont le plus avantageusement utilisés sous forme de capsules. Tou- tefois, l'encapsulage de produits pharmaceutiques liquides est une opéra- tion coûteuse et est à éviter autant que possible.
On a découvert maintenant que les carbamates des vinyl éthinyl car- binols tertiaires, dont question plus haut, possèdent également, à un degré élevé, l'activité de ces carbinols et sont, en outre, à l'état solide, de sorte qu'ils conviennent tout spécialement à être mis sous forme de cachets au lieu de devoir être introduits dans des capsules. Par ailleurs, ces car- bamates ont des toxicités faibles quand ils sont administrés à des animaux pour des essais de toxicité. Ces caractéristiques les rendent particulière- ment avantageux comme agents hypnotiques et/ou anti-convulsifs.
Les vinyl éthinyl carbamates tertiaires, obtenus selon l'invention, peuvent être représentés par la fomule structurelle suivante
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dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupement alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone; R' est un groupement alcoyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence un groupement éthyle; R' est de l'hydrogène, un groupement alcoyle contenant-de 1 à 6 atomes de carbone ou un halogène, de préférence du chlore ou du brome, alors que X est un halogène,de préférence du chlore ou du brome .
La présence d'un atome d'halogène (X) su@@ l'atome de carbone termi- nal du groupement vinyle paraît conférer une activité hypnotique extraordi-
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naire à ces composés. Alors que les dérivés de cette classe, dans lesquels R' est un groupement méthyle, sont très utiles à cet effet, on a découvert que les composés dans lesquels R' est un groupement ethylesont particulière- ment avantageux.
On a constaté qu'aucune des méthodes usuelles pour la préparation des carbamates ne convient aux carbinols acétyléniques tertiaires, ce qui est dû principalement à la facilité avec laquelle ces produits sont déshy- dratés. En outre, au cours des expériences préliminaires faites par les inventeurs avec du méthyl vinyl éthinyl carbinol, la nature fortement non saturés de ce carbinol a donné lieu à des complications additionnelles et il n'était pas surprenant que toutes les méthodes essayées au début n'aient pas eu de succès.
Par exemple, le traitement du méthyl vinyl éthinyl carbinol (en excès) avec de l'acide cyanique (obtenu à partir d'acide cyanurique) a pro- curé principalement l'allophanate. Bien qu'une quantité réduite de carba- mate ait pu être formée, on a été incapable de séparer ce produit de l'allo- phanate moins solubles* La réaction du même carbinol avec le cyanate de potassium et l'acide acétique a conduit apparemment à une déshydratation ou à une recombinaison importante et il a été impossible d'isoler une quan- tité quelconque de carbamate. Un interéchange d'esters entre le méthyl vi- nyl éthinyl carbinol et le carbamate d'éthyle,(uréthane), en présence d'é- thoxyde de sodium, était lent et incomplet et il était impossible de trou- ver du carbamate du carbinol, ainsi traité, dans le carbamate d'éthyle ob- tenu.
Par ailleurs, la conversion de ce carbinol en un carbonate mixte avec du chloroformiate d'éthyle dans la pyridine et le traitement de ce carbonate avec de l'ammoniaque (gazeuse ou aqueuse-alcoolique) ou de l'amide de lithium conduit seulement à l'obtention du carbonate. Le spectre infrarouge du car- bonate mixte obtenu ne donne aucune indication d'une formation de carbamate.
On supposait que deux des méthodes synthétiques, indiquées dans la littérature, étaient particulièrement applicables aux carbinols tertiai- res. Selon l'une de ces méthodes, l'addition de chlorure de carbamyle à une solution pyridinique de méthyl vinyl éthinyl carbinol conduit à une vi- goureuse réaction et à la précipitation de chlorhydrate de pyridine. Tou- tefois, au cours de nombreuses expériences, on n'a pas pu obtenir que du car- binol. En outre, le rendement en carbinol était faible et spectre infra- rouge ne donnait aucune trace de carbamate. Au cours d'une expérience, une quantité très petite d'une matière solide a été isolée mais on a constaté qu'il s'agissait de l'allophanate du carbinol traité.
L'autre méthode que l'on prétendait être satisfaisante pour des alcools tertiaires simples, im- pliquait la conversion de l'alcool en son chloroformiate avec du phosgène à basse température et en présence d'une amine tertiaire suivie du traite- ment du chloroformiate avec de l'ammoniaque. Cette méthode a été appliquée à du méthyl vinyl éthinyl carbinol et à des carbinols apparentés au cours de nombreuses expériences. Dans aucun cas, on n'a toutefois pu obtenir un précipité substantiel du chlorhydrate d'aminé, même à des températures consi- dérablement plus élevées que celles recommandées dans la littérature.
Un peu'de carbinol a toujours été obtenu mais pas plus qu'une trace de carba- mate n'a pu être détectée après le traitement avec l'ammoniaque.
On a découvert, toutefois, que les carbamates de la classe susin- diquée peuvent être préparés aisément en traitant un carbinol tertiaire ayant pour formule générale :
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dans laquelle R, R', R" ont les significations données plus haut avec un chloroformiate aromatique pour former le carbonate aromatique correspondant, suivi du traitement du carbonate avec de l'ammoniaque.
