Nouveaux dérivés de 5-phényl-tétrazoles.
La présente invention est relative à de noudérivés de
veaux/5-phényl-tétrazole , ainsi qu'à leur préparation.
Les nouveaux dérivés de 5-phényl-tétrazole, conformes à la présente invention, sont des composés qui répondent à la formule générale suivante :
<EMI ID=1.1>
dans laquelle X est un atome d'halogène, un groupe azido
<EMI ID=2.1>
ne ou un radical alkyle inférieur; R2 est un radical phényle, furyle ou thiényle et h est égal à 0, 1 ou 2.
L'invention concerne aussi les sels pharma- ceutiquement acceptables des composés en question.
La demanderesse a découvert que les nouveaux dérivés de 5-phényl-tétrazole de formule générale (I) possédaient des propriétés diurétiques et salidiurétiques remarquables.
Les nouveaux composés conformes à la présente invention peuvent se préparer, par exemple, selon l'un des procédés suivants : a) réaction de composés répondant à la formule générale suivante :
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
nitreux ou un de leurs dérivés réactifs ; ou
n b) réaction de composés répondant à la formule générale suivante :
<EMI ID=5.1>
dans laquelle X possède les significations précitées et Hal est un atome d'halogène, sur une amine répondant à la formule générale suivante :
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
précitées ; ou - c) réaction de composés répondant à la formule générale suivante :
<EMI ID=8.1>
dans laquelle X possède les significations précitées, sur un composé répondant à la formule générale suivante :
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
possèdent les significations précitées ; ou d) réaction de composés répondant à la formule générale (V), sur des composés répondant à la formule générale suivante :
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
précitées, avec-hydrogénation simultanée ou subséquente ; ou <EMI ID=13.1> gène, réaction de composés de la formule générale (V), sur des dérivés réactifs d'acides carboxyliques répondant à la formule générale suivante :
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
tées, suivie d'une réduction, avec, si cela se révèle sou-haitable, une conversion ultérieure des composés obtenus en leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Pour la transformation du substituant Y en un noyau tétrazole, on fait réagir les composés de formule (II) dans laquelle Y est un groupe nitrile, imido-ester ou amidine, sur de l'acide hydrazoïque ou un sel de ce dernier. La réaction avec l'acide hydrazoïque a lieu en chauffant simplement les constituants réactionnels dans un sol- vant inerte, de préférence dans le diméthylformamide. Au lieu d'acide hydrazoïque, il est plus avantageux d'utiliser les sels de métaux alcalins de ce dernier, par exemple l'azoture de sodium, qui sont plus faciles à manipuler et
<EMI ID=16.1>
addition d'un halogénure d'ammonium. Lorsque Y est un groupe amidrazone, ce dernier est transformé en un noyau tétrazole par réaction sur de l'acide nitreux ou sur les esters ou sels de ce dernier.
Pour l'amination de composés de formule (III) avec des composés de formule (IV), il est nécessaire d'
<EMI ID=17.1>
atome d'halogène Hal est échangé plus aisément et rapidement que le substituant X. En général, ceci est même le cas lorsque les substituants sont identiques; cependant, étant donné que les atomes de fluor sont échangés d'une manière particulièrement aisée, la sélectivité de la réaction et son rendement peuvent être augmentés en utilisant des dérivés fluorés (III) correspondants. L'échange a lieu de la meilleure façon à la température la plus basse possi- <EMI ID=18.1>
le dioxanne; cependant, on a constaté que le tétrahydrofuranne convenait tout particulièrement bien à cette fin. Il est cependant également possible d'utiliser un excès
de l'amine de formule (IV) comme solvant.
Comme composés de formule (VI) avec un groupe ester réactif, on peut utiliser, par exemple, des halogénures et des esters sulfoniques que l'on peut aisément séparer, comme des tosylates, des brosylates ou des mésylates.
