Nouveaux dérivés de l'ergoline, leur préparation et
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
tion en thérapeutique, Si titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement les
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
dans laquelle
<EMI ID=5.1>
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
contenant de 1 à 3 atomes de carbone,
<EMI ID=6.1>
carbone, et
<EMI ID=7.1>
et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.
Un grand nombre de dérivés de l'ergoline, exerçant un effet inhibiteur sur la sécrétion de la prolactine et faisant preuve d'une activité dopaminergique, par exemple
<EMI ID=8.1>
ont été décrits dans la littérature, par exemple dans le brevet suisse n[deg.] 605938. Dans ce brevet suisse, il est spécifié que la position 6 de l'ergoline est de préférence substituée par un groupe méthyle ou par un reste alkyle ramifié en position a tel que le groupe isopropyle. Les composés décrits dans les exemples de ce brevet suisse <EMI ID=9.1>
La demande de brevet allemand publiée sous le
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
substitués en position 6 par un groupe éthyle et en position 1 par un groupe méthyle. Dans cette demande de brevet allemand, il est indiqué que le substituant préféré en position 6 est le groupe méthyle et tous les composés spécifiés dans les'exemples portent, comme substituant en position 6, un groupe méthyle.
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
squelette de l'ergoline n'a été décrit spécifiquement ou suggéré dans la littérature. La demanderesse a trouvé
<EMI ID=14.1>
très intéressant et sont particulièrement bien tolérés et actifs, par exemple comme il ressort des essais pharmacologiques indiqués ci-après.
<EMI ID=15.1>
n-propyle. De préférence, R2 et R3 sont identiques et signifient en particulier un groupe méthyle ou éthyle.
Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on condense un composé de formule II
<EMI ID=16.1>
ou.l'un de ses précurseurs,
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
ou l'un de ses précurseurs,
formules dans lesquelles
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
n-propyle,
R, signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et
l'un des symboles X et Y signifie un reste -S02Z où Z
<EMI ID=21.1>
représente un atome d'hydrogène.
On effectue de préférence la réaction en faisant réagir un composé de formule II dans laquelle X signifie un atome d'hydrogène, avec un composé de formule IV
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
données -
La réaction peut être effectuée selon des métho-
<EMI ID=24.1>
analogues. Dans les composés de formule IV, Z signifie
de préférence un atome de chlore ou de brome. Comme solvant approprié, on peut utiliser par exemple un hydrocarbure aliphatique chloré tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou un éther linéaire ou cyclique tel que le dioxanne. On opère avantageusement à une température comprise entre environ -10 et 80[deg.].
Les composés de formules II et/ou III peuvent être
<EMI ID=25.1>
sous une forme protégée. Le groupe protecteur peut être par exemple fixé sur l'atone d'azote et peut être par exemple un groupe pro-
<EMI ID=26.1>
il est nécessaire d'alkyler ultérieurement afin d'obtenir les composés de formule I. Outre l'alkylation en position Ion 6 du squelette de l'ergoline, on peut facilement alkyler
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
posés de formule I, par exemple l'alkylation, peuvent
être effectuées selon des méthodes connues- Le type d'agent d'alkylation, les quantités d'agent d'alkylation utilisées et les conditions de la réaction peuvent naturellement être choisis de manière à obtenir une alkylation sélective en position 1 ou 6 ou une mono- ou dialkylation du groupe sulfamoyle..
L'alkylation en position 1 ou 6 du squelette de l'ergoline peut être effectuée, par exemple, par réaction
du composé correspondant non substitué en position 1 ou
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
reste susceptible d'être éliminé, par exemple un atome d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 53 ou un reste d'acide sulfonique organique, par exemple un groupe tosyloxy.
La réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte, avantageusement à une température comprise entre environ 10 et 100[deg.] et en présence d'une base. L'alkylation en position 6 peut également être effectuée sous des conditions réductrices, par exemple par hydrogénation catalytique sous des conditions ménagées.
