Nouveaux 2-aminométhyl-6-halogéno-phénols, leur
préparation et leur application comme médicaments La présente invention a pour objet de nouveaux 2aminométhyl-6-halogéno-phénols, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
La demande de brevet britannique n[deg.] 2 013 655A décrit une classe de 2-aminoéthyl-6-halogéno-phénols com-
<EMI ID=1.1>
du cycle, et dont le groupe amino est éventuellement substitué par un groupe alkyle. Ces composés possèdent des pro-
<EMI ID=2.1>
diurétiques et hypotensives.La demanderesse a maintenant trouvé que certains composés de cette classe, en particulier ceux comportant un atome de brome en position 6 et/ou une chaîne triméthylène a,a-disubstituée
par des groupes alkyle et un groupe amino non substitué, composés qui ne sont pas spécifiquement décrits ou mentionnés dans ce brevet, ainsi que leurs dérivés, possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques.
L'invention concerne plus particulièrement les
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
dans laquelle
l'un des symboles A ou B signifie X et l'autre représente
un reste
<EMI ID=5.1>
X signifie un atome de brome et, dans ce cas, n signifie
1 ou 2,
<EMI ID=6.1>
fie l'hydrogène et l'autre un groupe méthyle, et les
<EMI ID=7.1>
ou un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
ou bien :,'.. signifie un atome d'iode et, dans ce cas, soit n
signifie 1 et
<EMI ID=8.1>
deux symboles R3 signifient chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
<EMI ID=9.1>
un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides organiques ou minéraux.
Parmi les composés de formule I, l'invention comprend les composés de formule Ia
<EMI ID=10.1>
dans laquelle
<EMI ID=11.1>
ou un groupe mêthyle.
Un autre groupe de composés de formule 1 comprend ceux dans lesquels A signifie un reste de
formule
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
comprend les composés de formule Ib
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
signifie un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle,
<EMI ID=17.1>
un groupe méthyle, et X et n ont les significations déjà données.
Comme quatrième groupe de composés de formule I, on peut citer les composés de formule Ic
(formule Ic voir page suivante)
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
données.
Un cinquième groupe de composés de formule I comprend ceux dans lesquels A, B, R3 et n ont les significations déjà données et R, et R2 représentent un groupe
<EMI ID=20.1>
et l'autre un groupe méthyle.
Dans les composés de formule I, X représente de préférence un atone de brome; n signifie de préférence 1; les symboles
<EMI ID=21.1>
ces significations préférées.
Conformément au procédé de l'invention,
a) pour préparer les composés de formule I où B signifie un reste de formule
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
ont les significations déjà données, on soumet à une bromation ou à une iodation un composé de formule II
(formule II voir page suivante)
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
déjà données.
La bromation . ou l'iodation peuvent être effectuées selon des méthodes connues. On peut opérer à une température comprise entre environ -10 et +50[deg.] , de préférence entre environ 0[deg.] et la température ambiante. La bromation et l'iodation peuvent être effectuées respectivement par réaction directe avec du brome ou du chlorure
<EMI ID=26.1>
un solvant inerte sous les conditions de la réaction tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou l'acide acétique glacial.
L'iodation est effectuée de préférence avec du chlorure d'iode, dans de l'acide acétique glacial ou dans de l'eau, éventuellement en présence d'un solvant miscible à l'eau et inerte sous les conditions de la réaction, tel que le dioxanne. On opère avantageusement sous des conditions acides.
<EMI ID=27.1>
A représente un reste de formule
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
et R3, n et X ont les significations déjà données, on hydrolyse un composé de formule III
<EMI ID=30.1>
dans laquelle R3. X et n ont les significations déjà données.
La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour l'hydrolyse de composés acylamino analogues, de préférence
par hydrolyse acide en présence d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique concentrés. opère de préférence dans un alcool inférieur tel que l'éthanol ou dans un solvant miscible à l'eau, par exemple le dioxanne, à la température de reflux.
<EMI ID=31.1>
A représente un reste de formule
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
significations déjà données, on réduit un composé de formule IV
(formule IV voir page suivante)
<EMI ID=34.1>
dans laquelle R , X et n ont les significations déjà données.
