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PARKE, DAVIS & COMPANY, résidant à DETROIT ( E.U.A. ).
PROCEDE DE PREPARATION D'ESTERS A PROPRIETES THERAPEUTIQUES.
La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication de certains esters possédant une activité thérapeutique et de composés intermédiaires utiles à la fabrication de ces esters.Elle se rapporte plus particulièrement à un procédé de préparation d'esters de formule générale :
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forme thréo dans laquelle R est un radical aliphatique hydrocarbure contenant 7 à 19 atomes de carbone inclus.
On verra d'après la description qui suit que les 1-p-nitro-
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phényl-2-aminopropane-I.J-diols utilisés à titre de matières premières et les esters obtenus suivant l'invention existent sous des formes dias- téréoisomères ou de structure et des formes isomères optiques. La pré- sente invention intéresse les composés de forme diastéréoisomère "thréo" et non ceux de la forme diastéréoisomère "érythro". Les groupes fixés sur les deux atomes de carbone asymétrique de ces diastéréoisomères thréo présentent la même configuration relative spatiale que les groupes fixés sur les deux atomes de carbone asymétrique de la pseudo-éphédrine et la pseudo-éphédrine et de la thréose.
En raison de la difficulté à représenter ces différences de structure par des formules graphiques, on utilisera ici les formules habituelles de structure, en mentionnant au-dessous ou à côté de la for-
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mule la configuration particulière diastériéosiomère ou optique du composé.
Si. l'on mentionne "forme thréo". comme dans la formule ci-dessus,la for- mule doit être interprétée dans son sens générique, c'est-à-dire comme re- présentant les isomères "(D)-thréo"et "(L)-thréo". tant séparés qu'en mé- lange racémique. Une formule de ce type ne représente pas seulement le mé- lange optique. Dans les formules spécifiées, on utilisera le signe (+) pour désigner les composés dextrogyres et le signe (-) pour désigner les compo- sés lévogyres.
Conformément à l'invention, on prépare les thréo-1-p-nitrophé- nyl-2-dichloroacétmaido-3-acyloxypropane-1-ol de la formule ci-dessus par mise en réaction d'une base de Schiff d'un thréo-l-R-nitrophényl-2-amino- propane-1.3-diol, de formule:
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OH N CH.R1 No 2<D- CH - CH - CH20H forme thréo avec un halogénure d'acyle R-CO-X ou un anhydride d'acyle (R-CO)-O, ce qui donne une base de Schiff d'un thréo-1-p-nitrophényl1-2-amino-3-acy- loxypropane-1-ol.
de formule s
EMI2.2
OH N = CHoRI / \ ' 1 h10 CH -CH -GH200R - \¯¯¯¯/ CH2R 0 forme thréo puis on hydrolyse la base de Schiff par traitement au moyen d'un acide aqueux, ce qui donne un sel d'addition avec un acide d'un thréo-1-p-ni trophényl-2-amino-3-acyloxypropane-l-ol, de formule :
EMI2.3
##iH NH-.HÏ t 2 oHY C)-. 1 ... CH-CGR \ / il 0 forme thréo après quoi on dichloroacétyle en N ce sel d'additon ou, après neutra- lisation, sa base libre R étant un radical aliphatique hydrocarbure con- tenant 7 à 19 atomes de carbone inclus. R1 un groupe phényle, un groupe phényle substitué ou un groupe hétérocyclique. X un atome d'halogène et HY un équivalent d'un acide minéral.
Les transformations mises en jeu dans le procédé peuvent être représentées schématiquement de la manière suivante :
EMI2.4
¯¯¯ Off, N = CHR 2 - OH = CH - 1 CH 20H A , forme thréo 'il
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,¯¯. OH CHARL -c> 9H CBRI NO CH - CH - CH OC - Rf 2 n B ' 0 f , forme thréo V y#. OH NH,.HY N02-< V CH -CH - CH20C-E forme thréo > V OH NH.
N02-<f V CH - CH - CH 2 f n R * 0 , forme thréo s V OH NH - 1 C - CHCl N 0 - 2 < - CH - CH - CH20C-R 0 forme thréo dans lesquelles formules R, R4 et HY ont la même signification que ci- dessus
Comme il a été indiqué ci-dessus, la transformation désignée en A est effectuée par mise en réaction d'un halogénure d'acyle ou d'un anhydride d'acyle avec une base de Schiff d'un thréo-1-p-nitrophényl-2- aminopropane-1.3-diol, de formule :
EMI3.2
OOH CHoR1 NO - C> OH 1 CH.R1 NOZ-<. CH - CH - CH20H :Corme thréo dans laquelle R1 est un groupe phényle, un groupe phényle substitué par exemple au moyen d'un groupe alcoyle.alcoxy, halogéno ou nitro, un groupe
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hétérocyclique, etc.
La nature des substituants présents dans le groupe R1 n'est pas particulièrement critique et il est donc préférable d'uti- liser les bases de Schiff dérivées des aldéhydes aromatiques les plus communes telles que la benzaldéhyde, la m-méthoxy-ph-hydroxy-benzaldéjyde. la m-méthylbenzaldéhyde, l'anisaldéhyde, la m-chlorobenzaldéhyde, l'o-ni- trobenzaldéhyde, le furfurol et aldéhydes similaires. On effectue de pré- férence la réaction dans des conditions anhydres et en milieu basique.
