Procédé de préparation de carbamates de carbinols tertiaires
L'invention est relative à un procédé pour préparer des carbamates de carbinols tertiaires qui ont comme formule structurelle :
EMI1.1
dans laquelle R est un groupement alcoyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement alcé- nyle ou haloalcényle contenant de 1 à 8 atomes de carbone ; R'est un groupement alcoyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence un groupement éthyle, alors que R"est de l'hydrogène, un groupement alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un halogène, de préférence du chlore ou du brome.
Certains vinyléthinylcarbinols tertiaires sont des agents hypnotiques et/ou anticonvulsifs très efficaces. La plupart de ces composés, toutefois, se présentent à l'état liquide et, pour cette raison, ils sont le plus avantageusement utilisés sous forme de capsules. Toutefois, l'encapsulage de produits pharmaceutiques liquides est une opération coûteuse et est à éviter autant que possible.
On a découvert maintenant que les carbamates répondant à la formule ci-dessus, et plus particulièrement ceux qui présentent la formule structurelle suivante :
EMI1.2
dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupement alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; R' et R"ont la signification déjà indiquée, alors. que X est un halogène, de préférence du chlore ou du brome, possèdent également, à un degré élevé, l'acti- vité de ces carbinols et sont, en outre, à l'état solide, de sorte qu'ils conviennent tout spécialement à tre mis sous forme de cachets au lieu de devoir tre introduits dans des capsules. Par ailleurs, ces carbamates ont des toxicités faibles quand ils sont administrés à des animaux pour des essais de toxicité.
Ces caractéristiques les rendent particulièrement avantageux comme agents hypnotiques et/ou anticonvulsifs.
La présence d'un atome d'halogène (X) sur l'atome de carbone terminal du groupement vinyle paraît conférer une activité hypnotique extraordinaire à ces composés. Alors que les dérivés de cette classe, dans lesquels R'est un groupement méthyle, sont très utiles à cet effet, on a découvert que les composés dans lesquels R'est un groupement éthyle sont particulièrement avantageux.
Conformément à l'invention, les carbamates de la classe susindiquée sont préparés en traitant un carbinol tertiaire ayant pour formule générale :
EMI2.1
dans laquelle R, R', R"ont les significations données plus haut, avec un chloroformiate aromatique pour former le carbonate aromatique correspondant, et en traitant subséquemment le carbonate avec de l'ammoniaque. Les éthinyl-carbinols tertiaires peuvent, à leur tour, tre préparés en traitant une cétone appropriée, c'est-à-dire une alcoyl-, alcényl-ou haloalcényl-cétone avec un sel d'un métal alcalin d'un composé acétylénique.
Des exemples spécifiques de ces carbinols sont :
méthyl-p-chlorovinyl-éthinyl-carbinol
éthyl-p-chlorovinyl-éthinyl-carbinol
propyl-ss-chlorovinyl-éthinyl-carbinol
hexyl-ss-chlorovinyl-éthinyl-carbinol
heptyl-ss-chlorovinyl-éthinyl-carbinol
méthyl-p-chloropropényl-éthinyl-carbinol
éthyl-p-chlorooctényl-éthinyl-carbinol
propyl-p-chloroheptényl-éthinyl-carbinol
butyl-p-bromobutényl-éthinyl-carbinol
hexyl-r-bromopentényl-éthinyl-carbinol
heptyl-ss-bromohexényl-éthinyl-carbinol
méthyl-p-chlorovinyl-propinyl-carbinol
éthyl-p-chlorovinyl-butinyl-carbinol
propyl-p-chlorovinyl-octinyl-carbinol
diméthyl-éthinyl-carbinol
méthyl-éthyl-éthinyl-carbinol
éthyl-propyl-éthinyl-carbinol
propyl-butyl-éthinyl-carbinol
heptyl-octyl-éthinyl-carbinol
méthyl-vinyl-éthinyl-carbinol
éthyl-vinyl-éthinyl-carbinol
isopropyl-hexényl-éthinyl-carbinol
n-propyl-octényl-éthinyl-carbinol
Par exemple, le chloroformiate aromatique est ajouté lentement à une solution du carbinol tertiaire en présence d'une base organique tertiaire, de préférence une base qui agisse également comme solvant. Des bases appropriées comprennent la tri éthylamine, la diméthyl-aniline, des bases de goudron de houille telles que la pyridine, des picolines, des collidines, des lutidines, des quinoléines, et des quinoléines substituées, ainsi que leurs mélanges. La base est utilisée en quantité suffisante pour qu'elle puisse se combiner avec l'acide chlorhydrique libéré, au moins une mole de la base par mole de carbinol étant préférée pour obtenir les meilleurs résultats.
