BE706623A - - Google Patents

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BE706623A
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dihydro
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    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Description

  

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  "N9wsa. dor1vép d9 4'-8.9'-'3)4"&ihy&po-8 (la)quinoxaiinona et leurs proo6dée 40 péparat1o 
 EMI1.2 
 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérvde de q.-.a,oY.--ü,Ydxo2(113)cuino,..zoe, , des prpo4d4o pour les préparer et aux compositions pharmaceutiques qui en contiennent. 



   Plus   particulièrement   elle se rapporte à de nouveaux 
 EMI1.3 
 dérives de 4-acyl-3,4-dihydro-2(IR)-quinoxalinone représenta par la formule 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 dans laquelle Rl cet un atome d'hydrogène ou un &ls'y3.a infé- rieur,R2 est un groupe aromatique ou   hétérocyclique   contenant de   1 oxygène,   du soufre ou de   l'hôte,   substitué ou non par de   1''halogène,   un alooxy, nitro ou   aleoyie,   R3 est un atome d'hy- 
 EMI2.3 
 drQ6ône, un alooxy.

   un aleoylth1e, un atome d'haleM ou un a100ylè et X est une chaîne hydWoQqrbQn4e aphat1que saturée ou non saturée n'ayant pas plus de 4 atomes do ç4rbone, rarmi les nouveaux dérivée de 3Ad.hyro.(i-,,nca,.none de la présente invention, un certain nombre de composés écutnt des activitéa anti-inflammatoires, anti-pyrétiques et analgésiques, avec une faible   toxicité.   L'objet de la présente invention est de préparer ces composée de valeur de manière industriellement avantageuse. 



   Conformément au procédé de la présente invention, on pré- 
 EMI2.4 
 pare le dérivé de 4-aoyl-5,4-dihydro-2(1E)-qumoxalinone (I) en traitanz un oomposé phényiéne-diamido de formule s 
 EMI2.5 
 dans laquelle Y est un atome d'halogène ou un résidu ester, tandis que R1,R2, R3 et X ont chacun la définition donnée à la formule   CI),   avec une base dans un solvant,
Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on peut utiliser comme solvant un solvant organique ordinaire, particulièrement un alcool ou un éther   glycolique.   Des   exemples   de la base sont les alcalis minéraux comme le carbonate de 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 potassium, le bicarbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium, les bases organiques comme la triéthylamine et la pyridine,

   ainsi que des alcoolates alcalins comme le méthylate de sodium. 



  La réaction peut se faire à une température entre 10 et 100 C, mais elle est de préférence exéoutée à 35 - 90 C. La durée de réaction est de 1 heure à 1 semaine. Après que la réaction est complétée, on concentre le mélange de réaction sous pression réduite de manière à éliminer le solvant, ou bien on l'ajoute à une quantité appropriée d'eau tout en agitant, en obtenant ainsi le composé désiré. Pour la purification, on peut le recristalliser à partir d'un solvant comme l'éthanol, un mélange éthanol-eau, acétone-eau, l'éther ou le dioxane. Dans la préparation, la réaction de cyclisation qui élimine de l'hydracide halogéné s'effectue quantitativement. 



   Par le procédé ci-dessus, on obtient facilement les nouveaux composés suivants ! 
 EMI3.1 
 4-cinnamoyl-?-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxa'.inone, 4-(p-chlorocinnaznoyl)-?-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-cinnamoyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2(iH)-quinoxalinone, 4-('v -cinnamylacryloyl)-?-méthoxy-3,4-dihydro-2(lIi)-quinoxalinone, 4-(2'-pyridylacryloyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone, 4-(5'-méthoxyindolyl-3'-acétyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)- quinoxalinone, 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 3-méthyl-4-ainnamoyl-7-mé%hoxy-3 ,4-dihydro-2(lH)-qumoxalmone, 4-phénylaaétyl-7-méthylthio-3,4-dihydro-2( lH)-qumoXalinone, 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 4-phénylacétyl-7-më-thyl-3,4-dihydro-2 (IH)-quinoxalinone, 4-phénylacétyl-i-chloro-3,4-dihydxo-(1H)-quinoxalinone, 4-phénylacétyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-( -phénylpropionyl)-3,4-dihydro2(1H)

  -quinoxalinone, 3-méthyl-4-phnylacétyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)- 
 EMI4.2 
 quinoxalinone, 
 EMI4.3 
 4-()(-phénylbutyroyl)-3,4-dihydro-2(lH)-qu1noxalinone, 4-(2'-pyridylacétyl)-7-néthoxy-3 ,4-dihydro-2(lE)-quinoxalmone, 4-(2'-urylacryloyl)-?-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-(2'-thiénylacétyl)-?-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-qulnoxalinoris, 4-(2 '-naphtylacétyl)-7-méthoxy-3 ,4-dihydro-2(lH)-quinoxa linone, 4-(2'-méthyl-5'-méthoxyindolyl-3'-acétyl)-7-méthoxy-3,4- 
 EMI4.4 
 dihydro-2(lH)-quinoxalinone, 
 EMI4.5 
 
 EMI4.6 
 4-phénylaoétyl-8-méthyl-3 ,4-dihydro-2(lX)-qUinoxalinone, 4-('^phényl-n-valéroyl)-3,4-dihydro-2{1H)-qu.noxalinone, 4-(p-tolylacétyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-.quinaxalinone, 4-(p-azéthoxyphénylacétyl)-7-méthoxy-,4-dihydro-2{1H)- 
 EMI4.7 
 quinoxalinone, 
 EMI4.8 
 A-(p-chlorophénylaoétyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)

  - 
 EMI4.9 
 quinoxalinone, 
 EMI4.10 
 4-(p-chlorophénylacétyl)-7-méthylthio-3,4-dihydro-2(lH)- 
 EMI4.11 
 quinoxalinone, 
 EMI4.12 
 4--(p-nitrophénylacétyl)-7-méthoxy-3a4-dihydro-2(1H)- 
 EMI4.13 
 quinoxalinone, 
 EMI4.14 
 4-(P-tolylacétyl)-3 ,4-dihydro-2(lX)-quinoxalinone, etc. 



  Le dérivé de 4-acyl-3,4-dihydro-.2(1H)-quinoxalinone (I) 
 EMI4.15 
 est également préparé en réduisant un dérivé de N-(o-nitrophé- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 nyl)-N-acylglycine de formule : 
 EMI5.1 
 dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe benzyle et R1, R2, R3 et X ont la signification donnée à la formule (I), en présence d'un catalyseur. 



   Comme catalyseur dans la réduction on peut utiliser le palladium, le platine, le cuivre, le nickel, etc. Des exemples du milieu de réaction sont les alcools comme le méthanol et l'éthanol, les éthers cycliques comme le dioxane et le tétrahydrofurane, les composés aromatiques comme le benzène et le toluène, les éthers comme l'éther diéthylique et les esters comme l'acétate d'éthyle. La réaction est en général effectuée facilement à la température ordinaire sous la pression   ordinai-   re en quelques minutes à plusieurs heures. Un chauffage ou une pression élevée peut accélérer la réaction. 



   Dans la préparation ci-dessus, la réaotion de   cyclisation   se fait en passant par un composé aminé intermédiaire de formule : 
 EMI5.2 
 dans laquelle ±   R,   R3, R4 et X ont la signification donnée plus haut. Par exemple la réaction peut se faire comme suit 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
Lorsqu'on effectue la préparation, on peut produire effectivement ledit composé aminé intermédiaire. Ce composé peut être aisément cyclisé en le composé recherché par traitement avec un acide. On veillera toutefois au réglage des conditions, parce que des conditions drastiques conduisent à la fission de la liaison acide amide. 



   Par la préparation ci-dessus on peut obtenir aisément les composés nouveaux   suivants :   
 EMI6.2 
 4-phénylacétyl-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-( -phénylpropionyl)-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 3-méthyl-4-phénylacétyl-6-méthoxy-3-dihydro-2(lH)-quinoxalinone, 4-( Ô-phénylbutyroyl)-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone, 4-(2'-pyridylacétyl)-7-méthoxy-,4-dihydro-2(1H)-quinaxali.none,   4-(2'-méthyl-5'-méthoxyindolyl-3'-acétyl)-7-méthoxy-3,4-   dihydro-2(lH)-quinoxalinone, 
 EMI6.3 
 4-phénylacétyl-7-méthyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-( -phényl-n-valéroyl)-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-(p-tolylacétyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(IH)-quinoxalinone, 4-(p-méthoxyphénylacétyl)-7-méthoxy-3,4-dihyd.ro-2(1H)qilinoxalinone, 4-(p-chlorophénylacétyl)-7-méthoxy-3,4-dihydr-2(1H)- quinoxalinone,

   

 <Desc/Clms Page number 7> 

   4-(p-chlorophénylacétyl)-7-méthylthio-3,4-dihydro-2(lH)-   quinoxalinone, 
 EMI7.1 
 4-(phénylacétyl)-6-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-(p-tolylacétyl)-3,4-dihydro-2(lIi)-quinoxalinone, 4-phénylaaétyl-7-ahloro-3,4-dihydro-2(lE)-quinoxalinone, eto. 



  Le dérivé de 4-acyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxaiinone (I) est également préparé en faisant réagir un composé de quinoxalinone de formule 
 EMI7.2 
 dans laquelle R1 et R3 ont la signification donnée à la formule (I), avec un composé de formule :
R2- CO - X - Z (V) dans laquelle Z est un atome d'halogène ou un résidu ester et R2 et X ont chacun la signification donnée à la formule (I). 



   La réaction est effectuée en présence d'un agent basique tel qu'une amine tertiaire (par exemple pyridine, triéthylamine, diméthylaniline) ou d'un alcali minéral (par exemple carbonate de potassium, carbonate de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de sodium, bicarbonate de sodium) dans un solvant, ordinairement un solvant organique (par exemple benzène, tolu- ène, éther de pétrole, essence, éther, dioxane, tétrahydrofurane, acétate d'éthyle, pyridine, diméthylformamide) ou parfois de l'eau. Comme composé (V) on préfère utiliser un halogénure d'acide ou un anhydride   d'acide.   La réaction s'effectue à une température de-20 à 100 C et elle est accomplie normalement en une période de 30 minutes à plusieurs heures.

   Lorsque la réaction est terminée, on concentre le mélange de réaction sous pression réduite, on le refroidit tel quel ou mélangé à un      

 <Desc/Clms Page number 8> 

 solvant insoluble, en vue d'obtenir le composé désiré sous forme d'un solide cristallisé. Une recristallisation à partir d'un solvant approprié fournit la substance pure. 



   Par la préparation ci-dessus, on obtient avec facilité les nouveaux composés suivants 
 EMI8.1 
 4-cinnamoyl-?-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H}-quinoxalinone, 4-(p-chlorocinnamoyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone, 4-cinnamoyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-( -styrylacryloyl)-?-méthoxy-3,4-dihydro-2(l.ï)-quinoxalinona, 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 4-('-pyridylacryloyl)-?-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-(5'-méthoxyindolyl-3 '-acétyl)-7-néthoxy-3,4-dihydro-2(lE)quinoxalinone, 3-méthyl-4-ainnamoyl-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone, 4-(p-chlorocinnamoyl)-6-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-(m-nitrocinnamoyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(1.ü)-quinoxalinone, 4-(p-méthylcinnamoyl)-7-méthoxy-3 ,4-dihyàro-2(lH)-quinoxalinone, 4-cinnamoyl-7-méthyl-thio-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-phénylacétyl-7-méthoxy-3,4-dihydro-2( lH)

  -qumoxalinone, 4-phénylacétyl-7-méthyl-3 ,4-dihydro-2 (lX)-quinoxalinone, h-phénylacétyl-7-chloro-,4-dihydro-2(73)-quinoxalinone, 4".phényla<étyl-3 ,4-àihydro-2(1E)-quinoxalinone, etc. 



   Le dérivé de   4-acyl-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone   (I) est également préparé en faisant réagir un dérivé d'o-aminoanilide de formule 
 EMI8.4 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 dans laquelle R2, R3 et X sont chacun comme défini dans la formule (I), avec un composé de formule 
 EMI9.1 
 dans laquelle R1, Y et Z sont chacun comme défini plus haut, et en traitant le dérivé résultant   d'o-phénylène   diamide (II) avec une base. 



   Dans cette préparation, la réaction entre le dérivé d'o-   aminoaniliùe   (VI) et le composé (VII) est exécutée en présence d'un alcali minéral comme le bicarbonate de sodium ou   l'hydro- .   xyde de sodium, ou d'une base organique comme la pyridine ou la triéthylamine dans un solvant inerte comme le benzène, toluène, éther, tétrahydrofurane, cyclohexane ou acétate d'éthyle. La réaction peut se faire en-dessous de 0 C, mais on préfère l'effectuer à une température de 0 C jusqu'à la température ordinaire, parfois avec chauffage.

   Après achèvement de la réaction, on concentre le mélange de réaction sous pression réduite ou on l'ajoute tel quel à une quantité appropriée d'eau tout en agitant pour obtenir le produit, qui peut être purifié par recristallisation à partir d'éthanol, d'un mélange éthanol-eau, acétone-eau, d'éther, de dioxane, eto. Le rendement en produit est quantitatif. 