Lorsque l'on fait réagir des composés de formule
(V) sur des composés carbonylés (VII), on obtient alors les bases de Schiff correspondances que l'on peut ensuite hydrogéner, soit catalytiquement, soit en utilisant des agents réducteurs, par exemple, le borohydrure de sodium ou le diméthylaminoborane. Au surplus, il est possible de pratiquer une amination réductrice des composés carbonylés. de formule (VII) avec des composés de formule (V), en présence d'acide formique, conformément à une-réaction à un seul stade, en se servant de la réaction de Leuckart.
Comme dérivés réactifs d'acides carboxyliques de formule (VIII), on utilise de préférence les halogénures ou les esters et les amides d'acides carboxyliques N-substitués obtenus à titre de produits intermédiaires sont réduits avec des agents réducteurs puissants, par exemple l'hydrure de lithium aluminium.
Comme sels physiologiquement compatibles, on préfère tout particulièrement les sels avec des métaux alcalins, des métaux alcalino-terreux et les sels d'ammo- nium. Ces sels se préparent de manière connue, par exemple, par réaction avec une solution d'un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium, ou avec une solution aqueuse d'ammoniac ou avec les carbonates correspondants.
Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention comprennent au moins un des nouveaux dérivés de 5-phényl-tétrazole, en mélange à un diluant ou ' excipient pharmaceutique solide ou liquide.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière.
EXEMPLE 1
<EMI ID=19.1>
On a dissous 8,75 g de 4-chloro-2-furfurylamino5-sulfamoyl-benzonitrile dans 100 ml de diméthylformamide, on a mélangé cette solution à 3,6 g d'azoture de sodium et à 3,02 g de chlorure d'ammonium pour ensuite chauffer le tout à 100[deg.]C pendant 3 heures, sous agitation. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous vide et on a dissous le résidu huileux par.l'addition d'eau et d'une solution 2 normale en hydroxyde de sodium. On a purifié la so-
<EMI ID=20.1>
a filtrée et faiblement acidifiée avec de l'acide acétique. On a séparé le produit précipité par filtration sous succion, on l'a lavé, séché et recristallisé dans du méthanol. On a ainsi obtenu du 5-(4'-chloro-2'-furfurylamino-5'sulfamoyl)-phényl-tétrazole (5,7 g - 57 % de la théorie) qui possédait un point de fusion de 220-223[deg.]C.
On a préparé le 4-chloro-2-furfurylamino-5- sulfamoyl-benzonitrile servant de matière de départ, de la manière suivante :
On a porté 210 ml de chlorure de thionyle et
<EMI ID=21.1>
à l'ébullition au reflux pendant 4 heures. Après élimination de l'excès de chlorure de thionyle en se servant de benzène comme agent d'entraînement, on a refroidi le résidu et on l'a soigneusement mélangé à 200 ml d'une solution aqueuse concentrée et froide d'ammoniac. Après
12 heures, on a évaporé le mélange réactionnel sous vide et on l'a filtré sous succion. On a porté 21,6 g du 4-chloro-2-fluoro-5-sulfamoyl-benzamide ainsi obtenu
(P.F. 198-201[deg.]C) à l'ébullition au reflux avec 65 ml d'oxychlorure de phosphore pendant 2 heures. Après élimination de l'excès d'oxychlorure de phosphore, on a soigneusement mélangé le mélange réactionnel, sous re- froidissement, à de l'eau glacée, puis on l'a vigoureusement agité et soumis ensuite à une filtration sous succion.
On a ainsi obtenu 15,6 g de 4-chloro-2-fluoro- 5-sulfamoyl-benzonitrile qui possédait un point de fusion de 168-171[deg.]C.
On a introduit 8,65 g de ce nitrile dans 22 ml de furfurylamine, une puissante réaction exothermique conduisant à une entrée en solution complète. On a immédiatement refroidi la solution qui possédait une température de
80 à 90[deg.]C, jusqu'à la température ambiante et, après 30 minutes, on l'a d'abord mélangée à de l'eau et ensuite à de l'acide acétique jusqu'à ce qu'elle présentât une réaction faiblement acide. On a vigoureusement agité le mélange réactionnel ainsi obtenu, on l'a filtré sous succion, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché. On a obtenu 11,3 g de 4-chloro-2-furfurylamino-5-sulfamoyl-benzonitrile qui possédait un point de fusion de 238-242[deg.]C
(décomposition).
