BE817776Q

BE817776Q - Nouveaux derives de 5-phenyl-tetrazoles

Info

Publication number: BE817776Q
Application number: BE146672A
Authority: BE
Priority date: 1974-07-17
Filing date: 1974-07-17
Publication date: 1975-01-17

Description


  Nouveaux dérivés de 5-phényl-tétrazoles. 

  
La présente invention est relative à de noudérivés de

  
veaux/5-phényl-tétrazole , ainsi qu'à leur préparation.

  
Les nouveaux dérivés de 5-phényl-tétrazole, conformes à la présente invention, sont des composés qui répondent à la formule générale suivante :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle X est un atome d'halogène, un groupe azido

  
 <EMI ID=2.1> 

  
ne ou un radical alkyle inférieur; R2 est un radical phényle, furyle ou thiényle et h est égal à 0, 1 ou 2.

  
L'invention concerne aussi les sels pharma-  ceutiquement acceptables des composés en question.

  
La demanderesse a découvert que les nouveaux dérivés de 5-phényl-tétrazole de formule générale (I) possédaient des propriétés diurétiques et salidiurétiques remarquables.

  
Les nouveaux composés conformes à la présente invention peuvent se préparer, par exemple, selon l'un des procédés suivants : a) réaction de composés répondant à la formule générale suivante : 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
nitreux ou un de leurs dérivés réactifs ; ou

  
n b) réaction de composés répondant à la formule générale suivante :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
dans laquelle X possède les significations précitées et Hal est un atome d'halogène, sur une amine répondant à la formule générale suivante :

  

 <EMI ID=6.1> 


  
 <EMI ID=7.1> 

  
précitées ; ou -  c) réaction de composés répondant à la formule générale suivante :

  

 <EMI ID=8.1> 


  
dans laquelle X possède les significations précitées, sur un composé répondant à la formule générale suivante :

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1> 

  
possèdent les significations précitées ; ou  d) réaction de composés répondant à la formule générale (V), sur des composés répondant à la formule générale suivante :

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
précitées, avec-hydrogénation simultanée ou subséquente ; ou <EMI ID=13.1>  gène, réaction de composés de la formule générale (V), sur des dérivés réactifs d'acides carboxyliques répondant à la formule générale suivante :

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
tées, suivie d'une réduction, avec, si cela se révèle sou-haitable, une conversion ultérieure des composés obtenus  en leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

  
Pour la transformation du substituant Y en un noyau tétrazole, on fait réagir les composés de formule (II) dans laquelle Y est un groupe nitrile, imido-ester ou amidine, sur de l'acide hydrazoïque ou un sel de ce dernier. La réaction avec l'acide hydrazoïque a lieu en chauffant simplement les constituants réactionnels dans un sol- vant inerte, de préférence dans le diméthylformamide. Au lieu d'acide hydrazoïque, il est plus avantageux d'utiliser les sels de métaux alcalins de ce dernier, par exemple l'azoture de sodium, qui sont plus faciles à manipuler et

  
 <EMI ID=16.1> 

  
addition d'un halogénure d'ammonium. Lorsque Y est un groupe amidrazone, ce dernier est transformé en un noyau tétrazole par réaction sur de l'acide nitreux ou sur les esters ou sels de ce dernier. 

  
Pour l'amination de composés de formule (III) avec des composés de formule (IV), il est nécessaire d'

  
 <EMI ID=17.1> 

  
atome d'halogène Hal est échangé plus aisément et rapidement que le substituant X. En général, ceci est même le cas lorsque les substituants sont identiques; cependant, étant donné que les atomes de fluor sont échangés d'une manière particulièrement aisée, la sélectivité de la réaction et son rendement peuvent être augmentés en utilisant des dérivés fluorés (III) correspondants. L'échange a lieu de la meilleure façon à la température la plus basse possi- <EMI ID=18.1> 

  
le dioxanne; cependant, on a constaté que le tétrahydrofuranne convenait tout particulièrement bien à cette fin. Il est cependant également possible d'utiliser un excès

  
de l'amine de formule (IV) comme solvant.

  
Comme composés de formule (VI) avec un groupe ester réactif, on peut utiliser, par exemple, des halogénures et des esters sulfoniques que l'on peut aisément  séparer, comme des tosylates, des brosylates ou des mésylates.

