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La présente invention est relative à des hydrazines substituées et, plus particulièrement, à des hydrazides d'acides acryliques substitués.
Les composés suivant la présente invention sont des hydrazines N,N'- substituées, dans lesquelles un des substituants est le radical acyle de l'acide ss,ss-diphénylacrylique et l'autre substituant est un autre radical acyle. Ces com- posés peuvent être représentés par la formule générale :
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aralcoyle,alcaryle ou hétérocyclique. Chacun de ces radicaux peut être substitué ou non substitué et, dans le cas où ces radicaux contiennent des parties alcoyle, celles-ci peuvent constituer des radicaux à chaîne droite ou à chaîne ramifiée.
Les composés suivant la présente invention peuvent être utilisés com- me anti-convulsifs sans provoquer de sédation et sont également utilisables com- me potentiateurs de l'anesthésie par les composés barbituriques.
Ces nouveaux composés se préparent par réaction d'hydrazide de l'aci- de ss,ss-diphénylhydranrylique avec un agent d'acylation. La réaction est conduite à des températures élevées, c'est-à-dire à des températures supérieures à 70 C
La matière de départ pour la préparation des composés suivant l'inven- tion, la N-(3,3-diphényl-3-hydroxy-propionyl)dyrazine peut se préparer par réac- tion d'esters, de l'acide 3,3-diphényl-3-hydroxypropionique avec de l'hydrazine.
Les esters d'acide propionique peuvent être préparés à leur tour par une réaction Reforlatsky, en utilisant de la benzophénone, un ester d'un acide Ó=halocacétique, tel que le bromacétate d'éthyle, et du zinc. Ces réactions peuvent être indiquées par la séquence suivante d'équations :
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La préparation des composés suivant la présente invention à partir de N-(3,3- diphényl-3-hydroxypropionyl) hydrazine peut être accomplie en utilisant n'importé quel agent d'acylation, tel qu'un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acide.
La réaction est avantageusement conduite par chauffage de N-(3,3-diphényl-3-hydroxy- propionyl) hydrazine et de l'agent d'acylation en présence d'un solvant approprié,
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Le chauffage peut, en général, être avantageusement accompli en plaçant le mélan- ge réactionnel au bain de vapeur, afin de permettre le reflux du mélange pendant la réaction de déshydratation. Des températures plus élevées peuvent être utili- sées si on le désire.
Parmi les solvants convenant pour l'exécution de,cette réaction, on peut citer les solvants non-polaires sensiblement neutres, tels que des hydrocar- bures solvants en C6-C10 environ, qui peuvent être des hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluè- ne et le xylène, des hydrocarbures chlorés du même type que les hydrocarbures non substitués, du cyclohexane et d'autres hydrocarbures cycloaliphatiques ainsi que l'éther et d'autres solvants similaires. Les produits sont récupérés sous forme de matières cristallines et peuvent être purifiés par des techniques de reoris- tallisation standards.
L'invention sera illustré davantage par les exemples suivants, qui ne doivent être considérés qu'à titre illustratif et ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de la présente invention.
EXEMPLE 1,-
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N-(3-phénylcinnamoyl) N'-formyl hydrazine.-
A 700 ml de benzène sec, on a ajouté 182 g de benzophénone et 80 g de granules de zinc fraîchement nettoyés de calibre 20-30 mailles. Le mélange a été agité rapidement et chauffé au reflux. Une solution de 185 g de bromoacétate d'éthyle dans 300 ml. de benzène sec a ensuite été ajoutée au mélange en l'espa- ce de 2 heures, en maintenant le mélange réactionnel sans reflux modéré pendant l'addition.
Le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 3 heures encore, puis refroidi dans de la glace et traité à l'aide d'une solution de 200 ml d'a- cide sulfurique concentré et de 1. 000 ml d'eau, en ajoutant la solution goutte à goutte en l'espace de 1 heure. 300 ml d'éther ont été ajoutés et la couche or- ganique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution de bicarbonate de so- dium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. On a ajouté de l'éther de pétrole au résidu et on a obtenu 179 g de 3,3-diphényl-3-hydroxypropionate d'é- thyle sous forme d'aiguilles fondant à 77-80'0.