Les éthinyl carbi- nols tertiaires peuvent, à leur tour, être préparés en traitant une cétone appropriée, c'est-à-dire une alcoyle, alcényle ou halcalcényle cétone avec un sel d'un métal alcalin d'un composé acétyléniqueo Des exemples spécifi- ques de ces carbinols sont méthyl - chlorovinyl éthinyl carbinol éthyl - chlorovinyl éthinyl carbinol propyl - chlorovinyl éthinyl carbinol hexyl ss- chlorovinyl éthinyl carbinol heptyl ss -chlorovinyl éthinyl carbinol méthyl ss-chloropropényl éthinyl carbinol éthyl ss-chlorooctényl éthinyl carbinol propyl P - chloroheptényl éthinyl carbinol butyl ss- bromobutényl éthinyl carbinol hexyl - bromopentényl éthinyl carbinol
heptyl - bromohexényl éthinyl carbinol méthyl - chlorovinyl propinyl carbinol éthyl -ahlorovinyl butinyl carbinol propyl ss- chlorovinyl octinyl carbinol diméthyl, éthinyl, carbinol méthyl éthyl éthinyl carbinol éthyl propyl éthinyl carbinol propyl butyl éthinyl carbinol heptyl octyl éthinyl carbinol méthyl vinyl éthinyl carbinol éthyl vinyl éthinyl carbinol isopropyl hexényl éthinyl carbinol n-propyl octényl éthinyl carbinol
Conformément à l'invention, le chloroformiate aromatique est ajou- té lentement à une solution du carbinol tertiaire en présence d'une base or- ganique tertiaire, de préférence une base qui agisse également comme solvant.
Des bases appropriées comprennent la triéthylamine, la diméthyle aniline, des bases de goudron de houille telles que la pyridine, des picolines, des colli- dines, des lutidines, des quinoléines, et des quinoléines substituées ainsi que leurs mélanges.
La base est utilisée en quantité suffisante pour qu'el- le puisse se combiner avec le chlorure d'hydrogène libéré par la réaction entre le carbinol tertiaire et le chloroformiate, au moins une mole de la base par mole de carbinol étant préférée pour obtenir les meilleurs résul- tats. A titre d'exemples de chloroformiate aromatique, on peut citer le chloroformiate de phényle, les chloroformiates de phényle alcoylés, les chloroformiates de chlorophényle, les chloroformiates de nitrophényle, le chloroformiate de a -naphtyle, le chloroformiate de ss- naphtyle et ana- logues. La réaction a lieu, de préférence, dans des conditions anhydres avec refroidissement, une durée de réaction comprise entre 2 à 5 heures étant suffisante dans la plupart des cas.
Après addition d'eau, le carbo- nate d'aryle du carbinol tertiaire peut être extrait à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau, tel que l'éther, le chloroforme, le cyclohexane, le benzène et analogue. Après plusieurs extractions du carbonate avec du sol- vant, les extraits dans le solvant peuvent être mélangés et lavés à l'aide d'un acide minéral approprié, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sul- furique, pour séparer la base en excès d'avec la solution et ensuite, à l'aide d'une solution saturée d'un sel, tel que le chlorure de sodium ou du sulfate de sodium, contenant un excès de bicarbonate de sodium en vue de neutraliser et de sécher partiellement les extraits mélangés.
La solution
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contenant le carbonate d'aryle del'éthinyl carbinol tertiaire est ensuite séchée convenablement par un agent de séchage approprié, tel que du sulfa- te de magnésium anhydre, et elles est filtrée. La solution obtenue peut être utilisée directement pour la préparation du carbonate ou elle peut être concentrée pour donner le carbonate aromatique brut du carbinol tertiaire.
Les carbonates intermédiaires ainsi obtenus peuvent être représentés par la formule structurelle suivante :
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dans laquelle R, R' et R" ont la même signification que celle indiquée plus haut et dans laquelle R"' est un groupement aromatique ou aromatique substi- tué.
Les carbamates désirés sont préparés, de préférence, par le trai- tement direct des carbonates aromatiques susdits avec de l'ammoniaque, c'est- à-dire sans isolement du carbonate. A cet effet, divers procédés peuvent être utilisés. Par exemple, on peut faire barboter lentement de l'ammonia- que à travers la solution, par exemple une solution dans l'éthers du carbo- nate aromatique à la température ambiante pendant environ 10 à 20 heures en vue de convertir ce dernier en un carbâmate correspondant. Suivant une variante, on peut ajouter la solution dans l'éther du carbonate aromatique brut à de l'ammoniaque liquide et on peut faire réagir pendant 10 à 24 heures en permettant à l'ammoniaque de refluer et de s'évaporer lentement.
Cette méthode est à préférer si l'on veut obtenir les meilleurs résultats.
Suivant un procédé encore différent, la solution dans l'éther du carbonate aromatique, préparée comme indiqué ci-dessus peut être concentrée et trai- tée avec de l'ammoniaque éthanolique saturée, après quoi on laisse le mé- lange obtenu à la'température ambiante pendant à peu près la même période de temps que celle indiquée plus haut afin que la réaction puisse devenir complète.