   Le composé (VI) utilisé comme matière de départ dans la préparation ci-dessus est nouveau et peut être obtenu par   acyla.-   tion du dérivé d'o-nitraniline correspondant, suivie d'une réduction catalytique. Des exemples du composé (VII) sont le bromure de bromacétyle, le chlorure de chloracétyle, le chlorure 
 EMI9.2 
 d'à-ahloropropionyle, le chlorure de tosyloxyaoétyle, le tosy- late de chloracétyle et l'anhydride de chloracétyle,
Des exemples des dérivés obtenus d'o-phénylène diamide sont les suivants:

   
 EMI9.3 
 Nl-cinnamoyl-N2-chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène diamide, 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 Nl¯(p-ohlorooinnamoyl)-N2-0hloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène 
 EMI10.2 
 diamide, 
 EMI10.3 
 Nl-cinnamoyl-N2-chloracétyl-4-méthyl-o-plfénylène diamide, Nl¯(p-méthylcinnamoyl)-N2-chloracétyl-4-1néthoxy-o-phénylène 
 EMI10.4 
 diamide, 
 EMI10.5 
 N-cinnamoyl-N-broacétyl-4-méthoxy-o-phënylene diamide, Nl-(P-mdthoxycinnamoyl)-N2¯chloraoétyl-4-méthoxy-o-phénylène 
 EMI10.6 
 diamide, 
 EMI10.7 
 N -< -cinnamoyI-N p -tosyloxyacëtyl-4-mëthoxy-o-phenylëne diamide, Ni-cinnamoyl-N 2¯chloracétyl-4-ohloro-o-phénylène diamide, Nl-cinnamoyl-N2¯oc-chloropropionyl-4-méthoxy-o-phénylène 
 EMI10.8 
 diamide, 
 EMI10.9 
 Ni-cinnamoyl-N2¯chloracétYl-5-méthoxy-o-phénylène diamide, N1-(Î3 -atyrylacryloyl)

  -N2-chloracétyl-4-méthoy-o-phényléne 
 EMI10.10 
 diamide, 
 EMI10.11 
 NZ-{(3 -2'-pyridylacryloyl)-N-chloracétyl-4-méthoxy-o-phényléne 
 EMI10.12 
 diamide, 
 EMI10.13 
 N1-((3 -2-pyridylacryloyl)-N2-chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène 
 EMI10.14 
 diamide, 
 EMI10.15 
 N1-(5'-méthoxy-3-indolylacétyl)-N2-chloracétyl-o-phénylène 
 EMI10.16 
 diamide, 
 EMI10.17 
 11-(3 -2'-furylacryloyl)-N-chloracétyl-4-méthoxy-o-phényléne 
 EMI10.18 
 diamide, 
 EMI10.19 
 N1-phénylacétyl-N2-chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène diamide, Nl¯ (3-2'-thiénylacrylOyl)-N2-chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène 
 EMI10.20 
 diamide;

   
 EMI10.21 
 Nl-(51-méthoxy-3,¯indolylacétyl)¯N2¯chloracétyl-4-méthomy-o- 
 EMI10.22 
 phénylène diamide, 
 EMI10.23 
 Nl¯phénylacétyl-N2-chloracétyl-4-méthyl-o-phénylène diamide, N1-phénylacétyl-NZ-chloracétyl-4-chloro-o-phénylène diamide, Ni-phénylacétyl-N 2¯chloracétyl-o-phénylène diamide, N l -naphtylacétyl-N 2 -chloracétyl-4-chloro-o-phénylène diamide, 
 EMI10.24 
 etc. 



  Le dérivé d'o-phénylène diamide (II) ainsi obtenu est traité avec une base comme illustré plus haut, ce qui donne le 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 dérivé de 4-acyl-3,4-dihydro-2(l.Aj-quinoxalinone (I). 



  Le dérivé de 4-acyl-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone (1) est également préparé par réduction d'un dérivé d'o-nitranilide de formule 
 EMI11.2 
 dans laquelle R2, R3 et X sont chacun comme défini à la formule (I), réaction du dérivé   d'o-aminoanilide   (VI) résultant aveo le composé (VII) et traitement du dérivé résultant d'o-phénylène diamide (II) avec une base,
La conversion peut être représentée par les formules suivantes 
 EMI11.3 
 dans lesquelles R1, R2, R3, X   Y   et Z sont comme défini plue haut. 



   Dans la conversion ci-dessus, le stade de production du 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 composé (II) à partir du composé (VI) et du composé (VII) et le stade de produotion du composé (I)   à   partir du composé (II) peuvent être effectués comme illustré plus haut. Le stade de la réduction du dérivé d'o-nitranilide (VIII) en dérivé d'oaminoanilide (VI) peut être effectué comme suit. 



   Lorsque la réduction est exécutée dans un milieu alcalin ou acide, la liaison amide d'acide en position N1 est clivée et le composé visé ne peut pas être obtenu. Donc, l'exécution de la réduction en milieu neutre est essentielle. Le procédé que l'on préfère le plus est la réduction catalytique. D'autre part, on peut aussi adopter un procédé de réduction conventionnel en utilisant un métal comme le zinc, le fer, le magnésium ou l'étain. Dans ce cas on peut utiliser de l'eau, des alcools, des alcools aqueux ou d'autres solvants inertes quelconques. 



  En outre, on peut aussi employer du chlorure d'ammonium, du chlorure de sodium, de l'acide acétique, etc. En général, un chauffage peut promouvoir la réaction. 



   Des exemples du dérivé d'o-aminoanilide préparé comme plus haut sont les suivants :   N1-cinnamoyl-2-amino-4-méthoxyanilide,   
 EMI12.1 
 N-(p-chlorocinnamoyl)-2-ammo-4-méthoxyanilide, N1-cinnamoyl-2-amino-4-méthylanilide, Nl-(p-méthyloinnamoyl)-2-amino-4-méthoxyanilide, N-(p-méthoxycinnamoyl)-2-amino-4-méthoxyanilide, N-cinnamoyl-2-amino-4-ohloraniliàe, Il-cinnamoyl-2-amino-5-méthoxyanilide, x1-phénylacétyl-2-aminoanilidet N1-naphtylacétyl-2-aminoanilide, N*-( /3 -styrylacryloyl)-2-amino-4#méthoxyanilide, Nl-( --pyridylacryloyl )-2-amino-.-méthoxyan.l.de, li-(5-méthoxy-3-indolylacétyl)-2-aminoanilide, 111- 3 -2-ïurylaeryloyl)--amino-4-méth,oxyan.lide, 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 1-phérylac étyl-2-amino-4-méthox,yanilide , nl¯ (.3-2-thiénylacrYloyl)-2-amino-4-méthoxyanilide, Ni- (5-méthoxy-3-indolylacétyl)

  -2-amino-4-méthoxyanîlidel ll-phénylaaétyl-2-ammo-4-méthylanilide, N1-phénylacétyl-2.-amina-4-chloranilide, eto. 



  Le dérivé de 4-acYl-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalînone (I) est également préparé en faisant réagir un dérivé d'o-aminoanilide de formule : 
 EMI13.2 
 dans laquelle R1,   R et   Y sont chacun comme défini à la   tormu-        le (I), avec un composé de formule 
Z - CO -   X - R 2   (V) dans laquelle R2,X et Z sont chacun comme défini plus haut et en traitant le dérivé résultant   d'o-phénylène   diamide (II) avec      une base. 



   Dans cette préparation, la réaction entre le dérivé d'o-       aminoanilide (IX) et le composé (V) est effectuée dans un sol-      vant tel que du benzène, toluène, éther, tétrahydrofurane, cyclohexane, pyridine ou   diméthylformamide.   Pour éliminer   l'aoi-   de produit au cours de la réaction, la présence d'une base   est ;   préférée. En illustration à titre de référence, le dérivé d'o- aminoanilide (IX) peut être obtenu par acylation du dérivé cor- respondant d'o-nitranilide et réduction du produit résultant. 



  Comme composé (V), on peut employer non seulement un halogénure mais aussi un tosylate, un anhydride d'acide, eto. 



   Par la préparation ci-dessus, on obtient aisément les dérivés suivants d'o-phénylène diamide 
 EMI13.3 
 lT-oinnamoyl-N-chloraaétyl-4-méthoxy-o-phényléne diamide, Nl¯(p-chlorocinnamoyl)-N2-chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène diamide,      

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 Nl-cinnamoyl-.I2-ohloracéty7.-4-méthyl-o-phényléne diamide, Nl-(p-méthyloinnamoyl)-N 2¯chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène 
 EMI14.2 
 diamide, 
 EMI14.3 
 N1-cinnamoyl-N2.-bromacétyl-4-méthoxy-o-phénylène diamide, ll-(p-m-thoxycinnamoyl)¯N2 -chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène 
 EMI14.4 
 diamide, 
 EMI14.5 
 Nl-cinnamoyl-N2¯toByloxyacétyl-4-méthoxy-o-phénylène diamide, N-einnamoyl-N-chloracétyl-4-chloro-o-phényléne diamide, Nl-cimlamoyl-N2-chloracétyl-5-méthoxy-o-phénylène diamide, N'- ( -styrylacryloyl ) -rt2-chlorac étyl-4-;

  méthoxy-o-phénylène 
 EMI14.6 
 diamide, 
 EMI14.7 
 Nl-( -2'-pyridylacryloyl)-N2-chlcracétyl-4-méthoxy-o-phénylène 
 EMI14.8 
 diamide, 
 EMI14.9 
 Nl-(P -21-pyridylacryloyl)-N 2 -chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène 
 EMI14.10 
 diamide, 
 EMI14.11 
 Nl-(51-méthoxy-31-indolylacétyl )¯N2 -chloracétyl-o-phénylène 
 EMI14.12 
 diamide, 
 EMI14.13 
 N--(/3 -21-furylacryloyl)-N 2¯chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène 
 EMI14.14 
 diamide, 
 EMI14.15 
 N-phénylacétyl-N-chloraoétyl-4-méthoxy-o-phényléne diamide, Nl-("3 -2'-thiénylacryloyl)-N2-.chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylèxt,e 
 EMI14.16 
 diamide, 
 EMI14.17 
 Nl-(5'-m6thoxy-31-indolylacétyl) ¯,2 -chloracétyl-4-m6thoxy-o- 
 EMI14.18 
 phénylène diamide, 
 EMI14.19 
 N1-phénylacétyl-N2-chloroacétyl-4-méthyl-o-phénylène diamide, Nl-phénylacétyl-N2-chloracétyl-4-chloro-o-phénylène diamide,

   Nl¯Cinrlamoyl-N2¯ol-chloropropionyl-4-méthOXY-O-Phénylène diamide Nl-naphtylacétyl-N2-chloracétyl-4-chloro-o-phénylène diamide, Nl-phénylacétyl-N2-chloracétyl-o-phénylène diamide, etc. 



  Le dérivé de 4-aeyl-µ,4-dihydro-2(W)-quinoxalinone (I) 
 EMI14.20 
 est en outre préparé en faisant réagir un dérivé d'o-nitrophénylglycine de formule 
 EMI14.21 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 dans laquelle R1 ,R3 et R4 sont chacun comme défini plus haut, avec un agent d'acylation de formule (V) et en réduisant le dérivé résultant de   N-(o-nitrophényl)-N-aoylglyoine   (III) en présence d'un catalyseur. 



   L'acylation peut être effectuée normalement dans un solvant organique en présence d'un réactif basique. Comme solvant on utilise du benzène, toluène, éther de pétrole, essence de pétrole, éther, dioxane, tétrahydrofurane, acétate d'éthyle, pyridine,   diméthylformamide,   etc. Dans certains cas on utilise également de l'eau. Des exemples du réactif basique sont les amines tertiaires comme la pyridine, la triéthylamine et la diméthylaniline, ainsi que des alcalis minéraux comme le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium et le   bicarbonate   de sodium. La réaction peut s'effectuer à une température inférieure à 0 C, mais aussi   à   la température ordinaire ou avec faible chauffage.

   Comme agent d'acylation on peut utiliser un chlorure d'acide, un bromure d'acide, un anhydride d'acide, un ester tosylique, etc. 



   Des exemples spécifiques des substituants dans les compo- ,   sés préparés par l'acylation précitée sont les suivants ! :   R1:hydrogène, méthyle, éthyle. 
 EMI15.1 
 



  82-X-CO : cinnamoyle, p-nitrocinnamoyle, p-chloro-cinnamoyle, p-méthoxycinnamoyle, p-méthylcinnamoyle, (3 -styryl-acryloyle, p-éthoxycinnamoyle, p-bromocinnamoyle, (3 -2-pyridyl-acryloyle, -2-turylaeryloyle, 3 -2-thiénylacryloyle, 5-méthoxy-3-indolyl- acétyle, phénylacétyle, 2-pyridylacétyle, 5-méthoxy-2-méthyl-3- indolylacétyle, Oj-naphtylacryloyle, 1-phényl-butyroyle, ss -phénylpropionyle. 