Cette matière a été convertie comme suit en hydrazide sans autre puri- fication :
Un mélange de 60 g de 3,3-diphényl-3-hydroxypropionate d'éthyle brut et de 120 ml d'hydrate d'hydrazine à 85% a été chauffé au bain de vapeur pendant 1 heure. La couche organique formée a été séparée et refroidie et l'hydrazide a cristallisé sous forme de baguettes blanches. Le produit, à savoir la N-(3,3- diphényl-3-hydroxypropionyl)hydrazine, a été obtenu aveo un rendement de 54,3 g et fondait à 130-13100. Ce produit a été utilisé pour la préparation de N-(3-
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phényloinnamoyl)-NI-formyl hydrazine.
Dans 20 ml d'acide formique à 98-100%, on a dissous lentement 6,0 g de N-(3,3-diphényl-3-hydroxypropionyl)hydrazine. Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 10 minutes. L'excès d'acide formique a été séparé de la masse cristalline résultante et 20 ml d'éthanol absolu ont été ajoutés au so- lide blanc. On a obtenu 4,5 g de petits cristaux blancs, qui ont été reoristalli- sés dans de l'acide acétique dilué, ce qui a permis d'obtenir de petites baguet- tes de 251 C.
EXEMPLE 2. -
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N-(3-phényloinnamoyl) N'-isobutyryl hydrazine.-
A 50 ml de benzène, on a ajouté 5,0 g de N-(3,3-diphényl-3-hydroxypro- pionyl)hydrazine et 2,11 g de chlorure d'isobutyryle. Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 10 minutes. On a récolté de petites aiguilles blan- ches. Le solide pesant 5,3 g a été repris dans 50 ml d'éthanol absolu chaud et
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50 ml d'éther de pétrole ont été ajoutés. En laissant la solution claire au repos, on a obtenu de petites aiguilles blanches fondant à 237-238 C EXEMPLE 3-
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IQ ( 3-hé 3y1 cinnamol ) N' ( diphé,ylaot,yl ) hydraz3.ne .Un mélange de 44 g de N-(3t3-diîhénYI-3-hydroxy-propionyl)hydrazine et de 4,0 g de chlorure de diphénylaoétyle dans 50 ml de benzène anhydre a été chauffé au reflux.
Une solution homogène s'est formée et il s'est produit un vi- goureux dégagement de chlorure d'hydrogène. En 15 minutes, un précipité blanc s'est formé dans le mélange chauffé au reflux. Le chauffage a été poursuivi pen- dant 15 minutes encore. Le produit solide pesait 7,0 g Le produit a été puri- fié en le dissolvant dans 200 ml d'éthanol absolu et en ajoutant 50 ml d'eau à la solution chaude. Le produit a cristallisé sous forme de petites aiguilles blanches fondant à 232-234 Ce
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Comme exemples d'autres N-(3-phénylcinnamoyl)N'-aoyl hydrazines qui peuvent être préparées d'une manière similaire à celle décrite dans les exemples précédents, on peut citer les N'-propionyl, N'-butyryl, N'-pentanoyl hydrazines et les alcanoyl hydrazines similaires.
Au surplus, des composés tels que la N- (3-phényloinnamoyl) N'-naphtoyl hydrazine et les N'-cinnamoyl, N'-thénoyl, N'- niootinoyl, N'-toluyl hydrazine, ainsi que d'autres acyl hydrazines des séries aroyiique, aralcanoylique et aloarcylique, de même que des hydrazines substituées par un radical acyle hétérocyclique peuvent être préparées de manière similaire.
Les nouveaux composés suivant la présente invention constituent des anti-convulsifs efficaces ainsi que des potentiateurs efficaces de composés barbituriques, lorsqu'ils sont pris par la bouche. Ces composés peuvent, par conséquent être administrés sous forme de capsules ou de tablettes. Les capsules doi-
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vent contenir environ 0,25 g à environ 0,50 g des N-(2-phênyl-cinnamoyl)N'- acyl-hydrazines pures. Les tablettes doivent contenir approximativement 0,25 g à environ 0,50 g des acylhydrazines pures, ainsi qu'une petite quantité d'un lu- brifiant, tel que le stéarate de magnésium, et d'un agent de désintégration, tel que l'amidon de mais. Les composés suivant la présente invention peuvent égale- ment être utilisés dans d'autres formules conventionnelles.