Les milieux préférés sont les N,N-dialcoylamides des acides gras inférieurs, telles que laN.N-diméthylformamide, la N .N-diméthyl-acétamide, la N.N- diéthylformamide, les amines organiques tertiaires telles que la pyridine, etc. On peut, si on le veut, utiliser un solvant inerte tel que le benzè- ne, le xylène, le toluène, le dioxane, etc, mais il est habituellement plus commode d'utiliser un grand excès du milieu faiblement basique. On obtient les meilleurs résultats en utilisant à titre d'agent acylant un halogénu- re d'acyle. La température au cours du traitement peut varier quelque peu, mais il n'y a généralement aucun avantage particulier à utiliser une température supérieure à 50 C.
On donne la préférence aux températures ambiantes et. quand on utilise un catalyseur basique, il est inutile d' utiliser des températures élevées car la réaction se fait facilement à des températures voisines de 20 à 25 C. Dans la mise en oeuvre de la pré- sente invention, on obtient les meilleurs résultats en utilisant des quan- tités approximativement équivalentes de la base de Schiff du thréo-1-p-ni- trophényl-2-aminopropane-1.3-diol et de l'agent acylant, mais on peut bien entendu utiliser à volonté un excès allant jusqu'à 10 ou 20% de l'un ou l'autre des réactifs.
L'opération d'hydrolyse (B dans le schéma ci-dessus) peut être effectuée par mise en réaction de la base de Schiff du thréo-1-p-nitrophé- nyl-2-amino-3-acyloxypropane-l-ol dans des conditions aqueuses en présen- ce d'un acide minéral quelconque, tel par exemple que l'acide chlorhydri- que, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc.
On effectue ordinairement la réaction en présence d'un solvant organique inerte, On peut faire appel à divers solvants organiques, comme par exem- ple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'éther, l'acétone, le dioxane, le benzène, le toluène, etc. Il est commode d'utiliser le solvant organi- que en proportion suffisante pour provoquer la précipitation du sel d'aci- de produit par l'hydrolyse à partir du milieu réactionnel. La température de la réaction peut largement varier, mais il n'y a généralement aucun avantage particulier à utiliser une température supérieure à 50 C. On don- ne la préférence aux températures ambiantes car la réaction se fait faci- lement à des températures voisines de 20 à 35 C.
Les proportions des matières réagissantes ne sont pas particulièrement critiques, mais on doit naturellement utiliser suffisamment d'acide pour effectuer une hydrolyse complète. Il est préférable d'utiliser la base de Schiff et l'acide en proportion équimolaire et utiliser un excès d' eau.
La N-dichloroacétylation (C dans le schéma ci-dessus) du sel d' addition avec un acide du thréo-1-p-nbitrphényl-1-2amino-3-acyloxyprpahe- 1-ol, ou, après neutralisation, de la base libre de ce composé, peut être effectuée de plusieurs manières. On peut utiliser à titre d'agent dichlo- ro-acétylant les halogénures de dichloroacétyle, l'anhydride dichloroacé- tique, les esters de l'acide dichloracétique , les N-acyl-dichaloroacétami- des, la pentachloroacétone, le cyanhydrine du chloral ou une combinaison de chloral, d'un cyanure d'un métal alcalin et d'une base. Quand on uti- lise la base libre de l'amino-diol à titre de matière premières l'un quel- conque de ces agents acétylants convient.
Toutefois, si l'amino-acyloxy- alcool est sous la forme d'un sel d'addition avec un acide, on doit ajou- ter une matière basique au mélange réactionnel pour libérer l'amino-acy- loxy-alcool libre in situ avant de procéder à la dichloroacétylation, ou utiliser à titre d'agent dichloroacétylant l'anhydride dichloroacétique. un halogénure de dichloroacétyle, de la cyanhydrine du chloral ou la com- binaison susdite de chloralo La dichloroacétylation peut être effectuée
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dans des conditions aqueuses ou anhydres, comme on le verra au cours de la description suivante de procédés particuliers de dichloroacétylation.
Le procédé préféré de dichloroacétylation comporte l'usage de
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la base libre du thréo-1 p-nà.trophényl-2-am.no 3-acyloxypropane-1-o1, et d'un ester alcoylique inférieur de l'acide dichloroacétique. On effectue la réaction dans des conditions anhydres, en présence ou en l'absence d' un solvant tel qu'un ester alcoylique d'un acide gras inférieur, un alcool aliphatique inférieur, du dioxane, etc.Pour effectuer la réaction, on peut utiliser des températures allant jusqu'à 120 C mais dans la plupart des cas une température de 75 C ou moins est satisfaisante. On utilise sen- siblement les mêmes conditions quand on utilise le pentachloroacétone à titre d'agent dichloroacétylant.
EMI5.2
Quand on utilise un halogénure de dichloroacéty1e ou l'anhydri- de dichloroacétique à titre d'agent dichloroacétylant, l'amino-diol peut être à l'état de base libre ou de sel d'addition avec un acide et l'on peut opérer dans des conditions anhydres ou aqueuses. Quand on effectue la réaction dans des conditions anhydres, on amène en contact l'amino-diol ou son sel d'addition avec un acide avec l'agent dichloroacétylant, à une température inférieure à 125 C, environ, en présence ou en l'absence d' un solvant organique inerte.
Quand la matière première est un sel d'addi- tion avec un acide, la réaction s'effectue plus lentement que si l'on u- tilise l'amino-diol libre et il est donc préférable d'utiliser une tempé- rature réactionnelle plus élevée et prolonger la durée de la réaction.
Les halogénures de dichloroacétyle réagissent beaucoup plus rapidement que l'anhydride dichloroacétique et s'accommodent donc de température ré- actionnelles plus basses et de durées de réaction plus courtes. On peut utiliser à titre de solvants le benzène, le toluène, le xylène, le dio- xane, etc, ainsi qu'un excès d'ager.t acylant.