  R3: hydrogène, méthoxy,   éthqxy,     méthylthio,   éthylthio, chlore, brome, méthyle, éthyle. 



  R4 :méthyle, éthyle, isopropyle, t-butyle, benzyle. 
 EMI15.2 
 



  Le dérivé ainsi obtenu de N-(o-nitrophényl)-ff-acylglycine 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 (III) peut être réduit en présence d'un catalyseur en le dérivé 
 EMI16.1 
 recherché de 4-acyl-3,4-dihydro-2(lIi)-quinoxalinon3 (I), comme illustré précédemment. 



   Parmi les nouveaux dérivés de 4-acyl-3,4-dihydro-2(lH)quinoxalinone de la présente invention, on rencontre des composés utiles qui non seulement montrent une activité anti-inflammatoire excellente, mais qui possèdent aussi une très faible toxicité. 



   Les nombreux composés de la présente invention ont une très basse toxicité et lorsqu'on administre oralement même plus de 1000   mg/kg   de ces composés chez le rat et la souris, ceux-ci montrent rarement des symptômes d'intoxication et le sanguinolement occulte dans leurs fèces est négatif. Or, les activités de ces composés sont beaucoup plus élevées que celles de la 1,2diphényl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine (phénylbutazone) et de l'oxyphenbutazone. Par conséquent les rapports thérapeutiques des composés de la présente invention sont de loin beaucoup plus grands que ceux d'autres médicaments quelconques. C'est pourquoi ces composés sont très précieux à l'usage pratique. 



   Les rapports thérapeutiques de ces composés de la présente invention, de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3indolylacétique (Indométhacine) et de la   l,2-diphényl-3,5-dioxo-   4-n-butylpyrazolidine (Phenylbutazone) sont donnés au tableau suivant : 

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 EMI17.1 
 
<tb> 
<tb> ¯¯¯¯¯¯¯Effets¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
<tb> dose <SEP> inhibi- <SEP> dose <SEP> létale <SEP> rapport <SEP> thératrice <SEP> à <SEP> 50% <SEP> à <SEP> 50% <SEP> chez <SEP> peutique <SEP> (dose
<tb> de <SEP> l'oedème <SEP> le <SEP> rat <SEP> per <SEP> létale <SEP> à <SEP> 50%)
<tb> de <SEP> carragee- <SEP> os <SEP> dose <SEP> inhibitriComposé <SEP> nine <SEP> à <SEP> la <SEP> ce <SEP> à <SEP> 50% <SEP> de
<tb> Compos <SEP> patte <SEP> posté- <SEP> l'oedème <SEP> de
<tb> rieure <SEP> du <SEP> carrageenine
<tb> rat,

   <SEP> per <SEP> os
<tb> (mg/kg) <SEP> (mg/kg)
<tb> acide <SEP> 1-(p-chloro- <SEP> 7,5 <SEP> 15 <SEP> 2,0
<tb> benzoyl) <SEP> -2-méthyl-5méthoxy-3-indolylacétique
<tb> (Indomethacine)
<tb> 1,2-diphényl-3,5- <SEP> 320 <SEP> 600 <SEP> 1,9
<tb> dioxo-4-n-butylpyrazolidine
<tb> (Phenylbutazone)
<tb> 4-cinnamoyl-7- <SEP> 120 <SEP> > <SEP> 1,000 <SEP> 8,3
<tb> méthoxy-3,4-dihydro-
<tb> 2 <SEP> (1H)-quinoxyalinone
<tb> (présent <SEP> composé)
<tb> 4-cinnamoyl-7-chloro- <SEP> 130 <SEP> @ <SEP> 1,000 <SEP> 7,7 <SEP> 
<tb> 3,4-dihydro-2(lH)uinoxalinone
<tb> (présent <SEP> composé)
<tb> 
 
La demanderesse a préparé de nombreux autres dérivés de   4-acyl-3,4-dihydro-2(lH)

  -quinoxalinone   que les composés   cités '        dans le tableau précédent et elle a évalué leurs effets   pharma- .   ceutiqués dans des essais sur animaux. 



   La demanderesse a découvert que beaucoup de dérivés (I) de 
 EMI17.2 
 4-acyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalïnone, qui sont préparés par 1 la présente invention, sont supérieurs   à   l'acide   l-(p-ohloro-   benzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique (Indomethacine) et à la 1,2-diphényl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine (Phenylbutazone) dans leurs rapports thérapeutiques et offrent un, grand intérêt pratique. 



   On a trouvé aussi que ces composée ont des activités   anal--   gésiques relativement puissantes d'après la méthode   d'Haffner, '   ainsi que des activités antipyrétiques dans un test pyrogène. 



   Les exemples suivants sont donnés pour illustrer la pré sente invention plus particulièrement, sans avoir l'intention de 

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 limiter la présente invention uniquement à ceux-ci. 



  Exemple 1. 



   On chauffe à 80 C pendant 6 heures un mélange de Nl-chlor- 
 EMI18.1 
 acétyl-N2-cinnamoyl-5-méthoxy-o-phénylne diamine (10 g), de triéthylamine (4,6 g) et de carbonate de potassium (3,3 g) dans du   méthyl-cell.osolve   (70 cm3). On élimine le précipité par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduiteet on le mélange avec du méthanol (30 cm3). On recueille les cristaux préoipités par filtration et on les lave avec une petite quantité de méthanol, ce qui donne la 4-cinnamoyl-7-méthoxy-3,4dihydro-2(lH)-quinoxalinone (7,3 g), P.F. 233 à 236 C. Une recristallisation à partir de dioxane donne des cristaux purs (5,7 g) fondant à 236-237 C. 



  Exemple 2. 



   On agite à 90 C pendant 4 heures un mélange de N1-phényl- 
 EMI18.2 
 acétyl-N 2¯chloracétyl-4-méthyl-o-phénylène diamine (2,7 g), de carbonate de potassium (0,8 g) et de triéthylamine (1,0 g) dans du méthyl-cellosolve (25 cm3). On filtre le mélange de réaction. 



  On concentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On recristallise le résidu à partir d'un mélange de méthanol et d'eau, ce qui donne la   4-phénylacétyl-7-méthyl-3,4-dihydro-2     (IH)-quinoxalinone   en cristaux jaunes. P.F. 1480-149 C. 



  Exemple 3. 



   A une solution de sodium métallique (0,2 g) dans du métha- 
 EMI18.3 
 nol anhydre (30 cm3) on ajoute de la Ni-cinnamoyl-N 2¯ohloracétyl-4-ohloro-o-phényléne diamine (2,9 g) et on chauffe à reflux la solution résultante pendant 3 heures. On filtre le mélange de réaction. On concentre à sec le filtrat sous pression réduite. 



  On recristallise le résidu à partir d'un mélange de méthanol et   d'eau, ce qui donne la 4-cinnamoyl-7-chloro-3,4-dihydro-2(lH)quinoxalinone sous forme de cristaux jaunes fondant à 220-221 C.   

 <Desc/Clms Page number 19> 

 



  Exemple 4. 



   A une solution de sodium métallique (0,7 g) dans du métha- 
 EMI19.1 
 nol anhydre (100 cm3) on ajoute de la Nl¯(f.3-phénylpropionyl)N2¯chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène diamine (10,5 g) et on chauffe à reflux la solution résultante pendant une heure tout en agitant. On élimine le précipité par filtration. On ooncentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On   reoristallise   le résidu à partir de benzène, ce qui donne la   4-(-phénylpro-     pionyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone.   P.F. 162- 164 C. 



  Exemple 5. 



   De la même manière que ci-dessus, on obtient la 4-(ss-2'- 
 EMI19.2 
 furylacryloyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone. P. F. 253-254 C. Exemple 6. 
 EMI19.3 
 



  On ajoute de la N1-(2-méthyl-5'-méthoxyy-3'-indolylaaétyl)N2-chloracétyl-4-méthoxy-o-phényléne diamine (5,4 g) et du car- bonate de potassium (1,0 g) à du méthyl-cellosolve (50 cm3) et on chauffe le mélange résultant à 90 C pendant 4 heures tout en agitant. On élimine le précipité par filtration. On concentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On recristallise le résidu à partir d'un mélange de méthanol et de benzène, ce qui donne la   4-(2'-méthyl-5'-méthoxy-3'-indolylacétyl)-7-méthoxy-     3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone   en cristaux jaunes. 



  P.F. 222-224 C. 



  Exemple 7. 
 EMI19.4 
 



  On ajoute de la Ni-phénylacètyl-N2¯ohloracétyl-4-méthoxy- phénylène diamine (10 g) et de la triéthylamine (4,6 g) à du méthyl-cellosolve (70 cm3) et on chauffe le mélange résultant à 85-90 C pendant 4 heures tout en agitant.   Apres   refroidissement on élimine une petite quantité de précipité par filtration.: On concentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 recristallise le résidu à partir d'un mélange de méthanol et d'eau, ce qui donne la   4-phénylacétyl-7-méthoxy-3,4-dihydro-   2(lH)-quinoxalinone sous forme de cristaux jaunes fondant à   152-154 C.   



  Exemple 8. 



   De la même manière que ci-dessus on obtient la 4-(ss-2'- 
 EMI20.1 
 furYlacrYloYl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-cluinoxalînone. 



  P.F. 253-254 C. 



  Exemple 9. 



   A un mélange de   N-(o-nitro-p-méthoxyphényl)-N-phénylacétyl-   glycine (2,0 g) et de méthanol (100 cm3) on ajoute du charbon à 5% de palladium (0,4 g) et on secoue le mélange résultant avec de l'hydrogène à la température ordinaire. Puis on élimine le catalyseur par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite. On recueille le précipité cristallisé par filtration et on le recristallise à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau, 
 EMI20.2 
 ce qui donne la 4-phénylacétyl-7-méthoxY-3,4-dihydro-2(lH)- quinoxalinone sous forme de cristaux blancs fondant à 152-154 C. 



  Analyse élémentaire calculé (%): C 68,90 H 5,44 N 9,46 trouvé   (%) :   68,77 5,48 9,41. 



  Exemple 10. 



   De la même manière que plus haut, on obtient la 4-phényl-   propionyl-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone.   



  P.F.   162-164 C.   



  Exemple   11.   



   De la même manière que plus haut on obtient la 4-phényl-   acétyl-7-méthyl-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone,   P.F.   148-149 C.   



  Exemple 12. 



   A un mélange de   7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone   (5,0 g), de triéthylamine (3,0 g) et de toluène (70 cm3) on ajoute goutte à goutte du chlorure de cinnamoyle (4,8 g) en 20 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 minutes tout en agitant à la température ordinaire. On agite le mélange résultant à la température ordinaire pendant 2 heures. 



  On concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on mélange le résidu avec de l'eau (100 cm3). On recueille le précipité par filtration et on le lave à l'eau (50 cm3). ce qui, donne des cristaux bruts de   4-cinnamoyl-7-méthoxy-3,4-dihydro-   
 EMI21.1 
 2(IH)-quinoxalînone. Une recristallisation à partir de dioxane aqueux fournit des cristaux purs (5,5 g), P.F.   236-237*0.   Analyse élémentaire : calculé (%)C 70,11 H 5,23 N 9,09 trouvé (%): 69,64 5,39 8,90 Exemple 13. 
 EMI21.2 
 



  A un mélange de 7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxallnone (5,0 g), de carbonate de potassium (2,6 g) et de tétrahydrofurane (70 cm3), on ajoute graduellement du chlorure de phénylacétyle (4,5 g) et on agite le mélange résultant à   40-50 0   pen-. dant 2 heures. On sépare le précipité par filtration. On   concen-   tre le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau, ce qui donne la   4-phénylacétyl-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone   en cristaux blancs. P.F. 153-154,5 C. 



  Analyse élémentaire : calculé (%): C 68,90 H 5,44 N 9,46 trouvé (%): 69,02 5,40 9,52 Exemple 14. 



   De la même manière que plus haut, on obtient la 4-oinna- 
 EMI21.3 
 moyl-7-ohloro-394-dïhydro-2(lH)-quinoxalinones P.F. 221-222 0, Exemple 15. 



   De la même manière que plus haut, on obtient la 4-(ss -2'furylacryloyl)-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone. P.F. 252-254 C. 



  Exemple 16. 
 EMI21.4 
 



  On ajoute de la N-( -2'-furylacryloyl)-2-nitro-4-méthoxy- 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 anilide (20 g), de la poudre de fer (20 g), du chlorure d'ammonium (20 g) et de l'eau (80 cm3) à du méthanol (1000 cm3) et on chauffe le mélange résultant   à   reflux pendant 2 heures tout en agitant. Puis on ajoute graduellement 7 g de carbonate de sodium et on filtre à chaud le mélange de réaction. On dilue le filtrat avec de l'eau (600 cm3) et on laisse refroidir.   Après   refroidissement on filtre le précipité jaune clair, on le lave avec du méthanol aqueux et on le sèche, ce qui donne la 
 EMI22.1 
 N-( f3 -2'-furylaoryloyl)-2-amino-4-méthoxyanilide (15 g) fon- dant à 165-166 C. 



