EP0445116A1 - [(aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy]-3 p-cymene, the ortho, meta and para derivatives mono- or disubstituted on the phenyl nucleus of said product, process for preparing said derivatives, and drugs containing said compounds as active ingredients - Google Patents

[(aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy]-3 p-cymene, the ortho, meta and para derivatives mono- or disubstituted on the phenyl nucleus of said product, process for preparing said derivatives, and drugs containing said compounds as active ingredients

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EP0445116A1
EP0445116A1 EP89907194A EP89907194A EP0445116A1 EP 0445116 A1 EP0445116 A1 EP 0445116A1 EP 89907194 A EP89907194 A EP 89907194A EP 89907194 A EP89907194 A EP 89907194A EP 0445116 A1 EP0445116 A1 EP 0445116A1
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EP
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product
cymene
ethoxy
piperazinyl
mole
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EP89907194A
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Inventor
Patrick Houziaux
Jean-Pierre Riffaud
Jean-Yves Lacolle
Bernard Danree
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Institut de Recherches Chimiques et Biologiques Appliquees
Original Assignee
Institut de Recherches Chimiques et Biologiques Appliquees
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates, as new products to [(phenyl-4-piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene and its ortho meta derivatives, para monosubstituted or disubstituted on the phenyl nucleus, a process for the preparation of these derivatives; it also relates to medicaments containing, as active principle, at least one of said compounds.
  • R 1 , R 2 identical or different, being chosen from a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl radical, alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having from 1 to 5 carbon atoms, phenoxy , benzyloxy, trifluoromethyl, acetyl.
  • the alkyl or alkoxy groups may be straight or branched chain groups.
  • alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms is for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl or tert-butyl group, preferably methyl.
  • An alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms is for example a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, neopentoxy, pentoxy, isopentoxy group, preferably ethoxy or is
  • a halogen atom is preferably an atom of chlorine.
  • the products according to the invention can also be in the form of the salts of the products of formula (I) with a pharmaceutically acceptable, mineral acid such as for example hydrochloric acid or sulfuric or organic acid such as for example citric acid, tartaric, malic, maleic, fumaric, or sulphonic methane.
  • p-cymene is substituted only at 3 by an alkoxy. It is therefore a derivative of thymol and therefore the compound is original.
  • the products of the invention are made from (2-chloroethoxy) 3-p-cymene of formula (II) and (substituted phenyl) -1 piperazine of formula (III) according to the following general reaction scheme:
  • R 1 and R 2 being defined above.
  • the number of moles of compound (III) is approximately double the number of moles of compound (II).
  • the pharmaceutically acceptable salts for example hydrochlorides, are obtained in a known manner by bringing a solution of the product of formula (I) into contact with the acid in question (for example by bubbling hydrochloric acid in a solution of the product of formula (I)).
  • these salts may contain one or two moles of salifying acid per mole of product of formula (I).
  • the present invention also relates to the medicaments characterized in that they contain, as active product, at least one product of formula (I); said drugs can be useful especially in the field of urology.
  • Said crystals have a melting point F BK of
  • Said crystals have a melting point F BK of
  • thermometer 100 ml three-necked flask, equipped with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer:
  • the mixture is heated at 140 ° C for 5 hours.
  • reaction medium After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase obtained is extracted with 2 times 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 56.46 g of crude product are obtained. This is purified by fractional distillation under vacuum (under nitrogen).
  • R 1 acetyl-4 in the form of the hydrochloride.
  • thermometer 100 ml three-necked flask, equipped with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer:
  • the mixture is heated to 145 ° C for 1 hour.
  • reaction medium After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution.
  • the aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride.
  • the combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate.
  • reaction medium is poured onto a solution of sodium bicarbonate
  • the aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride, the combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride and then dried over sodium sulfate. solvent is removed in vacuo to obtain 44.60 g of crude product. This is purified by fractional distillation under vacuum (under nitrogen).
  • Said crystals have a melting point F BK of
  • reaction medium After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 40.40 g of crude product are obtained.
  • Said crystals have a melting point F BK of 145-150 ° C, IR and NMR spectra in accordance with the proposed structure, an AgNO 3 titer of 97.6%.
  • the aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride.
  • the combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 40.61 g of crude product are obtained.
  • Said crystals have a melting point F BK of
  • reaction medium After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. We dry them then on sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 38.40 g of crude product are obtained.
  • Said crystals have a melting point F of 190-192 ° C, IR and NMR spectra in accordance with the proposed structure, an AgNO titer of 99.6%.
  • thermometer 100 ml three-necked flask, equipped with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer:
  • Acute toxicity in mice a) Principle The products were administered orally at a single dose in mice. After a 14-day observation period, mortality was recorded.
  • the stimulation of postsynaptic alpha-adrenergic receptors by norepinephrine causes the isolated vas deferens to contract.
  • the concentration of product is sought in the presence of which the concentration of norepinephrine must be multiplied by two to obtain the same effect as in the absence of said product.
  • the concentration of product is sought in the presence of which the contracting effect of a given concentration of norepinephrine is halved, compared to the contraction induced before the addition of said product.
  • noradrenaline 0.4 mg. Kg -1
  • the prior administration of a substance with an alpha-blocking property makes it possible to reduce this toxicity.
  • ED 50 effective dose 50
  • Neighboring molecules have already been described. They had blocking properties of the ⁇ -1 and ⁇ -adrenergic receptors in the heart and, therefore, had antihypertensive properties.
  • the molecules of the present invention also have blocking properties of the ⁇ -1 receptors but they are especially active at the level of the lower urinary tract and only retain a weak residual action at the cardiac level.
  • the products in accordance with the present invention therefore have very advantageous pharmacological properties and their toxicity is sufficiently low to allow their use in therapy.
  • the products of the invention can therefore be used in human or veterinary medicine, in particular in the treatment of dysurias linked to uretral hypertonia.
  • the products can be administered by the general route (parenteral, oral, rectal) or by topical route.
  • the pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one product according to the invention in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle can be solid or liquid and can be presented, for example, in the form of injectable preparations, tablets, capsules, granules.
  • the dosage can vary within wide limits, in particular according to the type and severity of the condition to be treated and according to the mode of administration.
  • Such pharmaceutical compositions constitute an object of the invention. Their preparation process is another.
  • the invention relates to the use of the compounds of formula (I) for the preparation of medicaments useful for the treatment of dysurias linked to uretral hypertonia.

Abstract

PCT No. PCT/FR89/00298 Sec. 371 Date Dec. 12, 1990 Sec. 102(e) Date Dec. 12, 1990 PCT Filed Jun. 13, 1989 PCT Pub. No. WO89/12634 PCT Pub. Date Dec. 28, 1989.The present invention relates to the products of general formula (I): <IMAGE> in which R1 and R2 are identical or different and are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl radical, an alkyl radical having from 1 to 5 (sic) carbon atoms, an alkoxy radical having from 1 to 5 carbon atoms or a phenoxy, benzyloxy, trifluoromethyl or acetyl radical. It further relates to a method of preparing said products and the drugs in which said products are present.

Description

[ ( Aryl-4-pipérazinyl-1)-2-éthoxy ]-3 p-cymène , les dérivés ortho , meta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif. [(Aryl-4-piperazinyl-1) -2-ethoxy] -3 p-cymene, the ortho, meta, para monosubstituted or disubstituted derivatives on the phenyl nucleus of said product, the process for the preparation of said derivatives, and the drugs containing said derivatives compounds as active ingredient.
La présente invention concerne en tant que produits nouveaux le [ (phényl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène et ses dérivés ortho meta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényl, un procédé de préparation de ces dérivés; elle concerne également les médicaments contenant, en tant que principe actif, au moins un desdits composés.The present invention relates, as new products to [(phenyl-4-piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene and its ortho meta derivatives, para monosubstituted or disubstituted on the phenyl nucleus, a process for the preparation of these derivatives; it also relates to medicaments containing, as active principle, at least one of said compounds.
