BE500594A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE   DE.PREPARAT.ION,DU   1-PHENYL-2-AMINO-13-PROPANDIOL   OU ;DE .SES     .DERIVES n    
La demanderesse à découvert que l'on peut préparer les 1-phényl- 2-amino-1,3-propandiols ou leurs dérivés par réduction en groupe alcoolique par un hydrure métallique complexe du groupe COOR2 contenu dans un dérivé de l'acide 2-aminopropionique composé ayant la formule 
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 (formule dans laquelle %est un radical alkyl,   cycloalkyl   ou aralkyl, R2 de l'hydrogène, un radical   alkyl.,   cycloalkyl ou aralkyl, et X de l'hydrogène, un halogène, un groupe   nitro.   acylamino, amino, ou encore un groupe pouvant être transformé en   l'un   de   ceux-cis   et le groupe amino pouvant être acylé, le cas   échéant)

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   Lorsqu'on élimine le substituant R1 après la réduction (et de pré- férence au moyen de l'hydrolyse acide) on obtient les dérivés 1,3-propanidiol. 



    @   Les hydrures métalliques complexes appropriés sont., par exemple., l'hydrure de sodium et d'aluminium, l'hydrure de lithium et   d'aluminium,   ou les borohydrures de métaux alcalins, par exemple, le   horohydrure   de sodium et -le bohydrure de   lithium.     Lorsqu'on   part d'un composé comportant dans le reste phényl un substituant N02, on utilise de préférence les borohydrures de métaux alcalins et,   avantageusement, les     borohydrures   de sodium ou de lithium, pour la réduction du groupe COOR2;

   dans ce cas, le groupe nitro n'est pas réduit sensiblement. -- 
Lorsqu,,'.on désire préparer un produit substitué par NO2 dans le 

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 reste phényl en partant d'un composé non substitué dans le reste phényl, on procède avantageusement de manière à acyler un dérivé de l'acide propionique non substitué dans le reste phényl après la réduction du groupe   COOR   qu'il contient pour protéger le groupe hydroxyl et le groupe amino libres;   cettè   opération est effectuée, par exemple en utilisant un anhydride d'acide, tel que l'anhydride de l'acide acétique, propionique ou benzoïque.

   On introduit ensuite par nitration, de préférence au moyen d'acide nitrique concentré, le groupe N02 dans le reste phényl, et on élimine finalement les restes intro- duits dans le groupe hydroxyl ou le   groupe;amino pour   leur protection. 



   Les   2-amino-l,3-propandiols   ainsi obtenus peuvent être transformés 
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 en 2-acylamino-l,3-propandiols au moyen d'un agent d'acylation à l'azote. Le reste acyl introduit dans le groupe amino est, de préférence, le reste dichloro- acétyla On effectue l'acylation au moyen de l'anhydride dichloro-acétique ou du chlorure de dichloro-acétyl en milieu alcalin, ou avantageusement, au moyen d'un ester de l'acide dichloro-acétique, par exemple l'ester méthylique ou éthy- lique. 



   On peut aussi procéder en mettant en réaction les   2-amino-l,3-pro-   pandiols avec une aldéhyde tri-halogénoacétique ou avec son hydrate et en trans- formant le produit de condensation ainsi obtenu en son dérivé   2-dihalogénacéta-   
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 mino-1,3-propandiol par l'action de cyanures alcalins. 



  On peut, en outre, procéder en mettant en réaction les 2-amino-l,3- propandiols avec l'aldéhyde trihalogénoacétique ou son hydrate, en présence d'un cyanure alcalin, et de préférence, en solution alcaline. 



   On effectue la réduction par les hydrures métalliques complexes au sein d'un solvant organique inerte, par exemple, l'éther diéthylique, l'é- ther dipropionique, l'anisol ou le   tétrahydrofuraneo   Lorsque les matières de départ comportent un groupe nitro dans le groupe phényl, on effectue la réduc- tion comme il est dit ci-dessus, de préférence au moyen de borohydrure de so- dium ou de borohydrure de lithium. De cette manière, on obtient les dérivés nitrés correspondants, par exemple, à partir de l'ester éthylique de l'acide 
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 2-(p nitrophényl)-2-méthoxy-1-am.n.o-propionique, le 1-(p-nitrophényl)-1-méthoxy- 2-amino-2-propanol, le groupe nitro n'étant pas réduit ou n'étant réduit que dans une mesure négligeable.