Pour tous les procédés décrits plus haut, le carbamate obtenu peut être avantageusement repris dans l'eau et dans l'éther et extrait avec de l'éther additionnel pour séparer le produit désiré des sous-produits et des impuretés. L'extrait dans l'éther peut ensuite être lavé avec une solu- tion d'hydroxyde de sodium pour enlever les sous-produits phénoliques de la réaction, après quoi cet extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium. La solution dans l'éther est ensuite séchée et concen- trée jusqu'à avoir un faible volume. Ensuite, l'addition d'éther de pétro- le précipite le carbamate qui se présente dans la forme d'une matière soli- de blanche. Celle-ci peut être aisément recristallisée hors d'un mélange d'éther et de l'éther de pétrole dans un but de purification.
Le procédé, faisant l'objet de l'invention, est expliqué avec plus de détails dans les exemples donnés ci-dessous, ces exemples n'étant donnés qu'à titre illustratif sans aucun caractère limitatif ni restrictif.
EXEMPLE I.
Préparation du carbonate de phényle de l'éthyl ss-chlorovinyl éthy- nil carbinol.
On ajoute, goutte à goutte, 39 gr. de chloroformiate de phényle (0,249 mole) à une solution agitée et refroidie à la glace de 39,6 gr. d'é-
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thyl - chlorovinyl éthinyl carbonol (0,274 mole) dans 100 ml. de pyridine anhydre. Ensuite, la suspension de la matière solide est agitée pendant qu'on la refroidit, c'est-à-dire pendant 2 à 3 heures. On ajoute 150 ml. d'eau et 150 ml. d'éther et la couche aqueuse est extraite avec plusieurs portions franches d'éther. Les extraits dans l'éther sont mélangés et ils sont lavés avec 300 ml. d'acide chlorhydrique froid à 18$;utilisés en deux portions et, finalement, avec la solution saturée de chlorure de sodium, con- tenant un excès de bicarbonate de sodium.
La couche d'éther est séchée avec du sulfate de magnésium anhydre et est filtrée. A ce moment, la solu- tion dans l'éther peut être utilisée directement pour la préparation du car- bamate ou elle peut être concentrée pour donner le carbonate de phényle brut de 'éthy ss -chlorovinyl éthinyl carbinol.
EXEMPLE II.
Préparation du carbamate de l'éthyl ss-chlorovinyl éthinyl carbi- nol.
On fait barboter lentement de l'ammoniaque pendant huit heures dans une solution dans l'éther de carbonate de phényle de l'éthyl ss -chloro- vinyl éthinyl carbinol, préparée comme dans l'exemple I à partir de 6,6 gr. du carbinol. Malgré qu'on utilise un condenseur, la plus grande partie de l'éther est perdue pendant ce traitement. Le résidu rougeâtre et semi-soli- de est repris dans l'eau et dans de l'éther additionnel, la couche aqueuse étant extraite avec plusieurs portions supplémentaires d'éther. Les extraits dans l'éther sont mélangés et sont lavés deux fois avec 50 ml. portions d'une solution d'hydroxyde de sodium à 2,5% et finalement avec une solution saturée de chlorure de sodium.
La solution dans l'éther est séchée avec du sulfate de magnésium anhydre, elle est ensuite concentrée jusqu'à avoir un petit volume et est diluée avec de l'éther de pétrole. Le carbamate pré- cipité est à ce moment une matière solide blanche qui est recristallisée hors d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole et qui donne 5,2 gr de pail- lettes incolores dont le point de fusion est 98,5 - 99,5 . Une quantité supplémentaire de 0,3 gr. est obtenue à partir du filtrat, de sorte que le rendement devient 5,5 gr (64% du carbinol). Un échantillon, destiné à 1'a- nalyse, est recristallisé hors d'un mélange méthanol-eau sous la forme de cristaux plus lourds. Le P.F.= 98,5 - 99,5 .
L'analyse du C8H10O2NC1 donne par calcul :C = 51,21% 9 Il = 5,37 %; N = 7,47 % on trouve : 0 = 51,43% : : H = 5,40 %; N = 7,42 %.
EXEMPLE III.
Préparation du carbamate de l'éthyl ss-chlorovinyl éthinyl carbi- nol.
On ajoute 1700 ml. d'une solution, dans l'éther de carbonate de phényle brut obtenu à partir de 390 gr. d'éthyl ss-chlorvinyl éthinyl carbi- nol, préparé comme dans l'exemple I, à 2500 ml. d'ammoniaque liquide et on les maintient à la température de reflux du mélange pendant 6,5 heures. On permet à l'ammoniaque de s'évaporer pendant la nuit en agitant. La solution résiduelle est traitée comme dans l'exemple II et on obtient 3389 gr. de carbamate (rendement 65,8 %) sous la forme de paillettes incolores. Son P.F. = 100 - 101,2 .
EXEMPLE IV.
Préparation du oarbamate de l'éthyl ss - chlorovinyl éthinyl %,arbi- nol.
Le carbonate de phényle brut,obtenu à partir de 19,8 gr d'éthyl
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ss -chlorovinyl éthinyl carbinol, fermé par une concentration faite avec soin d'une solution dans l'éther préparée comme indiqué dans l'exemple I, est repris dans 100 ml. d'ammoniaque éthanolique saturée et le produit est lais- sé au repos pendant la nuit à la température ambiante. La solution rouge obtenue est concentrée dans des conditions modérées et le carbamate est ob- tenu comme dans l'exemple II. Les cristaux jaunâtres pèsent 10,9 gr. (ren- dement 42,4 %). Leur P.F. = 97-98 .