L'alkylation de l'atome d'azote du groupe sulfamoyle peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour l'alkylation des amines. Toutefois,
<EMI ID=31.1>
atome d'hydrogène, ces positions seront d'abord alkylées sous les conditions de la réaction:
On effectue la réaction de préférence avec un
<EMI ID=32.1>
ou un hydrocarbure chloré, en présence d'une base. Lorsqu'on désire mono-alkyler l'atome d' azote du groupe sulfamoylamino
(et également alkyler les positions 1 ou 6 du squelette
<EMI ID=33.1> .....
ment dans une proportion au plus équivalente par rapport à celle de l'ergoline de départ. Lorsqu'on désire dialkyler l'atome d'azote du groupe sulfamoylamino, on utilise avantageusement un excès d'halogénure d'alkyle.
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut transformer les
<EMI ID=34.1>
en procédant selon des méthodes connues; à partir des sels, on peut libérer les bases selon des méthodes connues.
Comme acides appropriés pour la formation des sels, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide maléique, l'acide fumarique et l'acide tartrique.
Les composés de formule II où X signifie un reste -S02Z' peuvent être obtenus par introduction du reste -S02Z dans les composés correspondants de formule
II où X signifie un atome d'hydrogène. Lorsque Z.signifie un atome de chlore, ceci peut être effectué par exemple
en faisant réagir un composé de formule II où
X signifie un atome d'hydrogène, avec le chlorure de sulfuryle, si nécessaire en protégeant temporairement l'atome d'azote situé en position 1 ou 6 du squelette de
<EMI ID=35.1>
gène.
Certains des composés de formule II où X signifie un atome d'hydrogène sont nouveaux, par exemple les
<EMI ID=36.1>
atome d'hydrogène et R4 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et les composés de formule II où X signifie un atome d'hydrogène, R4 représente un groupe
<EMI ID=37.1>
composés de formule II où X signifie un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus selon des méthodes connues à partir de
<EMI ID=38.1>
être protégé par exemple par un groupe benzyloxycarbonyle, le groupe méthyle situé en position 5 peut ensuite être remplacé par un groupe R, et la position 1 peut être <EMI ID=39.1>
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius.
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
A une solution chauffée au reflux de 2,2 g
(8,2 mM) : de 8a-amino-6-n-propyl-ergoline dans 50 ml de
<EMI ID=42.1>
goutte une solution de 2 ml (env. 26 mM) de chlorure de diéthylsulfamoyle dans 5 ml de chloroforme. Après avoir chauffé le mélange au reflux pendant 12 heures, on le refroidit à la température ambiante, on ajoute 10 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on agite le tout pendant une heure à la température ambiante. On extrait ensuite à trois reprises avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol dans le rapport 9:1, on réunit les phases organiques, on les sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on concentre, ce qui donne le composé du titre.
Le chlorhydrate du composé du titre, récris-? tallisé dans un mélange à parts égales d'éthanol et de
<EMI ID=43.1>
(c = 0,4 dans un mélange à parts égales d'éthanol et d'eau).
Pour préparer le produit de départ, on peut procéder comme décrit ci-après:
<EMI ID=44.1>
On ajoute à la température ambiante 10,5 ml
(75 mM) de chloroformiate de benzyle, à une suspension de
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
d'hydroxyde de sodium 2N. Après avoir agité le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on sépare la phase organique, on la sèche, on la filtre et on la concentre. On filtre ensuite le produit brut résultant
sur gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol dans le rapport 99:1, ce qui donne la
<EMI ID=47.1>
On agite pendant 65 heures à la température ambiante, une solution de 29,5 g (79 mM) de 8a-benzyloxy-
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
Après avoir concentré le mélange dans un évaporateur rotatif, on obtient la 8a-benzyloxycarbonylamino-6-cyanoergoline que l'on sèche sous vide poussé.
<EMI ID=50.1>
amino-6-cyanoergoline, obtenue ci-dessus sous b) , dans
100 ml d'acide acétique à une suspension de 40 g de poudre de zinc dans 100 ml d'acide acétique. Après avoir ajouté
40 ml d'eau, on chauffe le mélange à 100[deg.] pendant 10 heures. On filtre ensuite le mélange sur un auxiliaire de fil-
<EMI ID=51.1>
on le concentre dans un évaporateur rotatif. On répartit le résidu d'évaporation entre une solution aqueuse de bicarbonate de potassium et un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol dans le rapport 9:1. Après avoir séché la phase organique sur du sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre, ce qui dorme la 8abenzyloxycarbonylaminoergoline à l'état brut.