   Lorsqu'on utilise au départ un composé contenant déjà un groupe   nitro   dans le reste phényl, et lorsqu'on effectue la réduction au moyen d'un hydrure de lithium   et.   d'aluminium, on obtient principalement un produit de réduction substitué dans le reste phényl par un groupe   aminoo   On effectue la réduction, en général, à la température ambiante ou à des tem- pératures inférieures, mais dans beaucoup de cas il peut être avantageux de travailler à des températures plus élevées. 



   On connaît   déjà.   certains des acides propioniques utilisés comme matières de départ conformément à la présente invention. On peut les préparer avantageusement, en mettant en oeuvre le procédé faisant l'objet de la deman- de de brevet déposée le   4   janvier 1951 sous le n    390.345   par la demanderesse 
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 pour : "Procédé de préparation de dérivés de la 2-phényl-alkoxy-sérine"e Les esters utilisés comme matières premières et qui constituent en partie des com- posés nouveaux, peuvent être préparés à partir des acides correspondants par 
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 estérification.

   On peut, par exemple, estérifier un acide propionique non sub- stitué ou l'acide   2-phényl-2-alkoxy-l-amino-propionique   substitué dans le reste phényl avec un alcool en présence d'un catalyseur acide tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Dans ce cas, on procède de la manière suivante : 
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 On dissout 3,35 gr. d'acide d-t -thréo-2-mé-thDxy-2-phényl-l-amino- propionique dans 80 cm3 d'alcool absolu et on introduit, en utilisant un réfri- gérant à reflux, de l'acide chlorhydrique gazeux sec jusqu'à saturationo On obtient une solution limpide, que l'on évapore sous vide à siccité. On reprend le résidu cristallisé dans 15 cm3 d'éther et on filtre sous pression réduite. 
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  On obtient ainsi 4 gr. de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide d-t -thréo- 2-phê}a.yl-2 méthoxy-1-an.inoprapionique On utilise, à titre de matière de départ, par exemple, l'acide d -thtéo-2-phényl-2-méthoxy-1-anino-ptopionique ou son ester méthylique ou 

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 éthylique, ainsi que les acides 2-(p-nitro ou   p-acétaminophényl)-2-alkoxy-l-     aminopropionique   et leurs esters, tels que par exemple, l'acide dl-thréo (p- 
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 nitrophényl)<-2-méthpxy-l-aminopropionique et son ester méthylique ou éthylique. 



   On peut éliminer les   substituants   des groupes oxy et amino avant l'acylation à l'azote au moyen de l'hydrolyse acide, par exemple, en les faisant bouillir avec de l'acide bromhydrique aqueux concentre; En opérant ainsi, on hydrolyse le groupe éthérifié,   et,   s'il est présent, un groupe ester ou acyla- mino. On peut séparer les dioxyamines   obtenues   après l'élimination du reste éther, ou éventuellement du reste acyl, par les procédés habituels, en leurs isomères optiquement actifs et transformer ultérieurement le groupe   2-amino   des   2-amino-l,3-propandiols   optiquement actifs en un groupe   2-acylamino.   



   Les produits préparés au moyen du procédé objet   de-la   présente invention constituent des produits pharmaceutiques de valeur ou des produits intermédiaires pour leur préparationo 
Il est évident pour le spécialiste, que les matières premières ainsi que les produits recherchés préparés conformément au procédé de l'inven- tion, peuvent se présenter sous forme de quatre   stéréoisomères   différents, étant donné qu'ils contiennent chacun deux atomes de carbone; asymétriqueo Les quatre isomères forment chacun deux séries antipodes constituées par les formes dex- trogyres et lévogyreso Le procédé conforme à l'invention s'applique aux quatre 
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 stéréoisomèbes et les composés obtenus ne subissent pas.de transposition de leur configuration pendant la marche du procédé.

   Les formules indiquées ci- dessus peuvent désigner, sauf indication contraire, l'un quelconque des quatre isomères. 



   Lorsqu'on le désire, on peut séparer au moyen des procédés usuels, aussi bien les produits de départ que les produits intermédiaires et les pro- duits finaux du procédé, en leurs différents isomères optiquement actifs. 



   Pour mieux faire comprendre l'économie générale de   l'invention.,,   on donne   ci-après,   à titre non limitatif, plusieurs exemples de mise en oeuvre du procédé. 



     EXEMPLE  1. 