EXEMPLE V.
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Préparation du carbamate de méthyl 6-chlorovinyl éthinyl carbinol.
On traite 13,1 gr de méthyl f3-chlorovinyl éthinyl carbinol (0,10 mole) comme dans l'exemple I pour former le carbonate correspondant de l'ho- mologue méthyle. Le carbonate de phényle brut ainsi formé est ensuite ajou- té à l'ammoniaque liquide comme dans l'exemple III pour convertir le carbo- nate mixte intermédiaire en carbamate. Après le traitement de la solution résiduelle comme dans l'exemple II, on obtient le carbamate désiré en quan- tité correspondant à 8,38 gr. (rendement 48,3 %). Son P.F. = 92,9 -93 .
L'analyse du C7H8O2NC1 donne par calcul : C = 48,43% ; H = 4,65%; h = 8,07%
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on trouve 1 C = 48,25% ; If = 4,70%; H 8,07% EXEMPLE VI.
Préparation du, carbamate de n-propyl 8 - chlorovinrl éthinyl carbi- nol.
On traite 15,9 gr de n-propyl 3-chlorovinyl éthinyl carbinol (0,10 mole) comme dans l'exemple V pour obtenir 5,86 gr. (rendement 29,1%) du car- bamate correspondant P.F. = 63,9 - 64,8 .
EMI6.3
L'analyse du C9If1202NCl donne 1 par calcul:C = 53,60 %; H = 6,00% ; N 6,95% on trouve : C = 53,62 %; H = 6,11%; N 6,93%.
EXEMPLE VII.
EMI6.4
Préparation du carbamate de i-propyl 6-chlo1"1Jvinyl éthinyl carbinol.
Conformément au procédé de l'exemple V, on utilise 15,9 gr de i-
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propyl f3-chlorovinyl éthinyl carbinol (0,10 mole) pour préparer 1,3 gr. du carbamate correspondant (rendement 6,5%)' P.F. = 91-92 .
L'analyse du C9H12O2NC1 donne t
EMI6.6
par calcul ! 1 C = 53,60%; H = 6tOO%; N = 6,95% on trouve t Cf = 53,61%; H = 5,90%; N = 7,17%
EXEMPLE VIII.
Préparation du carbamate de métbyl éthyl éthibyl carbinol.
On traite 9,8 gr de méthyl éthyl éthinyl carbinol (0,10 mole) comme dans l'exemple V en vue d'obtenir 3,0 gr. (rendement 21,2%) du carba- mate correspondant. Le P.F. = 55,8- 57 .
L'analyse du C7H11O2N donne par calcul :C = 59,55%; H 7,85%; N 9,92% on trouve : C = 59,40%; H 7,75%; N 9,67%
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EXEMPLE IX.
Préparation du carbamate de méthyl vinyl éthinyl carbinol.
On traite 19,2 gr. de méthyl vinyl éthinyl carbinol (0,20 mole) comme dans l'exemple V en vue d'obtenir 19,9 gr. (rendement 71,6%) du car- bamate correspondant. Le P.F.= 56,6 - 57,4 .
L'analyse du C7H9O2N donne : par calcul : C = 60,42%; H = 6,52%; N = 10,07% on trouve : C = 60,41%; H = 6,60%; N = 10,16% EXEMPLE X.
Préparation du carbamate d'éthyl vinyl éthinyl carbinol.
On traite 16,5 gr. d'éthyl vinyl éthinyl carbinol (0,15 mole) com- me dans l'exemple V en vue d'obtenir 12,7 gr. (rendement 55,2%) du carbama- te correspondant. Le P.F. = 39,2 - 40 .
L'analyse du C8H11O2N donne par calcul : C = 62,72%; H = 7,24%; N = 9,15% on trouve :: C = 62,46%; H = 7,12%; N = 9,16%.
EXEMPLE XI.
Préparation du carbamate d'isopropyl vinyl éthinyl carbinol.
On traite 10,1 gr. d'isopropyl vinyl éthinyl carbinol (0,081 mole) comme dans l'exemple V en vue d'obtenir 3,4 gr. (rendement 25,0 %) du carba.- mate correspondant. Le P.F.= 44,5- 45,5 .
L'analyse du C9H13O2N donne : par calcul : C = 64,65%; H = 7,83%; N = 8,38% on trouve : C = 64,41%; H = 7,72%; N = 8,43%
EXEMPLE XII.
Préparation du carbamate de méthyl éthyl chloroéthinyl carbinol.
On traite 13,3 gr. de méthyl éthyl chloroéthinyl carbinol (0,10 mole) comme dans l'exemple V en vue d'obtenir 2,95 gr (rendement 16,8%) du carbamate correspondant. Le P.F.= 98-99 .