La réaction entre les halogénures de dichloroacétyle ou l'anhy- dride dichloroacétique et l'amino-diol peut également être effectuée dans des conditions anhydres en présence d'une substance alcaline. On utilise habituellement un mélange réactionnel à deux phases dans lequel l'amino- diol est en solution dans un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle ou analogue et on secoue la solution au sein du solvant avec l'agent dichlo- roacétylant et une solution aqueuse d'un catalyseur alcalin.
On obtient les meilleurs résultats en maintenant la température au-dessous de 30 C, et en entretenant l'alcalinité du mélange par des additions périodiques du catalyseur d'acylation. On peut utiliser à titre de catalyseur alcalin les bicarbonates, carbonates et hydroxydes des métaux alcalins.
On peut, si on le veut, effectuer la dichloroacétylation par
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mise en réaction de la base libre du thréo-1. -nâtrophênyl--am3.no 3-acy- loxypropane-1-ol- avec une dichloracétamide N-acylée. Les agents dichlo- roacétylants particulièrement intéressants sont les dichloracétamides N- acylées dans lesquelles le substituant N-acyle provient d'un acide carbo- xylique aliphatique inférieur,, un acide carboxylique aliphatique inférieur substitué par un halogène, un acide aliphatique inférieur substitué par un groupe alcoxy, l'acide benzoïque, un acide benzoïque contenant un ou plusieurs substituants nucléaires tels que des groupes alcoyle alcoxy, halogéno ou nitro, etc. On peut utiliser dans la mise en oeuvre du pro- cédé des solvants alcooliques, aqueux, ou hydro-alcooliques.
On peut ainsi faire appel à l'eau, au méthanol aqueux, à l'éthanol aqueux, à 1' isopropanol, au butanol. etc. La réaction peut être effectuée à une tem- pérature inférieure à 50 C mais il est préférable de l'effectuer à la température ambiante, c'est-à-dire entre 20 et 30 C.
La dichloroacétylation de la base libre., c'est-à-dire du
EMI5.4
thréo-l-;p/-nitrophényl-2-amino-3-acy loxypropane-1-ol, peut être égale- ment effectuée par réaction avec la cyanhydrine du chloral ou une subs- tance susceptible de produire ce composé, en présence d'un agent de fi- xation d'acide, à une température inférieure à 100 C environ. Les agents de fixation préférés sont le bicarbonate de sodium, l'oxyde de magnésium,
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la pyridines les trialeoylamines comme la triéthylamine, etc. Le milieu réactionnel peut être aqueux ou organique non aqueux inerte, le milieu préféré étant le dioxane quand on utilise la cyanhydrine du chloral.
Quand on utilise une substance susceptible de produire la cyanhydrine du chloral, il est important d'utiliser un milieu contenant au moins une faible proportion d'eau. A titre de substance susceptible de produire la cyanhydrine du chloral, il est préférable d'utiliser le chloral et un cyanure de métal alcalin, conjointement avec un milieu réactionnel aqueux, à une température comprise entre 60 et 100 C. La température réactionnel- le préférée, quand on utilise la cyanhydrine du chloral, est comprise en- tre 0 et 25 C. Quand on utilise un sel d'addition avec un acide du 1-p- nitrophényl-2-amino-3-acyloxypropane-l-ol comme matière première, on uti- lise un équivalent supplémentaire d'agent de fixation d'acide de manière à mettre en liberté la base in situ.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple 1.- (a) On chauffe au reflux pendant six heures une suspension de
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58.3 g. de benzaldéhyde et de 106 g. de D-(-)thréo-l--nitrophényl-2-' aminopropane-1.3-diol dans 600 ce. d'éthanol absolu. On concentre le mé- lange sous vide et on le refroidit. Le produit désiré, de formule :
EMI6.3
OS N = CH - <D N02-< >- CH- CH - c2o --/ forme D-(-)-thréo précipites est recueilli par filtration et recristallisé au sein d'étha-
EMI6.4
nol. (<:t)2 = -13 C dans l'éthanol absolu (1,52 %) .
On agite rapidement une solution de 15 g. de D-(-)-thréo-1-p- nitroph3nyl-2-benzalaminopropane-1.3-diol, 6 ce. de pyridine anhydre et 80 ce. de diméthylformamide anhydre, en ajoutant goutte à goutte 14 g. de chlorure de palmitoyle, On agite le mélange pendant quatre heures, puis on le verse dans un grand excès d'eau,. tout en agitant rapidement.
EMI6.5
Le produit qui sépare dans la couche surnageante est le D-(+)-thrêo-1-g- nitrophényl-2-benzalamino-3-palmitoyloxypropane-l-ol de formule :
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CH - < \ <C> - c OH 1 Il 1 = 011 - N0- O - CH - GH - CHZOC0C15H31 forme D-(+)-thréo (b) On dissout le D-(+)-thréo-l-p-nitrophényl-2-benzalamino- 3-palmitoyloxypropane-l-ol obtenu dans le stade (a) dans environ 300 cc. d'éther et on sature la solution au moyen de gaz chlorhydrique.
On pour- suit par intermittence pendant deux semaines les opérations de dilution à l'éther et de saturation au gaz chlorhydrique.Le chlorhydrate de D-(+)-
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thréo-l-B-nitrophényl-2-amino-3-palmitoyloxypropane-l-ol désiré précipite à l'état de solide blanc que l'on recueille et qu'on fait recristalliser au sein d'acétate d'éthyle :
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(3¯) Dz6= + 6D2 en solution à 1,.6% dans la diméthyl acétamide et = + 9 5 en solution à 0,9% dans l'éthanol absolu.