A titre d'exemples de chloroformiate aromatique, on peut citer : le chloroformiate de phényle, les chloroformiates de phényle alcoyles, les chloroformiates de chlorophényle, les chloroformiates de nitrophényle, le chloroformiate de p-naphtyle, le chloroformiate de ss-naphtyle et analogues. La réaction a lieu, de préférence, dans des conditions anhydres avec refroidissement, une durée de réaction comprise entre 2 à 5 heures étant suffisante dans la plupart des cas. Après addition d'eau, le carbonate d'aryle du carbinol tertiaire peut tre extrait à l'aide d'un solvant non miscible à 1'eau, tel que l'éther, le chloroforme, le cyclohexane, le benzène et analogue.
Après plusieurs extractions du carbonate avec du solvant, les extraits dans le solvant peuvent tre mélangés et lavés à l'aide d'un acide minéral approprié, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, pour séparer la base en excès d'avec la solution et ensuite, à l'aide d'une solution saturée d'un sel, tel que le chlorure de sodium ou du sulfate de sodium, contenant un excès de bicarbonate de sodium en vue de neutraliser et de sécher partiellement les extraits mélangés. La solution contenant le carbonate d'aryle de l'éthinyl-carbinol tertiaire est ensuite séchée convenablement par un agent de séchage approprié, tel que du sulfate de magnésium anhydre, et elle est filtrée.
La solution obtenue peut tre utilisée directement pour la préparation du carbamate ou elle peut tre concentrée pour donner le carbonate aromatique brut du carbinol tertiaire.
Les carbamates désirés sont préparés, de préfé- rence, par le traitement direct des carbonates aromatiques susdits avec de l'ammoniaque, c'est-à-dire sans isolement du carbonate. A cet effet, divers moyens peuvent tre utilisés. Par exemple, on peut faire barboter lentement de l'ammoniaque à travers la solution, par exemple une solution dans l'éther, du carbonate aromatique à la température ambiante pendant environ 10 à 20 heures en vue de convertir ce dernier en un carbamate correspondant. Suivant une variante, on peut ajouter la solution dans l'éther du carbonate aromatique brut à de l'ammoniaque liquide et l'on peut faire réagir pendant 10 à 24 heures en permettant à l'ammoniaque de refluer et de s'évaporer lentement. Cette méthode est à préférer si l'on veut obtenir les meilleurs résultats.
Suivant un mode de faire encore différent, la solution dans l'éther du carbonate aromatique, préparée comme indiqué ci-dessus, peut tre concentrée et traitée avec de l'ammoniaque éthanolique saturée, après quoi on laisse le mélange obtenu à la température ambiante pendant à peu près la mme période de temps que celle indiquée plus haut afin que la réaction puisse devenir complète.
Le carbamate obtenu peut tre avantageusement repris dans 1'eau et dans l'éther et extrait avec de l'éther additionnel pour séparer le produit désiré des sous-produits et des impuretés. L'extrait dans l'éther peut ensuite tre lavé avec une solution d'hy- droxyde de sodium pour enlever les sous-produits phénoliques de la réaction, après quoi cet extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium. La solution dans l'éther est ensuite séchée et concentrée jusqu'à avoir un faible volume. Ensuite, l'addition d'éther de pétrole précipite le carbamate qui se présente sous la forme d'une matière solide blanche. Celle-ci peut tre aisément recristallisée hors d'un mélange d'éther et de l'éther de pétrole dans un but de purification.
Le procédé selon l'invention est illustré par les exemples donnés ci-dessous.