On a obtenu les composés suivants d'une manière - analogue à celle décrite ci-dessus :
5- (4 ' -chloro-5 ' -suif amoy 1-2 ' -thiénylamino ) -phényl-tétrazole
(P.F. 218-221[deg.]C ; rendement 37 % de la théorie).
Obtenu par la réaction de 4-chloro-5-sulfamoyl-
<EMI ID=22.1>
2-thénylamino-benzonitrile (P.F. 170-174[deg.]C) sur de l'azoture de sodium et du chlorure d'ammonium.
Le 4-chloro-5-sulfamoyl-2-thénylamino-benzonitrile utilisé comme matière de départ a été obtenu par la réaction de 4-chloro-2-fluoro-5-sulfamoyl-benzonitrile . sur de la thiénylamine dans du tétrahydrofuranne anhydre.
<EMI ID=23.1>
phényl-tétrazole
(P.F. 203-210[deg.]C. Le sel de sodium, qui a résisté à l'hydrolyse., possédait un point de fusion de 232-238[deg.]C. Rendement
43 % de la 'théorie).
Obtenu par la réaction de 4-chloro-2-(a-méthyl-
<EMI ID=24.1>
145[deg.]C) sur de l'azoture de sodium et du chlorure d'ammonium.
Le 4-chloro-2-(a-méthyl-�-phényl)-éthylamino-5sulfamoyl-benzonitrile, utilisé comme matière de départ, a été obtenu par la réaction de 4-chloro-2-fluoro-5-sulfamoyl-:
benzonitrile, sur un excès d'a-méthyl-P-phényl-éthylamine
(benzédrine).
<EMI ID=25.1>
(P.F.. 251-252[deg.]C. Le sel de sodium, qui a résisté à l'hydrolyse, possédait un point de fusion de 279-281[deg.]C).
Obtenu par la réaction de 2-benzyiamino-4-chloro5-sulfamoyl-benzonitrile (P.F. 222-223[deg.]C) sur de L'azoture de sodium et du chlorure d'ammonium.
Le 2-benzylamino-4-chloro-5-sulfamoyl-benzonitrile, utilisé comme matière de départ, a été obtenu par la réaction de 2-benzylamino-4-chloro-5-sulfamoyl-benzamide sur de l'oxychlorure de phosphore.
<EMI ID=26.1>
tétrazole
(P.F. 242-243[deg.]C. Le sel de sodium, qui a résista à l'hydrolyse, possédait un point de fusion de 263-265[deg.]C).
Obtenu par la réaction de 4-chloro-2-phénéthyl-
<EMI ID=27.1>
azoture de sodium et du chlorure d'ammonium.
Le 4-chloro-2-phénéthylamino-5-sulfamoyl-benzonitrile, utilisé comme matière de départ, a été obtenu par la réaction de 4-chloro-2-phénéthylamino-5-sulfamoylbenzamide (P.F. 225[deg.]C) sur de l'oxychlorure de phosphore.
EXEMPLE 2
<EMI ID=28.1>
tétrazole.
On a dissous 2 g de 5-(2'-amino-4'-trifluorométhyl-5'-sulfamoyl)-phényl-tétrazole et 4 ml de benzaldéhyde dans 20 ml de diméthylformamide, on y a ajouté 1 g de sulfate de sodium anhydre et on a laissé reposer le mélange réactionnel pendant 18 heures à la température ambiante. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous vide. On a ensuite repris le résidu dans 40 ml de méthanol et 8 ml d'eau et on a mélangé le tout, par fractions, à 0,6 g de borohydrure de sodium. Après 1 heure, on a chassé le méthanol par distillation sous vide, on a introduit le résidu dans de l'eau et on a acidifié le tout avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a séparé le produit brut précipité par filtration sous succion, on a lavé le produit filtré,
<EMI ID=29.1>
éthanol. On a ainsi obtenu 0,58 g (22 % de la théorie) de 5-(2'-benzylamino-4'-trifluorométhyl-5'-sulfamoyl)-phényltétrazole qui possédait un point de fusion de 232[deg.]C (décomposition).
