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de préparation et leurs applications en thérapeutique.
La présente invention concerne le sel de calcium de l'acide
(furyl-2 butoxyimino méthyl)-4 phênoxy-2 propionique, de formule :
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Du fait de la présence dans cette molécule du groupement oximino, deux stéréoisomères existent et l'invention concerne l'isomère Z comme l'isomère E et leurs mélanges, elle concerne aussi la préparation des sels de calcium à partir des acides décrits dans le brevet belge n[deg.] 863 550 et l'utilisation comme médicaments de ces sels.
La salification des acides est effectuée par exemple par actio de l'hydroxyde de calcium sur l'acide en solution dans le méthanol, ou encore par action du chlorure de calcium sur une solution du sel de sodium de l'acide dans l'éthanol..
L'acide, obtenu comme décrit dans l'exemple 28 du brevet belge
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L'isomère minoritaire de l'acide est obtenu avec 60% de rendement en recristallisant ce mélange d'abord dans le xylène puis dans l'oxyde de diisopropyle. Il fond à 122[deg.]C.
Son sel de calcium est préparé par exemple comme suit :
6 g d'acide sont dissous dans 20 ml d'eau contenant
1 équivalent d'hydroxyde de sodium (0,7g) ; on ajoute alors
1 équivalent de chlorure de calcium (0,95 g) en solution dans
20 ml d'eau. Le précipité apparu est filtré, abondamment lavé à l'eau, séché puis recristallisé dans l'éthanol pour donner, avec 80 % de rendement, le sel qui fond à 317[deg.]C (avec décomposition)
L'isomère majoritaire beaucoup plus soluble que son homologue, peut en être séparé par exemple par dissolution fractionnée dans le cyclohexane. Son sel de calcium est préparé par exemple comme suit :
On dissout 6 g d'acide, à 95 % de l'isomère majoritaire, dans
60 ml de méthanol, et ajoute 1,85 g d'hydroxyde de calcium
à la solution. Après un léger reflux, on refroidit la solution filtre le léger précipité apparu et ajoute deux volumes d'eau pour précipiter le sel de calcium de l'acide qu'on obtient ave 90 % de rendement. Ce sel est difficile à déshydrater et doit être desséché par maintien à 80[deg.]C plusieurs heures. Il fond à 325[deg.]C (avec décomposition).
On peut aussi préparer ce sel par double échange en milieu aqueux ou alcoolique comme décrit précédemment, pour l'isomère minoritaire à partir du sel de sodium ou d'ammonium ; les rendements sont équivalents.
Le mélange en quantités équivalentes des deux isomères de
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purs pourra être isolé par dissolution ou recristallisation fractionnée.
Les analyses centésimales des composés isolés répondent aux* normes habituellement admises.
Ces nouveaux composés, sels de calcium de chacun des isomères
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acides correspondants, tant comme hypocholestérolémiants que comme
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administration par voie orale, et se révèle supérieure à 1000 mg/kg.
L'activité hypocholestérolémiante a été mise en évidence chez la souris hypercholestérolémiée par injection préalable de Triton Les taux de diminution de cholestérol dans le plasma des animaux ayant reçu par voie orale 100 mg/kg des produits, selon l'invention, par rapport aux animaux n'ayant reçu que les excipients, est de 32 % pour l'isomère majoritaire et de 39 % pour l'isomère minoritaire,
la différence n'étant pas statistiquement significative.
Les sels de calcium de chacun des stéréoisomères ou de leurs mélanges peuvent être utilisés en thérapeutique humaine, associés au:
excipients usuels et à des doses journalières de 50 à 250 mg.
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preparation and their therapeutic applications.
The present invention relates to the calcium salt of the acid
(2-furyl butoxyimino methyl) -4-2-phenoxypropionic, of formula:
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Due to the presence in this molecule of the oximino group, two stereoisomers exist and the invention relates to the Z isomer like the E isomer and their mixtures, it also relates to the preparation of calcium salts from the acids described in the patent. Belgian n [deg.] 863 550 and the use as medicaments of these salts.
The salification of the acids is carried out for example by actio of calcium hydroxide on the acid in solution in methanol, or else by the action of calcium chloride on a solution of the sodium salt of the acid in ethanol. .
The acid, obtained as described in Example 28 of the Belgian patent
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The minor isomer of the acid is obtained with a 60% yield by recrystallizing this mixture first from xylene and then from diisopropyl oxide. It melts at 122 [deg.] C.
Its calcium salt is prepared for example as follows:
6 g of acid are dissolved in 20 ml of water containing
1 equivalent of sodium hydroxide (0.7 g); we then add
1 equivalent of calcium chloride (0.95 g) dissolved in
20 ml of water. The precipitate which appears is filtered, washed with copious amounts of water, dried and then recrystallized from ethanol to give, with 80% yield, the salt which melts at 317 [deg.] C (with decomposition).
The majority isomer, which is much more soluble than its homologue, can be separated therefrom, for example by fractional dissolution in cyclohexane. Its calcium salt is prepared for example as follows:
6 g of acid, 95% of the major isomer, are dissolved in
60 ml of methanol, and add 1.85 g of calcium hydroxide
to the solution. After a slight reflux, the solution is cooled, filters the slight precipitate which has appeared and two volumes of water are added to precipitate the calcium salt of the acid which is obtained with a 90% yield. This salt is difficult to dehydrate and must be dried by holding at 80 [deg.] C for several hours. It melts at 325 [deg.] C (with decomposition).
This salt can also be prepared by double exchange in an aqueous or alcoholic medium as described above, for the minority isomer from the sodium or ammonium salt; the yields are equivalent.
The mixture in equivalent amounts of the two isomers of
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pure can be isolated by dissolution or fractional recrystallization.
The centesimal analyzes of the isolated compounds meet the standards usually accepted.
These new compounds, calcium salts of each of the isomers
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corresponding acids, both as cholesterol lowering agents and as
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oral administration, and is found to be greater than 1000 mg / kg.
The hypocholesterolemic activity has been demonstrated in hypercholesterolemic mice by prior injection of Triton. having received only the excipients, is 32% for the major isomer and 39% for the minor isomer,
the difference is not statistically significant.
The calcium salts of each of the stereoisomers or of their mixtures can be used in human therapy, associated with:
usual excipients and in daily doses of 50 to 250 mg.