La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour la réduction de composés imino analogues, par exemple par réaction avec des hydrures métalliques complexes tels que le borohydrure de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium, le diborane ou le complexe de borane-sulfure de diméthyle. On opère dans un solvant approprié pour l'agent de réduction choisi, tel que le tétrahydrofuranne, le méthanol, l'éthanol ou l'éther, à une température comprise entre environ 0 et 70[deg.], par exemple comme décrit à l'exemple 2c.
d) Pour préparer les composés de formule I où B signifie
X, A représente un reste de formule
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
n ont les significations déjà données, on soumet à une hydrogénation catalytique un composé de formule V
(formule V voir page suivante)
<EMI ID=37.1>
dans laquelle R3' n et X ont les significations déjà données, et on réintroduit par bromation ou iodation le substituant X si celui-ci a été éliminé lors de l'hydrogénation.
L'hydrogénation catalytique peut être effectuée selon des méthodes connues utilisées pour l'hydrogénation catalytique de composés azido analogues. On peut utiliser comme catalyseur par exemple du palladium ou du platine et, comme solvant, de préférence un alcool. On opère à une température comprise entre environ 20 et 60[deg.], et sous une pression comprise entre 5 et 20 atmosphères, par exemple comme décrit à l'exemple 6c). Lorsque le substituant X est éliminé au cours de l'hydrogénation, il peut être réintroduit parréaction avec un agent de bromation
ou d'iodation, par exemple comme décrit sous a) ci-dessus.
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon des méthodes connues.
Les composés utilisés comme produits de départ peuvent être préparés en plusieurs étapes à partir d'un indanol ou d'un 5,6,7,8-têtrahydronaphtol de formule IX, comme indiqué sur les deux schémas réactionnels I et II ci-après.
La première substitution du composé de formule
<EMI ID=38.1>
halogénation, a lieu principalement à la position 6 dans le cas d'un indanol ou à la position 3 lorsqu'il s'agit d'un tétrahydronaphtol et, en faibles proportions, à la position 4 de l'indanol ou à la position 1 du tétrahydronaphtol. La seconde substitution s'effectue ensuite sur la seconde position ortho du reste phénolique. La substitution principale est indiquée sur les schémas I et II. Les produits de départ utilisés dans les réactions de l'invention peuvent être obtenus suivant trois différents procédés selon que le groupe aminométhylène situé en position ortho du reste phénolique est non substitué ou substitué par un ou deux groupes méthyle.
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
Les composés de formules VI et XIII et de
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
dans lesquelles les symboles R3 signifient chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente un atome de brome ou d'iode et les symboles R" représentent chacun un groupe méthyle ou éthyle,
sont nouveaux et font partie de la présente in ven tion.
Les autres composés de formule IX sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple comme décrit dans les exemples ci-après. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés de manière connue ou selon les méthodes décrites dans cette demande.
Les composés de formule I, les produits de départ à caractère basique ainsi que les produits intermédiaires
<EMI ID=43.1>
d'addition d'acides selon les méthodes habituelles par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon des méthodes connues. Comme acides appropriés pour la formation des sels, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide fumarique, l'acide oxalique ou l'acide bromhydrique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius et ne sont pas corrigées.
Exemple 1
<EMI ID=44.1>
d'eau et 25 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution résultante à une solution bouillante de 40 ml d'acide sulfurique concentré dans
<EMI ID=45.1>
lange réactionnel par distillation de l'eau et, après recristallisation dans de l'éther de pétrole, on obtient des cristaux blancs fondant à 96-98[deg.].
<EMI ID=46.1>
un mélange de 60 ml d'acide acétique glacial et de 6 ml d'acide sulfurique concentré et on y ajoute, par portions à 10[deg.], un total de 6,2 g de 2-chloro-N-hydroxyméthylacétamide. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant deux heures à 15-20[deg.], on le verse sur un mélange d'eau et de glace et on extrait le produit de la réaction
avec de l'acétate d'éthyle. Le 6-chloroacétylamino-
<EMI ID=47.1>
utilisé tel quel sans autre purification pour l'étape c) suivante.
<EMI ID=48.1>
On fait bouillir au reflux pendant 4 heures et demie le produit brut obtenu sous b),dans un mélange de
80 ml d'éthanol et 80 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir éliminé l'éthanol sous pression réduite, on verse de l'ammoniaque diluéesur le résidu, on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on l'évaporé. On peut purifier la base résultante obtenue à l'état brut en la transformant en bromhydrate cristallin par réaction avec de l'acide bromhydrique dans de l'éthanol. Le bromhydrate du 6-aminométhyl-l,l- <EMI ID=49.1>
indane-5-ol dans 10 ml d'acide acétique glacial et, tout en agitant à la température ambiante, on y ajoute goutte à goutte une solution de 1,1 g de brome dans 2 ml d'acide acétique glacial. Après avoir soigneusement évaporé sous pression réduite les composants volatils, on obtient le 6-amino-
<EMI ID=50.1>
produit cristallin brut que l'on peut purifier par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Le brom-
<EMI ID=51.1>
fond à 197-198[deg.].