Ce composé a pour formule:
EMI6.9
##OH NHO.HC1 1Q- O - GH - CH - GHZOCO-G1H31 forme D-(+)-thréo (c) On charte au reflux pendant 24 heures une suspension
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de 24 g de chlorhydrate de D-(+)-thréo-l-E-nitrophényl-2-amino-3-=pal- mitoyloxypropane-1-ol dans une solution de 1,3 g. d'anhydride dichlorà- cétique et 40 cc. de benzène. On sépare par filtration la matière inso- luble et on la jette. On concentre le filtrat à 15 ce. et on dilue à 1' aide d'éther de pétrole jusqu'à formation d'une louche.
Le refroidisse- ment provoque la séparation d'une couche huileuse qu'on recueille et la- ve au moyen de petites quantités d'eau, puis d'une solution de bicarbo- nate de sodium. On reprend la couche huileuse lavée dans un minimum de xylène chaud et, après repos à la température de 0 à 10 C. on recueille
EMI7.2
le D-(+)-thréo-l-R-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-palmitoyloxy-propa- ne-l-ol qui se sépare par cristallisation. Ce produit, qui est un solide cristallisé blanc, fond à 90 C après recristallisation au sein du xylène.
(Ó)26 = + 5 1 au sein d'acétate d'éthyle. Il a pour formule
EMI7.3
OH NHOOCHCL2 N0,,-< ,>- CH - CH - CH 2 00 - tt c 15'31 N02- "## CH2 - -'-3-L 0 forme D-(+)-thréo (d) On secoue jusqu'à dissolution complète des solides un
EMI7.4
mélange formé de 2.4 g. de chlorhydrata de D-(+)-thréo-1-g-ni.trophényl- 2-amJ.no-3-palm:Ltoyloxypropane-1-ol, 100 ce. d'éther et 100 ce. d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche éthérée, on la lave à l'eau et on la sèche.
L'évaporation de l'éther
EMI7.5
donne le D-(+)-thréo1 -nitroPhényl-2-amino 3 mP.-toyl-oxypropane-1- olo Ce composé a pour formule :
EMI7.6
.# H rH2 N02- C>- - CH - CH - CH2oco-c 15H31 forme D- (+)-théo On chauffe au reflux pendant 48 heures une solution formée
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de 4 g. de D-(+)-thréo-1.-,nitrophény.-?-amâ-no 3-palm3.toyloxypropane-1- ol et 20 ce. de dichloroacétate de méthyle dans 40 ce. de méthanol. On chasse le méthanol par distillation et on lave le résidu à l'éther de pétrole. On recueille le produit solide, on le dissout dans le xylène et on étend la solution au moyen d'éther de pétrole jusqu'à. formation
EMI7.8
d'un louche.
On obtient après repos le Dm(+)-thrso-1 n3.trophnyl-2- dà.chloroacétar3.do-3-palm.toyloxy-propane1-ol qui se sépare de la solu- tion; point de fusion* 90 C après recristallisation au sein de xylène.
(si) = + 5,1 dans l'acétate d'éthyle. Ce composé a pour formule :
EMI7.9
##\ OH t NH.COCHC12 N02- ""'--./- CH - CH - CH2OCO..<J15H31 forme D-(+)-thréo Exemple 2.- (a) On agite vigoureusement une solution de 17,2 gr. de
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la base de Schiff de l'c-nitrobenza2dshyde et de D-(-)-thréo-1-n-ni- trophény7.mZ.-aminopropane-1 v3md-ols 6 cc de pyridine anhydre et 80 cc. de diméthylformamide anhydrestout en ajoutant goutte à goutte 15,5 g. de chlorure de stéaroyle.
On agite le mélange réactionnel pendant quatre heures, puis on le ver- se dans un excès d'eau en agitant rapidement. Le produit qui se sépare
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dans la couche huileuse est la base de Schiff de l'Q n.trobenzaldêhyde et de D-(-)-thréo-1- nà.trophényl-2mam3.no-stéaroyl.oxypropane-1o. de for- mule:
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EMI8.1
sZ o2 ##OH N = CH <5 No2 O- CH - Cl- cHZOCO - Z35 forme D-(+)-thréo (b) On dissout le dérivé de la base de Schiff ainsi obtenu dans 300 ce. d'éther et on sature la solution limpide ainsi obtenue au moyen de gaz chlorhydrique sec. On poursuit l'agitation du mélange réac- tionnel pendant quatre heures, puis on le neutralise au moyen d'une so- lution saturée de bi-carbonate de sodium.
On recueille la couche huileu-
EMI8.2
se contenant le D-(+ )-thréo-1-]2-nitrophényl-2-amino-3-stéaroyloxy-pro- pane-1-ol et on la lave au moyen de petites quantités d'eau, on chasse 1' éther sous vide et on fait recristalliser le produit au sein d'acétate d' éthyle. Ce composé a pour formule :
EMI8.3
OH NIL N0 O - CH - CH - GHZOGO - C1,7H forme D-(+)-thréo (c) On fait bouillir au reflux une solution formée de 4 g.
EMI8.4
de D-(-t-)-thréo-l-B"nitrophényl-2-amino-3-stéaroyl-oxypropane-l-ol et 20 ce. de dichloracétate de méthyle dans 40 ce. de méthanol, pendant quarante-huit heures. On chasse le méthanol par distillation et on la- ve le résidu au moyen d'éther de pétrole. On recueille le produit soli- de, on le dissout dans le xylène et on étend la solution jusqu'à la
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formation d'un louche au moyen d'éther de pétrole.