Exemple 1 :
A. Preparation du carbonate de phényle de l'étllyl-ss-chlorovnyl-éthinyl-carbinol.
On ajoute, goutte à goutte, 39 g de chloroformiate de phényle (0,249 mole) à une solution agitée et refroidie à la glace de 39,6 g d'éthyl-p-chloro- vinyl-éthinyl-carbinol (0,274 mole) dans 100ml de pyridine anhydre. Ensuite, la suspension de la matière solide est agitée pendant qu'on la refroidit, c'est-à-dire pendant 2 à 3 heures. On ajoute 150 ml d'eau et 150 ml d'éther et la couche aqueuse est extraite avec plusieurs portions fraîches d'éther. Les extraits dans l'éther sont mélangés et ils sont lavés avec 300 ml d'acide chlorhydrique froid à 18 /o, utilisés en deux portions et, finalement, avec la solution saturée de chlorure de sodium, contenant un excès de bicarbonate de sodium.
La couche d'éther est séchée avec du sulfate de magnésium anhydre et est filtrée. A ce moment, la solution dans l'éther peut tre utilisée directement pour la préparation du carbamate ou elle peut tre concentrée pour donner le carbonate de phényle brut de l'éthyl-ss-chlorovinyl- éthinyl-carbinol.
B. Préparation du carbamate
de l'éthyl-gi-chlorovinyl-éthinyl-carbinol.
On fait barboter lentement de l'ammoniaque pendant huit heures dans une solution dans l'éther de carbonate de phényle de l'éthyl-0-chlorovinyl-éthi- nyl-carbinol, préparée comme indiqué en A à partir de 6,6 g du carbinol. Malgré qu'on utilise un condenseur, la plus grande partie de l'éther est perdue pendant ce traitement. Le résidu rougeâtre et semisolide est repris dans 1'eau et dans de l'éther additionnel, la couche aqueuse étant extraite avec plusieurs portions supplémentaires d'éther. Les extraits dans l'éther sont mélangés et sont lavés deux fois avec 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 2,5 /o et finalement avec une solution saturée de chlorure de sodium.
La solution dans l'éther est séchée avec du sulfate de magnésium anhydre, elle est ensuite concentrée jusqu'à avoir un petit volume et est diluée avec de l'éther de pétrole. Le carbamate précipité est à ce moment une matière solide blanche qui est recristallisée dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole et qui donne 5,2 g de paillettes incolores dont le point de fusion est 98,5-99, Se.
Une quantité supplémentaire de 0,3 g est obtenue à partir du filtrat, de sorte que le rendement devient 5,5 g (64 /o du carbinol). Un échantillon, destiné à l'analyse, est recristallisé dans un mélange méthanoleau sous la forme de cristaux plus lourds. Le
P. F. = 98, 5-99,5ç).
L'analyse du C8Hl002NCl¯donne : par calcul :
C = 51,21 /o H = 5,37'0/o N = 7,47 O/o on trouve :
C = 51, 43 /o H = 5,40 O/o N = 7,42 /o
Exemple 2 : Préparation du carbamate
de l'ethyl- (3-chlorovinyl-ethinyl-carbinol.
On ajoute 1700 ml d'une solution, dans l'éther, de carbonate de phényle brut obtenu à partir de 390 g d'éthyl-9-chlorovinyl-éthinyl-carbinol, préparé comme dans 1'exemple 1, à 2500ml d'ammoniaque liquide, et on les maintient à la température de reflux du mélange pendant 6,5 heures. On permet à l'ammoniaque de s'évaporer pendant la nuit en agitant. La solution résiduelle est traitée comme dans 1'exemple 1 et l'on obtient 3389 g de carbamate (rendement 65,8 /o) sous la forme de paillettes incolores. Son P. F. = 100-101,2ç).
Exemple 3 :
Préparation du carbamate
de l'ethyl-p-chlorovinyl-ethinyl-carbinol.