Les produits chimiques selon l'invention ont pour formule générale :The chemical products according to the invention have the general formula:
R1, R2, identiques ou différents, étant choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, phénoxy, benzyloxy, trifluoromethyle, acétyle. R 1 , R 2 , identical or different, being chosen from a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl radical, alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having from 1 to 5 carbon atoms, phenoxy , benzyloxy, trifluoromethyl, acetyl.
Dans la formule I, les groupes alkyles ou alcoxy peuvent être des groupes à chaîne droite ou ramifiée.In Formula I, the alkyl or alkoxy groups may be straight or branched chain groups.
Un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle ou tert-butyle, de préférence méthyle .An alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms is for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl or tert-butyl group, preferably methyl.
Un groupe alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone est par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, neopentoxy, pentoxy, isopentoxy, de préférence éthoxy ou is Un atome d'halogène est de préférence un atome de chlore. Les produits selon l'invention peuvent également se présenter sous forme des sels des produits de formule (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, minéral comme par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou organique comme par exemple L'acide citrique, tartrique, malique, maléique, fumarique , ou méthane sulfonique.An alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms is for example a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, neopentoxy, pentoxy, isopentoxy group, preferably ethoxy or is A halogen atom is preferably an atom of chlorine. The products according to the invention can also be in the form of the salts of the products of formula (I) with a pharmaceutically acceptable, mineral acid such as for example hydrochloric acid or sulfuric or organic acid such as for example citric acid, tartaric, malic, maleic, fumaric, or sulphonic methane.
On connaît déjà les dérivés disubstitués en 3 et en 6 du p-cymène qui présentent des activités cardiovasculaires et antiallergiques. On peut citer en référence les brevets FR-2570 376 et EP-179009 où le substituant en 3 est un alcoxy substitué par une phénylpipérazine et où le substituant en 6 est un amino hydroxy alcoxy, alors que. dans le brevet EP-173634, le substituant en 6 est un hydroxy.Already known are the derivatives disubstituted in 3 and 6 of p-cymene which exhibit cardiovascular and antiallergic activities. Reference may be made to the patents FR-2570 376 and EP-179009 where the substituent at 3 is an alkoxy substituted with a phenylpiperazine and where the substituent at 6 is an amino hydroxy alkoxy, whereas. in patent EP-173634, the substituent at 6 is a hydroxy.
Dans la présente invention, le p-cymène est substitué seulement en 3 par un alcoxy. C'est donc un dérivé du thymol et de ce fait le composé est original.In the present invention, p-cymene is substituted only at 3 by an alkoxy. It is therefore a derivative of thymol and therefore the compound is original.
Les produits de l'invention sont fabriqués à partir du (chloro-2 éthoxy)3-p-cymène de formule (II) et du (substitué phényl)-1 piperazine de formule (III) suivant le schéma reactionnel général suivant : The products of the invention are made from (2-chloroethoxy) 3-p-cymene of formula (II) and (substituted phenyl) -1 piperazine of formula (III) according to the following general reaction scheme:
R1 et R2 étant définis ci-dessus.R 1 and R 2 being defined above.
Le nombre de moles du composé (III) est à peu près le double du nombre de moles du composé (II).The number of moles of compound (III) is approximately double the number of moles of compound (II).
Les sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple les chlorhydrates, sont obtenus de façon connue en mettant en contact une solution du produit de formule (I) avec l'acide considéré (par exemple en faisant barboter de l'acide chlorhydrique dans une solution du produit de formule (I)).De plus, ces sels peuvent comporter une ou deux moles d'acide salifiant par mole de produit de formule (I) . La présente invention concerne également les médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme produit actif, au moins un produit de formule (I) ; lesdits médicaments peuvent être utiles notamment dans le domaine de l'urologie.The pharmaceutically acceptable salts, for example hydrochlorides, are obtained in a known manner by bringing a solution of the product of formula (I) into contact with the acid in question (for example by bubbling hydrochloric acid in a solution of the product of formula (I)). In addition, these salts may contain one or two moles of salifying acid per mole of product of formula (I). The present invention also relates to the medicaments characterized in that they contain, as active product, at least one product of formula (I); said drugs can be useful especially in the field of urology.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent les procédés de préparation des produits selon l'invention.The following nonlimiting examples illustrate the processes for preparing the products according to the invention.
Le test de ΔgNO3 est un test de pureté du produit. EXEMPLE 1 :The ΔgNO 3 test is a product purity test. EXAMPLE 1:
Synthèse du bichlorhydrate du [(p-fluorophényl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène.Synthesis of [(p-fluorophenyl-4-piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene hydrochloride.
Nom de code = B 1055. Produit de formule (I) avec R1 = fluoro-4 sous forme de bichlorhydrate.Code name = B 1055. Product of formula (I) with R 1 = fluoro-4 in the form of dihydrochloride.
1. Préparation du [(p-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit : 21,27 g (0,1 mole) (chloro-2 éthoxy)-3 p-cymène 43,2 g (0,24 mole) p-fluorophény1-1 piperazine. Le mélange est chauffé à 140°C durant 10 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite deux fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 48,8 g de produit brut.1. Preparation of [(p-fluorophenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene In a three-necked flask of 100 ml, provided with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer, the following are introduced 21.27 g (0.1 mole) (2-chloroethoxy) -3 p-cymene 43.2 g (0.24 mole) p-fluoropheny1-1 piperazine. The mixture is heated at 140 ° C for 10 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 48.8 g of crude product are obtained.
Celui-ci a été étêté par distillation fractionnée sous vide (sous azote).This was topped by fractional vacuum distillation (under nitrogen).
On isole 35,3 g de résidu que l'on recristallise dans 40 ml d'hexane. On obtient ainsi 29,95 g de cristaux beiges (rendement = 84%);FBK = 53-54°C; C.P.V. pureté >99%.35.3 g of residue are isolated and recrystallized from 40 ml of hexane. 29.95 g of beige crystals are thus obtained (yield = 84%); F BK = 53-54 ° C; CPV purity> 99%.
2. Préparation du bichlorhydrate2. Preparation of the hydrochloride
17,82 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éther éthylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritte, lavés par de l'éther ethylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70°C.17.82 g (0.05 mole) of this product are dissolved in anhydrous ethyl ether. The solution is saturated with a stream of dry gaseous hydrochloric acid on an ice bath. Crystals formed are filtered on sintered glass, washed with anhydrous ethyl ether, then dried under vacuum over potash at 70 ° C.
On obtient 19,53 g de cristaux beiges (rendement brut =91%).19.53 g of beige crystals are obtained (gross yield = 91%).
Après recristallisation dans l'isopropanol, on isole 16,10 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation =74,9%)After recrystallization from isopropanol, 16.10 g of a white product are isolated (yield after recrystallization = 74.9%)
Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK deSaid crystals have a melting point F BK of
157-162°C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 100%. EXEMPLE 2 Synthèse du bichlorhydrate du [ (phényl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène. Nom de code = B 1057. Produit de formule (I) avec R1 = R2 = H sous forme de bichlorhydrate.157-162 ° C, IR and NMR spectra conforming to the proposed structure, an AgNO 3 titer of 100%. EXAMPLE 2 Synthesis of [(phenyl-4-piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene hydrochloride. Code name = B 1057. Product of formula (I) with R 1 = R 2 = H in the form of dihydrochloride.
1. Préparation du [(phényl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène.1. Preparation of [(phenyl-4-piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene.
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit : 21,27 g (0,1 mole) (chloro-2-éthoxy)-3 p-cymène 38,93 g (0,24 mole) N-phényl piperazine. Le mélange est chauffé à 140°C durant 10 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite deux fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 44,7 g de produit brut.21.27 g (0.1 mole) (chloro-2-ethoxy) -3 p-cymene 38 are introduced into a 100 ml three-necked flask fitted with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer , 93 g (0.24 mole) N-phenyl piperazine. The mixture is heated at 140 ° C for 10 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 44.7 g of crude product are obtained.