Le D-(+)-thréo-l-]>- nitrophényl-2-dichloracétamido-3-stéaroyloxypropane-l-ol se sépare de la solution par repos; son point de fusion après recristallisation au sein du benzène est de 91-92 G et il a pour formule :
EMI8.6
y # v OH NH-OOCHC1- <:::> OH 1 NH - 1 GOCHCJ 2 Nu z!"- CH - CH - CHZOOO-Gl.fI35 forme D-(+)-thréo Exemple 3.- (a) On chauffe au reflux pendant six heures une suspension
EMI8.7
de 58 3 g. de benzaldéhyde et de 106 go de DL-thréo-l-R-nitrophényl-2- aminopropane-1.3-diol dans 600 cc. d'éthanol absolu. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on le refroidit, Le produit désiré a pour formule :
EMI8.8
.#\ OH RH = CH- <> NO - = CH- 2 -CH-CH OH-OH forme DL-thréo On le recueille par filtrat ion du précipité et on le recristallise au sein d'éthanol.
EMI8.9
On agite rapidement une solution de 15 g. de DL-thréo-1-B- nitrophényl-2-benzalamino-propane-lo3-diol, 6 ce. de pyridine anhydre et 80 cc. de diméthylformamide anhydre, en ajoutant goutte à goutte 14 g. de chlorure de palmitoyle, On agite le mélange pendant quatre heures puis on le verse dans un grand excès d'eau en agitant rapidement.
Le produit
EMI8.10
qui se sépare au sein de la couche surnageante est le DL-thréo-1-B-nitro- phényl-2-benzalamino-3-palmitoyloxypropane-l-ol. de formule :
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EMI9.1
oH N - CH - z <:> OH 1 N02- - CH - CH - CHOCOClH3 1/ forme DL-thréo
EMI9.2
(b) On dissout le DL-thréo-1 -nà.trophênyl-2-benzal-aminô-2- palmitoyloxypropane-1-ol obtenu dans le stade (a) dans environ 300 ce. d'éther sec et on sature la solution au moyen de gaz chlorhydrique.La dilution au moyen d'éther et la saturation au moyen de gaz chlorhydrique sont poursuivies par intermittence pendant deux semaines.
Le chlorhydrate
EMI9.3
de DL-thréo-l-E-nitrophényl-2-amino-3-palmitoyloxy-propane-1-ol précipite sous forme d'un solide blanc et est recueilli et recristallisé au sein d'acétate d'éthyle; point de fusion 147-149 C.
(c) On chauffe au reflux pendant 24 heures une suspension de
EMI9.4
2.4 gode chlorhydrate de DLthréo-1-,n.trophényl-'-amino3-palmi.toyloxy- propane-1-ol dans une solution de 1.3 go d'anhydride dichloracétique et 40 ce. de benzène.On enlève par filtration l'insoluble que l'on jette.
On concentre le filtrat à 15 ce. et on étend au moyen d'éther de pétrole jusqu'à formation d'un louche. Il se sépare une huile par refroidisse- ment. On recueille la couche huileuse, on la lave au moyen de petites quantités d'eau* puis d'une solution de bicarbonate de sodium.
On reprend la couche huileuse lavée dans un minimum de xylène chaud et, après repos
EMI9.5
a une température de 0 à 10 C< on recueille le DL-thréo1-n.trophényl- 2-dichloracétamido-3-palmitoyloxypropane-l-ol qui se sépare par cristal- lisation. Ce produit est un solide cristallisé blanc. de point de fusion de 90-91 C et de formule:
EMI9.6
OH NHCOCHC1- 1 N02- < CH - CH - CH2D9. - C15H.31 0 forme DL-thréo (d) On secoue jusqu'à dissolution complète un mélange formé
EMI9.7
de 2.4 g. de chlorhydrate de DL-thréo-l-2¯nitri.phényl-2-amino-3¯palmi- toyloxypropane-l-019 100 onc. d'éther et 100 ce. d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.On sépare la couche éthérée. on la lave à l'eau et on la sèche.
L'évaporation de l'éther donne le DL-thréo-
EMI9.8
l-E-nitrophényl-2-amino-3-palmitoyloxypropane-l"ol< de formule :
EMI9.9
OH l#g N0- [ > CH 1"" CHOCOC5H3 forme DL-thréo On chauffe au reflux pendant 48 heures une solution formée
EMI9.10
de 4 g de DL-thréo-l-R-nitrophényl-2-amlno-3-palmitoyloxypropane-l-ol et 20 ce. de dichloracétate de méthyleo On chasse le méthanol par distilla- tion et on lave le résidu au moyen d'éther de pétrole. On recueille le produit solide, on le dissout dans le xylène et on étend la solution
EMI9.11
jusqu9à la formation deun louche au moyen déther de pétrole, Il se sépa- re par repos le DL-thréo-l-Q-n;ttrophényl-2-di.chloracétamido-3-palmitoy- loxypropane-1-ol de la solution; point de fusion,, 90-91 C.
La formule de ce composé est :
EMI9.12
OH NH oCOCHC1,,! 2 "'---/ - CH - CH - CH20CO - C15H31 forme DL-thréo
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Exemple 4.- (a) On chauffe au reflux pe idant six heures une suspension de
EMI10.1
83 g. de benzaldéhyde et de 106 g. de D-(-)-lE-nitrophényl-2-aminopro- pane-1.3-diol dans 600 ce. d'éthanol absolu. On concentre le mélange réac- tionnel sous vide et on refroidit. Le produit désiré, de formule
EMI10.2
OH N = GH - < \ N0 [ - CH - CH - CH 2 OH forme D-(-)thréo précipite, est filtré et recristallisé au sein d'éthanol.