Le carbonate de phényle brut obtenu à partir de 19,8 g d'éthyl-p-chlorovinyl-éthinyl-carbinol, formé par une concentration faite avec soin d'une solution dans l'éther préparée comme indiqué dans l'exemple 1, est repris dans 100ml d'ammoniaque éthanolique saturée et le produit est laissé au repos pendant la nuit à la température ambiante. La solu- tion rouge obtenue est concentrée dans des conditions modérées et le carbamate est obtenu comme dans 1'exemple 2. Les cristaux jaunâtres pèsent 10,9 g (rendement 42,4 a/o). Leur P. F. = 97-98ffç.
Exemple 4 :
Préparation du carbamate de methyl-p-chlorovinyl-ethinyl-carbinol.
On traite 13,1 g de méthyl-, 8-chlorovinyl-éthinyl- carbinol (0,10 mole) comme dans 1'exemple 1 pour former le carbonate correspondant de l'homologue méthyle. Le carbonate de phényle brut ainsi formé est ensuite ajouté à l'ammoniaque liquide comme dans 1'exemple 2 pour convertir le carbonate mixte intermédiaire en carbamate. Après le traitement de la solution résiduelle comme dans 1'exemple 1, on obtient le carbamate désiré en quantité correspondant à 8,38 g (rendement 48,3 /o). Son P. = 92,9 930.
L'analyse du CTH802NCI donne : par calcul :
C = 48, 43 /o H = 4,65 /o N = 8,07 /o on :
C = 48, 25 /o H = 4,70 ouzo N = 8,07 /o
On a préféré de manière analogue les carbamates suivants :
le carbamate de n-propyl-p-chlorovinyl-éthinyl-
carbinol, P. F. = 63,9-64,80 ;
le carbamate d'isopropyl-p-chlorovinyl-éthinyl-
carbinol, P. F. = 91-920 ;
le carbamate de méthyl-éthyl-éthinyl-carbinol,
P. F. = 55,8-57O ;
le carbamate de méthyl-vinyl-éthinyl-carbinol,
P.
F. = 56,6-57,4O ;
le carbamate d'éthyl-vinyl-éthinyl-carbinol, P. F.
= 2-40" ;
le carbamate d'isopropyl-vinyl-éthinyl-carbinol,
P. F. = 44,5-45, 5o ;
le carbamate de méthyl-éthyl-chloroéthinyl-carbi-
nol, P. F. = 98-99o.
En général, les carbamates obtenus conformément à l'invention sont des matières solides blanches qui peuvent tre adaptées aisément à un usage thérapeutique. Un effet hypnotique marqué a été observé chez les animaux auxquels ces produits ont été administrés et l'on a constaté que les composés protègent ces animaux efficacement contre les attaques convulsives. Ceci permet certains traitements des animaux qui ne seraient pas possibles sans l'usage d'un agent hypnotique. Comme dit plus haut, on a constaté que la toxicité des composés est faible et qu'aucun effet pharmacologique nuisible n'a été observé après leur administration.
Les composés susdits peuvent tre utilisés sous diverses formes pharmaceutiques, c'est-à-dire qu'ils peuvent tre incorporés dans plusieurs supports pharmaceutiques inertes, tels que des diluants solides, des huiles, etc., ou dans des matières biologiquement actives sous la forme de cachets, de capsules, d'élixirs, de solutions injectables, etc. Comme ces composés sont solides, ils conviennent particulièrement bien à la fabrication de cachets pour l'administration par voie buccale. En général, les doses utilisées pour l'administration par voie buccale peuvent tre sucrées et parfumées à l'aide des diverses matiè- res utilisées normalement à cet effet.
Quand ils sont incorporés dans ces compositions à doses médicinales, les composés peuvent tre présentés avec des concentrations comprises entre environ 0,5 O/o en poids et environ 90 ouzo en poids des compositions. Des concentrations plus faibles ne sont généralement pas recommandées car le volume de la matière à administrer devient excessif.
Process for preparing carbamates of tertiary carbinols
The invention relates to a process for preparing carbamates of tertiary carbinols which have the structural formula:
EMI1.1
wherein R is an alkyl group containing from 1 to 8 carbon atoms or an alkenyl or haloalkenyl group containing from 1 to 8 carbon atoms; R ′ is an alkyl group containing 1 to 7 carbon atoms, preferably an ethyl group, while R "is hydrogen, an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms or a halogen, preferably chlorine or bromine.