Celui-ci est purifié par distillation fractionnée sous vide (sous azote), on isole 32,15 g d'un résidu que l'on recristallise dans un mélange pentane/hexane :3/1. On obtient 29,85 g de cristaux beiges (rendement = 82,2%); v = 71-72°C; C.P.V. pureté >99%.This is purified by fractional distillation under vacuum (under nitrogen), 32.15 g of a residue are isolated and recrystallized from a pentane / hexane mixture: 3/1. 29.85 g of beige crystals are obtained (yield = 82.2%); v = 71-72 ° C; C.P.V. purity> 99%.
2. Préparation du bichlorhydrate2. Preparation of the hydrochloride
16,92 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éther ethylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritte, lavés par de l'éther ethylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70°C. On obtient 19,5 g de cristaux beiges (rendement brut = 94,8%). Après recristallisation dans l'isopropanol, on isole 14,8 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 72%).16.92 g (0.05 mole) of this product is dissolved in anhydrous ethyl ether. The solution is saturated with a stream of dry gaseous hydrochloric acid on an ice bath. The crystals formed are filtered on sintered glass, washed with anhydrous ethyl ether, then dried under vacuum over potash at 70 ° C. 19.5 g of beige crystals are obtained (gross yield = 94.8%). After recrystallization from isopropanol, 14.8 g of a white product are isolated (yield after recrystallization = 72%).
Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK deSaid crystals have a melting point F BK of
162-164°C, des spectres IR et EMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 97,5%. L'analyse élémentaire (formule brute : C22H32Cl2N2O) a donné les résultats suivants :162-164 ° C, IR and EMN spectra conforming to the proposed structure, an AgNO 3 titer of 97.5%. Elemental analysis (crude formula: C 22 H 32 Cl 2 N 2 O) gave the following results:
EXEMPLE 3 :EXAMPLE 3:
Synthèse du monochlorhydrate du [(α,α,α-trifluoro m-tolyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène. Nom de code = B 1079. Produit de formule (I) avec R1 = trifluoromêthyl-3 sous forme de chlorhydrate.Synthesis of [(α, α, α-trifluoro m-tolyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene monohydrochloride. Code name = B 1079. Product of formula (I) with R 1 = trifluoromethyl-3 in the form of hydrochloride.
1. Préparation du /(α,α,α-trifluoro m-tolyl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène.1. Preparation of / (α, α, α-trifluoro m-tolyl-4-piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene.
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit :The following are introduced into a 100 ml three-necked flask, equipped with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer:
21,27 g (0,1 mole) (chloro-2 éthoxy)-3 p-cymène21.27 g (0.1 mole) (2-chloroethoxy) -3 p-cymene
46,05 g (0,2 mole) N-(α,α,α-trifluoro-m-tolyl)pipérazine .46.05 g (0.2 mole) N- (α, α, α-trifluoro-m-tolyl) piperazine.
Le mélange est chauffé à 140°C durant 5 heures.The mixture is heated at 140 ° C for 5 hours.
Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite par 2 fois 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 56,46 g de produit brut. Celui-ci est purifié par distillation fractionnée sous vide (sous azote).After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase obtained is extracted with 2 times 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 56.46 g of crude product are obtained. This is purified by fractional distillation under vacuum (under nitrogen).
On isole 23,62 g d'une huile jaune (rendement = 58,1%). Le produit obtenu présente un point d'ébullition (sous 0, 15 mm Hg) de 195°C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée. 2. Préparation du chlorhydrate23.62 g of a yellow oil are isolated (yield = 58.1%). The product obtained has a boiling point (under 0.15 mm Hg) of 195 ° C., IR and NMR spectra conforming to the proposed structure. 2. Preparation of the hydrochloride
20,32 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans du chlorure de méthylène anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritte, lavés par de l'éther ethylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70°C.20.32 g (0.05 mole) of this product is dissolved in anhydrous methylene chloride. The solution is saturated with a stream of dry gaseous hydrochloric acid on an ice bath. The crystals formed are filtered on sintered glass, washed with anhydrous ethyl ether, then dried under vacuum over potash at 70 ° C.
On obtient 14,48 g de cristaux beiges (rendement brut = 65,4%). Après recristallisation dans l'éthanol, on isole 5,91 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 26,7%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de14.48 g of beige crystals are obtained (gross yield = 65.4%). After recrystallization from ethanol, 5.91 g of a white product are isolated (yield after recrystallization = 26.7%). Said crystals have a melting point F BK of
146-148°C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 101%. EXEMPLE 4 :146-148 ° C, IR and NMR spectra conforming to the proposed structure, an AgNO 3 titer of 101%. EXAMPLE 4:
Synthèse du chlorhydrate du [(p- acétylphényl-4-ρipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène. Nom de code=B1105. Produit de formule (I) avecSynthesis of [(p-acetylphenyl-4-ρiperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 hydrochloride p-cymene. Code name = B1105. Product of formula (I) with
R1 = acétyl-4 sous forme de chlorhydrate.R 1 = acetyl-4 in the form of the hydrochloride.
1. Préparation du[(p-acétylphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène.1. Preparation of [(p-acetylphenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene.
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit :The following are introduced into a 100 ml three-necked flask, equipped with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer:
21,27 g (0,1 mole) (chloro-2 éthoxy)-3 p-cymène21.27 g (0.1 mole) (2-chloroethoxy) -3 p-cymene
40,85 g (0,2 mole) p-pipérazinylacétophénone40.85 g (0.2 mole) p-piperazinylacetophenone
Le mélange est chauffé à 145°C durant 1 heure.The mixture is heated to 145 ° C for 1 hour.
Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%.After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution.
La phase aqueuse obtenue est extraite deux fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium.The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate.
Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 59,3 g de produit brut.After filtration, the solvent is removed under vacuum. 59.3 g of crude product are obtained.
Celui-ci est étêté par distillation fractionnée sous vide (sous azote). On isole 27,66 g d'un résidu que l'on recristallise dans le mélange I.P.A./Ethanol:5/2.This is topped by fractional distillation under vacuum (under nitrogen). 27.66 g of a residue are isolated, which is recrystallized from the IPA / Ethanol: 5/2 mixture.
On obtient ainsi 11,22 g de cristaux beiges (rendement = 29,5%); FBK = 90-92°C; C.P.V. pureté > 99%; Titre perchlorique = 102%; I.R. : conforme à la structure proposée. 2. Préparation du chlorhydrate11.22 g of beige crystals are thus obtained (yield = 29.5%); F BK = 90-92 ° C; CPV purity>99%; Perchloric titer = 102%; IR: conforms to the proposed structure. 2. Preparation of the hydrochloride
9,51 g (0,025 mole) de ce produit sont dissous dans un mélange êther ethylique/chlorure de méthylène anhydre (15/1). La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritte, lavés par de l'éther ethylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70°C.9.51 g (0.025 mole) of this product is dissolved in an ethyl ether / anhydrous methylene chloride mixture (15/1). The solution is saturated with a stream of dry gaseous hydrochloric acid on an ice bath. The crystals formed are filtered on sintered glass, washed with anhydrous ethyl ether, then dried under vacuum over potash at 70 ° C.
On obtient 10 g de cristaux belges (rendement brut = 96%). Après recristallisation dans le toluène, on isole 7,45 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 71,5%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion F de 150-152°C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 103,6%. Exemple 5 ; Synthèse du bichlorhydrate du [(p-méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxyy-3 p-cymène. Nom de code = B 1115. Produit de formule (I) avec R1 = méthoxy-4 sous forme de bichlorhydrate.10 g of Belgian crystals are obtained (gross yield = 96%). After recrystallization from toluene, 7.45 g of a white product are isolated (yield after recrystallization = 71.5%). Said crystals have a melting point F of 150-152 ° C, IR and NMR spectra in accordance with the proposed structure, an AgNO 3 titer of 103.6%. Example 5; Synthesis of [(p-methoxyphenyl-4 piperazinyl-1) -2-ethoxyy-3 p-cymene hydrochloride. Code name = B 1115. Product of formula (I) with R 1 = 4-methoxy in the form of dihydrochloride.