Exemple 2
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
5-indanol dans un mélange de 200 ml d'anhydride acétique et de 200 ml de pyridine. Après avoir éliminé entièrement les composants volatils par évaporation sous pression réduite, on ajoute par portions 113 g de chlorure d'aluminium et on chauffe le tout à 1400 pendant 2 heures. On décompose ensuite le mélange par addition d'eau glacée,
on extrait avec du chlorure de méthylène et on concentre la phase organique par évaporation, ce qui donne le 6acétylindane-5-ol sous la forme d'une masse qui cristallise lentement; ce produit peut être utilisé tel quel pour l'étape.b) suivante sans autre purification.
<EMI ID=54.1>
On laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante 20 g de la cétone brute obtenue sous a), dans 150 ml de méthanol saturé avec de l'ammoniac; l'imine précipite sous la forme de cristaux jaunes que l'on peut
<EMI ID=55.1> On dissout 3,5 g de 6-(l-iminoéthyl)indane-5-ol dans 30 ml de méthanol. A cette solution on ajoute, par portions et à la température ambiante, 2 g de borohydrure de sodium et on laisse reposer le mélange pendant une heure.
<EMI ID=56.1>
addition d'une petite quantité d'acide chlorhydrique
dilué. Après avoir évaporé le mélange sous pression réduite, on dilue le résidu d'évaporation avec de l'eau, on extrait le mélange réactionnel alcalin avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique, on l'évapore, puis on recristallise dans de l'éther l'huile jaune obtenue. Le
<EMI ID=57.1>
l'éthanol Le produit obtenu à l'état de base libre fond à 153-154[deg.].
Exemple 3
<EMI ID=58.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 2, on prépare successivement les composés suivants: <EMI ID=59.1>
l'état de base libre; il fond à 120-121[deg.] après recristallisation dans l'éther; ce composé est transformé en bromhydrate.
Exemple 4
<EMI ID=60.1>
5-ol dans 20 ml d'acide acétique glacial, on ajoute en l'espace de 10 minutes 1,9 g de chlorure d'iode et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures. Après avoir éliminé les composants volatils sous pression réduite, on alcalinise le mélange avec une solution aqueuse d'ammoniaque diluée et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation de la phase organique, on obtient une huile brune à partir de laquelle on recueille le composé du titre par cristallisation dans l'éthanol. Le composé obtenu à l'état de base libre fond à 119-121[deg.].
Exemple 5
<EMI ID=61.1>
A une solution de 25,8 g de 3-(3-méthoxyphényl)propionate de méthyle dans 300 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et tout en refroidissant avec de la glace,200mld'une solution 1, 5 molaire de bromure de méthylmagnésium dans de l'éther. Après avoir laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant une heure, on le verse sur de l'eau glacée puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare ensuite la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la
<EMI ID=62.1>
butanol par distillation sous vide poussé à environ
100[deg.] (distillation dans un tube à boules) , sous la forme d'un liquide incolore.
<EMI ID=63.1>
et en 1'.espace de 30 minutes, 29 g de 4-(3-méthoxyphényl)2-méthyl-2-butanol à 45 ml d'acide phosphorique à 85%. Après avoir agité ce mélange pendant encore une heure à
100[deg.], on le verse sur de l'eau glacée puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation de la
<EMI ID=64.1>
par distillation sous vide poussé à 80-90[deg.], sous la forme d'une huile incolore.
<EMI ID=65.1> On chauffe à ébullition au reflux pendant 2 heures un mélange de 8,5 g de 5-méthoxy-1,1-diméthylindane et 80 ml d'acide bromhydrique à 63% puis,après avoir versé ce mélange sur de l'eau glacée, on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation de la phase organique, on obtient le 1,1-diméthylindane-5-ol brut sous la forme d'un résidu cristallin que l'on peut purifier par cristallisation dans l'hexane; il fond à 98[deg.].
<EMI ID=66.1>
carbone, on ajoute goutte à goutte, sous agitation vigoureuse et en l'espace d'une heure, 15 ml de brome dans 70 ml de tétrachlorure de carbone. Après avoir évaporé le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite, on distille le produit obtenu sous vide poussé à 110[deg.].