EMI10.3
(C)26- -1300C dans l' éthanol absolu (1,52 %) .
On agite rapidement une solution de 15 g. de D-(-)-thréo-l- 27n:Ltrophényl-2-benzalamJmopropane-1.3-diol, 6 ce. de pyridine anhydre et 80 cc. de diméthylformamide anhydre, en ajoutant goutte à goutte 14 g. de chlorure de palmitoyle.
On agite le mélange pendant quatre heures, puis on le verse dans un grand excès d'eau en agitant rapidement. Le produit qui se sépare dans la cou-
EMI10.4
che surnageante est le D-(+)-thréo-L-p-nitroghényl-2-benzalamino 3 palmi- toyloxypropane-1-ol., de formule :
EMI10.5
-\ f 1 - 0H-\¯> N 02- - CH - CH - CHZOC 0 1--C/H3I forme D-(+)-thréo
EMI10.6
(b) On dissout 16 g. de D-(+) hréo-1-nitrophényl-2-benzala- mino-3-palmitoyloxypropane-l-ol obtenu dans l'opération (a) dans 75 ce. d'acétone et 2,6 mois d'acide chlorhydrique concentré, puis on laisse le mélange reposer à la température ambiante, pendant 5 jours. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on reprend le résidu au moyen d' éther.
L'évaporation provoque la cristallisation du chlorhydrate de D-(+)-
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thréo-l-p-nitrophényl-2-amino-2-palmitoyloxypropane-l-ol. (C/)D6= + g dans l'alcool absolu (0.9%). Ce composé a pour formule :
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##\. OH NIL, .HC1 Nu- CH -CH - CH2OCOC15H31 forme D-(+)-thréo (c) On chauffe au reflux pendant 24 heures une suspension
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de , I g. de chlorhydrate de D-(+)-threo-l-B-nitrophenyl-2-amino-3[- palmitoyloxypropane-1-ol dans une solution de 1,3 g. d'anhydride dichlo- racétique et 40 ce. de benzène. On enlève l'insoluble qui précipite par filtration et qu'on rejette. On concentre le filtrat à 15 ce. et on 1' étend jusqu'à formation d'un louche au moyen d'éther de pétrole. Il se sé- pare une couche huileuse par refroidissement.
On recueille la couche hui- leuse, on la lave au moyen de petites quantités d'eau, puis d'une solu- tion de bicarbonate de sodium. On reprend l'huile lavée dans un minimum de xylène chaud et, après repos à une température de 0 à 10 C. on re-
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cueille le D-(+)-thréo-I g nitrophényl-2-dichloracétam..do-2-palmitoyl- oxypropane-1-ol qui cristallise. Ce produit, qui est un solide cris- tallisé blanc, fond à 90 C après recristallisation au sein du xylène.
(Ó)26 = + 5 1 dans l'acétate d'éthyle. Ce composé a pour formule :
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NBGOCHG1- ##OH < 2 N0 - CH - CH - CHZOC - C15H31 NO" \¯¯ CH2 - 1531 0 forme D-(+)-thréo
<Desc/Clms Page number 11>
Exemple 5.- (a) On chauffe au reflux pendant six heures une suspension
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de 58 3 g. de benzaldéhyde et de 106 go de D-(-)-thréo-1-L-n:Ltrophényl- -amànopropane-le3-d3-ol dans 600 ce. d'éthanol absolu. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on le refroidit. Le produit désiré, qui a pour formule
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OH N = CH - C> N Oz <; ?- CH ÔH CL 2 OR forme D-(-)-thréo précipite est séparé par filtration et recristallisé au sein d'étha-
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noi. (d-)2è -130 C dans l'éthanol absolu (1.52%).
On agite rapidement une solution de 15 g. de D-(-)-thréo-1-
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-n3-trophényl-2-benzalaminopropane-1 o3d3.ol., 6 ce. de pyridine anhydre et 80 ce. de diméthylformamide anhydre, en ajoutant goutte à goutte 14 gde chlorure de palmitoyle. On agite le mélange pendant quatre heu- res puis on le verse dans un grand excès d'eau en agitant rapidement.
Le produit qui se sépare dans la couche surnageante est le D-(+)-thréo-
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1--n3.trophényl-2 benzalam3.no-3-palmitoyloxypropane-1-ol, de formule:
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OH = CH - 02- C> OH ' ## N0-- - CH - CH - CH20C0-C15H3./1 forme D-(+)-thréo (b) On laisse reposer pendant une heure à 40 C 15.5 go de
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A-(+)-thréo-1-g-nïtrophényi-benzalam3.no 3 pitoy7.oxypropane-1-ol obtenu dans l'opération (a), dissous dans 75 ce. d'éthanol aqueux à 50% et 2,5 ce. d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit le mélan- ge réactionnel à la température ambiante et on l'épuisé au moyen d'éther.
On secoue alors la couche aqueuse avec 100 ce. d'éther et 100 ce. d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à dissolution complète. On sépare la couche éthérée, on la lave à l'eau et on la sèche. On insuffle du gaz chlorhydrique sec dans la solution éthérée
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et on recueille le chlorhydrate de D-(+)-thréo-l-2,-nitrophényl-2¯ami- no-3- palmitoyloxypropane-1-ol qui se sépare.Ce composé a pour formule:
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OH NI3 a HC1 N0- < CH - CH - CH2oclo-c 15 "3 1 forme D-(+)-thréo (c) On secoue jusqu'à dissolution complète un mélange forme
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de 2,4 g. de chlorhydrate de D-(+)-thréo-1-p-nltrophényl-2--amJ-no-3-pal- mitoyloxypropane-1-ol, 100 cc. d'éther et 100 ce. d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.