REVENDICATIONS.
1. N-(3-phényloinnamoyl) N'-acyl hydrazines de formule générale:
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, alcaryle ou hétérocyclique.
2. N-(3-phényloinnamoyl) N'-formyl hydrazine.
3. N-(3-phényloinnamoyl) N'-isobutyryl hydrazine.
4. N-(3-phényloinnamoyl) N'-diphénylacétyl hydrazine.
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5. - Procédé pour la préparation de N-(3-Phényl-cinnawoyl)N'-acyi hy-
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to substituted hydrazines and, more particularly, to hydrazides of substituted acrylic acids.
The compounds according to the present invention are N, N'-substituted hydrazines, in which one of the substituents is the acyl group of ss, ss-diphenylacrylic acid and the other substituent is another acyl group. These compounds can be represented by the general formula:
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in which R represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl, alkaryl or heterocyclic radical. Each of these radicals can be substituted or unsubstituted and, in the case where these radicals contain alkyl parts, these can constitute straight chain or branched chain radicals.
The compounds according to the present invention can be used as an anti-convulsant without causing sedation and are also useful as potentiators of anesthesia by barbiturate compounds.
These new compounds are prepared by reacting ss, ss-diphenylhydranrylic acid hydrazide with an acylating agent. The reaction is carried out at high temperatures, i.e. at temperatures above 70 C
The starting material for the preparation of the compounds according to the invention, N- (3,3-diphenyl-3-hydroxy-propionyl) dyrazine, can be prepared by the reaction of esters, acid 3, 3-diphenyl-3-hydroxypropionic with hydrazine.
The propionic acid esters can in turn be prepared by a Reforlatsky reaction, using benzophenone, an ester of a Ó = halocacetic acid, such as ethyl bromacetate, and zinc. These reactions can be indicated by the following sequence of equations:
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Preparation of the compounds of the present invention from N- (3,3-diphenyl-3-hydroxypropionyl) hydrazine can be accomplished using any acylating agent, such as an acyl halide or anhydride. acid.
The reaction is advantageously carried out by heating N- (3,3-diphenyl-3-hydroxy-propionyl) hydrazine and the acylating agent in the presence of a suitable solvent,
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Heating can, in general, be advantageously accomplished by placing the reaction mixture on the steam bath, in order to allow the mixture to reflux during the dehydration reaction. Higher temperatures can be used if desired.
Among the solvents suitable for carrying out this reaction, mention may be made of substantially neutral non-polar solvents, such as hydrocarbons, solvents of approximately C6-C10, which may be straight or branched chain hydrocarbons, hydrocarbons. aromatics, such as benzene, toluene and xylene, chlorinated hydrocarbons of the same type as unsubstituted hydrocarbons, cyclohexane and other cycloaliphatic hydrocarbons as well as ether and other similar solvents. The products are recovered as crystalline materials and can be purified by standard re-crystallization techniques.
The invention will be further illustrated by the following examples, which should be considered only by way of illustration and should not be construed as limiting the scope of the present invention.
EXAMPLE 1, -
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N- (3-phenylcinnamoyl) N'-formyl hydrazine.-
To 700 ml of dry benzene were added 182 g of benzophenone and 80 g of freshly cleaned 20-30 mesh zinc granules. The mixture was stirred rapidly and heated to reflux. A solution of 185 g of ethyl bromoacetate in 300 ml. of dry benzene was then added to the mixture over 2 hours, maintaining the reaction mixture without moderate reflux during the addition.
The resulting mixture was heated under reflux for a further 3 hours, then cooled in ice and treated with a solution of 200 ml of concentrated sulfuric acid and 1000 ml of water, in adding the solution dropwise over 1 hour. 300 ml of ether was added and the organic layer was separated, washed with water and sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. Petroleum ether was added to the residue and 179 g of ethyl 3,3-diphenyl-3-hydroxypropionate were obtained as needles of 77-80 ° C.