  Exemple 17. 



   On ajoute de la   N-cinnamoyl-2-nitro-4-méthoxyanilide     (10g),   de la poudre de fer (10 g), du chlorure d'ammonium (10 g) et de. l'eau (40 cm3) à du méthanol (200 cm3) et on chauffe le mélange résultant à reflux pendant 5 heures tout en agitant. On filtre à chaud le mélange de réaction. On concentre le filtrat sous pression réduite   à   mi-volume, on le mélange avec de l'eau (50 cm3) et on le refroidit avec de la glace. On recueille les cristaux séparés par filtration et on les recristallise à partir de méthanol aqueux, ce qui donne la   N-cinnamoyl-2-amino-4-   méthoxyanilide (7 g) fondant à 215-216 C Analyse élémentaire pour C16H16N2O2 calculé (%) C 71,62 H 6,01 N   10,44   trouvé   (p3) :   71,30 5,87 10,37 Exemple 18. 



   A une solution de   N-oinnamoyl-2-nitro-4-méthoxyanilide   (20 g) dans du tétrahydrofurane (170 cm3) on ajoute du charbon à 5% de palladium (2 g) et on secoue le mélange résultant en atmosphère d'hydrogène pendant 1,5 heures. On filtre le mélange de réaction. On concentre le filtrat sous pression réduite à siccité. On recueille les cristaux blancs résultants par filtration et on les lave avec de l'éther (20 cm3), ce qui donne la 

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   il'- 3   -phénylpropionyl)-2-amino-4-méthoxyanilide aveo un rendement quantitatif. P.F.   146-147 0.   



  Exemple 19. 



   A une solution de   N-phénylacétyl-2-nitro-4-méthylanilide   (8 g) dans du tétrahydrofurane (60 cm3) on ajoute du charbon à 5% de palladium (1 g) et on secoue le mélange résultant en atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures. On filtre le mélange de réaction pour séparer le catalyseur. On concentre le filtrat à siccité sous pression réduite, obtenant ainsi la N1-phénylacétyl-2-amino-4-méthylanilide en un rendement presque quantitatif. P.F.   180-181 0.   



  Exemple 20. 



   A une solution de   N-phénylacétyl-2-nitro-4-méthoxyanilide   (20 g) dans du tétrahydrofurane (150 cm3) on ajoute du charbon à 5% de palladium (1 g) et on secoue le mélange résultant en atmosphère d'hydrogène pendant 3 heures. On filtre le mélange de réaction pour séparer le catalyseur. On concentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On recueille les cristaux blancs résiduels par filtration et on les lave aveo de l'éther, 
 EMI23.1 
 ce qui donne de la Hi-phénylacétyl-2-amino-4-méthoxy-anilide presque pure avec un rendement quantitatif. P.F. 161-162 C.

   Exemple 21. 
 EMI23.2 
 A une solution de N-(21-méthyl-51-méthoxy-31-indolylacétyl)   -2-nitro-4-méthoxyanilide   (8 g) dans du tétrahydrofurane   (80cm3),   on ajoute du charbon à 5% de palladium   (1g)   et on secoue le mélange résultant dans un courant d'hydrogène pendant 1,5 heu- res. On sépare le catalyseur par filtration. On concentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On recueille le solide , cristallisé résiduel par filtration et on le lave avec de 
 EMI23.3 
 l'éther, ce qui donne la Nl-(21-méthyl-51-mêthoxy-31-indolyl-   acétyl)-2-amino-4-méthoxyanilide   en poudre cristalline blanche fondant à   162-163 C,   avec un rendement presque quantitatif.      

 <Desc/Clms Page number 24> 

 



  Exemple 22. 
 EMI24.1 
 On chauffe à reflux un mélange de N-oinnemoyl-2-nitro-4- ohloranilide (20 g), de méthanol (350 cm3), d'eau (70 cm3) et de chlorure d'ammonium (20 g) tout en agitant, temps durant lequel on ajoute de la poudre de fer (20 g) par portions en 15 minutes. On poursuit le chauffage à reflux pendant 1 heure. 



  Après addition graduelle de carbonate de sodium (6 g), on filtre à chaud le mélange de réaction. La matière recueillie sur filtre est lavée au méthanol chaud (100 cm3). On combine ensemble le filtrat et le méthanol de lavage, on concentre sous pression réduite à 200 cm3 et on dilue avec de l'eau.(100 cm3). On recueille les cristaux séparés par filtration et on les lave 
 EMI24.2 
 à l'eau, ce qui donne la Nl-oinnamoyl-2-amino-4-ohloranilide. P.F.   201-203 C.   Exemple 23. 
 EMI24.3 
 A un mélange de Y-chloracétyl-2-amino-5-méthoxy-anilide (6,3 g) et de triéthylamine (1,2 g) dans du toluène (220 cm3) on ajoute goutte   à   goutte du chlorure de cinnamoyle (1,8 g) à la température ordinaire tout en agitant, Après l'addition goutte à goutte, on chauffe le mélange de réaction à 50 C et on concentre sous pression réduite.

   On lave le résidu aveo de l'eau et on le cristallise à partir d'acétone, ce qui donne la 
 EMI24.4 
 N -chloracétyl-N-oinnamoyl-5-méthoxy-o-phénylène diamide avec un rendement presque quantitatif. P.F.   179-180 0.   



  Exemple 24. 



   De la même manière que plus haut, on obtient la N1-chlor- 
 EMI24.5 
 aWtyl-Id2-((3 -2'-urylacryloyl)-5-méthoxy-o-phénylène-diamine. P. F. 183-184 C. Exemple25.. 
 EMI24.6 
 On agite un mélange de Nl-(21-méthyl-51-méthoxy-31-ïndolyl-   acétyl)-2-wnino-4-méthoxyanilide   (10 g), de monochloracétate de méthyle (60 cm3) et de solution d'hydroxyde de sodium à 10% 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 (14 g) tout en refroidissant à la glace, temps durant lequel on ajoute goutte à goutte du chlorure de chloracétyle (4,5 g) en 10 minutes. On agite le mélange résultant à la température ordinaire pendant 3 heures.

   On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir de 
 EMI25.1 
 dioxane aqueux, ce qui donne la Nl-(21-méthyl-5e-méthoxy-31indolylacétyl)-N2-ohloracéty3-4-méthoxr-o-phénylène diamide (8 g) en cristaux blancs fondant à   214-215*0.   Exemple 26. 
 EMI25.2 
 On agite un mélange de Nl-cinnamoyl-2-amino-4-ohloranilide (8 g), de monochloracétate de méthyle (30 cm3) et de solution d'hydroxyde de sodium   à   10% (20 g) tout en refroidissant à la glace, temps durant lequel on ajoute goutte à goutte du chlorure de chloracétyle (4,6 g) en   10   minutes. On continue à agiter pendant 3 heures à la température ordinaire.

   On recueille le précipité par filtration; on le lave à l'eau et on le recristal lise à partir d'acétone aqueuse pour obtenir la N1-cinnamoyl- 
 EMI25.3 
 N2-chloracétyl-4-ohloro-o-phénylène diamide (6,5 g), B.9, 162- 164 C. 



  Exemple 27. 
 EMI25.4 
 



  On agite un mélange de N1-phénylaoétyl-2-amino-4-méthylanilide (5 g), de monochloracétate de méthyle (20 em3) et de solution d'hydroxyde de sodium à 10% (12 g) tout en refroidissant à la glace, temps durant lequel on ajoute goutte   à   goutte du chlorure de chloracétyle (2,8 g). Quand l'addition goutte   à   goutte est achevée, on continue à agiter à la température ordinaire pendant 3 heures.

   On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir d'acé- 
 EMI25.5 
 tone aqueuse, ce qui donne la Nl¯phénylaoétyl-N2-chloraoétyl-4- '      méthyl-o-phénylène diamide (3,5 g) en cristaux blancs fondant à 168-169 C. 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 Exemple   28.   
 EMI26.1 
 On agite un mélange de Nl¯ (3-phénylpropionyl)-2-amino-4- méthoxyanilide (15 g), de monochloracétate de méthyle (50 cm3) et de solution à 10% d'hydroxyde de sodium (40 g) tout en refroidissant à la glace, temps durant lequel on ajoute goutte à goutte du chlorure de chloracétyle (9 g) en 15 minutes. Puis on agite le mélange résultant à la température ordinaire pendant 3 heures.

   On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir d'un mélange 
 EMI26.2 
 d'acétone et d'eau, ce qui donne la N1-( -phénylpropionyl)-N2-   ohloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène   diamide (14 g) en cristaux blancs fondant à 153-154 C. Exemple 29. 
 EMI26.3 
 On agite un mélange de N1-phénylacétyl-2-amino-4-méthoxy- anilide (13 g), de monochloracétate de méthyle (70 cm3) et de solution d'hydroxyde de sodium à 10% (30 g) tout en refroidissant   à   la glace, temps durant lequel on ajoute goutte à goutte du chlorure de chloracétyle (7,3 g) en 15 minutes. On poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 3 heures.

   On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir de dioxane à   80%,   ce qui donne la 
 EMI26.4 
 N1-phénylacétyl-N 2¯ohloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène diamide (12 g) en cristaux blancs fondant à   176-177 C.   



  Exemple 30. 



   De la même manière que plus haut, on obtient la   Nl-cinna-     moyl-N2-chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène   diamide, P.F. 179- 180 C. 



  Exemple 31. 



   De la même manière que plus haut, on obtient la N1-(ss -2'- 
 EMI26.5 
 furylacryloyl)-N2-chloracétyl)-4-méthoxy-o-phénylène diamide. P.F.   183-184 C.   

 <Desc/Clms Page number 27> 

 Exemple 32. 
 EMI27.1 
 A un mélange de Nl-(2-nitro-4-méthoxyphényl)-glyoinate d'éthyle (5,1 g) et de triéthylamine (3,0 g) dans du benzène on ajoute goutte à goutte du chlorure de cinnamoyle (4,0 g) tout en agitant et en refroidissant à la glace. Après l'addition goutte   à   goutte, on poursuit l'agitation   à   la température ordinaire pendant 30 minutes. Puis on chauffe douoement le mélange résultant pendant 1 heure. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite.

   On lave le résidu à l'eau, on l'extrait avec de l'éthanol chaud et on le soumet à une   reoristal-   
 EMI27.2 
 lisation, ce qui donne le Ni-cinnamoyl-N'-(2-nitro-4-m6thoxy- phényl)-glycinate d'éthyle (4,8 g) Analyse élémentaire pour C20H20N2O6 calculé (%) :C 62,49 H 5,24 N 7,29 trouvé (%) 62,36 5,53 7,43 Exemple  33.   



   De la même manière que plus haut on obtiens le N1-(ss-2'- 
 EMI27.3 
 furylacryloyl)-Nl¯(2-nitro-4-méthoxYPhényl)-glycinate d'éthyle. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.



   <Desc / Clms Page number 1>
 
 EMI1.1
 



  "N9wsa. Dor1vép d9 4'-8.9 '-' 3) 4" & ihy & po-8 (la) quinoxaiinona and their proo6dée 40 pparat1o
 EMI1.2
 The present invention relates to novel derivatives of q .-. A, oY .-- ü, Ydxo2 (113) cuino, .. zoe,, prpo4d4o for their preparation and to pharmaceutical compositions which contain them.



   More particularly it relates to new
 EMI1.3
 4-acyl-3,4-dihydro-2 (IR) -quinoxalinone derivatives represented by the formula

 <Desc / Clms Page number 2>

 
 EMI2.1
 
 EMI2.2
 wherein R1 is a hydrogen atom or a lower & ls'y3.a, R2 is an aromatic or heterocyclic group containing oxygen, sulfur or the host, substituted or not by halogen, an alooxy, nitro or aleoyie, R3 is a hy-
 EMI2.3
 drQ6one, an alooxy.

   an aleoylth1e, a breath atom or an a100yle and X is a saturated or unsaturated aphatic hydWoQqrbQn4e chain having no more than 4 carbon atoms, among the new derivatives of 3Ad.hyro. (i - ,, nec ,. None of the present invention, a number of compounds have anti-inflammatory, anti-pyretic and analgesic activity, with low toxicity The object of the present invention is to prepare these valuable compounds in an industrially advantageous manner.



   In accordance with the process of the present invention, it is pre-
 EMI2.4
 Par the derivative of 4-aoyl-5,4-dihydro-2 (1E) -qumoxalinone (I) by treating a phenyene-diamido compound of formula s
 EMI2.5
 where Y is a halogen atom or an ester residue, while R1, R2, R3 and X each have the definition given in formula CI), with a base in a solvent,
In carrying out the process of the present invention, an ordinary organic solvent, particularly an alcohol or a glycolic ether, can be used as the solvent. Examples of the base are mineral alkalis such as carbonate

 <Desc / Clms Page number 3>

 potassium, sodium bicarbonate and sodium hydroxide, organic bases such as triethylamine and pyridine,

   as well as alkaline alcoholates such as sodium methoxide.