<EMI ID=52.1>
On agite pendant 18 heures à la température ambiante une suspension de 17,5 g (env. 46 mM) de 8a-
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
filtré le mélange, on le concentre dans un évaporateur <EMI ID=56.1>
chlorure de méthylène et on lave avec de l'eau. On sèche la phase organique su= du sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre, ce qui donne la 8a-benzyloxy-
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre ensuite le
<EMI ID=60.1>
6-n-propylergoline quel!on recristallise dans le méthanol.
En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en mettant en jeu les produits de départ appropriés de
<EMI ID=61.1>
d'hydrogène et Y représente un reste C1S02 , on peut préparer les composés de formule I indiqués ci-après:
Exemple 2
<EMI ID=62.1>
Le chlorhydrate fond à partir de 210[deg.] avec
<EMI ID=63.1>
parts égales d'éthanol et d'eau).
Exemple 3
<EMI ID=64.1>
ergoline
Le chlorhydrate fond à partir de 220[deg.] avec décom-
<EMI ID=65.1>
Le chlorhydrate fond à partir de 180[deg.] avec dé-
<EMI ID=66.1>
égales d'éthanol et d'eau).
Exemple 5
<EMI ID=67.1> <EMI ID=68.1>
égales d'éthanol et d'eau).
Exemple 7
<EMI ID=69.1>
goline
Le chlorhydrate fond à partir de 1800 avec décom...,.,.
<EMI ID=70.1>
Exemple 8
<EMI ID=71.1>
La base libre fond à 103-107[deg.].
Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, les composés de formule I et leurs sels se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques.
En particulier, ils exercent une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine mise en évidence chez la rate selon la méthode décrite dans Experientia 34, 1330 (1978). On garde des rates en cage avec des rats mâles fertiles. Le lendemain, on procède à un frottis vaginal et on retient pour l'essai les animaux fécondés, la fécondation étant mise en évidence par la ' présence des spermatozofdes dans le frottis. Le cinquième jour après la fécondation/on administre aux rates la
<EMI ID=72.1>
jour après la fécondation, on sacrifie les animaux, on examine les cornes utérines et on détermine les implantations. Une substance exerce une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine lorsqu'elle inhibe la fertilité. Administrés par voie sous-cutanée à des doses comprises entre environ 0,001 et 0,1 mg/kg, les composés de formule I <EMI ID=73.1>
Grâce à cette propriété,.les composés de formule = et leurs sels peuvent être utilisés en thérapeutique comme
5 agents inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, par
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
crits à des doses quotidiennes comprises entre environ
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
chacune environ de 0,003 à 0,5 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme retard.
<EMI ID=78.1>
ment par une action stimulante sur les récepteurs dopa-
5 minergiques centraux, comme il ressort de l'essai suivant.
On a étudié, chez le rat l'action des composés
<EMI ID=79.1>
selon la méthode décrite par U. pngerstedt .dans Acta physiol. Scand. Suppl. 367, 69-93 (1971). On injecte uni-
<EMI ID=80.1>
noire ce qui entraîne, après une semaine, la dégénérescence unilatérale des voies nigrostriées. Cette lésion unilatérale engendre une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques striés qui se traduit, après administration
<EMI ID=81.1>
tion contralatérale à la lésion. Administres par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre environ 0,05
<EMI ID=82.1>
essai, une nette stimulation des récepteurs dopaminergiques centraux.
Grâce à cette propriété, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être utilisés en thérapeutique comme 'agents anti-parkinsoniens. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,5 et 10 mg qu'on administrera de façon appropriée sous forme de doses uni-taires contenant chacune environ de 0,15 à 5 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme retard.
Les composés de formule I exercent par ailleurs une action antidépressive mise en évidence par l'inhibition qu'ils excercent sur le syndrome provoqué par la
<EMI ID=83.1>
le à une dose de 5 mg/kg, la réserpine provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie. Dans cet essai, les
<EMI ID=84.1>
ptôse et la catalepsie provoquées par la réserpine, lorsqu'ils sont administrés par voie sous-cutanée à des doses comprises entre environ 0,01 et 0,1 mg/kg.
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti-dépresseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 10 mg de subs-
<EMI ID=85.1>
forme de doses unitaires contenant chacune environ de 0,5 à 5 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme retard.
Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état de base libre que sous forme d'un sel dont l'activité est du même ordre que celle de la base libre correspondante.
Le composé de formule I préféré est le composé de l'exemple 1.
En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue-pharmaceu- tique, peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, en association avec des excipients, diluants et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces compositions peuvent être formulées selon des méthodes connues et peuvent être par exemple des solutions ou des comprimés.
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
mêthyle..
New ergoline derivatives, their preparation and
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
tion in therapy, If title of active principles of drugs.
The invention relates more particularly to
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
in which
<EMI ID = 5.1>
R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group
containing 1 to 3 carbon atoms,
<EMI ID = 6.1>
carbon, and
<EMI ID = 7.1>
and the salts which these compounds form with mineral or organic acids.
A large number of ergoline derivatives, exerting an inhibitory effect on the secretion of prolactin and showing dopaminergic activity, for example
<EMI ID = 8.1>
have been described in the literature, for example in Swiss patent n [deg.] 605938. In this Swiss patent, it is specified that the position 6 of ergoline is preferably substituted by a methyl group or by a branched alkyl residue in position a such as the isopropyl group. The compounds described in the examples of this Swiss patent <EMI ID = 9.1>
The German patent application published under
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
substituted in position 6 by an ethyl group and in position 1 by a methyl group. In this German patent application, it is indicated that the preferred substituent in position 6 is the methyl group and all the compounds specified in the examples bear, as substituent in position 6, a methyl group.
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
ergoline skeleton has only been described specifically or suggested in the literature. The plaintiff found
<EMI ID = 14.1>
very interesting and are particularly well tolerated and active, for example as appears from the pharmacological tests indicated below.
<EMI ID = 15.1>
n-propyle. Preferably, R2 and R3 are identical and signify in particular a methyl or ethyl group.
In accordance with the process of the invention, to prepare the compounds of formula I, a compound of formula II is condensed
<EMI ID = 16.1>
or.one of its precursors,
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
or one of its precursors,
formulas in which
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
n-propyle,
R, signifies a hydrogen atom or an alkyl group
containing 1 to 3 carbon atoms, and
one of the symbols X and Y signifies a remainder -S02Z where Z
<EMI ID = 21.1>
represents a hydrogen atom.
The reaction is preferably carried out by reacting a compound of formula II in which X signifies a hydrogen atom, with a compound of formula IV
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
data -
The reaction can be carried out according to methods
<EMI ID = 24.1>
analogues. In the compounds of formula IV, Z signifies
preferably a chlorine or bromine atom. As suitable solvent, there may be used, for example, a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or a linear or cyclic ether such as dioxane. It is advantageous to operate at a temperature between about -10 and 80 [deg.].
The compounds of formulas II and / or III can be
<EMI ID = 25.1>
in a protected form. The protective group can for example be attached to the nitrogen atom and can for example be a pro-
<EMI ID = 26.1>
it is necessary to alkylate later in order to obtain the compounds of formula I. In addition to the alkylation in position Ion 6 of the ergoline skeleton, it is easy to alkylate
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
laid of formula I, for example alkylation, can
be carried out according to known methods - The type of alkylating agent, the quantities of alkylating agent used and the reaction conditions can naturally be chosen so as to obtain a selective alkylation in position 1 or 6 or a mono - or dialkylation of the sulfamoyl group.
The alkylation in position 1 or 6 of the ergoline skeleton can be carried out, for example, by reaction
the corresponding compound unsubstituted in position 1 or
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
remains capable of being eliminated, for example a halogen atom having an atomic number of 9 to 53 or a residue of organic sulfonic acid, for example a tosyloxy group.
The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent, advantageously at a temperature between about 10 and 100 [deg.] And in the presence of a base. The alkylation in position 6 can also be carried out under reducing conditions, for example by catalytic hydrogenation under mild conditions.
The alkylation of the nitrogen atom of the sulfamoyl group can be carried out according to the methods usually used for the alkylation of amines. However,
<EMI ID = 31.1>
hydrogen atom, these positions will first be alkylated under the conditions of the reaction:
The reaction is preferably carried out with a
<EMI ID = 32.1>
or a chlorinated hydrocarbon, in the presence of a base. When it is desired to mono-alkylate the nitrogen atom of the sulfamoylamino group
(and also alkylate positions 1 or 6 of the skeleton
<EMI ID = 33.1> .....
in a proportion at most equivalent to that of the starting ergoline. When it is desired to dialkylate the nitrogen atom of the sulfamoylamino group, an excess of alkyl halide is advantageously used.