On dépare la couche éthérée, on la la- ve à l'eau et on la sèche. L'évaporation de l'éther donne le D-(+)-thréo-
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1-g-nà.trophênylm2-am3.nomâ .ty3.oxypropaneml-oI, de formule :
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OH NH- N 0 ç: - f 1""' 015H31 ll forme D-(+)-thréo On chauffe au reflux pendant 48 heures une solution formée
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de 4 go de D-(+)-threo--l--B* nJ-trophenyl-2-amino-3-palmitoyloxypropane- 1-ol et 20 ce. de dichloracétate de méthyle dans 40 ce. de méthanol.
<Desc/Clms Page number 12>
On chasse le méthanol par distillation et on lave le résidu au-moyen d' éther de pétrole.On recueille le produit solide, on le dissout dans le xylène et on étend la solution jusqu'à formation d'un louche au moyen--
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d'éther de pétrole. Au repos, le D-(+)-thréo-l-p-nJ-trophényl-2-diahlora- cétamido 2-palmi.toyloxypropane-1-ol se sépare de la solution. Point de fusion, 90 C, après recristallisation au sein de xylène.
(Ó)D26 = + 5 1 dans l'acétate d'éthyle. Ce composé a pour formule :
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OH NHoCOCHC12 N02- <: . - CH - CH - CH2000 - C15H.31 forme D-(+)-thréo Exemple 6.- (a) On chauffe au reflux pendant six heures une solution de
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52 8 g. d'alpha-fural et 106 g. de DL-thréo-1 g nitrophényl--aminopro- pane-1.2-diol dans 600 ce. dthanol absolu. On concentre le mélange ré- actionnel sous vide et ori le refroidit. On sépare par filtration le pré- cipité qui se sépare et on le fait recristalliser au sein d'éthanol.
Point de fusion, 175 C.. Ce composé a pour formule :
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HC CH il il OH N = CH - CH - OH 1 C *% 0 N0-<; >- OH - CH - CH20H L..¯/ forme DL-thréo On agite rapidement une solution de 15 g. de DL-thréo-1-p-
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nitrophényl-2-alpha-furalaminopropane-1.3-diol 6 ce. de pyridine anhy- dre et 80 ce. de diméthylformamide anhydre, tout en ajoutant goutte à goutte 14 g. de chlorure de palmitoyle On agite le mélange pendant qua- tre heures. puis on le verse dans un grand excès d'eau en agitant rapi- dement.
Le produit qui se sépare dans la couche surnageante est le DL-
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thréo-l-p-nitrophényl-2-alpha-furalamàoio-3-palmitoyloxypropane-l-ol, de formule :
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HC CH n n OH N = CH- C 0 / CH NOZ O - CH - CH - CH20C0-Gi5H3I t'orme DL-thréo (b) On dissout 8 g. de DL-thréo-l-p-nitrophényl-2-alpha-fu- ralamino-3-palmitoyloxypropanol-ol obtenu dans le stade (a) dans 30 ce. d'acétone et 1 cc. d'acide chlorhydrique concentré et on laisse le mé- lange reposer à la température ambiante pendant 20 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on épuise le résidu au moyen d'éther.
On agite la matière insoluble dans l'éther avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on épuise à l'éther. On sèche l'extrait éthéré et on le traite au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique sec; le chlorhy-
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drate de DL-thréo-l--nitrophényl-2-amino-2-palmitoyloxypropane-l-ol dé- siré se sépare de la solution. On recueille le produit et on le fait recristalliser au sein d'acétate d'éthyle.
Point de fusion, 147-148 C Ce composé a pour formule:
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OH NH-.HG1 N0.,- < .> - CH - CH - .HC1 NOZ GH20C0-G15H forme DL-thréo
<Desc/Clms Page number 13>
(e) On chauffe au reflux pendant 24 heures une suspension de
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2 4 g. de chlorhydrate de DL-thréo-1 ni.trophényl-2-am.no 3-paLm3.toylo- xypropane-1-ol dans une solution de 1,3 g. d'anhydride dichloracétique et 40 ce. de benzène.On sépare l'insoluble par filtration et on le jette.
On concentre le filtrat à 15 ce. et on dilue jusqu'à formation d'un lou- che au moyen d'éther de pétrole. Il se sépare par refroidissement une couche huileuse qu'on lave au moyen de petites quantités d'eau, puis d' une solution de bicarbonate de sodium. On reprend l'huile lavée dans un minimum de xylène chaud, et. après repos à la température de 0 à 10 C
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environ, la DL-thr6o-1-R-nitrophanyl-2-dichloracétamdo-3-palmltoyloxy- propane-1-ol cristallise. Ce produit est un solide cristallisé blanc fon- dant à 90-91 C après recristallisation au sein du xylène.
Il a pour formule :
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OH PTHCOCHC12 N0,- - CH - CH - CH200 - Cl bzz 0 forme DL-thréo Exemple 7.- (a) On chauffe au reflux pendant six heures une suspension
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de 58,3 g. de benzaldéhyde et de 106 g. de L-( )thréo-7.-g nitrophényl- 2-aminopropane-1.3-diol dans 600 ce. d'éthanol absolu. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on le refroidit. Ce produit a pour formule :
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OH N = CH - N., N O2 , - CH - CH - CHZ 0 /H forme L-(+)-thrêo On filtre le précipité et on le fait recristalliser au sein d'éthanol.