1. Préparation du [(p-méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène. Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit : 21,27 g (0,1 mole) (chloro-2 éthoxy)-3 p-cymène 38,45 g (0,2 mole) p-méthoxyphényl-1 piperazine. Le mélange est chauffé à 140°C durant 10 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite deux fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 56,27 g de produit brut. Celui-ci est purifié par distillation fractionnée sous vide (sous azote).1. Preparation of [(p-methoxyphenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene. 21.27 g (0.1 mole) (2-chloroethoxy) -3 p-cymene 38 are introduced into a 100 ml three-necked flask fitted with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer. 45 g (0.2 mole) p-methoxyphenyl-1 piperazine. The mixture is heated at 140 ° C for 10 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 56.27 g of crude product are obtained. This is purified by fractional distillation under vacuum (under nitrogen).
On isole 17,43 g d'un liquide jaunâtre (Rendement = 47,3%);17.43 g of a yellowish liquid are isolated (Yield = 47.3%);
Eb0,3 mm Hg = 206-210°C. 2. Préparation du bichlorhydrateEb 0.3 mm Hg = 206-210 ° C. 2. Preparation of the hydrochloride
9,2 g (0,025 mole) de ce produit sont dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritte, lavés par de l'éther ethylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70°C.9.2 g (0.025 mole) of this product are dissolved in 100 ml of anhydrous methylene chloride. The solution is saturated with a stream of dry gaseous hydrochloric acid on an ice bath. The crystals formed are filtered on sintered glass, washed with anhydrous ethyl ether, then dried under vacuum over potash at 70 ° C.
On obtient 10,02 g de cristaux bruns (rendement brut = 90,8%) Après recristallisation dans un mélange éther ethylique/ I.P.A. :1/3, on isole 5,36 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 48,6%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de10.02 g of brown crystals are obtained (gross yield = 90.8%) After recrystallization from an ethyl ether / IPA mixture: 1/3, 5.36 g of a white product are isolated (yield after recrystallization = 48, 6%). Said crystals have a melting point F BK of
162-164°C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 98,6%. EXEMPLE 6 :162-164 ° C, IR and NMR spectra in accordance with the proposed structure, an AgNO 3 titer of 98.6%. EXAMPLE 6
Synthèse du chlorhydrate du [(chloro-4 méthyl-2) phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène. Nom de code=B1152. Produit de formule (I) avec R1 = méthyl-2; R2 = chloro-4 sous forme de chlorohydrate.Synthesis of [(4-chloro-methyl-2) 4-phenyl-piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene hydrochloride. Code name = B1152. Product of formula (I) with R 1 = methyl-2; R 2 = chloro-4 in the form of hydrochloride.
1. Préparation du [(chloro-4 méthyl-2) phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène. Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit : 21,27 g (0,1 mole (chloro-2 éthoxy)-3 p-cymène 42,14 g (0,2 mole) (chloro-4 méthyl-2) phényl-1 piperazine. Le mélange est chauffé à 140°C durant 5 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 44,60 g de produit brut. Celui-ci est purifié par distillation fractionnée sous vide (sous azote).1. Preparation of [(4-chloro-methyl-2) -phenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene. 21.27 g (0.1 mole (2-chloroethoxy) -3 p-cymene 42.14) are introduced into a 100 ml three-necked flask fitted with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer g (0.2 mole) (4-chloro-2-methyl) phenyl-1 piperazine The mixture is heated at 140 ° C. for 5 hours After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a solution of sodium bicarbonate The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride, the combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride and then dried over sodium sulfate. solvent is removed in vacuo to obtain 44.60 g of crude product. This is purified by fractional distillation under vacuum (under nitrogen).
On isole 33,48 g de produit distillé (rendement = 86,5%);33.48 g of distilled product are isolated (yield = 86.5%);
Eb0,1 mm Hg 215-217°C; Titre perchlorique = 100,3%. 2. Préparation du chlorhydrateBp 0.1 mm Hg 215-217 ° C; Perchloric titer = 100.3%. 2. Preparation of the hydrochloride
19,35 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éther ethylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritte, lavés par de l'éther éthyllque anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70°C. On obtient 23,31 g de cristaux beiges.19.35 g (0.05 mole) of this product is dissolved in anhydrous ethyl ether. The solution is saturated with a stream of dry gaseous hydrochloric acid on an ice bath. The crystals formed are filtered on sintered glass, washed with anhydrous ethyl ether, then dried under vacuum over potash at 70 ° C. 23.31 g of beige crystals are obtained.
Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éthanol : 6/1, on isole 7,11 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 31,9%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK deAfter recrystallization from ethyl acetate / ethanol: 6/1, 7.11 g of a white product are isolated (yield after recrystallization = 31.9%). Said crystals have a melting point F BK of
178-180°C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 100,4%. EXEMPLE 7 :178-180 ° C, IR and NMR spectra in accordance with the proposed structure, an AgNO 3 titer of 100.4%. EXAMPLE 7:
Synthèse du bichlorhydrate de l'[(o-méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène. Nom de code = B 1168. Produit de formule (I) avec R1 = méthoxy-2 sous forme de bichlorhydrate.Synthesis of [(o-methoxyphenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene hydrochloride. Code name = B 1168. Product of formula (I) with R 1 = 2-methoxy in the form of dihydrochloride.
1. Préparation de l'[(o-méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène.1. Preparation of [(o-methoxyphenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene.
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit : 21,27 g (0,1 mole) (chloro-2 éthoxy)-3 p-cymène 38,45 g (0,2 mole) o-méthoxyphényl-1 piperazine. Le mélange est chauffé à 100°C durant 10 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l' eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 35,49 g de produit brut (Rendement = 96,3%). 2. Préparation du bichlorhydrate21.27 g (0.1 mole) (2-chloroethoxy) -3 p-cymene 38 are introduced into a 100 ml three-necked flask fitted with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer. 45 g (0.2 mole) o-methoxyphenyl-1 piperazine. The mixture is heated at 100 ° C for 10 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 35.49 g of crude product are obtained (Yield = 96.3%). 2. Preparation of the hydrochloride
18,43 g (0,05 mole) de ce produit brut sont dissous dans l'éther ethylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritte, lavés par de l'éther ethylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70°C.18.43 g (0.05 mole) of this crude product is dissolved in anhydrous ethyl ether. The solution is saturated with a stream of dry gaseous hydrochloric acid on an ice bath. The crystals formed are filtered on sintered glass, washed with anhydrous ethyl ether, then dried under vacuum over potash at 70 ° C.
On obtient 21,23 g de cristaux beiges (rendement brut = 96,2%).21.23 g of beige crystals are obtained (gross yield = 96.2%).
Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/isopropanol : 3/2, on isole 15,54 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 70,4%).After recrystallization from ethyl acetate / isopropanol: 3/2, 15.54 g of a white product are isolated (yield after recrystallization = 70.4%).
Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK deSaid crystals have a melting point F BK of
150-160°C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 98,2%. EXEMPLE 8 :150-160 ° C, IR and NMR spectra conforming to the proposed structure, an AgNO 3 titer of 98.2%. EXAMPLE 8:
Synthèse du bichlorhydrate de l' [(o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy -3 p-cymène. Nom de code = B 1178. Produit de formule (I) avec R1 = éthoxy-2 sous forme de bichlorhydrate.Synthesis of [(o-ethoxyphenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy -3 p-cymene hydrochloride. Code name = B 1178. Product of formula (I) with R 1 = 2-ethoxy in the form of dihydrochloride.
1. Préparation de l' (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène.1. Preparation of (o-ethoxyphenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene.
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit : 21,27 g (0,1 mole) (chloro-2-éthoxy)-3 p-cymène 43,32 g (0,21 mole) (éthoxy-2-phényl)-1 piperazine. Le mélange est chauffé à 100°C durant 18 heures.21.27 g (0.1 mole) (chloro-2-ethoxy) -3 p-cymene 43 are introduced into a 100 ml three-necked flask fitted with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer , 32 g (0.21 mole) (ethoxy-2-phenyl) -1 piperazine. The mixture is heated at 100 ° C for 18 hours.
Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 40,40 g de produit brut.After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 40.40 g of crude product are obtained.