   On dissout 2,63 gr. de chlorhydrate de l'ester éthylique de la 
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 dé-thréo-2-phényl-2-méthoxysérine dans 10 cm3 de méthanol et on ajoute une solution de méthylate de sodium constituée par 5 cm3 de méthanol anhydre et 0,23 gr. de sodium métallique. On filtre le chlorure de sodium précipité, on le lave avec un peu de méthanol, et on évapore la solution alcoolique sous vide. 



  On obtient ainsi 2,31 gr. de cristaux   huileux.   On extrait ce produit trois fois par 10 cm3 d'éther absolus On distille l'éther sous vide et on procède à la réduction de l'ester de l'aminoacide obtenu comme ci-après : 
On dissout le produit dans 40 cm3 d'éther absolu et on ajoute à la solution, au. sein d'une atmosphère d'azote sec, en refroidissant par de la glace en 5   minutes,   une solution de 1,38 gro d'hydrure de lithium et d'alu- minium dans 50 cm3 d'éther absolu. On soumet le mélange de réaction pendant 1 heure à l'agitation à une température comprise entre 10  à 15 Co, temps après lequel on obtient une faible quantité d'un précipité blanc.

   On ajoute au mélange, en refroidissant, 4   cm3   d'eau; on sépare le précipité formé par centrifugation; on le lave soigneusement à l'éther et on   distille..   l'éther. 
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  On obtient une huile incolore constituée par le d.e-tlréo-1phényl-1méthoxy-   2-amino-propanol-3,   le point de fusion de son   N-paranitrobenzoate   est de 163 à 164 C. On peut extraire du précipité d'hydroxyde de lithium et d'aluminium déjà lavé par l'éther, de nouvelles quantités du produit de réaction en l'ex- trayant par l'alcool absolu. 
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  Lorsqu'on traite le d..t -thréo-l-phéhyl-méthoxy-2-amino-propanol- (3) extrait à l'ébullition pendant 1 heure par l'acide bromhydrique aqueux con- centré conformément au procédé faisant l'objet, de la demande de brevet déposée le 6 janvier 1951 sous le n  390.377 par la demanderesse pour :

   Procédé de préparation du   l-phényl-2-amino-l,3-propandiol   et de ses dérivés", on obtient 
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 le di-th.réo-l-phényl-2-amino-propandiol-l,30 

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Lorsqu'on désire introduire un groupe   dichloracétyl   dans le produit ci-dessus, on procède comme suit : 
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 On chauffe 1 gr. de d tiar éo-l-phényl-2-.i.o-propandiol-1 g3 avec , cm3 d'ester méthylique de l'acide dichloracétique pendant 2 heures au bain- marie; on distille l'ester méthylique de l'acide dichlor acétique en excès; on recristallise le résidu à plusieurs reprises dans l'éther acétique, traitement qui donne le d.-thréo-1-phény.-2-dich.oracétamixzo--prop,dol-193. 



  Lorsqu'on procède à l'acétylation du d,-thréo-1-phényl-1 mêthoxy- 2-amino-propanol-(3) au moyen d'un mélange de pyridine et d'anhydride acétique, on obtient le   l-phényl-l-méthoxy-2-acétamino-acétoxy-propanol-(3).     On   obtiént 
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 son dérivé nitré, le l-(p-nitrophényl)-l-méthoxy-2-acétamino-acétoxy-propanol- (3) en le traitant par l'acide nitrique concentré à 15  à 20 C, dérivé qui four- nit par ébullition avec l'acide bromhydrique aqueux, le 1-(p-nitrophényl)-2- 
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 mino-propmdiol-(1,3)a On peut acyler à.$'azote également ce produit au moyen de l'ester méthylique de l'acide dichloracétique. 



   L'exemple ci-dessous est relatif à un autre mode   de,mise   en oeuvre du procédé d'acylation à l'azote des   2-aminodiols.   



   EXEMPLE 2. 
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  On pulvérise finement 0,53 gr. de cl4-thréo-l-(p-nitrophényl)-2- amino-l,3-propandiol et on les ajoute . une solution de 0937 gr. de chloral dans 2 cm3 de   dioxane   sec. L'aminodiol se dissout par un chauffage modéré. 



  Après 12 heures, on sépare la solution d'un résidu insignifiant par filtration, on l'évapore sous vide, on soumet le résidu sous vide à 1'entraînement par du benzène sec et on sèche le reste jusqu'à ce que son poids soit constant. On obtient ainsi   0,85     gr.   d'un produit ayant un aspect vitreux, de couleur claire et constitué principalement par le dérivé chloralaminé.