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Point de fusion. 1L$-i1,.9 C. (c.) 26 = + 1300 dans l'éthanol absolu (1.52 %). D On agite une solution de 15 g. de L-(+)-thréo-1--nitrophényl 2-benzalaminopropane-l 3-diol, 6 cc. de pyridine anhydre et 60 cc de diméthylformaraide anhydre en ajoutant goutte à goutte 14 g. de chloru- re de palmitoyle. On agite le mélange pendant 4 heures puis on le verse dans un grand excès d'eau en agitant rapidement.
Le produit qui se sé-
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pare dans la couche surnageante est le L-()thréa-1--nïtrophényl-2- benzalam3.no-3-pa2mitoyioxypropane1-o19 de formule :
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OH N = CH - N02 - C> - H - OH ## N02¯ \ CH - CH 2 OCO - C15H31 forme L-(-) thréo
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(b) On dissout le L- (-) thréo-l-g-nItrophényl-2-benzalajnino- 2-palmitoyloxypropane-l-ol obtenu dans l'opération (a) dans environ 300 ce. d'éther et on sature la solution au moyen de gaz chlorhydrique. On poursuit par intermittence la dilution à léther et la saturation au moyen de gaz chlorhydrique pendant deux semaines.
Le chlorhydrate désiré de L-
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(-)-thr$o-1 - nitrophényl-2-amj0-3-palmitoyl-oxypropane-l-ol se sépare sous forme d'un solide blanc et est recueilli et recristallisé au sein d'acétate d'éthyle. 26
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Point de fusion, 126-127 C (0)zD ::: - 6 2 dans la diméthyl-acétamide (1.48 %) et de -9 5 dans l'éthanol absolu (9.9%).
Ce composé a pour formule :
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OH NH .HCI N02- - CH - CH - CH20G0G15H31 forme L-(-)-thréo (c) On chauffe au reflux pendant 24 heures une suspension de
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2,4 g. de chlorhydrate de L-(-)threo-l-R-nitrophonyl-2-amino-3-palmi- toyloxypropane-1-ol dans une solution de 1,3 g. d'anhydride dichlora- cétique .et 40 ce. de benzène .
On sépare par filtration l'insoluble formé et on le jette.
On concentre le filtrat à 15 cc. et on le dilue jusqu'à la formation d' un louche au moyen d'éther de pétrole. Il se sépare par refroidissement une couche huileuse qu'on recueille et qu'on lave au moyen de petites quantités d'eau, puis d'une solution de bicarbonate de sodium. On re- prend la couche huileuse lavée dans un minimum de xylène chaud et, après repos à la température de 0 à 10 C environ, on recueille le L-(-)-thréo-
EMI14.3
l-g-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-pahamitoyl-oxypropane-l-ol qui se sé- pare par cristallisation. Ce produit, qui est un solide cristallisé blanc, fond à 87-89 C après recristallisation au sein du xylène.
(Ó)D26 = - 5 1 dans l'acétate d'éthyle, il a pour formule :
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OH NHGOCHC12 N02- - CH - CH - CH2OCO-G15H31 forme L-(-)-thréo (d) On secoue jusqu'à dissolution complète un mélange forme
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de 2,4 g. de chlorhydrate de L-(-)-thréo-1-U:-nltro-phényl-2-amino-3-pal- mitoyloxypropane-1-ol, 100 ce. d'éther et 100 ce. d'une solution saturée de bicarbonate de sodium.
On sépare la couche éthérée ,on la lave à l'eau et on la sèche. L'évapo-
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ration de la couche éthérée donne le T,-(-)-thréo-1-p-ni.trophényl-2-amino- 3-palmitoyloxypropane-l-ol qui après recristallisation au sein d'isopro- panol, fond à 78-79 G. Ce composé a pour formule :
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OH NH 1 2 Nor O - CH - CH - CH2OCO-C15H31 forme L-(-)-thréo On chauffe au reflux pendant 48 heures une solution formée
EMI14.8
de 4 g. de L-(-)-thréo-l-B-nitrophényl-2-amino-3-palmitoyloxypropane- 1-ol et 20 ce', de dichloracétate de méthyle dans 40 ce. de méthanol. On chasse le méthanol par distillation et on lave à l'éther de pétrole le résidu solide.
On recueille le produit solide, on le dissout dans le xylène et on étend la solution jusqu'à la formation d'un louche au moyen d'éther de pétrole. Au repos, il se sépare de la solution de L-(-)-thréo-
EMI14.9
1-M-ni-trophényl-2-di.chloracétamido-3-palm;Ltoyloxypropane-l-ol, de point de fusion de 87-89 C (où)26 = 5 1 dans l'acétate d'éthyle. Ce produit a pour formule :
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OH NHCOOHCIZ 1 NOZ- - OH - CH - CHZOC 0-G Z5H3 forme L-(-)-thréo Les bases de Schiff utilisées à titre de matières premiè-
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res peuvent se préparer par mise en réaction du thréo-l-jD-nitrophényl-2- aminopropane-1.3-diol avec la benzaldéhyde, la benzaldéhyde substituée ou une aldéhyde hétérocyclique telle que le furfurol.
On effectue de pré- férence la réaction à la température de reflux au sein d'un milieu or- ganique inerte et anhydre. On chauffe ensemble les matières premières jus- qu'à ce que la réaction soit sensiblement complète et on concentre le mé-
<Desc/Clms Page number 15>
lange réactionnel sous vide, puis on le refroidit. Les bases de schiff désirées précipitent et peuvent, si on le veut, être purifiées par les procédés connus.