  
Lorsque l'on fait réagir des composés de formule
(V) sur des composés carbonylés (VII), on obtient alors les bases de Schiff correspondances que l'on peut ensuite hydrogéner, soit catalytiquement, soit en utilisant des agents réducteurs, par exemple, le borohydrure de sodium ou le diméthylaminoborane. Au surplus, il est possible de pratiquer une amination réductrice des composés carbonylés. de formule (VII) avec des composés de formule (V), en présence d'acide formique, conformément à une-réaction à un seul stade, en se servant de la réaction de Leuckart.

  
Comme dérivés réactifs d'acides carboxyliques de formule (VIII), on utilise de préférence les halogénures ou les esters et les amides d'acides carboxyliques N-substitués obtenus à titre de produits intermédiaires sont réduits avec des agents réducteurs puissants, par exemple l'hydrure de lithium aluminium.

  
Comme sels physiologiquement compatibles, on préfère tout particulièrement les sels avec des métaux alcalins, des métaux alcalino-terreux et les sels d'ammo-  nium. Ces sels se préparent de manière connue, par exemple, par réaction avec une solution d'un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium, ou avec une solution aqueuse d'ammoniac ou avec les carbonates correspondants.

  
Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention comprennent au moins un des nouveaux dérivés de 5-phényl-tétrazole, en mélange à un diluant ou '  excipient pharmaceutique solide ou liquide.

  
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=19.1> 

  
On a dissous 8,75 g de 4-chloro-2-furfurylamino5-sulfamoyl-benzonitrile dans 100 ml de diméthylformamide, on a mélangé cette solution à 3,6 g d'azoture de sodium et à 3,02 g de chlorure d'ammonium pour ensuite chauffer le  tout à 100[deg.]C pendant 3 heures, sous agitation. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous vide et on a dissous le résidu huileux par.l'addition d'eau et d'une solution 2 normale en hydroxyde de sodium. On a purifié la so-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
a filtrée et faiblement acidifiée avec de l'acide acétique. On a séparé le produit précipité par filtration sous succion, on l'a lavé, séché et recristallisé dans du méthanol. On a ainsi obtenu du 5-(4'-chloro-2'-furfurylamino-5'sulfamoyl)-phényl-tétrazole (5,7 g - 57 % de la théorie) qui possédait un point de fusion de 220-223[deg.]C. 

  
On a préparé le 4-chloro-2-furfurylamino-5-  sulfamoyl-benzonitrile servant de matière de départ, de la manière suivante :

  
On a porté 210 ml de chlorure de thionyle et

  
 <EMI ID=21.1> 

  
à l'ébullition au reflux pendant 4 heures. Après élimination de l'excès de chlorure de thionyle en se servant de benzène comme agent d'entraînement, on a refroidi le  résidu et on l'a soigneusement mélangé à 200 ml d'une solution aqueuse concentrée et froide d'ammoniac. Après
12 heures, on a évaporé le mélange réactionnel sous vide et on l'a filtré sous succion. On a porté 21,6 g du 4-chloro-2-fluoro-5-sulfamoyl-benzamide ainsi obtenu
(P.F. 198-201[deg.]C) à l'ébullition au reflux avec 65 ml d'oxychlorure de phosphore pendant 2 heures. Après élimination de l'excès d'oxychlorure de phosphore, on a soigneusement mélangé le mélange réactionnel, sous re-  froidissement, à de l'eau glacée, puis on l'a vigoureusement agité et soumis ensuite à une filtration sous succion.

   On a ainsi obtenu 15,6 g de 4-chloro-2-fluoro-  5-sulfamoyl-benzonitrile qui possédait un point de fusion de 168-171[deg.]C.

  
On a introduit 8,65 g de ce nitrile dans 22 ml de furfurylamine, une puissante réaction exothermique conduisant à une entrée en solution complète. On a immédiatement refroidi la solution qui possédait une température de
80 à 90[deg.]C, jusqu'à la température ambiante et, après 30 minutes, on l'a d'abord mélangée à de l'eau et ensuite à de l'acide acétique jusqu'à ce qu'elle présentât une réaction faiblement acide. On a vigoureusement agité le  mélange réactionnel ainsi obtenu, on l'a filtré sous succion, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché. On a obtenu 11,3 g de 4-chloro-2-furfurylamino-5-sulfamoyl-benzonitrile qui possédait un point de fusion de 238-242[deg.]C
(décomposition). 