L'analyse du C7H10O2NC1 donne par calcul :: C = 47,87%; H = 5,74%; N = 7,98% on trouve : C= 47,94%; H = 5,79%; N = 8,00%
En général, les carbamates obtenus conformément à l'invention sont des matières solides blanches qui peuvent être adaptées aisément à un usage thérapeutique. Un effet hypnotique marqué a été observé chez les animaux auxquels ces produits ont été administrés et on a constaté que les composés protègent ces animaux efficacement contre les attaques convulsives. Ceci permet certains traitements des animaux qui ne seraient pas possibles sans l'usage d'un agent hypnotique. Comme dit plus haut, on a constaté que la toxicité des composés est faible et qu'aucun effet pharmacologique nuisible n'a été observé après leur administration.
Les composés susdits peuvent être utilisés sous diverses formes de dosage médicinal, c'est-à-dire qu'ils peuvent être incorporés dans plu- sieurs supports pharmaceutiques inertes, tels que des diluants solides, des huiles, etc.. ou dans des matières biologiquement actives sous la for- me de cachets, de capsules, d'élixirs, de solutions injectables, etc...
Comme ces composés sont solides, ils conviennent particulièrement bien à la
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fabrication de cachets pour l'administration par voie buccale. En général, les doses utilisées pour l'administration par voie buccale peuvent être succrées et parfumées à l'aide des diverses matières utilisées normalement à cet effet.
Quand ils sont incorporés dans ces compositions à doses médici- nales, les composés peuvent être présentés avec des concentrations compri- ses entre environ 0,5% en poids et environ 90% en poids des compositions.
Des concentrations plus faible ne sont généralement pas recommandés car le volume de la matière à administrer devient excessif.
Comme il va de soi et comme il résulte déjà de ce qui précède,, l'invention ne se limite aucunement à celui de ses modes d'application non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties ayant plus spécialement été indiqués; elle en embrasse, au contraire, toutes les va- riantes.
REVENDICATIONS.
1. - Procédé de fabrication par synthèse organique de oarbamates de carbinols tertiaires, caractérisé en ce qu'on traite un composé ayant pour formule
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avec un chloroformiate aromatique en vue de former le carbonate correspon- dant de ce composé.
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The invention relates to a process for preparing carbamates of tertiary carbinols; and more particularly it relates to a process for preparing the carbamates of tertiary acetylenic carbinols which can be used to produce a hypnotic or sedative effect in animals and / to protect them against convulsive attacks.
The compounds, prepared by the process which is the object of the invention, can be classified among the tertiary ethinyl carbinol carbamates which have the structural formula @
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wherein R is an alkyl group containing from 1 to 8 carbon atoms or an alkenyl or haloalkenyl group containing from 1 to 8 carbon atoms; R 'is an alkyl group containing 1 to 7 carbon atoms, preferably an ethyl group, while R "is hydrogen, an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms or a halogen, preferably chlorine or bromine.
It had been discovered (Belgian Patent No. 527,148 by the Applicant) that tertiary vinyl ethinyl carbinols, belonging to a certain class, are very effective hypnotic and / or anti-convulsant agents. Most of these compounds are in the liquid state and, for this reason, they are most preferably used in capsule form. However, encapsulating liquid pharmaceuticals is an expensive operation and should be avoided whenever possible.
It has now been found that the carbamates of the tertiary vinyl ethinyl carbinols, discussed above, also possess to a high degree the activity of these carbinols and are, moreover, in the solid state, so that they are especially suitable to be put in the form of tablets instead of having to be introduced into capsules. Furthermore, these carbamates have low toxicities when administered to animals for toxicity testing. These characteristics make them particularly advantageous as hypnotic and / or anti-convulsant agents.
The tertiary vinyl ethinyl carbamates obtained according to the invention can be represented by the following structural formula
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wherein R is hydrogen or an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms; R 'is an alkyl group containing from 1 to 7 carbon atoms, preferably an ethyl group; R 'is hydrogen, an alkyl group containing-from 1 to 6 carbon atoms or a halogen, preferably chlorine or bromine, while X is halogen, preferably chlorine or bromine.
The presence of a halogen atom (X) on the terminal carbon atom of the vinyl group appears to confer extraordinary hypnotic activity.
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nary to these compounds. While derivatives of this class, in which R 'is a methyl group, are very useful for this purpose, it has been found that compounds in which R' is an ethyl group are particularly advantageous.
It has been found that none of the usual methods for the preparation of the carbamates are suitable for the acetylenic tertiary carbinols, which is mainly due to the ease with which these products are dehydrated. Furthermore, during the preliminary experiments made by the inventors with methyl vinyl ethinyl carbinol, the highly unsaturated nature of this carbinol gave rise to additional complications and it was not surprising that all of the methods tried at the beginning did not have not been successful.
For example, treatment of methyl vinyl ethinyl carbinol (in excess) with cyanic acid (obtained from cyanuric acid) mainly provided the allophanate. Although a reduced amount of carbamate could have been formed, this product was unable to separate from the less soluble allophanate. The reaction of the same carbinol with potassium cyanate and acetic acid apparently led to extensive dehydration or recombination and it was not possible to isolate any amount of carbamate. An ester interchange between methyl vi- nyl ethinyl carbinol and ethyl carbamate, (urethane), in the presence of sodium ethoxide, was slow and incomplete and it was impossible to find carbamate of the carbinol , thus treated, in the ethyl carbamate obtained.