<EMI ID=67.1>
ol dans un mélange de 60 ml d'acide sulfurique concentré et de 560 ml d'acide acétique glacial. A ce mélange, on ajoute par portions 35 g de 2-chloro-N-hydroxyméthylacétamide tout en agitant et en refroidissant avec de la glace. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on le verse sur 2 litres d'un mélange d'eau et de glace et on le laisse cristalliser pendant la nuit. Après filtration et séchage, on
<EMI ID=68.1>
indane-5-ol brut que l'on peut utiliser tel quel, sans autre purification, pour la réaction suivante.
<EMI ID=69.1>
diméthylindane-5-ol brut dans un mélange de 400 ml d'éthanol et de 300 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore complètement la solution limpide sous pression réduite afin de chasser l'alcool. Après avoir laissé reposer à froid,
<EMI ID=70.1>
cristallise sous forme de beaux cristaux blancs fondant à
204-207[deg.]. Après addition d'ammoniaque diluée à la solution aqueuse du chlorhydrate, on obtient la base libre de ce composé fondant à 167-168[deg.].
Exemple 6
<EMI ID=71.1>
A une solution de 12,9 g de 6-acétyl-l,l-diméthylindane-5-ol dans 150 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et sous atmosphère
<EMI ID=72.1>
dans de l'éther. On agite le mélange réactionnel pendant une heure puis on le verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique dilué. On sépare ensuite la phase organique, on la sèche et on la concentre..On obtient ainsi
<EMI ID=73.1>
par recristallisation du résidu d'évaporation dans de l'hexane; il fond à 94-95[deg.].
<EMI ID=74.1>
on ajoute 5 g d'azidure de sodium puis on refroidit la suspension à -8[deg.]. On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, 15 ml d'acide trifluoroacétique tout en agitant vigoureusement. Après avoir agité le mélange réac-
<EMI ID=75.1>
l'alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau et on l'éva-
<EMI ID=76.1>
éthyl)-1,1-diméthylindane-5-ol sous la forme d'une huile jaune.
<EMI ID=77.1> 220 ml d'éthanol en présence d'un catalyseur au platine. On élimine ensuite le catalyseur par filtration et on évapore la solution à siccité. On recristallise ensuite
<EMI ID=78.1>
l'exemple 1. Le composé obtenu sous forme de bromhydrate fond à 219-220[deg.]; à l'état de base libre, il fond à 109-111[deg.].
Exemple 7
4-aminométhyl-6-bromo-1,1-diéthylindane-5-ol
En procédant comme décrit à l'exemple 5, on prépare successivement les composés suivants:
a) le 1,1-diéthylindane-5-ol sous la forme d'une huile visqueuse incolore, <EMI ID=79.1> <EMI ID=80.1>
En procédant comme décrit aux exemples précédents, on peut préparer les composés suivants de formule I:
<EMI ID=81.1>
i) Sous forme de base libre.
Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoires, les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques.
Il exercent notamment une action salidiurétique qui a été mise en évidence au cours d'essais standard effectués sur le rat comme décrit dans Schweiz.Med.
Wochenschrift, 93, (1963), 1232-1237. Administrés par voie orale à une dose comprise entre 1 et 100 mg/kg, les composés de formule I font preuve, dans cet essai, d'un effet salidiurétique significatif.
Grâce à cette propriété, les composés de
<EMI ID=82.1>
agents salidiurétiques.
En outre, les composés de formule I exercent également une action antihypertensive. Cette activité antihypertensive a été mise en évidence par des essais standard effectués sur le rat hypertendu spontanément, selon la méthode décrite dans Proc.Soc.Exptl.Biol. and Med. 57,
(1944), 102. Administrés par voie orale à une dose comprise
<EMI ID=83.1>
au cours de cet essai la pression sanguine.
Grâce à cette propriété, les composés de formule
I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-hypertenseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 150 mg de substance active qu'on administrera avantageusement en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 0,25 à 75 mg
<EMI ID=84.1>
sous forme retard.
Les composés de formule I dans laquelle
<EMI ID=85.1>
signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, se signalent par une activité pharmacologique particulièrement intéressante. Ces composés sont en particulier bien tolérés et bien absorbés après administration par voie orale; de plus, ils n'entraînent qu'une faible excrétion d'ions potassium et/ou présentent en outre un effet anti-hypertenseur durable.
