Nouveaux dérivés de l'ergoline, leur préparation et
<EMI ID=1.1>
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tion en thérapeutique, Si titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement les
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<EMI ID=4.1>
dans laquelle
<EMI ID=5.1>
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
contenant de 1 à 3 atomes de carbone,
<EMI ID=6.1>
carbone, et
<EMI ID=7.1>
et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.
Un grand nombre de dérivés de l'ergoline, exerçant un effet inhibiteur sur la sécrétion de la prolactine et faisant preuve d'une activité dopaminergique, par exemple
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ont été décrits dans la littérature, par exemple dans le brevet suisse n[deg.] 605938. Dans ce brevet suisse, il est spécifié que la position 6 de l'ergoline est de préférence substituée par un groupe méthyle ou par un reste alkyle ramifié en position a tel que le groupe isopropyle. Les composés décrits dans les exemples de ce brevet suisse <EMI ID=9.1>
La demande de brevet allemand publiée sous le
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substitués en position 6 par un groupe éthyle et en position 1 par un groupe méthyle. Dans cette demande de brevet allemand, il est indiqué que le substituant préféré en position 6 est le groupe méthyle et tous les composés spécifiés dans les'exemples portent, comme substituant en position 6, un groupe méthyle.
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squelette de l'ergoline n'a été décrit spécifiquement ou suggéré dans la littérature. La demanderesse a trouvé
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très intéressant et sont particulièrement bien tolérés et actifs, par exemple comme il ressort des essais pharmacologiques indiqués ci-après.
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n-propyle. De préférence, R2 et R3 sont identiques et signifient en particulier un groupe méthyle ou éthyle.
Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on condense un composé de formule II
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ou.l'un de ses précurseurs,
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<EMI ID=18.1>
ou l'un de ses précurseurs,
formules dans lesquelles
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<EMI ID=20.1>
n-propyle,
R, signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et
l'un des symboles X et Y signifie un reste -S02Z où Z
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représente un atome d'hydrogène.
On effectue de préférence la réaction en faisant réagir un composé de formule II dans laquelle X signifie un atome d'hydrogène, avec un composé de formule IV
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données -
La réaction peut être effectuée selon des métho-
<EMI ID=24.1>
analogues. Dans les composés de formule IV, Z signifie
de préférence un atome de chlore ou de brome. Comme solvant approprié, on peut utiliser par exemple un hydrocarbure aliphatique chloré tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou un éther linéaire ou cyclique tel que le dioxanne. On opère avantageusement à une température comprise entre environ -10 et 80[deg.].
Les composés de formules II et/ou III peuvent être
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sous une forme protégée. Le groupe protecteur peut être par exemple fixé sur l'atone d'azote et peut être par exemple un groupe pro-
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il est nécessaire d'alkyler ultérieurement afin d'obtenir les composés de formule I. Outre l'alkylation en position Ion 6 du squelette de l'ergoline, on peut facilement alkyler
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posés de formule I, par exemple l'alkylation, peuvent
être effectuées selon des méthodes connues- Le type d'agent d'alkylation, les quantités d'agent d'alkylation utilisées et les conditions de la réaction peuvent naturellement être choisis de manière à obtenir une alkylation sélective en position 1 ou 6 ou une mono- ou dialkylation du groupe sulfamoyle..
L'alkylation en position 1 ou 6 du squelette de l'ergoline peut être effectuée, par exemple, par réaction
du composé correspondant non substitué en position 1 ou
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reste susceptible d'être éliminé, par exemple un atome d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 53 ou un reste d'acide sulfonique organique, par exemple un groupe tosyloxy.
La réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte, avantageusement à une température comprise entre environ 10 et 100[deg.] et en présence d'une base. L'alkylation en position 6 peut également être effectuée sous des conditions réductrices, par exemple par hydrogénation catalytique sous des conditions ménagées.