2. Préparation du bichlorhydrate2. Preparation of the hydrochloride
22,77 g (0,05 mole) de ce produit brut sont dissous dans l'éther ethylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritte, lavés par de l'éther ethylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70°C.22.77 g (0.05 mole) of this crude product are dissolved in anhydrous ethyl ether. The solution is saturated by a current dry gaseous hydrochloric acid on an ice bath. The crystals formed are filtered on sintered glass, washed with anhydrous ethyl ether, then dried under vacuum over potash at 70 ° C.
On obtient 19,86 g de cristaux beiges (rendement brut = 87,2%).19.86 g of beige crystals are obtained (gross yield = 87.2%).
Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/isopropanol : 2/3, on isole 5,87 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 25,8%).After recrystallization from ethyl acetate / isopropanol: 2/3, 5.87 g of a white product are isolated (yield after recrystallization = 25.8%).
Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de 145-150°C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 97,6%.Said crystals have a melting point F BK of 145-150 ° C, IR and NMR spectra in accordance with the proposed structure, an AgNO 3 titer of 97.6%.
L'analyse élémentaire (formule brute : C24H36Cl2N2O2) a donné les résultats suivants :Elementary analysis (crude formula: C 24 H 36 Cl 2 N 2 O 2 ) gave the following results:
EXEMPLE 9 : EXAMPLE 9:
Synthèse du chlorhydrate du [(dichloro-3,4) phényl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène. Nom de code = B 1184. Produit de formule (I) avec R1 = chloro-3; R2 = chloro-4 sous forme de chlorhydrate.Synthesis of hydrochloride of [(3,4-dichloro-phenyl-4-piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene. Code name = B 1184. Product of formula (I) with R 1 = chloro-3; R 2 = chloro-4 in the form of hydrochloride.
I. Préparation du [(dichloro-3,4) phényl-4 piρérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène.I. Preparation of [(dichloro-3,4) phenyl-4 piρérazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene.
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit : 21,27 g (0,1 mole) (chloro-2 éthoxy)-3 p-cymène 48,53 g (0,21 mole) (dichloro-3,4) phényl-1-pipérazine. Le mélange est chauffé à 100°C durant 26 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à21.27 g (0.1 mole) (2-chloroethoxy) -3 p-cymene 48 are introduced into a 100 ml three-necked flask fitted with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer. 53 g (0.21 mole) (3,4-dichloro) phenyl-1-piperazine. The mixture is heated at 100 ° C for 26 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a solution of sodium bicarbonate at
10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 40,61 g de produit brut.10%. The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 40.61 g of crude product are obtained.
Celui-ci est purifié par chromatographie sur colonne sous pression sur support de gel de silice (60-200u). On isole 30,47 g d'un produit cristallisé (rendement 74,8%) .This is purified by column chromatography under pressure on a silica gel support (60-200u). 30.47 g of a crystallized product are isolated (yield 74.8%).
2. Préparation du chlorhydrate2. Preparation of the hydrochloride
20,37 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éther ethylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritte, lavés par de l'éther ethylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70°C.20.37 g (0.05 mole) of this product is dissolved in anhydrous ethyl ether. The solution is saturated with a stream of dry gaseous hydrochloric acid on an ice bath. The crystals formed are filtered on sintered glass, washed with anhydrous ethyl ether, then dried under vacuum over potash at 70 ° C.
On obtient 16,11 g de cristaux beiges (rendement brut =16.11 g of beige crystals are obtained (gross yield =
72,6%).72.6%).
Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/isopropanol : 8/1, on isole 13,89 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 62,6%).After recrystallization from ethyl acetate / isopropanol: 8/1, 13.89 g of a white product are isolated (yield after recrystallization = 62.6%).
Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK deSaid crystals have a melting point F BK of
170-172°C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 95,2%. EXEMPLE 10170-172 ° C, IR and NMR spectra conforming to the proposed structure, an AgNO 3 titer of 95.2%. EXAMPLE 10
Synthèse du bichlorhydrate du [(p-chlorophényl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène. Nom de code = B 1191. Produit de formule (I) avec R1 = chloro-4 sous forme de bichlorhydrate.Synthesis of [(p-chlorophenyl-4-piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene hydrochloride. Code name = B 1191. Product of formula (I) with R 1 = chloro-4 in the form of dihydrochloride.
1. Préparation du [(p-chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène.1. Preparation of [(p-chlorophenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene.
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit : 21,27 g (0,1 mole) (chloro-2-éthoxy)-3 p-cymène 41,30 g (0,21 mole) p-chlorophényl-1 piperazine Le mélange est chauffé à 100°C durant 28 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 34,01 g de produit brut, (Rendement = 91,2 %) . 2. Préparation du bichlorhydrate21.27 g (0.1 mole) (chloro-2-ethoxy) -3 p-cymene 41 are introduced into a 100 ml three-necked flask, equipped with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer , 30 g (0.21 mole) p-chlorophenyl-1 piperazine The mixture is heated at 100 ° C for 28 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 34.01 g of crude product are obtained, (Yield = 91.2%). 2. Preparation of the hydrochloride
18,65 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éther ethylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritte, lavés par de l'éther ethylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70°C.18.65 g (0.05 mole) of this product is dissolved in anhydrous ethyl ether. The solution is saturated with a stream of dry gaseous hydrochloric acid on an ice bath. The crystals formed are filtered on sintered glass, washed with anhydrous ethyl ether, then dried under vacuum over potash at 70 ° C.
On obtient 22,29 g de cristaux belges (rendement brut = 100%) Après recristallisation dans l'éthanol, on isole 14,80 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 66,4%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de 165-167°C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 97,5%. EXEMPLE 11 :22.29 g of Belgian crystals are obtained (crude yield = 100%) After recrystallization from ethanol, 14.80 g of a white product are isolated (yield after recrystallization = 66.4%). Said crystals have a melting point F BK of 165-167 ° C, IR and NMR spectra in accordance with the proposed structure, an AgNO 3 titer of 97.5%. EXAMPLE 11:
Synthèse du chlorhydrate du[(m-éthoxyphényl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène. Nom de code B 1204. Produit de formule (I) avec R1 = éthoxy-3 sous forme de chlorhydrate.Synthesis of [(m-ethoxyphenyl-4-piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene hydrochloride. Code name B 1204. Product of formula (I) with R 1 = 3-ethoxy in the form of hydrochloride.
1. Préparation du [(m-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène.1. Preparation of [(m-ethoxyphenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene.
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit : 21,27 g (0,1 mole) (chloro-2-éthoxy)-3 p-cymène 43,32 g (0,21 mole) m-éthoxyphényl-1-pipérazine Le mélange est chauffé à 100°C durant 33 heures.21.27 g (0.1 mole) (chloro-2-ethoxy) -3 p-cymene 43 are introduced into a 100 ml three-necked flask fitted with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer , 32 g (0.21 mole) m-ethoxyphenyl-1-piperazine The mixture is heated at 100 ° C for 33 hours.
Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 38,40 g de produit brut.After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. We dry them then on sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 38.40 g of crude product are obtained.
Ce produit est purifié par chromatographie sur colonne sous pression sur support de gel de silice (60-200u). On isole 32,17 g d'un produit liquide brun (rendement = 84,1%). 2. Préparation du chlorhydrateThis product is purified by column chromatography under pressure on a silica gel support (60-200u). 32.17 g of a brown liquid product are isolated (yield = 84.1%). 2. Preparation of the hydrochloride
19,13 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éther ethylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritte, lavés par de l'éther ethylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70°C.19.13 g (0.05 mole) of this product are dissolved in anhydrous ethyl ether. The solution is saturated with a stream of dry gaseous hydrochloric acid on an ice bath. The crystals formed are filtered on sintered glass, washed with anhydrous ethyl ether, then dried under vacuum over potash at 70 ° C.
On obtient 19,59 g de cristaux beiges (rendement brut : 93,5%).19.59 g of beige crystals are obtained (gross yield: 93.5%).