<EMI ID=86.1>
trés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique; l'activité de ces sels est du même ordre que celle des bases libres correspondantes.
Les composés de formule I ainsi que leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple:
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon,
<EMI ID=87.1>
pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc..;
pour des préparations injectables: l'eau, des alcools,
le glycérol, des huiles végétales etc..;
pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc...
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants; des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.
Les composés de formule I particulièrement préférés sont les composés des exemples 3 et 5.
New 2-aminomethyl-6-halo-phenols, their
The present invention relates to new 2 aminomethyl-6- halogenophenols, their preparation and their therapeutic use, as active principles of medicaments.
British patent application No. [deg.] 2,013,655A describes a class of 2-aminoethyl-6-halogenophenols.
<EMI ID = 1.1>
of the ring, and the amino group of which is optionally substituted by an alkyl group. These compounds have pro-
<EMI ID = 2.1>
diuretics and hypotensive. The Applicant has now found that certain compounds of this class, in particular those comprising a bromine atom in position 6 and / or a trimethylene chain a, has-disubstituted
by alkyl groups and an unsubstituted amino group, compounds which are not specifically described or mentioned in this patent, as well as their derivatives, have remarkable pharmacological properties.
The invention relates more particularly to
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
in which
one of the symbols A or B means X and the other represents
a rest
<EMI ID = 5.1>
X signifies a bromine atom and, in this case, n signifies
1 or 2,
<EMI ID = 6.1>
hydrogen and the other a methyl group, and
<EMI ID = 7.1>
or a linear alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms,
or:, '.. means an iodine atom and, in this case, let n
means 1 and
<EMI ID = 8.1>
two symbols R3 each signify a hydrogen atom or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms,
<EMI ID = 9.1>
an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, and the salts which these compounds form with organic or mineral acids.
Among the compounds of formula I, the invention comprises the compounds of formula Ia
<EMI ID = 10.1>
in which
<EMI ID = 11.1>
or a methyl group.
Another group of compounds of formula 1 includes those in which A signifies a residue of
formula
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
includes compounds of formula Ib
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
means a hydrogen atom and the other a methyl group,
<EMI ID = 17.1>
a methyl group, and X and n have the meanings already given.
As the fourth group of compounds of formula I, mention may be made of the compounds of formula Ic
(formula Ic see next page)
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
data.
A fifth group of compounds of formula I includes those in which A, B, R3 and n have the meanings already given and R, and R2 represent a group
<EMI ID = 20.1>
and the other a methyl group.
In the compounds of formula I, X preferably represents a bromine atom; n preferably means 1; the symbols
<EMI ID = 21.1>
these preferred meanings.
In accordance with the process of the invention,
a) to prepare the compounds of formula I where B signifies a residue of formula
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
have the meanings already given, a compound of formula II is subjected to bromination or iodization
(formula II see next page)
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
already given.
Bromination. or iodization can be carried out according to known methods. One can operate at a temperature between about -10 and +50 [deg.], Preferably between about 0 [deg.] And room temperature. Bromination and iodization can be carried out respectively by direct reaction with bromine or chloride
<EMI ID = 26.1>
an inert solvent under the reaction conditions such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or glacial acetic acid.
The iodization is preferably carried out with iodine chloride, in glacial acetic acid or in water, optionally in the presence of a solvent miscible with water and inert under the reaction conditions, such as than dioxane. One operates advantageously under acidic conditions.
<EMI ID = 27.1>
A represents a remainder of formula
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
and R3, n and X have the meanings already given, a compound of formula III is hydrolyzed
<EMI ID = 30.1>
in which R3. X and n have the meanings already given.
The reaction can be carried out according to the methods usually used for the hydrolysis of analogous acylamino compounds, preferably
by acid hydrolysis in the presence of a strong acid such as hydrochloric acid or concentrated sulfuric acid. preferably operates in a lower alcohol such as ethanol or in a water-miscible solvent, for example dioxane, at reflux temperature.
<EMI ID = 31.1>
A represents a remainder of formula
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
meanings already given, a compound of formula IV is reduced
(formula IV see next page)
<EMI ID = 34.1>
in which R, X and n have the meanings already given.
The reaction can be carried out according to the methods usually used for the reduction of analogous imino compounds, for example by reaction with complex metal hydrides such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, diborane or the complex of borane-dimethyl sulfide. The operation is carried out in a solvent suitable for the reducing agent chosen, such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol or ether, at a temperature between approximately 0 and 70 [deg.], For example as described in 1 'example 2c.
d) To prepare the compounds of formula I where B signifies
X, A represents a remainder of formula
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
n have the meanings already given, a compound of formula V is subjected to catalytic hydrogenation
(formula V see next page)
<EMI ID = 37.1>
in which R3 ′ n and X have the meanings already given, and the substituent X is reintroduced by bromination or iodination if it has been eliminated during the hydrogenation.