  The reaction can be carried out at a temperature between 10 and 100 C, but it is preferably carried out at 35 - 90 C. The reaction time is from 1 hour to 1 week. After the reaction is completed, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure so as to remove the solvent, or it is added to an appropriate amount of water while stirring, thereby obtaining the desired compound. For purification, it can be recrystallized from a solvent such as ethanol, an ethanol-water, acetone-water mixture, ether or dioxane. In the preparation, the cyclization reaction which eliminates the halogenated hydracid is carried out quantitatively.



   By the above process, the following new compounds are easily obtained!
 EMI3.1
 4-cinnamoyl -? - methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxa'.inone, 4- (p-chlorocinnaznoyl) -? - methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, 4 -cinnamoyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2 (iH) -quinoxalinone, 4 - ('v -cinnamylacryloyl) -? - methoxy-3,4-dihydro-2 (III) -quinoxalinone, 4- (2 '-pyridylacryloyl) -7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, 4- (5'-methoxyindolyl-3'-acetyl) -7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) - quinoxalinone,
 EMI3.2
 
 EMI3.3
 3-methyl-4-ainnamoyl-7-me% hoxy-3, 4-dihydro-2 (lH) -qumoxalmone, 4-phenylaaetyl-7-methylthio-3,4-dihydro-2 (lH) -qumoXalinone,

 <Desc / Clms Page number 4>

 
 EMI4.1
 4-phenylacetyl-7-më-thyl-3,4-dihydro-2 (IH) -quinoxalinone, 4-phenylacetyl-i-chloro-3,4-dihydxo- (1H) -quinoxalinone, 4-phenylacetyl-3,4 -dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, 4- (-phenylpropionyl) -3,4-dihydro2 (1H)

  -quinoxalinone, 3-methyl-4-phnylacetyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -
 EMI4.2
 quinoxalinone,
 EMI4.3
 4 - () (- phenylbutyroyl) -3,4-dihydro-2 (1H) -qu1noxalinone, 4- (2'-pyridylacetyl) -7-nethoxy-3, 4-dihydro-2 (1E) -quinoxalmone, 4- (2'-urylacryloyl) -? - methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, 4- (2'-thienylacetyl) -? - methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -qulnoxalinoris, 4- (2 '-naphthylacetyl) -7-methoxy-3, 4-dihydro-2 (1H) -quinoxa linone, 4- (2'-methyl-5'-methoxyindolyl-3'-acetyl) -7-methoxy- 3,4-
 EMI4.4
 dihydro-2 (1H) -quinoxalinone,
 EMI4.5
 
 EMI4.6
 4-phenylaoetyl-8-methyl-3, 4-dihydro-2 (1X) -qUinoxalinone, 4 - ('^ phenyl-n-valeroyl) -3,4-dihydro-2 {1H) -qu.noxalinone, 4- (p-tolylacetyl) -7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -. quinaxalinone, 4- (p-azethoxyphenylacetyl) -7-methoxy-, 4-dihydro-2 (1H) -
 EMI4.7
 quinoxalinone,
 EMI4.8
 A- (p-chlorophenylaoetyl) -7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H)

  -
 EMI4.9
 quinoxalinone,
 EMI4.10
 4- (p-chlorophenylacetyl) -7-methylthio-3,4-dihydro-2 (1H) -
 EMI4.11
 quinoxalinone,
 EMI4.12
 4 - (p-nitrophenylacetyl) -7-methoxy-3a4-dihydro-2 (1H) -
 EMI4.13
 quinoxalinone,
 EMI4.14
 4- (P-tolylacetyl) -3, 4-dihydro-2 (1X) -quinoxalinone, etc.



  The derivative of 4-acyl-3,4-dihydro-.2 (1H) -quinoxalinone (I)
 EMI4.15
 is also prepared by reducing a derivative of N- (o-nitrophé

 <Desc / Clms Page number 5>

 nyl) -N-acylglycine of the formula:
 EMI5.1
 wherein R4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group and R1, R2, R3 and X have the meaning given to formula (I), in the presence of a catalyst.



   As the catalyst in the reduction, palladium, platinum, copper, nickel, etc. can be used. Examples of the reaction medium are alcohols such as methanol and ethanol, cyclic ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, aromatics such as benzene and toluene, ethers such as diethyl ether, and esters such as ethyl acetate. The reaction is generally easily carried out at room temperature under ordinary pressure in a few minutes to several hours. Heating or high pressure can speed up the reaction.



   In the above preparation, the cyclization reaction is carried out by passing through an intermediate amino compound of formula:
 EMI5.2
 in which ± R, R3, R4 and X have the meaning given above. For example the reaction can be done as follows

 <Desc / Clms Page number 6>

 
 EMI6.1
 
When carrying out the preparation, said intermediate amino compound can actually be produced. This compound can be easily cyclized to the desired compound by treatment with an acid. However, care should be taken to adjust the conditions, because drastic conditions lead to the fission of the acid amide bond.



   By the above preparation, the following new compounds can easily be obtained:
 EMI6.2
 4-phenylacetyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, 4- (-phenylpropionyl) -3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, 3-methyl-4-phenylacetyl-6 -methoxy-3-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, 4- (Ô-phenylbutyroyl) -3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, 4- (2'-pyridylacetyl) -7-methoxy-, 4 -dihydro-2 (1H) -quinaxali.none, 4- (2'-methyl-5'-methoxyindolyl-3'-acetyl) -7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone,
 EMI6.3
 4-phenylacetyl-7-methyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, 4- (-phenyl-n-valeroyl) -3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, 4- (p- tolylacetyl) -7-methoxy-3,4-dihydro-2 (IH) -quinoxalinone, 4- (p-methoxyphenylacetyl) -7-methoxy-3,4-dihyd.ro-2 (1H) qilinoxalinone, 4- (p -chlorophenylacetyl) -7-methoxy-3,4-dihydr-2 (1H) - quinoxalinone,

   

 <Desc / Clms Page number 7>

   4- (p-chlorophenylacetyl) -7-methylthio-3,4-dihydro-2 (1H) - quinoxalinone,
 EMI7.1
 4- (phenylacetyl) -6-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, 4- (p-tolylacetyl) -3,4-dihydro-2 (III) -quinoxalinone, 4-phenylaaetyl-7- 3,4-ahloro-2-dihydro (1E) -quinoxalinone, eto.



  The 4-acyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxaiinone (I) derivative is also prepared by reacting a quinoxalinone compound of the formula
 EMI7.2
 in which R1 and R3 have the meaning given to formula (I), with a compound of formula:
R2- CO - X - Z (V) in which Z is a halogen atom or an ester residue and R2 and X each have the meaning given to formula (I).



   The reaction is carried out in the presence of a basic agent such as a tertiary amine (eg pyridine, triethylamine, dimethylaniline) or an inorganic alkali (eg potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide , sodium bicarbonate) in a solvent, usually an organic solvent (eg, benzene, toluene, petroleum ether, gasoline, ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, pyridine, dimethylformamide) or sometimes water. As compound (V) it is preferred to use an acid halide or an acid anhydride. The reaction proceeds at -20 to 100 C and is carried out normally over a period of 30 minutes to several hours.

   When the reaction is complete, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, cooled as it is or mixed with a

 <Desc / Clms Page number 8>

 insoluble solvent, in order to obtain the desired compound in the form of a crystalline solid. Recrystallization from an appropriate solvent provides the pure substance.



   By the above preparation, the following new compounds are easily obtained
 EMI8.1
 4-Cinnamoyl -? - methoxy-3,4-dihydro-2 (1H} -quinoxalinone, 4- (p-chlorocinnamoyl) -7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, 4-cinnamoyl- 6-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, 4- (-styrylacryloyl) -? - methoxy-3,4-dihydro-2 (l.ï) -quinoxalinona,
 EMI8.2
 
 EMI8.3
 4 - ('- pyridylacryloyl) -? - methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, 4- (5'-methoxyindolyl-3' -acetyl) -7-nethoxy-3,4-dihydro-2 (lE) quinoxalinone, 3-methyl-4-ainnamoyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, 4- (p-chlorocinnamoyl) -6-methoxy-3,4-dihydro-2 ( 1H) -quinoxalinone, 4- (m-nitrocinnamoyl) -7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1.ü) -quinoxalinone, 4- (p-methylcinnamoyl) -7-methoxy-3, 4-dihyàro- 2 (1H) -quinoxalinone, 4-cinnamoyl-7-methyl-thio-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, 4-phenylacetyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H)

  -qumoxalinone, 4-phenylacetyl-7-methyl-3, 4-dihydro-2 (lX) -quinoxalinone, h-phenylacetyl-7-chloro-, 4-dihydro-2 (73) -quinoxalinone, 4 ".phenyla <ethyl -3, 4-aihydro-2 (1E) -quinoxalinone, etc.



   The derivative of 4-acyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone (I) is also prepared by reacting an o-aminoanilide derivative of the formula
 EMI8.4
 

 <Desc / Clms Page number 9>

 wherein R2, R3 and X are each as defined in formula (I), with a compound of formula
 EMI9.1
 wherein R1, Y and Z are each as defined above, and treating the resulting derivative of o-phenylene diamide (II) with a base.



   In this preparation, the reaction between the o-aminoanil derivative (VI) and the compound (VII) is carried out in the presence of an inorganic alkali such as sodium bicarbonate or hydro-. sodium xide, or an organic base such as pyridine or triethylamine in an inert solvent such as benzene, toluene, ether, tetrahydrofuran, cyclohexane or ethyl acetate. The reaction can be carried out below 0 C, but it is preferred to carry it out at a temperature of 0 C up to room temperature, sometimes with heating.

   After completion of the reaction, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure or added as it is to an appropriate amount of water while stirring to obtain the product, which can be purified by recrystallization from ethanol, d. a mixture of ethanol-water, acetone-water, ether, dioxane, eto. The product yield is quantitative.



   The compound (VI) used as a starting material in the above preparation is new and can be obtained by acylation of the corresponding o-nitraniline derivative, followed by catalytic reduction. Examples of compound (VII) are bromoacetyl bromide, chloroacetyl chloride, chloride
 EMI9.2
 α-ahloropropionyl, tosyloxyaoetyl chloride, chloroacetyl tosylate and chloroacetyl anhydride,
Examples of the obtained derivatives of o-phenylene diamide are as follows:

   
 EMI9.3
 Nl-cinnamoyl-N2-chloroacetyl-4-methoxy-o-phenylene diamide,

 <Desc / Clms Page number 10>

 
 EMI10.1
 Nl¯ (p-ohlorooinnamoyl) -N2-0hloracetyl-4-methoxy-o-phenylene
 EMI10.2
 diamide,
 EMI10.3
 Nl-cinnamoyl-N2-chloracetyl-4-methyl-o-plfenylene diamide, Nl¯ (p-methylcinnamoyl) -N2-chloroacetyl-4-1nethoxy-o-phenylene
 EMI10.4
 diamide,
 EMI10.5
 N-cinnamoyl-N-broacetyl-4-methoxy-o-phenylene diamide, Nl- (P-mdthoxycinnamoyl) -N2¯chloraoetyl-4-methoxy-o-phenylene
 EMI10.6
 diamide,
 EMI10.7
 N - <-cinnamoyI-N p -tosyloxyacetyl-4-methoxy-o-phenylene diamide, Ni-cinnamoyl-N 2¯chloracetyl-4-ohloro-o-phenylene diamide, Nl-cinnamoyl-N2¯oc-chloropropionyl-4- methoxy-o-phenylene
 EMI10.8
 diamide,
 EMI10.9
 Ni-cinnamoyl-N2¯chloracetYl-5-methoxy-o-phenylene diamide, N1- (Î3 -atyrylacryloyl)

  -N2-chloroacetyl-4-methoy-o-phenylene
 EMI10.10
 diamide,
 EMI10.11
 NZ - {(3 -2'-pyridylacryloyl) -N-chloroacetyl-4-methoxy-o-phenylene
 EMI10.12
 diamide,
 EMI10.13
 N1 - ((3 -2-pyridylacryloyl) -N2-chloracetyl-4-methoxy-o-phenylene
 EMI10.14
 diamide,
 EMI10.15
 N1- (5'-methoxy-3-indolylacetyl) -N2-chloracetyl-o-phenylene
 EMI10.16
 diamide,
 EMI10.17
 11- (3 -2'-furylacryloyl) -N-chloroacetyl-4-methoxy-o-phenylene
 EMI10.18
 diamide,
 EMI10.19
 N1-phenylacetyl-N2-chloroacetyl-4-methoxy-o-phenylene diamide, Nl¯ (3-2'-thienylacrylOyl) -N2-chloroacetyl-4-methoxy-o-phenylene
 EMI10.20
 diamide;

   
 EMI10.21
 Nl- (51-methoxy-3, ¯indolylacetyl) ¯N2¯chloracetyl-4-methomy-o-
 EMI10.22
 phenylene diamide,
 EMI10.23
 Nl¯phenylacetyl-N2-chloroacetyl-4-methyl-o-phenylene diamide, N1-phenylacetyl-NZ-chloroacetyl-4-chloro-o-phenylene diamide, Ni-phenylacetyl-N 2¯chloracetyl-o-phenylene diamide, N l -naphthylacetyl-N 2 -chloracetyl-4-chloro-o-phenylene diamide,
 EMI10.24
 etc.