Le 5-(2'-amino-4'-trifluorométhyl-5'-sulfamoyl)phényl-tétrazole, utilisé comme matière de départ, a été préparé de la manière suivante :
On a chauffé 24 g de 2-amino-4-trifluorométhylbenzonitrile, 16,9 g d'azoture de sodium et 13,9 g de chlorure d'ammonium, sous agitation, pendant 30 heures, à 100[deg.]C, dans 360 ml de diméthylformamide et 36 ml d'eau. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous vide, on a mélangé.le résidu huileux à de l'eau et on a rendu le mélange alcalin à l'aide d'une solution diluée d'hydroxyde
<EMI ID=30.1>
aide de chlorure de méthylène, on a traité la phase aqueuse par du charbon de bois activé, on l'a filtrée et acidifiée
New derivatives of 5-phenyl-tetrazoles.
The present invention relates to nouderives of
calves / 5-phenyl-tetrazole, as well as their preparation.
The new 5-phenyl-tetrazole derivatives, in accordance with the present invention, are compounds which correspond to the following general formula:
<EMI ID = 1.1>
where X is a halogen atom, an azido group
<EMI ID = 2.1>
ne or a lower alkyl radical; R2 is a phenyl, furyl or thienyl radical and h is equal to 0, 1 or 2.
The invention also relates to the pharmaceutically acceptable salts of the compounds in question.
The Applicant has discovered that the new 5-phenyl-tetrazole derivatives of general formula (I) have remarkable diuretic and salidiuretic properties.
The new compounds in accordance with the present invention can be prepared, for example, according to one of the following processes: a) reaction of compounds corresponding to the following general formula:
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
nitrous or one of their reactive derivatives; or
n b) reaction of compounds corresponding to the following general formula:
<EMI ID = 5.1>
in which X has the abovementioned meanings and Hal is a halogen atom, on an amine corresponding to the following general formula:
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
aforementioned; or - c) reaction of compounds corresponding to the following general formula:
<EMI ID = 8.1>
in which X has the abovementioned meanings, on a compound corresponding to the following general formula:
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
have the above meanings; or d) reaction of compounds corresponding to the general formula (V), with compounds corresponding to the following general formula:
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
above, with simultaneous or subsequent hydrogenation; or <EMI ID = 13.1> gene, reaction of compounds of general formula (V), on reactive carboxylic acid derivatives corresponding to the following general formula:
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
tees, followed by reduction, with, if desired, a subsequent conversion of the compounds obtained into their pharmaceutically acceptable salts.
For the transformation of the Y substituent into a tetrazole ring, the compounds of formula (II) in which Y is a nitrile, imido-ester or amidine group are reacted with hydrazoic acid or a salt thereof. The reaction with hydrazoic acid takes place by simply heating the reaction components in an inert solvent, preferably in dimethylformamide. Instead of hydrazoic acid, it is more advantageous to use the alkali metal salts of the latter, for example sodium azide, which are easier to handle and
<EMI ID = 16.1>
addition of an ammonium halide. When Y is an amidrazone group, the latter is transformed into a tetrazole nucleus by reaction with nitrous acid or with esters or salts of the latter.
For the amination of compounds of formula (III) with compounds of formula (IV), it is necessary to
<EMI ID = 17.1>
halogen atom Hal is exchanged more easily and quickly than the substituent X. In general, this is even the case when the substituents are the same; however, since the fluorine atoms are exchanged in a particularly easy manner, the selectivity of the reaction and its yield can be increased by using corresponding fluorinated (III) derivatives. The exchange takes place in the best way at the lowest possible temperature - <EMI ID = 18.1>
dioxane; however, tetrahydrofuran has been found to be particularly suitable for this purpose. However, it is also possible to use an excess
amine of formula (IV) as solvent.