  
On a obtenu les composés suivants d'une manière -  analogue à celle décrite ci-dessus :

  
5- (4 ' -chloro-5 ' -suif amoy 1-2 ' -thiénylamino ) -phényl-tétrazole
(P.F. 218-221[deg.]C ; rendement 37 % de la théorie).

  
Obtenu par la réaction de 4-chloro-5-sulfamoyl-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
2-thénylamino-benzonitrile (P.F. 170-174[deg.]C) sur de l'azoture de sodium et du chlorure d'ammonium.

  
Le 4-chloro-5-sulfamoyl-2-thénylamino-benzonitrile utilisé comme matière de départ a été obtenu par la réaction de 4-chloro-2-fluoro-5-sulfamoyl-benzonitrile . sur de la thiénylamine dans du tétrahydrofuranne anhydre.

  
 <EMI ID=23.1> 

  
phényl-tétrazole 

  
(P.F. 203-210[deg.]C. Le sel de sodium, qui a résisté à l'hydrolyse., possédait un point de fusion de 232-238[deg.]C. Rendement
43 % de la 'théorie).

  
Obtenu par la réaction de 4-chloro-2-(a-méthyl-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
145[deg.]C) sur de l'azoture de sodium et du chlorure d'ammonium.

  
Le 4-chloro-2-(a-méthyl-&#65533;-phényl)-éthylamino-5sulfamoyl-benzonitrile, utilisé comme matière de départ, a été obtenu par la réaction de 4-chloro-2-fluoro-5-sulfamoyl-:
benzonitrile, sur un excès d'a-méthyl-P-phényl-éthylamine
(benzédrine).

  
 <EMI ID=25.1> 

  
(P.F.. 251-252[deg.]C. Le sel de sodium, qui a résisté à l'hydrolyse, possédait un point de fusion de 279-281[deg.]C).

  
Obtenu par la réaction de 2-benzyiamino-4-chloro5-sulfamoyl-benzonitrile (P.F. 222-223[deg.]C) sur de L'azoture  de sodium et du chlorure d'ammonium.

  
Le 2-benzylamino-4-chloro-5-sulfamoyl-benzonitrile, utilisé comme matière de départ, a été obtenu par la réaction de 2-benzylamino-4-chloro-5-sulfamoyl-benzamide sur de l'oxychlorure de phosphore.

  
 <EMI ID=26.1> 

  
tétrazole

  
(P.F. 242-243[deg.]C. Le sel de sodium, qui a résista à l'hydrolyse, possédait un point de fusion de 263-265[deg.]C). 

  
Obtenu par la réaction de 4-chloro-2-phénéthyl-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
azoture de sodium et du chlorure d'ammonium.

  
Le 4-chloro-2-phénéthylamino-5-sulfamoyl-benzonitrile, utilisé comme matière de départ, a été obtenu par la réaction de 4-chloro-2-phénéthylamino-5-sulfamoylbenzamide (P.F. 225[deg.]C) sur de l'oxychlorure de phosphore.

  
EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=28.1> 

  
tétrazole.

  
On a dissous 2 g de 5-(2'-amino-4'-trifluorométhyl-5'-sulfamoyl)-phényl-tétrazole et 4 ml de benzaldéhyde dans 20 ml de diméthylformamide, on y a ajouté 1 g de sulfate de sodium anhydre et on a laissé reposer le mélange réactionnel pendant 18 heures à la température ambiante. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous vide. On a ensuite repris le résidu dans 40 ml de méthanol et 8 ml d'eau et on a mélangé le tout, par fractions, à 0,6 g de borohydrure de sodium. Après 1 heure, on a chassé le méthanol par distillation sous vide, on a introduit le résidu dans de l'eau et on a acidifié le tout avec de l'acide  chlorhydrique 2N. On a séparé le produit brut précipité par filtration sous succion, on a lavé le produit filtré,

  
 <EMI ID=29.1> 

  
éthanol. On a ainsi obtenu 0,58 g (22 % de la théorie) de 5-(2'-benzylamino-4'-trifluorométhyl-5'-sulfamoyl)-phényltétrazole qui possédait un point de fusion de 232[deg.]C (décomposition). 