  The o-phenylene diamide derivative (II) thus obtained is treated with a base as illustrated above, which gives the

 <Desc / Clms Page number 11>

 
 EMI11.1
 derivative of 4-acyl-3,4-dihydro-2 (l.Aj-quinoxalinone (I).



  The derivative of 4-acyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone (1) is also prepared by reduction of an o-nitranilide derivative of the formula
 EMI11.2
 wherein R2, R3 and X are each as defined in formula (I), reacting the resulting o-aminoanilide derivative (VI) with compound (VII) and processing the resulting o-phenylene diamide derivative (II) with a base,
The conversion can be represented by the following formulas
 EMI11.3
 where R1, R2, R3, X Y and Z are as defined above.



   In the above conversion, the production stage of

 <Desc / Clms Page number 12>

 compound (II) from compound (VI) and compound (VII) and the stage of producing compound (I) from compound (II) can be carried out as illustrated above. The step of reducing the o-nitranilide derivative (VIII) to the oaminoanilide derivative (VI) can be carried out as follows.



   When the reduction is performed in an alkaline or acidic medium, the acid amide bond in the N1 position is cleaved and the target compound cannot be obtained. Therefore, carrying out the reduction in a neutral medium is essential. The most preferred process is catalytic reduction. On the other hand, it is also possible to adopt a conventional reduction process using a metal such as zinc, iron, magnesium or tin. In this case, water, alcohols, aqueous alcohols or any other inert solvents can be used.



  In addition, ammonium chloride, sodium chloride, acetic acid, etc. can also be used. In general, heating can promote the reaction.



   Examples of the o-aminoanilide derivative prepared as above are as follows: N1-cinnamoyl-2-amino-4-methoxyanilide,
 EMI12.1
 N- (p-chlorocinnamoyl) -2-ammo-4-methoxyanilide, N1-cinnamoyl-2-amino-4-methylanilide, Nl- (p-methyloinnamoyl) -2-amino-4-methoxyanilide, N- (p-methoxycinnamoyl ) -2-amino-4-methoxyanilide, N-cinnamoyl-2-amino-4-ohloranilide, Il-cinnamoyl-2-amino-5-methoxyanilide, x1-phenylacetyl-2-aminoanilidet N1-naphthylacetyl-2-aminoanilide, N * - (/ 3 -styrylacryloyl) -2-amino-4 # methoxyanilide, Nl- (--pyridylacryloyl) -2-amino -.- méthoxyan.l.de, li- (5-methoxy-3-indolylacetyl) -2 -aminoanilide, 111- 3 -2-urylaeryloyl) - amino-4-meth, oxyan.lide,

 <Desc / Clms Page number 13>

 
 EMI13.1
 1-perylacetyl-2-amino-4-methox, yanilide, nl¯ (.3-2-thienylacrYloyl) -2-amino-4-methoxyanilide, Ni- (5-methoxy-3-indolylacetyl)

  -2-amino-4-methoxyanilidel 11-phenylaaetyl-2-ammo-4-methylanilide, N1-phenylacetyl-2.-amina-4-chloranilide, eto.



  The derivative of 4-acYl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalînone (I) is also prepared by reacting an o-aminoanilide derivative of the formula:
 EMI13.2
 wherein R1, R and Y are each as defined in formula (I), with a compound of formula
Z - CO - X - R 2 (V) wherein R2, X and Z are each as defined above and treating the resulting derivative of o-phenylene diamide (II) with a base.



   In this preparation, the reaction between the o-aminoanilide derivative (IX) and the compound (V) is carried out in a solvent such as benzene, toluene, ether, tetrahydrofuran, cyclohexane, pyridine or dimethylformamide. To remove the alcohol from the product during the reaction, the presence of a base is; favorite. Illustrated for reference, the o-aminoanilide derivative (IX) can be obtained by acylating the corresponding o-nitranilide derivative and reducing the resulting product.



  As the compound (V), not only a halide but also a tosylate, an acid anhydride, eto can be employed.



   By the above preparation, the following o-phenylene diamide derivatives are easily obtained
 EMI13.3
 lT-oinnamoyl-N-chloraaetyl-4-methoxy-o-phenylene diamide, Nl¯ (p-chlorocinnamoyl) -N2-chloroacetyl-4-methoxy-o-phenylene diamide,

 <Desc / Clms Page number 14>

 
 EMI14.1
 Nl-cinnamoyl-.I2-ohloracéty7.-4-methyl-o-phenylene diamide, Nl- (p-methyloinnamoyl) -N 2¯chloracetyl-4-methoxy-o-phenylene
 EMI14.2
 diamide,
 EMI14.3
 N1-cinnamoyl-N2.-bromacetyl-4-methoxy-o-phenylene diamide, ll- (p-m-thoxycinnamoyl) ¯N2 -chloracetyl-4-methoxy-o-phenylene
 EMI14.4
 diamide,
 EMI14.5
 Nl-cinnamoyl-N2¯toByloxyacetyl-4-methoxy-o-phenylene diamide, N-einnamoyl-N-chloroacetyl-4-chloro-o-phenylene diamide, Nl-cimlamoyl-N2-chloracetyl-5-methoxy-o-phenylene diamide , N'- (-styrylacryloyl) -rt2-chloroacetyl-4-;

  methoxy-o-phenylene
 EMI14.6
 diamide,
 EMI14.7
 Nl- (-2'-pyridylacryloyl) -N2-chlcracetyl-4-methoxy-o-phenylene
 EMI14.8
 diamide,
 EMI14.9
 Nl- (P -21-pyridylacryloyl) -N 2 -chloracetyl-4-methoxy-o-phenylene
 EMI14.10
 diamide,
 EMI14.11
 Nl- (51-methoxy-31-indolylacetyl) ¯N2 -chloracetyl-o-phenylene
 EMI14.12
 diamide,
 EMI14.13
 N - (/ 3 -21-furylacryloyl) -N 2¯chloracetyl-4-methoxy-o-phenylene
 EMI14.14
 diamide,
 EMI14.15
 N-phenylacetyl-N-chloraoetyl-4-methoxy-o-phenylene diamide, Nl - ("3 -2'-thienylacryloyl) -N2-.chloracetyl-4-methoxy-o-phenylext, e
 EMI14.16
 diamide,
 EMI14.17
 Nl- (5'-methoxy-31-indolylacetyl) ¯, 2 -chloroacetyl-4-methoxy-o-
 EMI14.18
 phenylene diamide,
 EMI14.19
 N1-phenylacetyl-N2-chloroacetyl-4-methyl-o-phenylene diamide, Nl-phenylacetyl-N2-chloracetyl-4-chloro-o-phenylene diamide,

   Nl¯Cinrlamoyl-N2¯ol-chloropropionyl-4-methOXY-O-Phenylene diamide Nl-naphthylacetyl-N2-chloracetyl-4-chloro-o-phenylene diamide, Nl-phenylacetyl-N2-chloracetyl-o-phenylene diamide, etc.



  The derivative of 4-aeyl-µ, 4-dihydro-2 (W) -quinoxalinone (I)
 EMI14.20
 is further prepared by reacting an o-nitrophenylglycine derivative of the formula
 EMI14.21
 

 <Desc / Clms Page number 15>

 wherein R1, R3 and R4 are each as defined above, with an acylating agent of formula (V) and reducing the resulting derivative of N- (o-nitrophenyl) -N-aoylglyoine (III) in the presence of a catalyst.



   Acylation can normally be carried out in an organic solvent in the presence of a basic reagent. As the solvent, benzene, toluene, petroleum ether, petroleum gasoline, ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, pyridine, dimethylformamide, etc. are used. In some cases water is also used. Examples of the basic reagent are tertiary amines such as pyridine, triethylamine and dimethylaniline, as well as inorganic alkalis such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium bicarbonate. sodium. The reaction can be carried out at a temperature below 0 C, but also at room temperature or with low heating.

   As the acylating agent, an acid chloride, an acid bromide, an acid anhydride, a tosyl ester, etc. can be used.



   Specific examples of the substituents in the compounds prepared by the aforementioned acylation are as follows! : R1: hydrogen, methyl, ethyl.
 EMI15.1
 



  82-X-CO: cinnamoyl, p-nitrocinnamoyl, p-chloro-cinnamoyl, p-methoxycinnamoyl, p-methylcinnamoyl, (3 -styryl-acryloyl, p-ethoxycinnamoyl, p-bromocinnamoyl, (3 -2-pyridyl-acryloyl, -2-turylaeryloyl, 3 -2-thienylacryloyl, 5-methoxy-3-indolyl-acetyl, phenylacetyl, 2-pyridylacetyl, 5-methoxy-2-methyl-3- indolylacetyl, Oj-naphthylacryloyl, 1-phenyl-butyroyl, ss -phenylpropionyl.



  R3: hydrogen, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, chlorine, bromine, methyl, ethyl.



  R4: methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, benzyl.
 EMI15.2
 



  The derivative thus obtained of N- (o-nitrophenyl) -ff-acylglycine

 <Desc / Clms Page number 16>

 (III) can be reduced in the presence of a catalyst to the derivative
 EMI16.1
 4-acyl-3,4-dihydro-2 (II) -quinoxalinon3 (I), as previously illustrated.



   Among the novel 4-acyl-3,4-dihydro-2 (1H) quinoxalinone derivatives of the present invention, useful compounds are found which not only show excellent anti-inflammatory activity, but also have very low toxicity.



   The many compounds of the present invention have very low toxicity and when even more than 1000 mg / kg of these compounds are administered orally in rats and mice, these rarely show symptoms of intoxication and occult bloody blood. their faeces is negative. However, the activities of these compounds are much higher than those of 1,2diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine (phenylbutazone) and oxyphenbutazone. Therefore, the therapeutic ratios of the compounds of the present invention are by far much greater than those of any other drugs. Therefore, these compounds are very valuable for practical use.



   The therapeutic ratios of these compounds of the present invention, 1- (p-chlorobenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3indolylacetic acid (Indomethacin) and 1,2-diphenyl-3,5-dioxo- 4-n-butylpyrazolidine (Phenylbutazone) are given in the following table:

 <Desc / Clms Page number 17>

 
 EMI17.1
 
<tb>
<tb> ¯¯¯¯¯¯¯ Effects¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
<tb> dose <SEP> inhibi- <SEP> dose <SEP> lethal <SEP> report <SEP> theratrix <SEP> to <SEP> 50% <SEP> to <SEP> 50% <SEP> at <SEP> canique <SEP> (dose
<tb> of <SEP> edema <SEP> the <SEP> rat <SEP> per <SEP> lethal <SEP> to <SEP> 50%)
<tb> of <SEP> carragee- <SEP> os <SEP> dose <SEP> inhibitriComposé <SEP> nine <SEP> at <SEP> the <SEP> this <SEP> at <SEP> 50% <SEP> of
<tb> Compos <SEP> paw <SEP> post- <SEP> edema <SEP> of
<tb> higher <SEP> of the <SEP> carrageenan
<tb> rat,

   <SEP> per <SEP> os
<tb> (mg / kg) <SEP> (mg / kg)
<tb> acid <SEP> 1- (p-chloro- <SEP> 7.5 <SEP> 15 <SEP> 2.0
<tb> benzoyl) <SEP> -2-methyl-5methoxy-3-indolylacetic
<tb> (Indomethacin)
<tb> 1,2-diphenyl-3,5- <SEP> 320 <SEP> 600 <SEP> 1.9
<tb> dioxo-4-n-butylpyrazolidine
<tb> (Phenylbutazone)
<tb> 4-cinnamoyl-7- <SEP> 120 <SEP>> <SEP> 1,000 <SEP> 8.3
<tb> methoxy-3,4-dihydro-
<tb> 2 <SEP> (1H) -quinoxyalinone
<tb> (present <SEP> compound)
<tb> 4-cinnamoyl-7-chloro- <SEP> 130 <SEP> @ <SEP> 1,000 <SEP> 7.7 <SEP>
<tb> 3,4-dihydro-2 (1H) uinoxalinone
<tb> (present <SEP> compound)
<tb>
 
The Applicant has prepared many other derivatives of 4-acyl-3,4-dihydro-2 (1H)

  -quinoxalinone than the compounds mentioned in the preceding table and it evaluated their pharma- effects. ceuticated in animal testing.



   The Applicant has discovered that many derivatives (I) of
 EMI17.2
 4-acyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, which are prepared by the present invention, are greater than 1- (p-ohloro-benzoyl) -2-methyl-5-methoxy- acid. 3-Indolylacetic (Indomethacin) and 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine (Phenylbutazone) in their therapeutic relationships and of great practical interest.



   These compounds have also been found to have relatively potent analgesic activities according to the Haffner method, as well as antipyretic activities in a pyrogenic test.



