BE519970A - - Google Patents

Description

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   O-AZIDOACETYL-N-CARBOBENZOXYSERINES ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION. 



   La présente invention se   rapporte '--   des dérivés nouveaux d'amine-acides et à leur procédé de fabrication. Elle se rapporte plus spécialement à des amino-acides provenant de la sérine, à savoir des O-azidoacétyl-Ncarbobenzoxysérines et à leur procède de préparation. 



   Les O-azidoacétyl-N-carbobenzoxysérines suivant l'invention ont pour formule : 
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 dans laquelle R' est un groupe benzyle tel que le radical   benzyle   lui=mème, des radicaux benzyle ccntenant des substituants nucléaires tels que des radicaux alcoyle, alcoxy, halogène, amino-, nitro-,   etc...  des radicaux benzyle substitués dans la chaîne latérale au moyen de radicaux alcoyle ou phényle, ou des radicaux benzyle substitués à la fois dans la chaine latérale et dans   .Le .noyau   au moyen des radicaux susmentionnés, B étant l'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou   alcalino-terreux.   



   Conformément à   l'invention,   les O-azidoacétyl-N-carbobenzoxysérines   possédant   la formule ci-dessus s'obtiennent par réaction d'une   0-haloacé-   tyl-N-carbobenzoxysérine de formule : 
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 avec une azide métallique, ou par réaction   d'une     N-carbobenzoxysérine   de   formu-   le : 

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 avec un halogénure d'azidoacéty1e" R' ayant la même signification que ci-des- sus et X étant un atome d'halogène, Ces transformations peuvent ètre schématiquement représentées comme ci-après.

   Il doit être entendu que ces formules, comme les autres formules de composés susceptibles d'exister sous des formes 
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 optiquement isomères, dans la présente description, désignent, en l'absence d'indication contraire, seulement l*isomère lévogyre {1) ou l'isomère racémi- que (dl) optiquement inactif de ces composés chimiques. La même convention, en l'absence   d'indication   contraire, s'applique aux noms chimiques des composés susceptibles d'exister sous des formes optiquement isomères que l'on trouvera au cours de la description.

   Ainsi, si un nom' chimique ne spécifie pas une forme optique particulière, on doit l'interpréter dans son sens générique limité, c'est-à-dire comme se rapportant à l'isomère lévogyre (1) ou l'isomère racémique (dl) optiquement inactif. 
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 azide métallique 
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 dans laquelle X et R' ont la même signification que ci-dessus. 
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  La réaction de l'0-haloacétyl-N-carbobenzoxysérine avec l'azide métallique en vue de la production de l' 0-azido-acétyl.-carbobenzoxv-érine correspondante peut être effectuée à une température comprise entre 15 et 100 G mais la température réactionnelle préférée est comprise entre 20 et 50  C. Les solvants préférés pour la réaction sont l'eau, les solvants organiques.miscibles à l'eau tels que les alcools aliphatiques inférieurs et le dioxane, et les solutions aqueuses de solvants organiques miscibles à l'eau. Parmi les azides métalliques utilisables comme matières premières, on citera l'azide de sodium, l'azide de potassium, l'azide de calcium, l'azide de lithium et l'azide d'ar- 
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 gent.

   Quand PO,..ha10acéty1-N-carbobenzoxysérine utilisée à titre de matière première est un composé chloré ou bromé, il est avantageux de catalyser la réaction par l'addition d'une petite quantité d'un iôdure minéral tel que l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium au mélange réactionnel. 



   La réaction entre l'halogénure   d'azidoacétyle   et le dérivé N-carbobenzoxy de la sérine s'effectue   -en   présence d'une amine organique tertiaire au sein d'un solvant non hydroxylé. On citera à titre d'aminés tertiaires la 
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 pyrime, la quinoléine, la N-éthylmorpholine, la triétbylamine, la triamyla- mine, etc... Des solvants appropriés pour la réaction sont l'acétone, la méthyl- 
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 étbyl-cétone, la diéthyl-cétone, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, le dioxane, etc... La réaction est de préférence effectuée à une température inférieure à   5000. -La   durée de la réaction dépend dans une grande mesure de sa tem- 
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 pérature.