As compounds of formula (VI) with a reactive ester group, there can be used, for example, halides and sulfonic esters which can be easily separated, such as tosylates, brosylates or mesylates.
When reacting compounds of formula
(V) on carbonyl compounds (VII), the corresponding Schiff bases are then obtained which can then be hydrogenated, either catalytically or by using reducing agents, for example sodium borohydride or dimethylaminoborane. In addition, it is possible to carry out a reductive amination of the carbonyl compounds. of formula (VII) with compounds of formula (V), in the presence of formic acid, according to a single-stage reaction, using the Leuckart reaction.
As reactive derivatives of carboxylic acids of formula (VIII), halides or esters are preferably used, and the amides of N-substituted carboxylic acids obtained as intermediates are reduced with strong reducing agents, for example. lithium aluminum hydride.
As physiologically compatible salts, most preferred are salts with alkali metals, alkaline earth metals and ammonium salts. These salts are prepared in a known manner, for example, by reaction with a solution of an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide, or with an aqueous solution of ammonia or with the corresponding carbonates.
The pharmaceutical compositions according to the present invention comprise at least one of the novel derivatives of 5-phenyl-tetrazole, in admixture with a solid or liquid pharmaceutical diluent or excipient.
The examples which follow illustrate the present invention without, however, limiting the latter.
EXAMPLE 1
<EMI ID = 19.1>
8.75 g of 4-chloro-2-furfurylamino5-sulfamoyl-benzonitrile were dissolved in 100 ml of dimethylformamide, this solution was mixed with 3.6 g of sodium azide and 3.02 g of sodium chloride. ammonium and then heat the whole to 100 [deg.] C for 3 hours, with stirring. The solvent was then removed by vacuum distillation, and the oily residue was dissolved by the addition of water and normal sodium hydroxide solution. We purified the so-
<EMI ID = 20.1>
filtered and weakly acidified with acetic acid. The precipitated product was filtered off with suction, washed, dried and recrystallized from methanol. There was thus obtained 5- (4'-chloro-2'-furfurylamino-5'sulfamoyl) -phenyl-tetrazole (5.7 g - 57% of theory) which had a melting point of 220-223 [deg .]VS.
Starting material 4-chloro-2-furfurylamino-5-sulfamoyl-benzonitrile was prepared as follows:
210 ml of thionyl chloride were brought in and
<EMI ID = 21.1>
boiling under reflux for 4 hours. After removing the excess thionyl chloride using benzene as an entraining agent, the residue was cooled and mixed thoroughly with 200 ml of a cold concentrated aqueous ammonia solution. After
12 hours, the reaction mixture was evaporated in vacuo and filtered with suction. 21.6 g of the 4-chloro-2-fluoro-5-sulfamoyl-benzamide thus obtained were brought
(M.p. 198-201 [deg.] C) at reflux boiling with 65 ml of phosphorus oxychloride for 2 hours. After removing the excess phosphorus oxychloride, the reaction mixture was thoroughly mixed, under cooling, with ice-water, then stirred vigorously and then subjected to suction filtration.
There was thus obtained 15.6 g of 4-chloro-2-fluoro-5-sulfamoyl-benzonitrile which had a melting point of 168-171 [deg.] C.
8.65 g of this nitrile were introduced into 22 ml of furfurylamine, a powerful exothermic reaction leading to entry into complete solution. The solution which had a temperature of
80 to 90 [deg.] C, to room temperature and after 30 minutes it was mixed first with water and then with acetic acid until it was a weakly acidic reaction. The reaction mixture thus obtained was vigorously stirred, filtered with suction, washed with water and dried. 11.3 g of 4-chloro-2-furfurylamino-5-sulfamoyl-benzonitrile were obtained which had a melting point of 238-242 [deg.] C
(decomposition).
The following compounds were obtained in a manner analogous to that described above:
5- (4 '-chloro-5' -suif amoy 1-2 '-thienylamino) -phenyl-tetrazole
(M.p. 218-221 [deg.] C; yield 37% of theory).