  
Le 5-(2'-amino-4'-trifluorométhyl-5'-sulfamoyl)phényl-tétrazole, utilisé comme matière de départ, a été  préparé de la manière suivante :

  
On a chauffé 24 g de 2-amino-4-trifluorométhylbenzonitrile, 16,9 g d'azoture de sodium et 13,9 g de chlorure d'ammonium, sous agitation, pendant 30 heures, à 100[deg.]C, dans 360 ml de diméthylformamide et 36 ml d'eau. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous vide, on a mélangé.le résidu huileux à de l'eau et on a rendu le mélange alcalin à l'aide d'une solution diluée d'hydroxyde

  
 <EMI ID=30.1> 

  
aide de chlorure de méthylène, on a traité la phase aqueuse par du charbon de bois activé, on l'a filtrée et acidifiée

Claims

.avec de l'acide acétique. Après filtration sous succion, lavage et séchage, on a obtenu 22,7 g de 5-(2'-amino-4'trifluorométhyl)-phényl-tétrazole (P.F. 205-206[deg.]C). On a introduit 22 g de ce composé dans 100 ml d'acide chlorosulfonique et on a chauffé le tout à 120[deg.]C pendant 2 heures. On a ensuite laissé refroidir le mélange réactionnel jusqu'à 90[deg.]C et on y a ajouté; goutte à goutte et à cette température, 8,4 ml de trichlorure de phosphore, l'addition se faisant en l'espace de 2 heures. Après 30 minutes, on a refroidi le mélange réactionnel et on l'a versé sur de la glace. On a séparé le précipité formé par filtration sous succion, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a introduit, sous agitation, dans 185 ml d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniac.

Après agitation du mélange réactionnel pendant une certaine période de temps, on y a ajouté du charbon de bois activé, cette addition étant suivie d'une filtration et d'une acidification du filtrat à l'aide d' acide chlorhydrique concentré. On a séparé le produit brut précipité par filtration.sous succion, on l'a lavé et recristallisé dans 850 ml d'eau. On a ainsi obtenu 11,8 g de 5-(2'-amino-4'-trifluorométhyl-5'-sulfamoyl)-phényltétrazole, qui possédait un point de fusion de 244[deg.]C (décomposition).

REVENDICATIONS

1. Dérivés de 5-phényl-tétrazole répondant à

la formule générale suivante : <EMI ID=31.1>

dans laquelle X est un atome d'halogène, un groupe azido ou <EMI ID=32.1>

ou un radical alkyle inférieur, R2 est un radical"phényle, furyle ou thiényle et n est égal à 0, 1 ou 2 ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

<EMI ID=33.1>

5. 5-(2'-benzylamino-4'-chloro-5'-sulfamoyl)phényl-tétrazole.

<EMI ID=34.1>

7. 5-(2'-benzylamino-4'-trifluorométhyl-5'sulfamoyl)-phényl-tétrazole.

8. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule générale suivante : <EMI ID=35.1>

<EMI ID=36.1>

l'acide nitreux ou un de leurs dérivés.

9. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule générale suivante :

<EMI ID=37.1>

dans laquelle X possède les significations_précitées et Hal est un atome d'halogène,- sur une aminé de la formule générale :

<EMI ID=38.1>

<EMI ID=39.1>

précitées.

10. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un com-posé de la formule générale suivante :

<EMI ID=40.1>

dans laquelle X possède les significations précitées, sur un composé de la formule générale suivante :

<EMI ID=41.1>

<EMI ID=42.1>

précitées et Z est un groupe ester réactif.

11. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale définie dans la revendication

1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de tétrazole de la formule générale définie dans la revendication 10, sur un composé répondant à la formule générale suivante :

<EMI ID=43.1>

<EMI ID=44.1>

précitées, cette réaction étant suivie d'une hydrogénation simultanée ou subséquente.

12. Procédé de préparation de composés de la formule générale définie dans la revendication 1 et dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de tétrazole de la formule générale définie dans la revendication 10, sur.un dérivé réactif d'un acide carboxylique répondant à la formule générale suivante :

<EMI ID=45.1>

dans laquelle R2 et n possèdent les significations précitées, cette réaction étant suivie d'une réduction.

13. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisé en ce que le produit obtenu est transformé en un sel pharmaceutiquement acceptable.

14. Procédé de préparation de composés suivant l'une quelconque des revendications 8 à 13, en substance, tel que décrit plus haut, notamment dans les exemples.

15. Composés suivant la revendication 1, obtenus selon le procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 14.

16. Compositions pharmaceutiques, caractéri- sées en ce qu'elles comprennent au moins un composé sui-

<EMI ID=46.1>

mélange à un diluant ou excipient pharmaceutique solide ou liquide.