L'alkylation de l'atome d'azote du groupe sulfamoyle peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour l'alkylation des amines. Toutefois,
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atome d'hydrogène, ces positions seront d'abord alkylées sous les conditions de la réaction:
On effectue la réaction de préférence avec un
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ou un hydrocarbure chloré, en présence d'une base. Lorsqu'on désire mono-alkyler l'atome d' azote du groupe sulfamoylamino
(et également alkyler les positions 1 ou 6 du squelette
<EMI ID=33.1> .....
ment dans une proportion au plus équivalente par rapport à celle de l'ergoline de départ. Lorsqu'on désire dialkyler l'atome d'azote du groupe sulfamoylamino, on utilise avantageusement un excès d'halogénure d'alkyle.
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut transformer les
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en procédant selon des méthodes connues; à partir des sels, on peut libérer les bases selon des méthodes connues.
Comme acides appropriés pour la formation des sels, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide maléique, l'acide fumarique et l'acide tartrique.
Les composés de formule II où X signifie un reste -S02Z' peuvent être obtenus par introduction du reste -S02Z dans les composés correspondants de formule
II où X signifie un atome d'hydrogène. Lorsque Z.signifie un atome de chlore, ceci peut être effectué par exemple
en faisant réagir un composé de formule II où
X signifie un atome d'hydrogène, avec le chlorure de sulfuryle, si nécessaire en protégeant temporairement l'atome d'azote situé en position 1 ou 6 du squelette de
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gène.
Certains des composés de formule II où X signifie un atome d'hydrogène sont nouveaux, par exemple les
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atome d'hydrogène et R4 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et les composés de formule II où X signifie un atome d'hydrogène, R4 représente un groupe
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composés de formule II où X signifie un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus selon des méthodes connues à partir de
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être protégé par exemple par un groupe benzyloxycarbonyle, le groupe méthyle situé en position 5 peut ensuite être remplacé par un groupe R, et la position 1 peut être <EMI ID=39.1>
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius.
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A une solution chauffée au reflux de 2,2 g
(8,2 mM) : de 8a-amino-6-n-propyl-ergoline dans 50 ml de
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goutte une solution de 2 ml (env. 26 mM) de chlorure de diéthylsulfamoyle dans 5 ml de chloroforme. Après avoir chauffé le mélange au reflux pendant 12 heures, on le refroidit à la température ambiante, on ajoute 10 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on agite le tout pendant une heure à la température ambiante. On extrait ensuite à trois reprises avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol dans le rapport 9:1, on réunit les phases organiques, on les sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on concentre, ce qui donne le composé du titre.
Le chlorhydrate du composé du titre, récris-? tallisé dans un mélange à parts égales d'éthanol et de
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(c = 0,4 dans un mélange à parts égales d'éthanol et d'eau).
Pour préparer le produit de départ, on peut procéder comme décrit ci-après:
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On ajoute à la température ambiante 10,5 ml
(75 mM) de chloroformiate de benzyle, à une suspension de
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<EMI ID=46.1>
d'hydroxyde de sodium 2N. Après avoir agité le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on sépare la phase organique, on la sèche, on la filtre et on la concentre. On filtre ensuite le produit brut résultant
sur gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol dans le rapport 99:1, ce qui donne la
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On agite pendant 65 heures à la température ambiante, une solution de 29,5 g (79 mM) de 8a-benzyloxy-
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Après avoir concentré le mélange dans un évaporateur rotatif, on obtient la 8a-benzyloxycarbonylamino-6-cyanoergoline que l'on sèche sous vide poussé.
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amino-6-cyanoergoline, obtenue ci-dessus sous b) , dans
100 ml d'acide acétique à une suspension de 40 g de poudre de zinc dans 100 ml d'acide acétique. Après avoir ajouté
40 ml d'eau, on chauffe le mélange à 100[deg.] pendant 10 heures. On filtre ensuite le mélange sur un auxiliaire de fil-
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on le concentre dans un évaporateur rotatif. On répartit le résidu d'évaporation entre une solution aqueuse de bicarbonate de potassium et un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol dans le rapport 9:1. Après avoir séché la phase organique sur du sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre, ce qui dorme la 8abenzyloxycarbonylaminoergoline à l'état brut.