Furthermore, the conversion of this carbinol into a mixed carbonate with ethyl chloroformate in pyridine and the treatment of this carbonate with ammonia (gaseous or aqueous-alcoholic) or lithium amide only leads to the 'obtaining carbonate. The infrared spectrum of the resulting mixed carbonate gives no indication of carbamate formation.
Two of the synthetic methods reported in the literature were believed to be particularly applicable to tertiary carbinols. According to one of these methods, the addition of carbamyl chloride to a pyridine solution of methyl vinyl ethinyl carbinol leads to a vigorous reaction and to the precipitation of pyridine hydrochloride. However, in the course of many experiments, it was not possible to obtain only carbinol. In addition, the carbinol yield was low and infrared spectrum gave no trace of carbamate. In an experiment a very small amount of a solid was isolated but it was found to be the allophanate of the treated carbinol.
The other method, which was claimed to be satisfactory for simple tertiary alcohols, involved the conversion of the alcohol to its chloroformate with phosgene at low temperature and in the presence of a tertiary amine followed by treatment of the chloroformate. with ammonia. This method has been applied to methyl vinyl ethinyl carbinol and related carbinols in numerous experiments. In no case, however, could a substantial precipitate of the amine hydrochloride be obtained, even at temperatures considerably higher than those recommended in the literature.
Some carbinol was always obtained, but no more than a trace of carbamate could be detected after treatment with ammonia.
It has been found, however, that the carbamates of the above class can be easily prepared by treating a tertiary carbinol having the general formula:
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where R, R ', R "have the meanings given above with an aromatic chloroformate to form the corresponding aromatic carbonate, followed by treatment of the carbonate with ammonia.
Tertiary ethinyl carbinols can, in turn, be prepared by treating a suitable ketone, i.e., an alkyl, alkenyl or halalkenyl ketone with an alkali metal salt of an acetylenic compound. - ques of these carbinols are methyl - chlorovinyl ethinyl carbinol ethyl - chlorovinyl ethinyl carbinol propyl - chlorovinyl ethinyl carbinol hexyl ss- chlorovinyl ethinyl carbinol heptyl ss -chlorovinyl ethinyl carbinol methyl ss-chloropropinyl-ethinyl carbinol-ethyl ss-chloropropinyl-ethyl-carbinol-ethyl-carbinol-ethyl-carbinol-ethyl-carbinol-ethyl-carbinol ethinyl carbinol butyl ss- bromobutenyl ethinyl carbinol hexyl - bromopentenyl ethinyl carbinol
heptyl - bromohexenyl ethinyl carbinol methyl - chlorovinyl propinyl carbinol ethyl -ahlorovinyl butinyl carbinol propyl ss- chlorovinyl octinyl carbinol dimethyl, ethinyl, carbinol methyl ethyl ethinyl carbinol ethyl propyl ethinyl carbinyl ethyl carbinol ethyl carbinol vinyl heptol ethyl carbinol ethyl carbinol vinyl heptol ethyl carbinol isopropyl hexenyl ethinyl carbinol n-propyl octenyl ethinyl carbinol
According to the invention, the aromatic chloroformate is added slowly to a solution of the tertiary carbinol in the presence of a tertiary organic base, preferably a base which also acts as a solvent.
Suitable bases include triethylamine, dimethyl aniline, coal tar bases such as pyridine, picolines, collidines, lutidins, quinolines, and substituted quinolines as well as mixtures thereof.
The base is used in a sufficient quantity so that it can combine with the hydrogen chloride liberated by the reaction between the tertiary carbinol and the chloroformate, at least one mole of the base per mole of carbinol being preferred to obtain the best results. As examples of aromatic chloroformate, mention may be made of phenyl chloroformate, alkylated phenyl chloroformates, chlorophenyl chloroformates, nitrophenyl chloroformates, α -naphthyl chloroformate, ss-naphthyl chloroformate and the like. . The reaction preferably takes place under anhydrous conditions with cooling, a reaction time of between 2 to 5 hours being sufficient in most cases.
After addition of water, the aryl carbonate of the tertiary carbinol can be extracted with a water immiscible solvent, such as ether, chloroform, cyclohexane, benzene and the like. . After several extractions of the carbonate with solvent, the solvent extracts can be mixed and washed with a suitable mineral acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, to separate the base. in excess of the solution and then, using a saturated solution of a salt, such as sodium chloride or sodium sulfate, containing excess sodium bicarbonate to neutralize and dry partially mixed extracts.
The solution
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containing the aryl carbonate of tertiary ethinyl carbinol is then suitably dried with a suitable drying agent, such as anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The resulting solution can be used directly for the preparation of the carbonate or it can be concentrated to give the crude aromatic carbonate of tertiary carbinol.
The intermediate carbonates thus obtained can be represented by the following structural formula:
EMI4.1
in which R, R 'and R "have the same meaning as indicated above and in which R"' is an aromatic or substituted aromatic group.
The desired carbamates are preferably prepared by the direct treatment of the above aromatic carbonates with ammonia, ie without isolation of the carbonate. For this purpose, various methods can be used. For example, ammonia can be bubbled slowly through the solution, for example an ether solution of aromatic carbonate at room temperature for about 10 to 20 hours to convert the latter to a carbonate. corresponding carbamate. Alternatively, the ether solution of the crude aromatic carbonate can be added to liquid ammonia and reacted for 10 to 24 hours allowing the ammonia to reflux and slowly evaporate.