The catalytic hydrogenation can be carried out according to known methods used for the catalytic hydrogenation of analogous azido compounds. Palladium or platinum can be used as catalyst, for example, and as an solvent, preferably an alcohol. One operates at a temperature between about 20 and 60 [deg.], And under a pressure between 5 and 20 atmospheres, for example as described in Example 6c). When the substituent X is removed during the hydrogenation, it can be reintroduced by reaction with a brominating agent
or iodization, for example as described under a) above.
The compounds of formula I thus obtained can then be isolated and purified according to known methods.
The compounds used as starting materials can be prepared in several stages from an indanol or a 5,6,7,8-tetrahydronaphthol of formula IX, as indicated in the two reaction schemes I and II below.
The first substitution of the compound of formula
<EMI ID = 38.1>
halogenation, takes place mainly at position 6 in the case of an indanol or at position 3 when it is a tetrahydronaphthol and, in small proportions, at position 4 of indanol or at position 1 tetrahydronaphthol. The second substitution is then carried out on the second ortho position of the phenolic remainder. The main substitution is shown in Figures I and II. The starting materials used in the reactions of the invention can be obtained according to three different methods depending on whether the aminomethylene group located in the ortho position of the phenolic residue is unsubstituted or substituted by one or two methyl groups.
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
The compounds of formulas VI and XIII and of
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
in which the symbols R3 each signify a hydrogen atom or a linear alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, X represents a bromine or iodine atom and the symbols R "each represent a methyl or ethyl group,
are new and are part of this invention.
The other compounds of formula IX are known or can be prepared according to known methods, for example as described in the examples below. When the preparation of the starting materials is not described, these are known or can be prepared in a known manner or according to the methods described in this application.
The compounds of formula I, the basic starting materials as well as the intermediate products
<EMI ID = 43.1>
addition of acids according to the usual methods by reaction with mineral or organic acids; from the salts, the bases can be released according to known methods. As acids suitable for the formation of the salts, mention may be made of hydrochloric acid, fumaric acid, oxalic acid or hydrobromic acid.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. The temperatures are all indicated in degrees Celsius and are not corrected.
Example 1
<EMI ID = 44.1>
of water and 25 ml of concentrated sulfuric acid. The resulting solution is then added dropwise to a boiling solution of 40 ml of concentrated sulfuric acid in
<EMI ID = 45.1>
reaction mixture by distillation of water and, after recrystallization from petroleum ether, white crystals are obtained which melt at 96-98 [deg.].
<EMI ID = 46.1>
a mixture of 60 ml of glacial acetic acid and 6 ml of concentrated sulfuric acid and there is added, in portions at 10 [deg.], a total of 6.2 g of 2-chloro-N-hydroxymethylacetamide. After stirring the reaction mixture for two hours at 15-20 [deg.], It is poured onto a mixture of water and ice and the reaction product is extracted
with ethyl acetate. 6-chloroacetylamino-
<EMI ID = 47.1>
used as is without further purification for the following step c).
<EMI ID = 48.1>
The crude product obtained under b) is boiled under reflux for 4.5 hours in a mixture of
80 ml of ethanol and 80 ml of concentrated hydrochloric acid. After removing the ethanol under reduced pressure, dilute ammonia is poured onto the residue, the mixture is extracted with methylene chloride, the organic phase is dried and evaporated. The resulting base obtained can be purified in the raw state by transforming it into crystalline hydrobromide by reaction with hydrobromic acid in ethanol. 6-aminomethyl-l, l-hydrobromide <EMI ID = 49.1>
indane-5-ol in 10 ml of glacial acetic acid and, while stirring at room temperature, a solution of 1.1 g of bromine in 2 ml of glacial acetic acid is added dropwise. After carefully evaporating the volatile components under reduced pressure, 6-amino-
<EMI ID = 50.1>
crude crystalline product which can be purified by recrystallization from a mixture of ethanol and ether. The brom-
<EMI ID = 51.1>
background to 197-198 [deg.].