Après recristallisation dans l'acétone, on isole 11,88 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 56,7%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK deAfter recrystallization from acetone, 11.88 g of a white product are isolated (yield after recrystallization = 56.7%). Said crystals have a melting point F BK of
169-170°C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 109,1% EXEMPLE 12 Synthèse du chlorhydrate du [(m-méthoxyphényl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène. Nom de code = B 1206. Produit de formule (I) avec R1 = méthoxy-3 sous forme de chlorhydrate.169-170 ° C, IR and NMR spectra in accordance with the proposed structure, an AgNO 3 titer of 109.1% EXAMPLE 12 Synthesis of [(m-methoxyphenyl-4-piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 hydrochloride p-cymene. Code name = B 1206. Product of formula (I) with R 1 = 3-methoxy in the form of hydrochloride.
1. Préparation du [(m-méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène . Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit : 21,27 g (0,1 mole) (chloro-2 éthoxy)-3 p-cymène 40,37 g (0,21 mole) m-méthoxyphényl-1 piperazine Le mélange est chauffé à 100°C durant 25 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 41,20 g de produit brut. Ce produit est purifié par chromatographie sur colonne sous pression sur support de gel de silice (6θ-200μ). On isole 28 g d'un liquide brun (Rendement = 76,7%). 2. Préparation du chlorhydrate 18,47 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l hanol. On y ajoute une solution éthanolique d'HCl (renfermant 0,05 mole d'HCl gazeux). Après concentration partielle sous vide, précipitation par de l'éther ethylique anhydre, les cristaux formés sont filtrés sur verre fritte, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis sèches sous vide sur potasse à 70°C.1. Preparation of [(m-methoxyphenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene. 21.27 g (0.1 mole) (2-chloroethoxy) -3 p-cymene 40 are introduced into a 100 ml three-necked flask fitted with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer. 37 g (0.21 mole) m-methoxyphenyl-1 piperazine The mixture is heated at 100 ° C for 25 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 41.20 g of crude product are obtained. This product is purified by column chromatography under pressure on a silica gel support (6θ-200μ). 28 g of a brown liquid are isolated (Yield = 76.7%). 2. Preparation of the hydrochloride 18.47 g (0.05 mole) of this product are dissolved in hanol. An ethanolic HCl solution (containing 0.05 mol of gaseous HCl) is added thereto. After partial concentration under vacuum, precipitation with anhydrous ethyl ether, the crystals formed are filtered through sintered glass, washed with anhydrous ethyl ether, then dried under vacuum over potash at 70 ° C.
On obtient 19,48 g de cristaux beiges (rendement brut = 96,2%).19.48 g of beige crystals are obtained (gross yield = 96.2%).
Après recristallisation dans le mélange isopropanol/éthanol : 4/1, on isole 16,56 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 81,8%).After recrystallization from an isopropanol / ethanol mixture: 4/1, 16.56 g of a white product are isolated (yield after recrystallization = 81.8%).
Lesdits cristaux présentent un point de fusion F de 190-192°C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO, de 99,6%.Said crystals have a melting point F of 190-192 ° C, IR and NMR spectra in accordance with the proposed structure, an AgNO titer of 99.6%.
33
EXEMPLE 13 : Synthèse du chlorhydrate de l'[(o-méthylρhényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène. Nom de code = B 1213. Produit de formule (I) avec R1 = méthyl-2 sous forme de chlorhydrate.EXAMPLE 13 Synthesis of [(o-methylρhenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene hydrochloride. Code name = B 1213. Product of formula (I) with R 1 = 2-methyl in the form of hydrochloride.
1. Préparation de l'[(o-méthylphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène. Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit : 21,27 g (0,1 mole) (chloro-2 éthoxy)-3 p-cymène 37,02 g (0,21 mole) o-tolyl -1 piperazine Le mélange est chauffé à 100°C durant 18 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 49 g de produit brut. Ce produit est purifié par chromatographie sur colonne sous pression sur support de gel de silice (60-200u). On isole 25,52 g d'un liquide brun (Rendement = 72,4%). 2. Préparation du chlorhydrate 17,62 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éthanol. On y ajoute une solution éthanolique d'HCl (renfermant 0,05 mole d'HCl gazeux). Après concentration partielle sous vide, précipitation par du pentane anhydre, les cristaux formés sont filtrés sur verre fritte, lavés par de l'éther ethylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70°C.1. Preparation of [(o-methylphenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene. 21.27 g (0.1 mole) (2-chloroethoxy) -3 p-cymene 37 are introduced into a 100 ml three-necked flask fitted with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer. 02 g (0.21 mole) o-tolyl -1 piperazine The mixture is heated at 100 ° C for 18 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 49 g of crude product are obtained. This product is purified by column chromatography under pressure on a silica gel support (60-200u). 25.52 g of a brown liquid are isolated (Yield = 72.4%). 2. Preparation of the hydrochloride 17.62 g (0.05 mole) of this product are dissolved in ethanol. An ethanolic HCl solution (containing 0.05 mol of gaseous HCl) is added thereto. After partial concentration under vacuum, precipitation with anhydrous pentane, the crystals formed are filtered through sintered glass, washed with anhydrous ethyl ether, then dried under vacuum over potash at 70 ° C.
On obtient 18,67 g de cristaux (rendement brut = 96%). Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on isole 16,90 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 86,9%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de18.67 g of crystals are obtained (gross yield = 96%). After recrystallization from ethyl acetate, 16.90 g of a white product are isolated (yield after recrystallization = 86.9%). Said crystals have a melting point F BK of
158-160°C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 100,9%. EXEMPLE 14 :158-160 ° C, IR and NMR spectra in accordance with the proposed structure, an AgNO 3 titer of 100.9%. EXAMPLE 14:
Synthèse du chlorhydrate du [(méthyl-2 chloro-5 phényl)-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène. Nom de code = B 1256. Produit de formule (I) avec R1 = méthyl-2; R2 = chloro-5 sous forme de chlorhydrate .Synthesis of [(2-methyl-5-chloro-phenyl) -4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene hydrochloride. Code name = B 1256. Product of formula (I) with R 1 = 2-methyl; R 2 = chloro-5 in the form of hydrochloride.
1. Préparation du [(méthyl-2 chloro-5 phényl)-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène.1. Preparation of [(2-methyl-5-chloro-phenyl) -4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene.
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit :The following are introduced into a 100 ml three-necked flask, equipped with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer:
21,27 g (0,1 mole) (chloro-2-éthoxy)-3 p-cymène 44,25 g (0,21 mole) (méthyl-2 chloro-5) phényl-1-pipérazine Le mélange est chauffé à 100°C durant 60 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 40,70 g de produit brut. Ce produit est purifié par distillation fractionnée sous vide (sous azote).21.27 g (0.1 mole) (2-chloro-ethoxy) -3 p-cymene 44.25 g (0.21 mole) (2-methyl-5-chloro) phenyl-1-piperazine The mixture is heated to 100 ° C for 60 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 40.70 g of crude product are obtained. This product is purified by fractional distillation under vacuum (under nitrogen).
On isole 26 g d'un liquide jaune (rendement = 67,2%);26 g of a yellow liquid are isolated (yield = 67.2%);
Eb0,15 mm Hg = 225-230°C. 2. Préparation du chlorhydrateEb 0.15 mm Hg = 225-230 ° C. 2. Preparation of the hydrochloride
19,35 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éther ethylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritte, lavés par de l'éther ethylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70°C.19.35 g (0.05 mole) of this product is dissolved in anhydrous ethyl ether. The solution is saturated with a stream of dry gaseous hydrochloric acid on an ice bath. The crystals formed are filtered on sintered glass, washed with anhydrous ethyl ether, then dried under vacuum over potash at 70 ° C.
On obtient 21,17 g de cristaux beiges (rendement brut = 100%) .21.17 g of beige crystals are obtained (gross yield = 100%).
Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on isole 8,28 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 39,1%) Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK deAfter recrystallization from ethyl acetate, 8.28 g of a white product are isolated (yield after recrystallization = 39.1%) Said crystals have a melting point F BK of
166-168°C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 100,4%. EXEMPLE 15 :166-168 ° C, IR and NMR spectra conforming to the proposed structure, an AgNO 3 titer of 100.4%. EXAMPLE 15:
Synthèse du chlorhydrate de l'[(o-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène. Nom de code = B 1261. Produit de formule (I) avec R1 = fluoro-2 sous forme de chlorhydrate.Synthesis of [(o-fluorophenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene hydrochloride. Code name = B 1261. Product of formula (I) with R 1 = fluoro-2 in the form of hydrochloride.