   The following examples are given to illustrate the present invention more particularly, without intending to

 <Desc / Clms Page number 18>

 limit the present invention only to these.



  Example 1.



   A mixture of Nl-chlor- is heated at 80 ° C. for 6 hours.
 EMI18.1
 acetyl-N2-cinnamoyl-5-methoxy-o-phenylne diamine (10 g), triethylamine (4.6 g) and potassium carbonate (3.3 g) in methyl-cell.osolve (70 cm3). The precipitate is removed by filtration. The filtrate is concentrated under reduced pressure and mixed with methanol (30 cm3). The precipitated crystals were collected by filtration and washed with a small amount of methanol to give 4-cinnamoyl-7-methoxy-3,4dihydro-2 (1H) -quinoxalinone (7.3 g), mp 233 to 236 C. Recrystallization from dioxane gives pure crystals (5.7 g) melting at 236-237 C.



  Example 2.



   Stirred at 90 C for 4 hours a mixture of N1-phenyl-
 EMI18.2
 acetyl-N 2¯chloracetyl-4-methyl-o-phenylene diamine (2.7 g), potassium carbonate (0.8 g) and triethylamine (1.0 g) in methyl-cellosolve (25 cm3) . The reaction mixture is filtered.



  The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from a mixture of methanol and water to give 4-phenylacetyl-7-methyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone as yellow crystals. P.F. 1480-149 C.



  Example 3.



   Has a solution of metallic sodium (0.2 g) in metha-
 EMI18.3
 Anhydrous nol (30 cm 3) Ni-cinnamoyl-N 2 ¯ohloracetyl-4-ohloro-o-phenylene diamine (2.9 g) is added and the resulting solution is refluxed for 3 hours. The reaction mixture is filtered. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure.



  The residue is recrystallized from a mixture of methanol and water to give 4-cinnamoyl-7-chloro-3,4-dihydro-2 (1H) quinoxalinone as yellow crystals melting at 220-221. vs.

 <Desc / Clms Page number 19>

 



  Example 4.



   Has a solution of metallic sodium (0.7 g) in metha-
 EMI19.1
 anhydrous nol (100 cm3) is added Nl¯ (f.3-phenylpropionyl) N2¯chloracetyl-4-methoxy-o-phenylene diamine (10.5 g) and the resulting solution is heated under reflux for one hour while waving. The precipitate is removed by filtration. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is reoristallized from benzene to give 4 - (- phenylpropionyl) -7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone. P.F. 162-164 C.



  Example 5.



   In the same way as above, we get the 4- (ss-2'-
 EMI19.2
 furylacryloyl) -7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone. P. F. 253-254 C. Example 6.
 EMI19.3
 



  N1- (2-methyl-5'-methoxyy-3'-indolylaaetyl) N2-chloracetyl-4-methoxy-o-phenylene diamine (5.4 g) and potassium carbonate (1.0 g) with methyl cellosolve (50 cm3) and the resulting mixture is heated at 90 ° C. for 4 hours while stirring. The precipitate is removed by filtration. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from a mixture of methanol and benzene to give 4- (2'-methyl-5'-methoxy-3'-indolylacetyl) -7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone in yellow crystals.



  P.F. 222-224 C.



  Example 7.
 EMI19.4
 



  Ni-phenylacetyl-N2¯ohloracetyl-4-methoxyphenylene diamine (10 g) and triethylamine (4.6 g) are added to methyl cellosolve (70 cm3) and the resulting mixture is heated to 85- 90 C for 4 hours while stirring. After cooling, a small quantity of precipitate is removed by filtration: The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. We

 <Desc / Clms Page number 20>

 recrystallizes the residue from a mixture of methanol and water to give 4-phenylacetyl-7-methoxy-3,4-dihydro- 2 (1H) -quinoxalinone as yellow crystals melting at 152-154 vs.



  Example 8.



   In the same way as above we obtain the 4- (ss-2'-
 EMI20.1
 furYlacrYloYl) -7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -cluinoxalînone.



  P.F. 253-254 C.



  Example 9.



   To a mixture of N- (o-nitro-p-methoxyphenyl) -N-phenylacetyl-glycine (2.0 g) and methanol (100 cm3) is added carbon containing 5% palladium (0.4 g) and the resulting mixture is shaken with hydrogen at room temperature. Then the catalyst is removed by filtration. The filtrate is concentrated under reduced pressure. The crystallized precipitate is collected by filtration and recrystallized from a mixture of ethanol and water,
 EMI20.2
 which gives 4-phenylacetyl-7-methoxY-3,4-dihydro-2 (1H) - quinoxalinone as white crystals melting at 152-154 C.



  Elemental analysis calculated (%): C 68.90 H 5.44 N 9.46 found (%): 68.77 5.48 9.41.



  Example 10.



   In the same way as above, 4-phenyl-propionyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone is obtained.



  P.F. 162-164 C.



  Example 11.



   In the same way as above one obtains 4-phenyl-acetyl-7-methyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone, m.p. 148-149 C.



  Example 12.



   To a mixture of 7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone (5.0 g), triethylamine (3.0 g) and toluene (70 cm3) is added dropwise chloride of cinnamoyle (4.8 g) in 20

 <Desc / Clms Page number 21>

 minutes while stirring at room temperature. The resulting mixture is stirred at room temperature for 2 hours.



  The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is mixed with water (100 cm3). The precipitate is collected by filtration and washed with water (50 cm3). which gives crude crystals of 4-cinnamoyl-7-methoxy-3,4-dihydro-
 EMI21.1
 2 (1H) -quinoxalinone. Recrystallization from aqueous dioxane provided pure crystals (5.5 g), m.p. 236-237 * 0. Elemental analysis: calculated (%) C 70.11 H 5.23 N 9.09 found (%): 69.64 5.39 8.90 Example 13.
 EMI21.2
 



  To a mixture of 7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxallnone (5.0 g), potassium carbonate (2.6 g) and tetrahydrofuran (70 cm3) is gradually added chloride of phenylacetyl (4.5 g) and the resulting mixture was stirred at 40-50 ° C. within 2 hours. The precipitate is separated by filtration. The filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is recrystallized from a mixture of ethanol and water to give 4-phenylacetyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone as white crystals. M.p. 153-154.5 C.



  Elemental analysis: calculated (%): C 68.90 H 5.44 N 9.46 found (%): 69.02 5.40 9.52 Example 14.



   In the same way as above, we get the 4-oinna-
 EMI21.3
 moyl-7-ohloro-394-dihydro-2 (1H) -quinoxalinones M.P. 221-222 0, Example 15.



   In the same way as above, 4- (ss -2'furylacryloyl) -3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone is obtained. P.F. 252-254 C.



  Example 16.
 EMI21.4
 



  N- (-2'-furylacryloyl) -2-nitro-4-methoxy- is added

 <Desc / Clms Page number 22>

 anilide (20 g), iron powder (20 g), ammonium chloride (20 g) and water (80 cm3) to methanol (1000 cm3) and the resulting mixture is heated at reflux for 2 hours while stirring. Then 7 g of sodium carbonate was gradually added and the reaction mixture was filtered hot. The filtrate is diluted with water (600 cm3) and allowed to cool. After cooling, the light yellow precipitate is filtered off, washed with aqueous methanol and dried to give the result.
 EMI22.1
 N- (f3 -2'-furylaoryloyl) -2-amino-4-methoxyanilide (15 g) melting at 165-166 C.



  Example 17.



   N-cinnamoyl-2-nitro-4-methoxyanilide (10g), iron powder (10g), ammonium chloride (10g) and de. water (40 cm3) to methanol (200 cm3) and the resulting mixture is heated at reflux for 5 hours while stirring. The reaction mixture is filtered hot. The filtrate is concentrated under reduced pressure to half volume, mixed with water (50 cm3) and cooled with ice. The crystals separated by filtration were collected and recrystallized from aqueous methanol to give N-cinnamoyl-2-amino-4-methoxyanilide (7 g) mp 215-216 C Elemental analysis for calculated C16H16N2O2 (%) C 71.62 H 6.01 N 10.44 found (p3): 71.30 5.87 10.37 Example 18.



   To a solution of N-oinnamoyl-2-nitro-4-methoxyanilide (20 g) in tetrahydrofuran (170 cm3) is added carbon with 5% palladium (2 g) and the resulting mixture is shaken in a hydrogen atmosphere. for 1.5 hours. The reaction mixture is filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure to dryness. The resulting white crystals were collected by filtration and washed with ether (20 cm3) to give the result.

 <Desc / Clms Page number 23>

   il'-3 -phenylpropionyl) -2-amino-4-methoxyanilide in quantitative yield. M.p. 146-147 0.



  Example 19.



   To a solution of N-phenylacetyl-2-nitro-4-methylanilide (8 g) in tetrahydrofuran (60 cm3) is added charcoal with 5% palladium (1 g) and the resulting mixture is shaken in a hydrogen atmosphere. during 2 hours. The reaction mixture is filtered to separate the catalyst. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure, thereby obtaining N1-phenylacetyl-2-amino-4-methylanilide in almost quantitative yield. M.p. 180-181 0.



  Example 20.



   To a solution of N-phenylacetyl-2-nitro-4-methoxyanilide (20 g) in tetrahydrofuran (150 cm3) is added carbon with 5% palladium (1 g) and the resulting mixture is shaken in a hydrogen atmosphere. during 3 hours. The reaction mixture is filtered to separate the catalyst. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residual white crystals are collected by filtration and washed with ether,
 EMI23.1
 which gives almost pure Hi-phenylacetyl-2-amino-4-methoxy-anilide in quantitative yield. P.F. 161-162 C.

   Example 21.
 EMI23.2
 To a solution of N- (21-methyl-51-methoxy-31-indolylacetyl) -2-nitro-4-methoxyanilide (8 g) in tetrahydrofuran (80cm3), is added charcoal with 5% palladium (1g) and the resulting mixture is shaken in a stream of hydrogen for 1.5 hours. The catalyst is separated by filtration. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The solid, residual crystalline is collected by filtration and washed with
 EMI23.3
 ether to give Nl- (21-methyl-51-methoxy-31-indolyl-acetyl) -2-amino-4-methoxyanilide white crystalline powder, mp 162-163 C, in almost quantitative yield.

 <Desc / Clms Page number 24>

 



  Example 22.
 EMI24.1
 A mixture of N-oinnemoyl-2-nitro-4-ohloranilide (20 g), methanol (350 cm3), water (70 cm3) and ammonium chloride (20 g) is heated to reflux while stirring. , time during which iron powder (20 g) is added in portions over 15 minutes. Heating at reflux is continued for 1 hour.



  After gradual addition of sodium carbonate (6 g), the reaction mixture is filtered hot. The material collected on the filter is washed with hot methanol (100 cm3). The filtrate and the washing methanol are combined together, concentrated under reduced pressure to 200 cm3 and diluted with water (100 cm3). The crystals separated by filtration are collected and washed.
 EMI24.2
 with water to give Nl-oinnamoyl-2-amino-4-ohloranilide. M.p. 201-203 C. Example 23.
 EMI24.3
 To a mixture of Y-chloroacetyl-2-amino-5-methoxy-anilide (6.3 g) and triethylamine (1.2 g) in toluene (220 cm3) is added dropwise cinnamoyl chloride (1 , 8 g) at room temperature while stirring. After the dropwise addition, the reaction mixture is heated to 50 ° C. and concentrated under reduced pressure.

   The residue is washed with water and crystallized from acetone to give the residue.
 EMI24.4
 N -chloracetyl-N-oinnamoyl-5-methoxy-o-phenylene diamide in almost quantitative yield. M.p. 179-180 0.



  Example 24.



   In the same way as above, we obtain N1-chlor-
 EMI24.5
 aWtyl-Id2 - ((3 -2'-urylacryloyl) -5-methoxy-o-phenylene-diamine. P. F. 183-184 C. Example 25 ..
 EMI24.6
 A mixture of Nl- (21-methyl-51-methoxy-31-indolyl-acetyl) -2-wnino-4-methoxyanilide (10 g), methyl monochloroacetate (60 cm3) and hydroxide solution is stirred. 10% sodium

 <Desc / Clms Page number 25>

 (14 g) while cooling with ice, during which time chloroacetyl chloride (4.5 g) is added dropwise over 10 minutes. The resulting mixture is stirred at room temperature for 3 hours.

   The precipitate is collected by filtration, washed with water and recrystallized from
 EMI25.1
 Aqueous dioxane to give Nl- (21-methyl-5e-methoxy-31indolylacetyl) -N2-ohloracety3-4-methoxr-o-phenylene diamide (8 g) as white crystals, melting at 214-215 * 0. Example 26.
 EMI25.2
 Stir a mixture of Nl-cinnamoyl-2-amino-4-ohloranilide (8 g), methyl monochloroacetate (30 cm3) and 10% sodium hydroxide solution (20 g) while cooling in ice. , time during which chloroacetyl chloride (4.6 g) is added dropwise over 10 minutes. Stirring is continued for 3 hours at room temperature.