The compounds of formula I thus obtained can then be isolated and purified according to the usual methods. If necessary, the
<EMI ID = 34.1>
by proceeding according to known methods; from the salts, the bases can be released according to known methods.
As acids suitable for the formation of salts, hydrochloric acid, sulfuric acid, maleic acid, fumaric acid and tartaric acid can be mentioned.
The compounds of formula II where X signifies a residue -SO2Z 'can be obtained by introducing the residue -SO2Z into the corresponding compounds of formula
II where X signifies a hydrogen atom. When Z means a chlorine atom, this can be done for example
by reacting a compound of formula II where
X signifies a hydrogen atom, with sulfuryl chloride, if necessary by temporarily protecting the nitrogen atom located in position 1 or 6 of the skeleton of
<EMI ID = 35.1>
uncomfortable.
Some of the compounds of formula II where X signifies a hydrogen atom are new, for example the
<EMI ID = 36.1>
hydrogen atom and R4 means a hydrogen atom or a methyl group, and the compounds of formula II where X signifies a hydrogen atom, R4 represents a group
<EMI ID = 37.1>
compounds of formula II where X signifies a hydrogen atom, can be obtained according to known methods from
<EMI ID = 38.1>
be protected for example by a benzyloxycarbonyl group, the methyl group located in position 5 can then be replaced by a group R, and position 1 can be <EMI ID = 39.1>
When the preparation of the starting materials is not described, these are known or can be obtained according to known methods.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. The temperatures are all indicated in degrees Celsius.
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
To a solution heated to reflux of 2.2 g
(8.2 mM): of 8a-amino-6-n-propyl-ergoline in 50 ml of
<EMI ID = 42.1>
drop a solution of 2 ml (approx. 26 mM) of diethylsulfamoyl chloride in 5 ml of chloroform. After heating the mixture at reflux for 12 hours, it is cooled to room temperature, 10 ml of 2N sodium hydroxide are added and the whole is stirred for one hour at room temperature. Then extracted three times with a mixture of methylene chloride and isopropanol in the ratio 9: 1, the organic phases are combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated, which gives the compound of the title.
The title compound hydrochloride, rewritten? metallized in a mixture of equal parts of ethanol and
<EMI ID = 43.1>
(c = 0.4 in a mixture of equal parts of ethanol and water).
To prepare the starting material, we can proceed as described below:
<EMI ID = 44.1>
10.5 ml are added at room temperature
(75 mM) benzyl chloroformate, to a suspension of
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
2N sodium hydroxide. After the mixture has been stirred for 2 hours at room temperature, the organic phase is separated, dried, filtered and concentrated. The resulting raw product is then filtered
on silica gel with a mixture of methylene chloride and methanol in the ratio 99: 1, which gives the
<EMI ID = 47.1>
A solution of 29.5 g (79 mM) of 8a-benzyloxy- is stirred for 65 hours at room temperature.
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
After concentrating the mixture in a rotary evaporator, 8a-benzyloxycarbonylamino-6-cyanoergoline is obtained which is dried under high vacuum.
<EMI ID = 50.1>
amino-6-cyanoergoline, obtained above under b), in
100 ml of acetic acid to a suspension of 40 g of zinc powder in 100 ml of acetic acid. After adding
40 ml of water, the mixture is heated to 100 [deg.] For 10 hours. The mixture is then filtered on a wire aid.
<EMI ID = 51.1>
it is concentrated in a rotary evaporator. The evaporation residue is distributed between an aqueous solution of potassium bicarbonate and a mixture of methylene chloride and isopropanol in the ratio 9: 1. After having dried the organic phase over sodium sulphate, it is filtered and concentrated, which sleeps the 8abenzyloxycarbonylaminoergoline in the raw state.
<EMI ID = 52.1>
A suspension of 17.5 g (approx. 46 mM) of 8a is stirred for 18 hours at room temperature.