1. Préparation de l'[(o-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène.1. Preparation of [(o-fluorophenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene.
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit : 21,27 g (0,1 mole) (chloro-2 éthoxy)-3 p-cymène 37,85 g (0,21 mole) o-fluorophényl-1 piperazine Le mélange est chauffé à 100°C durant 33 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 38,85 g de produit brut. Ce produit est étêté par distillation fractionnée sous vide (sous azote). Le résidu est repris dans l'éther ethylique, filtré sur papier. Le filtrat est concentré sous vide à sec.21.27 g (0.1 mole) (2-chloroethoxy) -3 p-cymene 37 are introduced into a 100 ml three-necked flask fitted with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer. 85 g (0.21 mole) o-fluorophenyl-1 piperazine The mixture is heated at 100 ° C for 33 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 38.85 g of crude product are obtained. This product is topped by fractional vacuum distillation (under nitrogen). The residue is taken up in ethyl ether, filtered through paper. The filtrate is concentrated to dry vacuum.
On isole 28,66 g d'une huile brune (rendement = 80,4%). 2. Préparation du chlorhydrate28.66 g of a brown oil are isolated (yield = 80.4%). 2. Preparation of the hydrochloride
17,83 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éther ethylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritte, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70°C.17.83 g (0.05 mole) of this product is dissolved in anhydrous ethyl ether. The solution is saturated with a stream of dry gaseous hydrochloric acid on an ice bath. The crystals formed are filtered on sintered glass, washed with anhydrous ethyl ether, then dried under vacuum over potash at 70 ° C.
On obtient 17,96 g de cristaux grisâtres (rendement = 91,4%)17.96 g of greyish crystals are obtained (yield = 91.4%)
Après recristallisation dans le mélange pentane/isopropanol : 50/50, on isole 13,16 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 67%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK deAfter recrystallization from a pentane / isopropanol mixture: 50/50, 13.16 g of a white product are isolated (yield after recrystallization = 67%). Said crystals have a melting point F BK of
180-185°C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 99,4%. EXEMPLE 16 :180-185 ° C, IR and NMR spectra in accordance with the proposed structure, an AgNO 3 titer of 99.4%. EXAMPLE 16:
Synthèse du chlorhydrate de l'[(o-chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène. Nom de code = B 1299. Produit de formule (I) avec R1 = chloro-2 sous forme de chlorhydrate.Synthesis of [(o-chlorophenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene hydrochloride. Code name = B 1299. Product of formula (I) with R 1 = chloro-2 in the form of hydrochloride.
1. Préparation de l'[(o-chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène.1. Preparation of [(o-chlorophenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethoxy] -3 p-cymene.
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit : 21,27 g (0,1 mole) (chloro-2 éthoxy)-3 p-cymène 41,30 g (0,21 mole) o-chlorophényl-1 piperazine Le mélange est chauffé à 100°C durant 25 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 38,14 g de produit brut. Ce produit est purifié par distillation fractionnée sous vide (sous azote).21.27 g (0.1 mole) (2-chloroethoxy) -3 p-cymene 41 are introduced into a 100 ml three-necked flask fitted with a condenser, a magnetic stirrer and a thermometer. 30 g (0.21 mole) o-chlorophenyl-1 piperazine The mixture is heated at 100 ° C for 25 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is poured onto a 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase obtained is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride. They are then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed under vacuum. 38.14 g of crude product are obtained. This product is purified by fractional distillation under vacuum (under nitrogen).
On isole 23,90 g d'une huile jaune, Eb0,1 mm Hg = 195-197°C23.90 g of a yellow oil are isolated, Eb 0.1 mm Hg = 195-197 ° C
(rendement = 64,1%). 2. Préparation du chlorhydrate(yield = 64.1%). 2. Preparation of the hydrochloride
18,64 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans de l'éther ethylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritte, lavés par de l'éther ethylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70°C.18.64 g (0.05 mole) of this product is dissolved in anhydrous ethyl ether. The solution is saturated with a stream of dry gaseous hydrochloric acid on an ice bath. The crystals formed are filtered on sintered glass, washed with anhydrous ethyl ether, then dried under vacuum over potash at 70 ° C.
On obtient 19,55 g de cristaux beiges (rendement = 95,5%). Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on isole 14,29 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 69,8%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de19.55 g of beige crystals are obtained (yield = 95.5%). After recrystallization from ethyl acetate, 14.29 g of a white product are isolated (yield after recrystallization = 69.8%). Said crystals have a melting point F BK of
136-138°C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 98,5%.136-138 ° C, IR and NMR spectra in accordance with the proposed structure, an AgNO 3 titer of 98.5%.
EXEMPLES 17 à 32 :EXAMPLES 17 to 32:
En utilisant des processus expérimentaux analogues à ceux décrits dans Les exemples 1 à 16, et que l'homme de métier retrouvera facilement, on a préparé d'autres composés dont on a donné au tableau I La formule brute. Le poids moléculaire. Le point de fusion et Le titre AgNO3.Using experimental procedures analogous to those described in Examples 1 to 16, and which those skilled in the art will easily find, other compounds were prepared, the crude formula of which was given in Table I. Molecular weight. The melting point and the AgNO title 3 .
Le tableau suivant est un récapitulatif des exemples de produits de ce brevet. The following table is a summary of the examples of products of this patent.
Les propriétés toxicopharmacologiques des produits faisant l'objet de la présente invention sont décrites ci-après. 1. Toxicité aiguë chez la souris a) Principe Les produits ont été administrés par voie orale à dose unique chez la souris. Après une période d'observation de 14 jours, la mortalité a été enregistrée.The toxicopharmacological properties of the products which are the subject of the present invention are described below. 1. Acute toxicity in mice a) Principle The products were administered orally at a single dose in mice. After a 14-day observation period, mortality was recorded.
Les résultats sont exprimés sous forme de dose létale 50 (D.L.50) en mg.kg b) Résultats.The results are expressed in the form of a lethal dose 50 (D.L.50) in mg.kg b) Results.
Ils sont rapportés dans le tableau I.They are reported in Table I.
On peut voir que les produits de l'invention ont une toxicité très faible. It can be seen that the products of the invention have very low toxicity.
2. Détermination de l'activité alpha-bloquante sur canal déférent isolé de rat. a) Principe.2. Determination of alpha-blocking activity on isolated rat vas deferens. a) Principle.
La stimulation des récepteurs alpha-adrénergiques postsynaptiques par la noradrénaline provoque la contraction du canal déférent isolé. On recherche la concentration de produit en présence de laquelle il faut multiplier par deux la concentration de noradrénaline pour obtenir le même effet qu'en l'absence dudit produit.The stimulation of postsynaptic alpha-adrenergic receptors by norepinephrine causes the isolated vas deferens to contract. The concentration of product is sought in the presence of which the concentration of norepinephrine must be multiplied by two to obtain the same effect as in the absence of said product.
Le logarithme changé de signe de cette concentration constitue la valeur de pA2 du produit. b) Résultats.The changed sign logarithm of this concentration constitutes the pA 2 value of the product. b) Results.
Ils sont rapportés dans le tableau II. Ils montrent que les produits se comportent comme des antagonistes compétitifs de la noradrénaline au niveau des récepteurs alpha-adrénergiques, avec une activité alpha-bloquante intéressante.They are reported in Table II. They show that the products behave like competitive norepinephrine antagonists at the alpha-adrenergic receptors, with interesting alpha-blocking activity.
3. Détermination de l'activité alpha bloquante sur urètre isolé de lapin. a) Principe3. Determination of alpha blocking activity on isolated rabbit urethra. a) Principle
La stimulation des récepteurs alpha-adrénergiques post-synaptiques par la noradrénaline provoque la contraction de l'urètre isolé de lapin.The stimulation of post-synaptic alpha-adrenergic receptors by norepinephrine causes the isolated rabbit urethra to contract.