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On agite pendant 18 heures à la température ambiante une suspension de 17,5 g (env. 46 mM) de 8a-
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filtré le mélange, on le concentre dans un évaporateur <EMI ID=56.1>
chlorure de méthylène et on lave avec de l'eau. On sèche la phase organique su= du sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre, ce qui donne la 8a-benzyloxy-
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l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre ensuite le
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6-n-propylergoline quel!on recristallise dans le méthanol.
En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en mettant en jeu les produits de départ appropriés de
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d'hydrogène et Y représente un reste C1S02 , on peut préparer les composés de formule I indiqués ci-après:
Exemple 2
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Le chlorhydrate fond à partir de 210[deg.] avec
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parts égales d'éthanol et d'eau).
Exemple 3
<EMI ID=64.1>
ergoline
Le chlorhydrate fond à partir de 220[deg.] avec décom-
<EMI ID=65.1>
Le chlorhydrate fond à partir de 180[deg.] avec dé-
<EMI ID=66.1>
égales d'éthanol et d'eau).
Exemple 5
<EMI ID=67.1> <EMI ID=68.1>
égales d'éthanol et d'eau).
Exemple 7
<EMI ID=69.1>
goline
Le chlorhydrate fond à partir de 1800 avec décom...,.,.
<EMI ID=70.1>
Exemple 8
<EMI ID=71.1>
La base libre fond à 103-107[deg.].
Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, les composés de formule I et leurs sels se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques.
En particulier, ils exercent une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine mise en évidence chez la rate selon la méthode décrite dans Experientia 34, 1330 (1978). On garde des rates en cage avec des rats mâles fertiles. Le lendemain, on procède à un frottis vaginal et on retient pour l'essai les animaux fécondés, la fécondation étant mise en évidence par la ' présence des spermatozofdes dans le frottis. Le cinquième jour après la fécondation/on administre aux rates la
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jour après la fécondation, on sacrifie les animaux, on examine les cornes utérines et on détermine les implantations. Une substance exerce une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine lorsqu'elle inhibe la fertilité. Administrés par voie sous-cutanée à des doses comprises entre environ 0,001 et 0,1 mg/kg, les composés de formule I <EMI ID=73.1>
Grâce à cette propriété,.les composés de formule = et leurs sels peuvent être utilisés en thérapeutique comme
5 agents inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, par
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crits à des doses quotidiennes comprises entre environ
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
chacune environ de 0,003 à 0,5 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme retard.
<EMI ID=78.1>
ment par une action stimulante sur les récepteurs dopa-
5 minergiques centraux, comme il ressort de l'essai suivant.
On a étudié, chez le rat l'action des composés
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selon la méthode décrite par U. pngerstedt .dans Acta physiol. Scand. Suppl. 367, 69-93 (1971). On injecte uni-
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noire ce qui entraîne, après une semaine, la dégénérescence unilatérale des voies nigrostriées. Cette lésion unilatérale engendre une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques striés qui se traduit, après administration
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tion contralatérale à la lésion. Administres par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre environ 0,05
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essai, une nette stimulation des récepteurs dopaminergiques centraux.
Grâce à cette propriété, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être utilisés en thérapeutique comme 'agents anti-parkinsoniens. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,5 et 10 mg qu'on administrera de façon appropriée sous forme de doses uni-taires contenant chacune environ de 0,15 à 5 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme retard.
Les composés de formule I exercent par ailleurs une action antidépressive mise en évidence par l'inhibition qu'ils excercent sur le syndrome provoqué par la
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le à une dose de 5 mg/kg, la réserpine provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie. Dans cet essai, les
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ptôse et la catalepsie provoquées par la réserpine, lorsqu'ils sont administrés par voie sous-cutanée à des doses comprises entre environ 0,01 et 0,1 mg/kg.
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti-dépresseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 10 mg de subs-
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forme de doses unitaires contenant chacune environ de 0,5 à 5 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme retard.
Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état de base libre que sous forme d'un sel dont l'activité est du même ordre que celle de la base libre correspondante.
Le composé de formule I préféré est le composé de l'exemple 1.
En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue-pharmaceu- tique, peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, en association avec des excipients, diluants et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces compositions peuvent être formulées selon des méthodes connues et peuvent être par exemple des solutions ou des comprimés.
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mêthyle..