Certain tertiary vinylethinylcarbinols are very effective hypnotics and / or anticonvulsants. Most of these compounds, however, are in liquid form and, for this reason, they are most preferably used in capsule form. However, encapsulating liquid pharmaceuticals is an expensive operation and should be avoided as much as possible.
It has now been discovered that the carbamates corresponding to the above formula, and more particularly those which have the following structural formula:
EMI1.2
wherein R is hydrogen or an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms; R 'and R "have the meanings already indicated, while X is halogen, preferably chlorine or bromine, also possess to a high degree the activity of these carbinols and are, moreover, useful. the solid state, so that they are most especially suitable for being put in the form of cachets instead of having to be introduced into capsules. Moreover, these carbamates have low toxicities when they are administered to animals for tests of toxicity.
These characteristics make them particularly advantageous as hypnotic and / or anticonvulsant agents.
The presence of a halogen atom (X) on the terminal carbon atom of the vinyl group appears to confer extraordinary hypnotic activity on these compounds. While the derivatives of this class, in which R′s a methyl group, are very useful for this purpose, it has been found that compounds in which R′s an ethyl group are particularly advantageous.
In accordance with the invention, the carbamates of the above-mentioned class are prepared by treating a tertiary carbinol having the general formula:
EMI2.1
where R, R ', R "have the meanings given above, with an aromatic chloroformate to form the corresponding aromatic carbonate, and subsequently treating the carbonate with ammonia. Tertiary ethinyl carbinols can, in turn, be prepared by treating an appropriate ketone, that is to say an alkyl-, alkenyl- or haloalkenyl-ketone with an alkali metal salt of an acetylenic compound.
Specific examples of these carbinols are:
methyl-p-chlorovinyl-ethinyl-carbinol
ethyl-p-chlorovinyl-ethinyl-carbinol
propyl-ss-chlorovinyl-ethinyl-carbinol
hexyl-ss-chlorovinyl-ethinyl-carbinol
heptyl-ss-chlorovinyl-ethinyl-carbinol
methyl-p-chloropropenyl-ethinyl-carbinol
ethyl-p-chlorooctenyl-ethinyl-carbinol
propyl-p-chloroheptenyl-ethinyl-carbinol
butyl-p-bromobutenyl-ethinyl-carbinol
hexyl-r-bromopentenyl-ethinyl-carbinol
heptyl-ss-bromohexenyl-ethinyl-carbinol
methyl-p-chlorovinyl-propinyl-carbinol
ethyl-p-chlorovinyl-butinyl-carbinol
propyl-p-chlorovinyl-octinyl-carbinol
dimethyl-ethinyl-carbinol
methyl-ethyl-ethinyl-carbinol
ethyl-propyl-ethinyl-carbinol
propyl-butyl-ethinyl-carbinol
heptyl-octyl-ethinyl-carbinol
methyl-vinyl-ethinyl-carbinol
ethyl-vinyl-ethinyl-carbinol
isopropyl-hexenyl-ethinyl-carbinol
n-propyl-octenyl-ethinyl-carbinol
For example, the aromatic chloroformate is added slowly to a solution of the tertiary carbinol in the presence of a tertiary organic base, preferably a base which also acts as a solvent. Suitable bases include triethylamine, dimethyl-aniline, coal tar bases such as pyridine, picolines, collidines, lutidins, quinolines, and substituted quinolines, as well as mixtures thereof. The base is used in sufficient quantity so that it can combine with the hydrochloric acid liberated, at least one mole of the base per mole of carbinol being preferred for obtaining the best results.
As examples of aromatic chloroformate, mention may be made of: phenyl chloroformate, alkyl phenyl chloroformates, chlorophenyl chloroformates, nitrophenyl chloroformates, p-naphthyl chloroformate, ss-naphthyl chloroformate and the like. The reaction preferably takes place under anhydrous conditions with cooling, a reaction time of between 2 to 5 hours being sufficient in most cases. After addition of water, the aryl carbonate of the tertiary carbinol can be extracted using a solvent immiscible with water, such as ether, chloroform, cyclohexane, benzene and the like.