   C'est ainsi que la réaction est terminée en une¯à-trois heures à 30- 40 G alors qu'il faut trois jours pour y parvenir à une température de 0 à 5 C. 



  On peut préparer les sels des 0-azidoacétyl-N-carbobenzoxysérl'-- ne par mise en réaction de l'acide libre avec un équivalent chimique d'un hydroxyde, carbonate, bicarbonate, oxyde, alcoxyde, amide ou analogue d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, en milieu   aqueux,-ou   non aqueux. 
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  Les 0-azidoacétyl-N-carbobenzoxysérines suivant l'invention constituent des intermédiaires' importants dans la production de 110-diazoicéty1-(:!)-sérine et de l'0-diazoacétyl-(d1}-sérïne, qui possèdent des propriétés thérapeutiques très intéressantes et spéciales. 

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  Les exemples suivants illustrent la présente invention. 



    Exemple 1,   On ajoute 2,26 g. d'azide scdique et juste assez d'eau pour 
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 dissoudre le sel minéral à une solution de 5 g. de l'T-carbobenzoxy-0-bromoacétyl- (dl)-sérine dans 100 cc4 de dioxane et on laisse le mélange réactionnel reposer à 20-30 C., pendel1t trois jours. On chasse les sol?an.ts par distillation sous pression réduite et reprend l'huile résiduelle au moyen de 100 ce. d..".u. La solution ainsi obtenue est acidifiée à pis 2 au moyen d'acide chlerhydz ¯ lue, ce qui provoque la séparation d'une huile. L'huile cristallise par refroidissement. On recueille le produit solide et on le purifie par recr5stallisation au sein du benzène; point de fusion 91-92 Cn Ce produit est la N-carbobenzoxy- 0-azidoacétyl-(dl)-sérule, de formule : 
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 forme dl. 



   Exemple 2. 



   On ajoute   0,762   g, d'azide sodique à une solution de 1,85 g. de 
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 N-carbobenzcxy-0-cl;oroacé.Uy1-(d1)-sérine dans 25 ce. de dioxane. On ajoute assez d'eau (5 ce. environ) pour dissoudre   l'azide   sodique et on laisse le mélange réactionnel reposer pendant huit heures à 40 C, puis seize heures à la température ambiante. On chasse les solvants par distillation sous vide et 
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 on dissout l'huile résiduelle dans 100 cca de-4au. On règle le pH de la solution à 2 au moyen d'acide chlorhydrique 3N. On refroidit la solution et on recueille le précipité cristallisé de N.-:asbr.oenzo.x,y 0-azïdoacétyl-(c11)-sérïna, La recristallisation au sein du benzine donne le produit pur, de point de fusion 91-92 C. 
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  On peut préparer le sel de sodium de la N-carbobenzoxy-0--azidoacétyl-(dl)-sérine en dissolvant 1 g. de I-carbobenao,;y (3--azïdoacéi:yl-(dl)-sér ïne dans l'éthanol à 95 % et ajoutant une solution aqueuse contenant une yuantité équivalente de bicarbonate de sodium. On évapore le mélang3 réactionnel jusqueà siccité sous vide k basse température de manière à obtenir le sol de sodium désiré. Si on utilise, au lieu de bicarbonate de sodium, une quantité 
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 équivalente d'hydroxyde de potassiun, on obtient le sel de potassium de la Ncarbabenzoxy.0--azidoacéty.- (dl) --séri-a.e Exemple 3. 
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  On ajoute 3,4 g. d'azide sodique . une solution d0 7,5 g. de N-carbobenzoxy-0-bronoaeétyl-(1)-sér>ie dans 150 ctro de dioxane'purifié. On ajoute assez d'eau pour dissoudre le sel minéral et on maintient le mélange réactionnel à 40  C pendant six heures. On chasse les solvants sous vide et on dissout   l'huile   résiduelle dans 150 ce.   d'eau.   On ajoute un excès   d'aci-   de chlorhydrique étendu à la solution aqueuse, ce qui provoque la séparation d'huile huile de couleur claire. On laisse le mélange reposer au froid et 
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 l'huile cristallise. On recueille la N-carbobenzoxy-0-azidoaeétyl-(1)-sérule et on la purifie par recristallisation au sein du benzène. 