On recherche la concentration de produit en présence de laquelle l'effet contracturant d'une concentration donnée de noradrénaline, est divisé par deux, par rapport à la contraction induite avant l'addition dudit produit.The concentration of product is sought in the presence of which the contracting effect of a given concentration of norepinephrine is halved, compared to the contraction induced before the addition of said product.
Le logarithme changé de signe de cette concentration constitue la valeur de pD'2. b) RésultatsThe logarithm changed sign of this concentration constitutes the value of pD ' 2 . b) Results
Certaines valeurs de pD'2 sont rapportées dans le tableau II : Certain values of pD ′ 2 are reported in Table II:
4. Détermination de l'activité adrénolytique "in vivo" chez le rat. a) Principe4. Determination of adrenolytic activity "in vivo" in rats. a) Principle
L'injection intraveineuse de noradrénaline (0,4 mg. kg-1) chez le rat vigile provoque la mort de 100 pour-cent des animaux. L'administration préalable d'une substance à propriété alpha-bloquante permet de réduire cette toxicité.The intravenous injection of noradrenaline (0.4 mg. Kg -1 ) in the vigilant rat causes the death of 100 percent of the animals. The prior administration of a substance with an alpha-blocking property makes it possible to reduce this toxicity.
Les produits revendiqués ont été administrés par voie orale, 30 minutes avant l'injection intraveineuse de noradrénaline. b) RésultatsThe claimed products were administered orally 30 minutes before the intravenous injection of noradrenaline. b) Results
Ils sont exprimés sous forme de dose efficace 50 (D.E. 50) dose, en mg.kg-1, protégeant 50 pour-cent des animaux.They are expressed as an effective dose 50 (ED 50) dose, in mg.kg -1 , protecting 50 percent of the animals.
Les D.E. 50 correspondant aux produits revendiqués sont portées dans le tableau III.The D.E. 50 corresponding to the products claimed are shown in Table III.
Les composés B.1168, B.1178, B.1299, B.1358, B.1387 et B.1399 exercent une excellente protection contre la toxicité de la noradrénaline, confirmant ainsi l'activité mise en évidence sur organes isolés. Compounds B.1168, B.1178, B.1299, B.1358, B.1387 and B.1399 exert excellent protection against the toxicity of norepinephrine, thus confirming the activity demonstrated on isolated organs.
5. Activité sur l'hyper-pression uretrale chez le lapin a) Principe.5. Activity on urethral hyper-pressure in rabbits a) Principle.
Une augmentation de la pression artérielle et de la pression uretrale est induite, chez le lapin anesthésié, par une injection intraveineuse de noradrénaline. Ces hyper-pressions peuvent être inhibées par l'administration préalable de molécules à potentiel alpha-bloquant.An increase in blood pressure and urethral pressure is induced in the anesthetized rabbit by an intravenous injection of norepinephrine. These hyper-pressures can be inhibited by the prior administration of molecules with alpha-blocking potential.
L'efficacité est appréciée par La dose inhibitrice 50Efficacy is assessed by the inhibitory dose 50
(D.I.50) c'est-à-dire la dose inhibant de 50 pour-cent les augmentations des pressions artérielle et uretrale. La comparaison des D.I. 50 aux deux ni veaux permet de mett re en évi dence une éventue lle spécificité uretrale. b) Résultats(D.I.50) i.e. the dose inhibiting increases in blood pressure and urethral pressure by 50 percent. The comparison of the D.I. 50 with the two calves makes it possible to highlight a possible urethral specificity. b) Results
Ils sont présentés dans le tableau IV ci-dessous.They are presented in Table IV below.
Ces résultats montrent l'efficacité plus importante de ces composés au niveau de la pression uretrale qu'au niveau de la pression artérielle.These results show the greater efficacy of these compounds at the level of urethral pressure than at the level of arterial pressure.
Des molécules voisines ont déjà été décrites. Elles avaient des propriétés de blocage des récepteurs α-1 et β-adrénergiques au niveau cardiaque et, par conséquent, avaient des propriétés antihypertensives.Neighboring molecules have already been described. They had blocking properties of the α-1 and β-adrenergic receptors in the heart and, therefore, had antihypertensive properties.
Les molécules de la présente invention ont aussi des propriétés de blocage des récepteurs α-1 mais elles sont surtout actives au niveau du bas appareil urinaire et ne conservent qu'une faible action résiduelle au niveau cardiaque.The molecules of the present invention also have blocking properties of the α-1 receptors but they are especially active at the level of the lower urinary tract and only retain a weak residual action at the cardiac level.
Les produits conformes à la présente invention présentent donc des propriétés pharmacologiques très intéressantes et leur toxicité est suffisamment faible pour permettre Leur utilisation en thérapeutique. Les produits de l'invention peuvent donc être employés en médecine humaine ou vétérinaire, notamment dans Le traitement des dysuries Liées à une hypertonie uretrale.The products in accordance with the present invention therefore have very advantageous pharmacological properties and their toxicity is sufficiently low to allow their use in therapy. The products of the invention can therefore be used in human or veterinary medicine, in particular in the treatment of dysurias linked to uretral hypertonia.
Les produits peuvent être administrés par voie générale (parentérale, orale, rectale) ou par voie topique. Les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un produit selon l'invention en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable peuvent être solides ou liquides et se présenter, par exemple, sous forme de préparations injectables, de comprimés, gélules, granulés. La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant Le type et La gravité de L'affection à traiter et suivant le mode d'administration.The products can be administered by the general route (parenteral, oral, rectal) or by topical route. The pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one product according to the invention in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle can be solid or liquid and can be presented, for example, in the form of injectable preparations, tablets, capsules, granules. The dosage can vary within wide limits, in particular according to the type and severity of the condition to be treated and according to the mode of administration.
Le plus souvent, chez l'adulte, par voie parentérale, elle est comprise entre 0,1 et 0,5 g par jour, par voie orale, elle est comprise entre 0,25 et 4 g par jour.Most often, in adults, parenterally, it is between 0.1 and 0.5 g per day, orally, it is between 0.25 and 4 g per day.
De telles compositions pharmaceutiques constituent un objet de l'invention. Leur procédé de préparation en constitue un autre.Such pharmaceutical compositions constitute an object of the invention. Their preparation process is another.
Il consiste à mélanger à des excipients convenables une dose efficace d'un composé de formule (I).It consists in mixing with suitable excipients an effective dose of a compound of formula (I).
L'invention concerne enfin L'utilisation des composés de formule (I) pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement des dysuries liées à une hypertonie uretrale. Finally, the invention relates to the use of the compounds of formula (I) for the preparation of medicaments useful for the treatment of dysurias linked to uretral hypertonia.

Claims

REVENDICATIONS
Produits de formule générale (I)Products of general formula (I)
dans laquelle R1, R2, sont identiques ou différents, et sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, phénoxy, benzyloxy, trifluoromethyle, acétyle. in which R 1 , R 2 , are identical or different, and are chosen from a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl radical, alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having from 1 to 5 atoms carbon, phenoxy, benzyloxy, trifluoromethyl, acetyl.
2. Méthode de préparation des produits selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'on fait réagir le (chloro-2-éthoxy)-3 p-cymène avec la phénylpipérazine de formule générale :2. Method for preparing the products according to claim 1, characterized in that the (chloro-2-ethoxy) -3 p-cymene is reacted with the phenylpiperazine of general formula:
R1 et R2 étant tels que définis à la revendication 1. R 1 and R 2 being as defined in claim 1.
3. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique humaine ou vétérinaire contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon la revendication 1.3. New drugs useful in human or veterinary therapy containing a therapeutically effective amount of at least one compound according to claim 1.
4. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique de l'appareil urinaire, notamment dans le traitement des dysuries liées à une hypertonie uretrale, contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon la revendication 1 ou 2.4. New medicaments useful in therapy of the urinary tract, in particular in the treatment of dysurias linked to urethral hypertonia, containing a therapeutically effective amount of at least one compound according to claim 1 or 2.
5. Ut i l i sat i on des composés selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement des dysuries liées à une hypertonie uretrale. 5. Ut i l i sat i on compounds according to claim 1 for the preparation of a medicament useful for the treatment of dysuria related to uretral hypertonia.
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