   The precipitate is collected by filtration; it is washed with water and recrystallized from aqueous acetone to obtain N1-cinnamoyl-
 EMI25.3
 N2-chloroacetyl-4-ohloro-o-phenylene diamide (6.5 g), B.9, 162-164 C.



  Example 27.
 EMI25.4
 



  A mixture of N1-phenylaoetyl-2-amino-4-methylanilide (5 g), methyl monochloroacetate (20 em3) and 10% sodium hydroxide solution (12 g) is stirred while cooling in ice. , time during which chloroacetyl chloride (2.8 g) is added dropwise. When the dropwise addition is complete, stirring is continued at room temperature for 3 hours.

   The precipitate is collected by filtration, washed with water and recrystallized from acetic acid.
 EMI25.5
 aqueous tone, which gives Nl¯phenylaoetyl-N2-chloraoetyl-4- 'methyl-o-phenylene diamide (3.5 g) as white crystals, melting at 168-169 C.

 <Desc / Clms Page number 26>

 Example 28.
 EMI26.1
 A mixture of Nl¯ (3-phenylpropionyl) -2-amino-4-methoxyanilide (15 g), methyl monochloroacetate (50 cm3) and 10% sodium hydroxide solution (40 g) is stirred while cooling with ice, during which time chloroacetyl chloride (9 g) is added dropwise over 15 minutes. Then the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours.

   The precipitate is collected by filtration, washed with water and recrystallized from a mixture.
 EMI26.2
 of acetone and water to give N1- (-phenylpropionyl) -N2-ohloroacetyl-4-methoxy-o-phenylene diamide (14 g) as white crystals, melting at 153-154 C. Example 29.
 EMI26.3
 A mixture of N1-phenylacetyl-2-amino-4-methoxyanilide (13 g), methyl monochloroacetate (70 cm3) and 10% sodium hydroxide solution (30 g) is stirred while cooling to ice, during which time is added dropwise chloroacetyl chloride (7.3 g) over 15 minutes. Stirring is continued at room temperature for 3 hours.

   The precipitate is collected by filtration, washed with water and recrystallized from 80% dioxane to give the
 EMI26.4
 N1-phenylacetyl-N 2¯ohloracetyl-4-methoxy-o-phenylene diamide (12 g) as white crystals, melting at 176-177 C.



  Example 30.



   In the same manner as above, we obtain Nl-cinna-moyl-N2-chloracetyl-4-methoxy-o-phenylene diamide, m.p. 179-180 C.



  Example 31.



   In the same way as above, we obtain the N1- (ss -2'-
 EMI26.5
 furylacryloyl) -N2-chloroacetyl) -4-methoxy-o-phenylene diamide. P.F. 183-184 C.

 <Desc / Clms Page number 27>

 Example 32.
 EMI27.1
 To a mixture of ethyl Nl- (2-nitro-4-methoxyphenyl) -glyoinate (5.1 g) and triethylamine (3.0 g) in benzene is added dropwise cinnamoyl chloride (4, 0 g) while stirring and cooling in ice. After the dropwise addition, stirring is continued at room temperature for 30 minutes. Then the resulting mixture is gently heated for 1 hour. The solvent is removed by distillation under reduced pressure.

   The residue is washed with water, extracted with hot ethanol and subjected to reoristal.
 EMI27.2
 lization yielding ethyl Ni-cinnamoyl-N '- (2-nitro-4-methoxy-phenyl) -glycinate (4.8 g) Elemental analysis for calculated C20H20N2O6 (%): C 62.49 H 5 , 24 N 7.29 Found (%) 62.36 5.53 7.43 Example 33.



   In the same way that above we obtain the N1- (ss-2'-
 EMI27.3
 furylacryloyl) -Nl¯ (2-nitro-4-methoxYPhenyl) -glycinate ethyl.



   CLAIMS.

** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.

Claims (1)

1.- Dérivé de 4-acyl-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone de formule : EMI27.4 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un alcoyle inférieur, R2 est un groupe aromatique ou hétérocyclique contenant de l'oxygène, du soufre ou de l'azote, substitué ou non par de l'halogène, un alcoxy, nitro ou alcoyle, R est un atome d'hy- drogène, un alcoxy, un alcoylthio, un atome d'halogène ou un <Desc/Clms Page number 28> alcoyle et X est une chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée ou non saturée n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone. 1.- Derivative of 4-acyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone of formula: EMI27.4 in which R1 is a hydrogen atom or a lower alkyl, R2 is an aromatic or heterocyclic group containing oxygen, sulfur or nitrogen, whether or not substituted by halogen, an alkoxy, nitro or alkyl , R is a hydrogen atom, an alkoxy, an alkylthio, a halogen atom or a <Desc / Clms Page number 28> alkyl and X is a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon chain having no more than 4 carbon atoms. 2. - Procédé de préparation de dérivés de 4-acyl-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un composé phényléne diamide de formule (II): EMI28.1 dans laquelle R1, R2, R3 et X ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1 et Y est un atome d'halogène ou un résidu ester, avec une base. 2. - Process for the preparation of derivatives of 4-acyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone according to claim 1, characterized in that a phenylene diamide compound of formula (II) is treated: EMI28.1 wherein R1, R2, R3 and X have the same meanings as given in claim 1 and Y is a halogen atom or an ester residue, with a base. 3.- Procédé de préparation de dérivés de 4-acyl-394-dihy- dro-2(1H)-quinoxalinone suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un dérivé de N-(o-nitrophényl)-N-acylglycine de formule (III) EMI28.2 dans laquelle R1, R2, R3 et X ont les mêmes significations que oelles données à la revendication 1 et R4 est un atome d'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un benzyle, en présence d'un catalyseur. 3.- Process for the preparation of derivatives of 4-acyl-394-dihy- dro-2 (1H) -quinoxalinone according to claim 1, characterized in that a derivative of N- (o-nitrophenyl) -N- is reduced acylglycine of formula (III) EMI28.2 wherein R1, R2, R3 and X have the same meanings as given in claim 1 and R4 is hydrogen, lower alkyl or benzyl, in the presence of a catalyst. 4.- Procédé de préparation de dérivés de 4-acyl-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de quinoxalinone de formu- le (IV) EMI28.3 <Desc/Clms Page number 29> dans laquelle R1 et R3 ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1, avec un composé de formule (V) R2 - X - CO - Z (V) dans laquelle R2 et X ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1 et Z est un atome d'halogène ou un résidu ester, en présence d'un réactif basique. 4.- Process for the preparation of derivatives of 4-acyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone according to claim 1, characterized in that reacting a quinoxalinone compound of formula (IV) EMI28.3 <Desc / Clms Page number 29> in which R1 and R3 have the same meanings as those given in claim 1, with a compound of formula (V) R2 - X - CO - Z (V) in which R2 and X have the same meanings as those given in claim 1 and Z is a halogen atom or an ester residue, in the presence of a basic reagent. 5.- Procédé de préparation de dérivés de 4-acyl-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone suivant la revendication 1, caractérise en ce qu'on fait réagir un dérivé d'o-aminoanilide de formule (VI) : EMI29.1 dans laquelle R2, R3 et X ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1, avec un composé de formule (VII) : EMI29.2 dans laquelle R1 a la même signification que oelle donnée à la revendication 1 et Y et Z sont un atome d'halogène ou un résidu ester, et en ce qu'on traite le dérivé d'o-phénylène diamide résultant de formule (II) : EMI29.3 dans laquelle R1, R2, R3, X et Y ont les mêmes significations que celles définies plus haut, avec une base. 5.- Process for the preparation of 4-acyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinoxalinone derivatives according to claim 1, characterized in that an o-aminoanilide derivative of formula (VI) is reacted. : EMI29.1 in which R2, R3 and X have the same meanings as those given in claim 1, with a compound of formula (VII): EMI29.2 in which R1 has the same meaning as given in claim 1 and Y and Z are a halogen atom or an ester residue, and in that the resulting o-phenylene diamide derivative of formula (II) is treated : EMI29.3 in which R1, R2, R3, X and Y have the same meanings as those defined above, with a base. 6. - procédé de préparation de dérivés de 4-acyl-3,4-dihdro-2(lH)-quinoxalinone suivant la revendication 1, caractérisé. en ce qu'on réduit un dérivé d'o-nitranilide de formule (VIII): <Desc/Clms Page number 30> EMI30.1 dans laquelle R, R3 et X ont les mêmes, significations que celles données à la revendication 1, en présence d'un métal, en ce qu'on fait réagir le dérivé d'o-aminoanilide résultant de formule (VI) EMI30.2 dans laquelle R2, R3 et X ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1, avec un composé de formu- le (VII) : 6. - Process for the preparation of derivatives of 4-acyl-3,4-dihdro-2 (1H) -quinoxalinone according to claim 1, characterized. in that an o-nitranilide derivative of formula (VIII) is reduced: <Desc / Clms Page number 30> EMI30.1 in which R, R3 and X have the same meanings as those given in claim 1, in the presence of a metal, in that the resulting o-aminoanilide derivative of formula (VI) is reacted EMI30.2 in which R2, R3 and X have the same meanings as those given in claim 1, with a compound of formula (VII): EMI30.3 dans laquelle R1 est comme défini à la revendication 1 et X et Y sont un atome d'halogène ou un résidu ester, et en ce qu'on traite le composé résultant de formule (II) EMI30.4 dans laquelle R1, R2, R3, X et Y ont les mêmes significations que celles définies plus haut, avec une base, 7.- Procédé de préparation de dérivés de 4-acyl-3,4-dihydro-(2(lH)-quinoxalinone suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'o-aminoanilide de for- mule (IX) : EMI30.5 dans laquelle R1 et R3 ont les mêmes significations que celles <Desc/Clms Page number 31> données à la revendication 1 et Y est un atome d'halogène ou un résidu ester, avec un composé de formule (V): EMI30.3 wherein R1 is as defined in claim 1 and X and Y are a halogen atom or an ester residue, and treating the resulting compound of formula (II) EMI30.4 in which R1, R2, R3, X and Y have the same meanings as those defined above, with a base, 7.- A process for the preparation of derivatives of 4-acyl-3,4-dihydro- (2 (1H) -quinoxalinone according to claim 1, characterized in that an o-aminoanilide derivative of formula is reacted. (IX): EMI30.5 in which R1 and R3 have the same meanings as those <Desc / Clms Page number 31> given in claim 1 and Y is a halogen atom or an ester residue, with a compound of formula (V): : Z - CO - X - R2 (V) dans laquelle R2 est comme défini à la revendication 1 et Z est un atome d'halogène ou un résidu ester, et en ce qu'on traite le dérivé d'o-phénylène diamide résultant de formule : EMI31.1 dans laquelle R1, R2, R3, X et Y sont comme défini plus haut, aveu une base. : Z - CO - X - R2 (V) wherein R2 is as defined in claim 1 and Z is a halogen atom or an ester residue, and in that the o-phenylene diamide derivative resulting from formula : EMI31.1 in which R1, R2, R3, X and Y are as defined above, having a base. 8,- Procédé de préparation de dérivés de 4-acyl-3,4-dihdro-2(lH)-quinoxalinone suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de phénylglyoine de formu- le (X) : EMI31.2 dans laquelle R1 et R3 sont comme défini à la revendication 1 et R4 est un atome d'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un benzyle, avec un agent d'acylation de formule t R2- CO- X - Z dans laquelle R2 et X ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1 et Z est un atotxe d'halogène ou un résidu ester, et en ce qu'on réduit le dérivé de N-acylphénylglycine résultant de formule (III) : 8, - Process for the preparation of derivatives of 4-acyl-3,4-dihdro-2 (1H) -quinoxalinone according to claim 1, characterized in that a phenylglyoine derivative of formula (X) is reacted: EMI31.2 wherein R1 and R3 are as defined in claim 1 and R4 is hydrogen, lower alkyl or benzyl, with an acylating agent of formula t R2- CO- X - Z in which R2 and X have the same meanings as those given in claim 1 and Z is a halogen atom or an ester residue, and in that the resulting N-acylphenylglycine derivative is reduced of formula (III): EMI31.3 <Desc/Clms Page number 32> dans laquelle R1, R2,R3, R4 et X sont comme défini plus haut, en présence d'un catalyseur. EMI31.3 <Desc / Clms Page number 32> wherein R1, R2, R3, R4 and X are as defined above, in the presence of a catalyst. 9.- Composition pharmaceutique comprenant un support inerte et comme constituant aotif essentiel un dérivé de 4-aoyl-3,4- EMI32.1 dihydro-2(lX)-quinoralinone selon la revendication 1. 9.- Pharmaceutical composition comprising an inert carrier and as essential constituent a derivative of 4-aoyl-3,4- EMI32.1 dihydro-2 (lX) -quinoralinone according to claim 1.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0029992A1 (en) * 1979-11-29 1981-06-10 Roche Diagnostics GmbH Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP0509398B1 (en) * 1991-04-15 2001-09-19 Aventis Pharma Deutschland GmbH Quinoxalines, process for their preparation and their use
US6369057B1 (en) 1991-04-15 2002-04-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Quinoxalines, processes for their preparation and their use

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