This method is to be preferred if one wants to obtain the best results.
According to a still different process, the ethereal solution of the aromatic carbonate, prepared as indicated above can be concentrated and treated with saturated ethanolic ammonia, after which the resulting mixture is left at temperature. room for approximately the same period of time as stated above so that the reaction can become complete.
For all the processes described above, the carbamate obtained can be advantageously taken up in water and in ether and extracted with additional ether to separate the desired product from the by-products and the impurities. The ether extract can then be washed with sodium hydroxide solution to remove phenolic by-products from the reaction, after which this extract is washed with saturated sodium chloride solution. The ether solution is then dried and concentrated to a small volume. Then, the addition of petroleum ether precipitates the carbamate which appears as a white solid. This can be easily recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether for the purpose of purification.
The process, which is the subject of the invention, is explained in more detail in the examples given below, these examples being given only by way of illustration without any limiting or restrictive nature.
EXAMPLE I.
Preparation of ethyl ss-chlorovinyl ethyl carbinol phenyl carbonate.
39 gr is added dropwise. of phenyl chloroformate (0.249 mole) to a stirred and ice-cooled solution of 39.6 gr. of-
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thyl - chlorovinyl ethinyl carbonol (0.274 mol) in 100 ml. of anhydrous pyridine. Then, the suspension of the solid material is stirred while it is cooled, that is, for 2-3 hours. 150 ml are added. of water and 150 ml. of ether and the aqueous layer is extracted with several blunt portions of ether. The ether extracts are mixed and washed with 300 ml. cold $ 18 hydrochloric acid, used in two portions and finally with saturated sodium chloride solution, containing excess sodium bicarbonate.
The ether layer is dried with anhydrous magnesium sulfate and is filtered. At this time, the ether solution can be used directly for the preparation of the carbonate or it can be concentrated to give the crude phenyl carbonate of ethy ss -chlorovinyl ethinyl carbinol.
EXAMPLE II.
Preparation of ethyl ss-chlorovinyl ethinyl carbinol carbamate.
Ammonia is bubbled slowly for eight hours in a solution in ether of phenyl carbonate of ethyl ss -chlorovinyl ethinyl carbinol, prepared as in Example I from 6.6 g. carbinol. Although a condenser is used, most of the ether is lost during this treatment. The reddish and semi-solid residue is taken up in water and additional ether, the aqueous layer being extracted with several additional portions of ether. The ether extracts are mixed and washed twice with 50 ml. portions of 2.5% sodium hydroxide solution and finally with saturated sodium chloride solution.
The ether solution is dried with anhydrous magnesium sulfate, then it is concentrated to a small volume and is diluted with petroleum ether. The precipitated carbamate is at this moment a white solid which is recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether and which gives 5.2 g of colorless flakes with a melting point of 98, 5 - 99.5. An additional amount of 0.3 gr. is obtained from the filtrate, so that the yield becomes 5.5 gr (64% of the carbinol). A sample, intended for analysis, is recrystallized from a methanol-water mixture in the form of heavier crystals. The P.F. = 98.5 - 99.5.
Analysis of C8H10O2NC1 gives by calculation: C = 51.21% 9 Il = 5.37%; N = 7.47% we find: 0 = 51.43%:: H = 5.40%; N, 7.42%.
EXAMPLE III.
Preparation of ethyl ss-chlorovinyl ethinyl carbinol carbamate.
1700 ml are added. of a solution in crude phenyl carbonate ether obtained from 390 gr. ethyl ss-chlorvinyl ethinyl carbinol, prepared as in Example I, to 2500 ml. of liquid ammonia and kept at the reflux temperature of the mixture for 6.5 hours. The ammonia is allowed to evaporate overnight with stirring. The residual solution is treated as in Example II and 3389 g are obtained. of carbamate (yield 65.8%) in the form of colorless flakes. Its m.p. = 100 - 101.2.
EXAMPLE IV.
Preparation of ethyl ss - chlorovinyl ethinyl% oarbamate, arbinol.
Crude phenyl carbonate, obtained from 19.8 gr of ethyl
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ss -chlorovinyl ethinyl carbinol, closed with a carefully made concentration of a solution in ether prepared as indicated in Example I, is taken up in 100 ml. of saturated ethanolic ammonia and the product is left to stand overnight at room temperature. The red solution obtained is concentrated under moderate conditions and the carbamate is obtained as in Example II. The yellowish crystals weigh 10.9 gr. (yield 42.4%). Their M.P. = 97-98.
EXAMPLE V.
EMI6.1
Preparation of methyl 6-chlorovinyl ethinyl carbinol carbamate.
13.1 g of methyl f3-chlorovinyl ethinyl carbinol (0.10 mol) are treated as in Example I to form the corresponding carbonate of the methyl homolog. The crude phenyl carbonate thus formed is then added to liquid ammonia as in Example III to convert the intermediate mixed carbonate to the carbamate. After the treatment of the residual solution as in Example II, the desired carbamate is obtained in an amount corresponding to 8.38 g. (yield 48.3%). Its m.p. = 92.9 -93.