After several extractions of the carbonate with the solvent, the extracts in the solvent can be mixed and washed using an appropriate mineral acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, in order to separate the base in excess of with the solution and then, using a saturated solution of a salt, such as sodium chloride or sodium sulfate, containing excess sodium bicarbonate in order to neutralize and partially dry the mixed extracts . The solution containing the aryl carbonate of tertiary ethinyl carbinol is then suitably dried with a suitable drying agent, such as anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
The solution obtained can be used directly for the preparation of the carbamate or it can be concentrated to give the crude aromatic carbonate of the tertiary carbinol.
The desired carbamates are preferably prepared by the direct treatment of the above aromatic carbonates with ammonia, i.e. without isolation of the carbonate. For this purpose, various means can be used. For example, ammonia can be bubbled slowly through the solution, eg, ether solution, of the aromatic carbonate at room temperature for about 10 to 20 hours to convert the latter to a corresponding carbamate. Alternatively, the ether solution of the crude aromatic carbonate can be added to liquid ammonia and reacted for 10-24 hours allowing the ammonia to reflux and slowly evaporate. This method is to be preferred if one wants to obtain the best results.
According to a still different procedure, the solution in ether of the aromatic carbonate, prepared as indicated above, can be concentrated and treated with saturated ethanolic ammonia, after which the mixture obtained is left at room temperature for approximately the same period of time as that indicated above so that the reaction can become complete.
The carbamate obtained can advantageously be taken up in water and in ether and extracted with additional ether in order to separate the desired product from the by-products and from the impurities. The extract in ether can then be washed with a sodium hydroxide solution in order to remove the phenolic by-products of the reaction, after which this extract is washed with a saturated solution of sodium chloride. The ether solution is then dried and concentrated until it has a small volume. Then, the addition of petroleum ether precipitates the carbamate which appears as a white solid. This can be easily recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether for the purpose of purification.
The process according to the invention is illustrated by the examples given below.
Example 1:
A. Preparation of ethyll-ss-chlorovnyl-ethinyl-carbinol phenyl carbonate.
39 g of phenyl chloroformate (0.249 mol) are added dropwise to a stirred and ice-cooled solution of 39.6 g of ethyl-p-chloro-vinyl-ethinyl-carbinol (0.274 mol) in 100 ml. of anhydrous pyridine. Then, the suspension of the solid material is stirred while it is cooled, that is, for 2-3 hours. 150 ml of water and 150 ml of ether are added and the aqueous layer is extracted with several fresh portions of ether. The ether extracts are mixed and washed with 300 ml of cold 18% hydrochloric acid, used in two portions and, finally, with saturated sodium chloride solution, containing excess sodium bicarbonate.
The ether layer is dried with anhydrous magnesium sulfate and is filtered. At this time, the solution in ether can be used directly for the preparation of the carbamate or it can be concentrated to give the crude phenyl carbonate of ethyl-ss-chlorovinyl-ethinyl-carbinol.
B. Preparation of the carbamate
ethyl-gi-chlorovinyl-ethinyl-carbinol.
Ammonia is bubbled slowly for eight hours in an ether solution of ethyl-0-chlorovinyl-ethinyl-carbinol phenyl carbonate, prepared as indicated in A from 6.6 g of carbinol. Although a condenser is used, most of the ether is lost during this treatment. The reddish and semisolid residue is taken up in water and in additional ether, the aqueous layer being extracted with several additional portions of ether. The ether extracts are mixed and washed twice with 50 ml of 2.5% sodium hydroxide solution and finally with saturated sodium chloride solution.
The ether solution is dried with anhydrous magnesium sulfate, then it is concentrated to a small volume and is diluted with petroleum ether. The precipitated carbamate is at this point a white solid which is recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether and which gives 5.2 g of colorless flakes with a melting point of 98.5-99, Se.
An additional 0.3 g is obtained from the filtrate so that the yield becomes 5.5 g (64% of the carbinol). A sample, intended for analysis, is recrystallized from a methanol-water mixture in the form of heavier crystals. The
Mp = 98.5-99.5c).