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
filtered the mixture, it is concentrated in an evaporator <EMI ID = 56.1>
methylene chloride and washed with water. The organic phase is dried su = sodium sulphate, filtered and concentrated, which gives the 8a-benzyloxy-
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
the absorption of hydrogen stops. We then filter the
<EMI ID = 60.1>
6-n-propylergoline which is recrystallized from methanol.
By proceeding as described in Example 1 and by bringing into play the appropriate starting materials of
<EMI ID = 61.1>
of hydrogen and Y represents a residue C1SO2, the compounds of formula I indicated below can be prepared:
Example 2
<EMI ID = 62.1>
The hydrochloride melts from 210 [deg.] With
<EMI ID = 63.1>
equal parts of ethanol and water).
Example 3
<EMI ID = 64.1>
ergoline
The hydrochloride melts from 220 [deg.] With decom-
<EMI ID = 65.1>
The hydrochloride melts from 180 [deg.] With de-
<EMI ID = 66.1>
ethanol and water).
Example 5
<EMI ID = 67.1> <EMI ID = 68.1>
ethanol and water).
Example 7
<EMI ID = 69.1>
goline
The hydrochloride melts from 1800 with decom ...,.,.
<EMI ID = 70.1>
Example 8
<EMI ID = 71.1>
The free base melts at 103-107 [deg.].
In the tests carried out on laboratory animals, the compounds of formula I and their salts are distinguished by interesting pharmacodynamic properties.
In particular, they exert an inhibitory action on the secretion of prolactin demonstrated in the spleen according to the method described in Experientia 34, 1330 (1978). Cats are kept in cages with fertile male rats. The following day, a vaginal smear is carried out and the fertilized animals are retained for the test, the fertilization being demonstrated by the presence of sperm in the smear. On the fifth day after fertilization / the rats are given
<EMI ID = 72.1>
day after fertilization, the animals are sacrificed, the uterine horns are examined and the implantations are determined. A substance has an inhibitory action on the secretion of prolactin when it inhibits fertility. Administered subcutaneously at doses of between about 0.001 and 0.1 mg / kg, the compounds of formula I <EMI ID = 73.1>
Thanks to this property, the compounds of formula = and their salts can be used in therapy as
5 prolactin secretion inhibitors, such as
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
written in daily doses of between approximately
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
each approximately 0.003 to 0.5 mg of active substance, 2 to 4 times a day, or in a delayed form.
<EMI ID = 78.1>
by a stimulating action on dopa-
5 central minergics, as appears from the following test.
The action of the compounds has been studied in rats
<EMI ID = 79.1>
according to the method described by U. pngerstedt. in Acta physiol. Scand. Suppl. 367, 69-93 (1971). We inject uni-
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black which leads, after a week, unilateral degeneration of the nigrostrieal tract. This unilateral lesion generates a hypersensitivity of the striated dopaminergic receptors which results, after administration
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contralateral to the lesion. Administered intraperitoneally at doses between approximately 0.05
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trial, clear stimulation of central dopaminergic receptors.
Thanks to this property, the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be used in therapy as anti-parkinsonian agents. They will be prescribed in daily doses of between approximately 0.5 and 10 mg which will be administered in the form of single doses, each containing approximately 0.15 to 5 mg of active substance, at a rate of 2 to 4 times a day, or in a late form.
The compounds of formula I also exert an antidepressant action demonstrated by the inhibition which they exert on the syndrome caused by
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at a dose of 5 mg / kg, reserpine causes ptosis and catalepsy in rats. In this essay,
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ptosis and catalepsy caused by reserpine, when administered subcutaneously in doses between about 0.01 and 0.1 mg / kg.
Thanks to this property, the compounds of formula I can be used in therapy as anti-depressants. They will be prescribed in daily doses of between about 1 and 10 mg of subs-
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as unit doses, each containing approximately 0.5 to 5 mg of active substance, 2 to 4 times a day, or in a delayed form.
The compounds of formula I can be administered both in the free base state and in the form of a salt whose activity is of the same order as that of the corresponding free base.
The preferred compound of formula I is the compound of Example 1.
As medicaments, the compounds of formula I and their pharmacologically acceptable salts can be administered orally, parenterally or rectally, either alone or in the form of suitable pharmaceutical compositions, in combination with excipients , diluents and pharmaceutically acceptable carriers. These compositions can be formulated according to known methods and can be, for example, solutions or tablets.
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methyl..