Analysis of C7H8O2NC1 gives by calculation: C = 48.43%; H = 4.65%; h = 8.07%
EMI6.2
1 C = 48.25% is found; If = 4.70%; H 8.07% EXAMPLE VI.
Preparation of n-propyl 8-chlorovinrl ethinyl carbinol carbamate.
15.9 g of n-propyl 3-chlorovinyl ethinyl carbinol (0.10 mol) are treated as in Example V to obtain 5.86 g. (yield 29.1%) of the corresponding carbonate m.p. = 63.9 - 64.8.
EMI6.3
Analysis of C9If1202NCl gives 1 by calculation: C = 53.60%; H = 6.00%; N 6.95% was found: C = 53.62%; H = 6.11%; N 6.93%.
EXAMPLE VII.
EMI6.4
Preparation of i-propyl 6-chlo1-1Jvinyl ethinyl carbinol carbamate.
In accordance with the process of Example V, 15.9 g of i-
EMI6.5
propyl f3-chlorovinyl ethinyl carbinol (0.10 mol) to prepare 1.3 gr. of the corresponding carbamate (yield 6.5%) mp = 91-92.
Analysis of C9H12O2NC1 gives t
EMI6.6
by calculation! 1 C, 53.60%; H = 600%; N = 6.95% we find t Cf = 53.61%; H = 5.90%; N = 7.17%
EXAMPLE VIII.
Preparation of methyl ethyl ethyl inhibyl carbinol carbamate.
9.8 g of methyl ethyl ethinyl carbinol (0.10 mol) are treated as in Example V in order to obtain 3.0 g. (yield 21.2%) of the corresponding carbamate. The P.F. = 55.8-57.
Analysis of C7H11O2N gives by calculation: C = 59.55%; H 7.85%; N 9.92% was found: C = 59.40%; H 7.75%; N 9.67%
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EXAMPLE IX.
Preparation of methyl vinyl ethinyl carbinol carbamate.
We treat 19.2 gr. of methyl vinyl ethinyl carbinol (0.20 mol) as in Example V in order to obtain 19.9 gr. (yield 71.6%) of the corresponding carbonate. The M.P. = 56.6 - 57.4.
Analysis of C7H9O2N gives: by calculation: C = 60.42%; H = 6.52%; N = 10.07% we find: C = 60.41%; H = 6.60%; N = 10.16% EXAMPLE X.
Preparation of ethyl vinyl ethinyl carbinol carbamate.
We treat 16.5 gr. of ethyl vinyl ethinyl carbinol (0.15 mol) as in Example V in order to obtain 12.7 g. (yield 55.2%) of the corresponding carbamide. The P.F. = 39.2 - 40.
Analysis of C8H11O2N gives by calculation: C = 62.72%; H = 7.24%; N = 9.15% found: C = 62.46%; H = 7.12%; N, 9.16%.
EXAMPLE XI.
Preparation of isopropyl vinyl ethinyl carbinol carbamate.
We treat 10.1 gr. of isopropyl vinyl ethinyl carbinol (0.081 mol) as in Example V in order to obtain 3.4 gr. (yield 25.0%) of the corresponding carbamide. The M.P. = 44.5-45.5.
Analysis of C9H13O2N gives: by calculation: C = 64.65%; H = 7.83%; N = 8.38% we find: C = 64.41%; H = 7.72%; N = 8.43%
EXAMPLE XII.
Preparation of methyl ethyl chloroethinyl carbinol carbamate.
We treat 13.3 gr. of methyl ethyl chloroethinyl carbinol (0.10 mol) as in Example V in order to obtain 2.95 g (yield 16.8%) of the corresponding carbamate. The P.F. = 98-99.
Analysis of C7H10O2NC1 gives by calculation: C = 47.87%; H = 5.74%; N = 7.98% we find: C = 47.94%; H = 5.79%; N = 8.00%
In general, the carbamates obtained according to the invention are white solids which can be easily adapted for therapeutic use. A marked hypnotic effect has been observed in animals to which these products have been administered and the compounds have been found to protect these animals effectively against convulsive attacks. This allows certain animal treatments that would not be possible without the use of a hypnotic agent. As stated above, it has been found that the toxicity of the compounds is low and that no adverse pharmacological effects have been observed after their administration.
The above compounds can be used in various medicinal dosage forms, ie they can be incorporated into several inert pharmaceutical carriers, such as solid diluents, oils, etc., or in materials. biologically active in the form of tablets, capsules, elixirs, injectable solutions, etc.
As these compounds are solid, they are particularly suitable for
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manufacture of cachets for oral administration. In general, the doses used for oral administration can be flavored and flavored with the various materials normally used for this purpose.
When incorporated into these compositions at medicinally, the compounds can be presented in concentrations ranging from about 0.5% by weight to about 90% by weight of the compositions.
Lower concentrations are generally not recommended because the volume of material to be administered becomes excessive.
As goes without saying and as it already follows from the foregoing, the invention is in no way limited to that of its modes of application nor to those of the embodiments of its various parts having been more especially indicated. ; on the contrary, it embraces all the variants.
CLAIMS.
1. - Manufacturing process by organic synthesis of tertiary carbinol oarbamates, characterized in that a compound is treated having the formula
EMI8.1
with an aromatic chloroformate to form the corresponding carbonate of this compound.