Example 2
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
5-indanol in a mixture of 200 ml of acetic anhydride and 200 ml of pyridine. After the volatile components have been completely removed by evaporation under reduced pressure, 113 g of aluminum chloride are added in portions and the whole is heated to 1400 for 2 hours. The mixture is then broken down by adding ice water,
it is extracted with methylene chloride and the organic phase is concentrated by evaporation, which gives the 6acetylindane-5-ol in the form of a mass which slowly crystallizes; this product can be used as it is for the following step b) without further purification.
<EMI ID = 54.1>
20 g of the crude ketone obtained under a) are left to stand overnight at room temperature in 150 ml of methanol saturated with ammonia; imine precipitates in the form of yellow crystals that can be
<EMI ID = 55.1> 3.5 g of 6- (l-iminoethyl) indane-5-ol are dissolved in 30 ml of methanol. To this solution are added, in portions and at room temperature, 2 g of sodium borohydride and the mixture is left to stand for one hour.
<EMI ID = 56.1>
addition of a small amount of hydrochloric acid
diluted. After having evaporated the mixture under reduced pressure, the evaporation residue is diluted with water, the alkaline reaction mixture is extracted with methylene chloride, the organic phase is dried, evaporated, then recrystallized from ether the yellow oil obtained. The
<EMI ID = 57.1>
ethanol The product obtained in the free base state melts at 153-154 [deg.].
Example 3
<EMI ID = 58.1>
By proceeding as described in Example 2, the following compounds are successively prepared: <EMI ID = 59.1>
free basic state; it melts at 120-121 [deg.] after recrystallization from ether; this compound is transformed into hydrobromide.
Example 4
<EMI ID = 60.1>
5-ol in 20 ml of glacial acetic acid, 1.9 g of iodine chloride are added over the course of 10 minutes and the reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours. After removing the volatile components under reduced pressure, the mixture is made alkaline with a dilute aqueous ammonia solution and extracted with methylene chloride. After drying and evaporation of the organic phase, a brown oil is obtained from which the title compound is collected by crystallization from ethanol. The compound obtained in the free base state melts at 119-121 [deg.].
Example 5
<EMI ID = 61.1>
To a solution of 25.8 g of methyl 3- (3-methoxyphenyl) propionate in 300 ml of anhydrous ether, 200 ml of solution 1 are added dropwise, with stirring and while cooling with ice. 5 molar of methylmagnesium bromide in ether. After allowing the mixture to stand at room temperature for one hour, it is poured into ice water and then acidified with dilute hydrochloric acid. The organic phase is then separated, dried over sodium sulfate and washed.
<EMI ID = 62.1>
butanol by vacuum distillation at about
100 [deg.] (Distillation in a ball tube), in the form of a colorless liquid.
<EMI ID = 63.1>
and in 30 minutes, 29 g of 4- (3-methoxyphenyl) 2-methyl-2-butanol in 45 ml of 85% phosphoric acid. After stirring this mixture for another hour at
100 [deg.], It is poured into ice water and then extracted with ethyl acetate. After drying and evaporation of the
<EMI ID = 64.1>
by distillation under high vacuum at 80-90 [deg.], in the form of a colorless oil.
<EMI ID = 65.1> A mixture of 8.5 g of 5-methoxy-1,1-dimethylindane and 80 ml of 63% hydrobromic acid is heated at reflux for 2 hours then, after pouring this mixture onto ice water, it is extracted with methylene chloride. After drying and evaporating the organic phase, the crude 1,1-dimethylindane-5-ol is obtained in the form of a crystalline residue which can be purified by crystallization from hexane; it melts at 98 [deg.].
<EMI ID = 66.1>
carbon, 15 ml of bromine in 70 ml of carbon tetrachloride are added dropwise, with vigorous stirring and over the course of an hour. After having evaporated the reaction mixture to dryness under reduced pressure, the product obtained is distilled under high vacuum at 110 [deg.].
<EMI ID = 67.1>
ol in a mixture of 60 ml of concentrated sulfuric acid and 560 ml of glacial acetic acid. To this mixture, 35 g of 2-chloro-N-hydroxymethylacetamide are added in portions, while stirring and cooling with ice. After allowing the mixture to stand for 2 hours at room temperature, it is poured over 2 liters of a mixture of water and ice and it is left to crystallize overnight. After filtration and drying,
<EMI ID = 68.1>
crude indan-5-ol which can be used as it is, without further purification, for the following reaction.