The analysis of C8Hl002NCl ¯ gives: by calculation:
C = 51.21 / o H = 5.37'0 / o N = 7.47 O / o we find:
C = 51.43 / o H = 5.40 O / o N = 7.42 / o
Example 2: Preparation of the carbamate
ethyl- (3-chlorovinyl-ethinyl-carbinol.
1700 ml of a solution, in ether, of crude phenyl carbonate obtained from 390 g of ethyl-9-chlorovinyl-ethinyl-carbinol, prepared as in Example 1, to 2500 ml of ammonia are added. liquid, and kept at the reflux temperature of the mixture for 6.5 hours. The ammonia is allowed to evaporate overnight with stirring. The residual solution is treated as in Example 1 and 3389 g of carbamate (yield 65.8 / o) are obtained in the form of colorless flakes. Sound P.F = 100-101.2c).
Example 3:
Preparation of carbamate
ethyl-p-chlorovinyl-ethinyl-carbinol.
The crude phenyl carbonate obtained from 19.8 g of ethyl-p-chlorovinyl-ethinyl-carbinol, formed by a careful concentration of a solution in ether prepared as indicated in Example 1, is taken up in 100 ml of saturated ethanolic ammonia and the product is left to stand overnight at room temperature. The red solution obtained is concentrated under mild conditions and the carbamate is obtained as in Example 2. The yellowish crystals weigh 10.9 g (yield 42.4 a / o). Their P. F. = 97-98ffc.
Example 4:
Preparation of methyl-p-chlorovinyl-ethinyl-carbinol carbamate.
13.1 g of methyl-, 8-chlorovinyl-ethinyl-carbinol (0.10 mol) are treated as in Example 1 to form the corresponding carbonate of the methyl homologue. The crude phenyl carbonate thus formed is then added to liquid ammonia as in Example 2 to convert the intermediate mixed carbonate to the carbamate. After the treatment of the residual solution as in Example 1, the desired carbamate is obtained in an amount corresponding to 8.38 g (yield 48.3 / o). Sound P. = 92.9 930.
The analysis of CTH802NCI gives: by calculation:
C = 48.43 / o H = 4.65 / o N = 8.07 / o on:
C = 48.25 / o H = 4.70 ouzo N = 8.07 / o
The following carbamates are analogously preferred:
n-propyl-p-chlorovinyl-ethinyl- carbamate
carbinol, mp = 63.9-64.80;
isopropyl-p-chlorovinyl-ethinyl- carbamate
carbinol, mp = 91-920;
methyl-ethyl-ethinyl-carbinol carbamate,
Mp = 55.8-57O;
methyl-vinyl-ethinyl-carbinol carbamate,
P.
Mp = 56.6-57.4O;
ethyl-vinyl-ethinyl-carbinol carbamate, P. F.
= 2-40 ";
isopropyl-vinyl-ethinyl-carbinol carbamate,
Mp = 44.5-45.5o;
methyl-ethyl-chloroethinyl-carbamate
nol, P.F. = 98-99o.
In general, the carbamates obtained in accordance with the invention are white solids which can easily be adapted for therapeutic use. A marked hypnotic effect has been observed in animals to which these products have been administered and the compounds have been found to protect these animals effectively against convulsive attacks. This allows for certain animal treatments that would not be possible without the use of a hypnotic agent. As said above, it has been found that the toxicity of the compounds is low and that no adverse pharmacological effects have been observed after their administration.
The aforementioned compounds can be used in various pharmaceutical forms, that is to say they can be incorporated in several inert pharmaceutical supports, such as solid diluents, oils, etc., or in biologically active materials under the form of tablets, capsules, elixirs, injectable solutions, etc. As these compounds are solid, they are particularly suitable for the manufacture of cachets for oral administration. In general, the doses used for administration by the buccal route can be sweetened and perfumed using the various materials normally used for this purpose.
When they are incorporated into these compositions in medicinal doses, the compounds can be presented with concentrations of between approximately 0.5 O / o by weight and approximately 90 ouzo by weight of the compositions. Lower concentrations are generally not recommended because the volume of the material to be administered becomes excessive.