This material was converted to the hydrazide as follows without further purification:
A mixture of 60 g of crude ethyl 3,3-diphenyl-3-hydroxypropionate and 120 ml of 85% hydrazine hydrate was heated on a steam bath for 1 hour. The organic layer formed was separated and cooled and the hydrazide crystallized as white rods. The product, N- (3,3-diphenyl-3-hydroxypropionyl) hydrazine, was obtained in a yield of 54.3 g and melted at 130-13100. This product was used for the preparation of N- (3-
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phenyloinnamoyl) -NI-formyl hydrazine.
In 20 ml of 98-100% formic acid, 6.0 g of N- (3,3-diphenyl-3-hydroxypropionyl) hydrazine was slowly dissolved. The reaction mixture was heated under reflux for 10 minutes. The excess formic acid was separated from the resulting crystalline mass and 20 ml of absolute ethanol was added to the white solid. 4.5 g of small white crystals were obtained, which were reoristallized in dilute acetic acid, resulting in small rods of 251 C.
EXAMPLE 2. -
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N- (3-phenyloinnamoyl) N'-isobutyryl hydrazine.-
To 50 ml of benzene, 5.0 g of N- (3,3-diphenyl-3-hydroxypropionyl) hydrazine and 2.11 g of isobutyryl chloride were added. The reaction mixture was heated under reflux for 10 minutes. Small white needles were collected. The solid weighing 5.3 g was taken up in 50 ml of hot absolute ethanol and
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50 ml of petroleum ether was added. By leaving the clear solution to stand, small white needles were obtained, melting at 237-238 C EXAMPLE 3-
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IQ (3-he 3y1 cinnamol) N '(diphe, ylaot, yl) hydraz3.ne. A mixture of 44 g of N- (3t3-diîhenYI-3-hydroxy-propionyl) hydrazine and 4.0 g of diphenylaoetyl in 50 ml of dry benzene was heated to reflux.
A homogeneous solution formed and a vigorous evolution of hydrogen chloride occurred. Within 15 minutes a white precipitate formed in the mixture heated to reflux. Heating was continued for a further 15 minutes. The solid product weighed 7.0 g. The product was purified by dissolving it in 200 ml of absolute ethanol and adding 50 ml of water to the hot solution. The product crystallized as small white needles melting at 232-234 Ce
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As examples of other N- (3-phenylcinnamoyl) N'-aoyl hydrazines which can be prepared in a manner similar to that described in the preceding examples, there may be mentioned N'-propionyl, N'-butyryl, N ' -pentanoyl hydrazines and similar alkanoyl hydrazines.
In addition, compounds such as N- (3-phenyloinnamoyl) N'-naphthoyl hydrazine and N'-cinnamoyl, N'-thenoyl, N'-niootinoyl, N'-toluyl hydrazine, as well as other acyl hydrazines aroylic, aralkanoyl and aloarcyl series, as well as hydrazines substituted by a heterocyclic acyl radical can be prepared in a similar manner.
The new compounds according to the present invention constitute effective anti-convulsants as well as effective potentiators of barbiturate compounds, when taken by mouth. These compounds can therefore be administered in the form of capsules or tablets. The capsules should
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It can contain about 0.25 g to about 0.50 g of the pure N- (2-phenyl-cinnamoyl) N'-acyl-hydrazines. The tablets should contain approximately 0.25 g to about 0.50 g of the pure acylhydrazines, as well as a small amount of a lubricant, such as magnesium stearate, and a disintegrating agent, such as lube. 'corn starch. The compounds according to the present invention can also be used in other conventional formulas.
CLAIMS.
1. N- (3-phenyloinnamoyl) N'-acyl hydrazines of the general formula:
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in which R represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl, alkaryl or heterocyclic radical.
2. N- (3-Phenyloinnamoyl) N'-formyl hydrazine.
3. N- (3-phenyloinnamoyl) N'-isobutyryl hydrazine.
4. N- (3-phenyloinnamoyl) N'-diphenylacetyl hydrazine.
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5. - Process for the preparation of N- (3-Phenyl-cinnawoyl) N'-acyi hy-
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.