<EMI ID = 69.1>
crude dimethylindane-5-ol in a mixture of 400 ml of ethanol and 300 ml of concentrated hydrochloric acid. The clear solution is completely evaporated under reduced pressure in order to remove the alcohol. After letting it sit cold,
<EMI ID = 70.1>
crystallizes in the form of beautiful white crystals melting at
204-207 [deg.]. After addition of dilute ammonia to the aqueous hydrochloride solution, the free base of this compound is obtained, melting at 167-168 [deg.].
Example 6
<EMI ID = 71.1>
A solution of 12.9 g of 6-acetyl-1,1-dimethylindane-5-ol in 150 ml of anhydrous ether is added dropwise at room temperature and under atmosphere
<EMI ID = 72.1>
in ether. The reaction mixture is stirred for one hour and then poured onto a mixture of ice and dilute hydrochloric acid. The organic phase is then separated, dried and concentrated. This gives
<EMI ID = 73.1>
by recrystallization of the evaporation residue from hexane; it melts at 94-95 [deg.].
<EMI ID = 74.1>
5 g of sodium azide are added and then the suspension is cooled to -8 [deg.]. 15 ml of trifluoroacetic acid are added dropwise over 30 minutes while stirring vigorously. After stirring the reaction mixture
<EMI ID = 75.1>
alkalize it with concentrated ammonia, separate the organic phase, wash with water and evacuate
<EMI ID = 76.1>
ethyl) -1,1-dimethylindane-5-ol in the form of a yellow oil.
<EMI ID = 77.1> 220 ml of ethanol in the presence of a platinum catalyst. The catalyst is then removed by filtration and the solution is evaporated to dryness. We then recrystallize
<EMI ID = 78.1>
Example 1. The compound obtained in the form of hydrobromide melts at 219-220 [deg.]; in the free base state, it melts at 109-111 [deg.].
Example 7
4-aminomethyl-6-bromo-1,1-diethylindane-5-ol
By proceeding as described in Example 5, the following compounds are successively prepared:
a) 1,1-diethylindane-5-ol in the form of a colorless viscous oil, <EMI ID = 79.1> <EMI ID = 80.1>
By proceeding as described in the preceding examples, the following compounds of formula I can be prepared:
<EMI ID = 81.1>
i) In free base form.
In tests carried out on laboratory animals, the compounds of formula I are distinguished by interesting pharmacodynamic properties.
They exert in particular a salidiuretic action which was highlighted during standard tests carried out on the rat as described in Schweiz.Med.
Wochenschrift, 93, (1963), 1232-1237. Administered orally at a dose between 1 and 100 mg / kg, the compounds of formula I show, in this test, a significant salidiuretic effect.
Thanks to this property, the compounds of
<EMI ID = 82.1>
salidiuretic agents.
In addition, the compounds of formula I also exert an antihypertensive action. This antihypertensive activity has been demonstrated by standard tests carried out on the hypertensive rat spontaneously, according to the method described in Proc.Soc.Exptl.Biol. and Med. 57,
(1944), 102. Administered orally at a dose
<EMI ID = 83.1>
during this test the blood pressure.
Thanks to this property, the compounds of formula
I can be used therapeutically as antihypertensive agents. They will be prescribed in daily doses of between approximately 1 and 150 mg of active substance which will advantageously be administered in several unit doses each containing approximately from 0.25 to 75 mg
<EMI ID = 84.1>
in late form.
The compounds of formula I in which
<EMI ID = 85.1>
means a hydrogen atom or a methyl group, are indicated by a particularly interesting pharmacological activity. These compounds are in particular well tolerated and well absorbed after oral administration; in addition, they cause only a small excretion of potassium ions and / or also have a lasting antihypertensive effect.
<EMI ID = 86.1>
very both in the form of free bases and in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts; the activity of these salts is of the same order as that of the corresponding free bases.
The compounds of formula I as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used as medicaments, either alone or in the form of pharmaceutical compositions suitable for administration by the oral, rectal or parenteral route. To prepare suitable pharmaceutical compositions, the active substance is worked with mineral or organic excipients, inert from the pharmacological point of view. As excipients, one can use for example:
for tablets and dragees: lactose, starch,
<EMI ID = 87.1>
for syrups: sucrose, invert sugar, glucose solutions etc .;
for injections: water, alcohols,
glycerol, vegetable oils, etc .;
for suppositories: natural or hardened oils, waxes etc ...
The pharmaceutical compositions can also contain preservatives, stabilizers, wetting agents; suitable dissolution aids, sweeteners, colors, flavorings, etc.
The compounds of formula I which are particularly preferred are the compounds of Examples 3 and 5.