   On traite la masse de réaction sans l'isoler à l'état brut par le cyanure de sodium, comme ci-après: 
On dissout le produit dans 2 cm3 de   dioxane;   on le mélange à une suspension de 0,15 gra de cyanure de sodium dans 1,5 cm3 de méthanol et on   chauf-   fe ce mélange pendant une heure au bain-marie en mettant en action un réfrigé- rant à   reflux.   On distille-ensuite le solvant sous vide; on mélange le résidu   à   de l'eau et on dissout la partie insoluble dans l'éther acétique. On laisse évaporer la solution. On   élimine   sous vide la majeure partie de l'éther acé- . 
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 tique et on filtre le dé-thtéo-1-(p-nitrophényl)-2-dichloracétsmino-1,3-pro- pandiol. Point de fusion : 1490 à   150 C.   



   On peut séparer les dl-   aminodiols   avant leur acylation à l'azote de la manière habituelle en leurs composants optiquement actifs; on obtient dans ce cas, après l'acylation à l'azote, des composés optiquement actifs. 



  On peut ainsi préparer, par exemple, à partir dul -thréo-(l-p-nitrophényl)- 
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 2-mino-ppopmdiol-1,3, au moyen de l'ester méthylique de=2'acide-dichloracétique, le,± -thréo-1-(p-nitrophényl)-2-dichloraeétamino=propdiol-(1,3).

Claims (1)

1. RESUME.

   ------------- La présente invention a pour objet un procédé de préparation du l-phényl-2-amino-l,3-propandiol ou de ses dérivés, procédé caractérisé par le 'fait que l'on réduit en groupe alcoolique par un hydrure métallique complexe le groupe COOR2 des dérivés de l'acide 2-amino-propionique ayant la formule générale EMI4.7 EMI4.8 (formule dans laquelle !!L est un radical alkyï, cycloalkyl ou arsl-lçfl, R2 de l'hydrogène, un radical akyl, cycloallqrl ou aralkyl, et X de l'hydrogene, un halogène, un groupe nitro-acylamino, amino, ou encore un groupe pouvant être transforme en l'un de ceux-ci, et le groupe amino pouvant être acylé, le cas <Desc/Clms Page number 5> échéant,).

   Le procédé ci-dessus peut présenter, en outre, les particularités suivantes prises isolément ou en combinaison : 1 On prépare le dérivé 1,3-propandiol à partir du composé obtenu par réduction en éliminant le substituant R1, de préférence au moyen de l'hy- drolyse acide.

   2 On utilise, pour la réduction du groupe COOR2 d'un composé contenant dans le reste phényl le substituant NO2, un borohydrure de métal alcalin de préférence le borohydrure de lithium ou de sodium.

   3 Lorsqu'on désire transformer un composé non substitué dans le reste phényl en un composé substitué par un groupe N02, on nitre avantageusement le produit de départ, après réduction du groupe COOR2 et après avoir protégé les groupes OH et -NH2 libres, au moyen d'anhydrides d'acides, et on élimine ensuite les restes introduits en vue de la protection de ces groupes.

   4 On effectue la réduction par les hydrures métalliques complexes au sein d'un solvant organique inerte.

   5 On utilise comme matière de départ, un acide 2-phényl-2-alkoxy- 1-amino-propionique ou un de ses esters, et de préférence, l'acide dl -thréo- 2-phényl-2-méthoxy-l-aminopropionique ou l'acide dl thréo-2-phényl-2-éthoxy- 1-amino-propionique ou leurs esters méthyliques ou éthyliques.

   6 On utilise comme matière de départ, un acide 2-(p-nitrophényl)- 2-alkoxy-1-amino-propinoique ou ses esters, de préférence l'ester méthylique ou éthylique.

   7 On transforme le groupe 2-amino des 2-amino-l,3-propandiols préparés comme ci-dessus en un groupe 2-acylamino.

   8 On transforme le groupe 2-amino en groupe 2-acylamino an moyen d'un agent d'acylation à l'azote.

   9 On utilise comme agent d'acylation à l'azote, un ester de l'a- cide dichloroacétique.

   10 On fait réagir les 2-amino-l,3-propandiols avec un trihalogéno- acétaldéhyde ou avec son hydrate et on transforme le produit de condensation obtenu au moyen d'un cyanure alcalin en un dérivé du 2-dihalogéno-acétamino-1,3- propandiol.

   11 On fait réagir les 2-amino-l,3-propandiols avec une trihalo- géno-acétaldéhyde ou avec son hydrate, en présence d'un cyanure alcalin, et de préférence, en solution alcoolique.