Obtained by the reaction of 4-chloro-5-sulfamoyl-
<EMI ID = 22.1>
2-thenylamino-benzonitrile (m.p. 170-174 [deg.] C) over sodium azide and ammonium chloride.
4-Chloro-5-sulfamoyl-2-thenylamino-benzonitrile used as starting material was obtained by reaction of 4-chloro-2-fluoro-5-sulfamoyl-benzonitrile. on thienylamine in anhydrous tetrahydrofuran.
<EMI ID = 23.1>
phenyl-tetrazole
(M.p. 203-210 [deg.] C. The sodium salt, which resisted hydrolysis., Had a melting point of 232-238 [deg.] C. Yield
43% of 'theory).
Obtained by the reaction of 4-chloro-2- (a-methyl-
<EMI ID = 24.1>
145 [deg.] C) over sodium azide and ammonium chloride.
4-Chloro-2- (a-methyl - � -phenyl) -ethylamino-5sulfamoyl-benzonitrile, used as a starting material, was obtained by the reaction of 4-chloro-2-fluoro-5-sulfamoyl -:
benzonitrile, on excess of α-methyl-P-phenyl-ethylamine
(benzedrine).
<EMI ID = 25.1>
(M.p. 251-252 [deg.] C. The sodium salt, which resisted hydrolysis, had a melting point of 279-281 [deg.] C).
Obtained by the reaction of 2-benzyiamino-4-chloro5-sulfamoyl-benzonitrile (m.p. 222-223 [deg.] C) with sodium azide and ammonium chloride.
2-Benzylamino-4-chloro-5-sulfamoyl-benzonitrile, used as a starting material, was obtained by the reaction of 2-benzylamino-4-chloro-5-sulfamoyl-benzamide with phosphorus oxychloride.
<EMI ID = 26.1>
tetrazole
(M.p. 242-243 [deg.] C. The sodium salt, which resisted hydrolysis, had a melting point of 263-265 [deg.] C).
Obtained by the reaction of 4-chloro-2-phenethyl-
<EMI ID = 27.1>
sodium azide and ammonium chloride.
4-Chloro-2-phenethylamino-5-sulfamoyl-benzonitrile, used as a starting material, was obtained by the reaction of 4-chloro-2-phenethylamino-5-sulfamoylbenzamide (PF 225 [deg.] C) on phosphorus oxychloride.
EXAMPLE 2
<EMI ID = 28.1>
tetrazole.
2 g of 5- (2'-amino-4'-trifluoromethyl-5'-sulfamoyl) -phenyl-tetrazole and 4 ml of benzaldehyde were dissolved in 20 ml of dimethylformamide, to which were added 1 g of anhydrous sodium sulfate. and the reaction mixture was allowed to stand for 18 hours at room temperature. The solvent was then removed by vacuum distillation. The residue was then taken up in 40 ml of methanol and 8 ml of water and the whole was mixed in fractions with 0.6 g of sodium borohydride. After 1 hour, the methanol was removed by vacuum distillation, the residue was introduced into water and the whole was acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitated crude product was separated by filtration under suction, the filtered product was washed,
<EMI ID = 29.1>
ethanol. There was thus obtained 0.58 g (22% of theory) of 5- (2'-benzylamino-4'-trifluoromethyl-5'-sulfamoyl) -phenyltetrazole which had a melting point of 232 [deg.] C ( decomposition).
5- (2'-Amino-4'-trifluoromethyl-5'-sulfamoyl) phenyl-tetrazole, used as starting material, was prepared as follows:
24 g of 2-amino-4-trifluoromethylbenzonitrile, 16.9 g of sodium azide and 13.9 g of ammonium chloride were heated, with stirring, for 30 hours, at 100 [deg.] C, in 360 ml of dimethylformamide and 36 ml of water. The solvent was then removed by vacuum distillation, the oily residue was mixed with water, and the mixture was made alkaline with dilute hydroxide solution.
<EMI ID = 30.1>
using methylene chloride, the aqueous phase was treated with activated charcoal, filtered and acidified