  Point de fusion 82-84  C[Ó] 26 =+ 33 6 (1,92 % dans le   chloroforme).   



   Ce composé a pour formule ! 
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 forme optique 1. 

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  On peut préparer le sel de sodium de la Id-carbobenzoxy-0-azidoacé-tyI-(1.)-sérine en dissolvant 1 g. de N-earbobenzoxy-0-azidoaeétyl-(1)-séri- ne dans l'alcool éthylique à 95 % et en ajoutant une solution aqueuse contenant une quantité équivalente de bicarbonate de sodium. On évapore le mélange réactionnel jusqu'à siccité sous vide à basse température pour obtenir le sel de sodium désiré. On obtient le sel correspondant de potassium de la N-carbobenzo- 
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 xy-P-azidoacéty1-(1)-sérine en remplaçant le bicarbonate de sodium par une quan- tité équivalente d'hydroxyde de potassium. 



   Exemple   4.   



   On ajoute 0,9 g. d'azide sodique à 3 g.de   N-carbobenzoxy-0-chlo-   
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 roacêtyl-(1)-sérïne dissous dans 50 ce. de dioxane purifié. On ajoute assez d'eau pour dissoudre l'azide sodique et on maintient le mélange réactionnel à 35-40 c pendant quatre heures. On laisse alors reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant encore seize heures et on chasse les solvants sous pression réduite. On dissout l'huile résiduelle dans 50 ce. d'eau et on acidifie la solution aqueuse ainsi obtenue à pH 2 au moyen d'acide chlorhydrique 5N. Il se sépare de la solution une huile qui cristallise par refroidissement et, repos.

   Le produit cristallisé est la   N-carbobenzoxy-0-azidoacétyl-     (l)-sérine   qui, recueille et purifiée par recristallisation au sein du benzène, 
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 fond à 82-84  C.[ol.) 2,'cl= . z6 (1,92 % dans le chloroforme). 



  Exemplé Exemple 5, On ajoute goutte à goutte 9 g. de chlorure d'azidoacétyle, en agitant, à une solution de 10 g. de N-carbobenzo:x;r-(dl)-séri# dans 70 ce. de méthyléthylsétone en maintenant la température entre 10 et 15 C. On agite le mélange réactionnel pendant environ deux heures eu cours desquelles on ajoute environ 3 ce. de pyridine sèche. On chasse les solvants par distillation sous vide et on reprend l'huile résiduelle au sein d'acétate d'éthyle. 



    On   lave   l'extrait .   l'acétate d'éthyle à plusieurs reprises au moyen d'eau puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On filtre la solution et on chasse l'acétate d'éthyle par distillation. L'huile résiduellejaune, reprise au moyen de benzène et cristallisée au sein de ce solvant, donne la 
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 N-carbo'oenzox-, 0-azzdoacétyl-(dl)-sériiae,fonds,nt à 91-92  C. 



  Exemple 6, On ajoute goutte à goutte 9 g. de chlorure d'azidoacétyle à une 
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 solution bien agitée de 10 g. de N-carbobenzoxy ¯(1}-sérine dans 50 ce. d'acé- tone, en maintenant la température vers 10  C. On refroidit le mélange réac-   .tionnel   vers 0-5 C. et on ajoute goutte à goutte 4 ce. de triéthylamine sèche.   On   laisse reposer le mélange réactionnel pendant une heure, puis on chasse l'acétone par distillation sous vide. On lave le résidu au moyen d'eau et on reprend l'huile jaune insoluble par le benzène au seinaduquel on la fait cris- 
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 talliser. Le produit ainsi obtenu est la N-earbobenzoxy-0-aziàoacétyl-Q±-sérine, de point de fusion de 82. C. 



  Les 0-ha.oacétyl N-carbobenzoxy-sérines utilisées à titre de matières premières dans la mise en oeuvre de l'invention peuvent être préparées 
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 par mise en réaction d'un dérivé N-carbobenzoxy- de la sérine avec un halogénu- re   d'haloacétyle   ou un anhydride haloacétique. Les dérivés N-carbobenzoxy- de la sérine peuvent se préparer par les méthodes décrites dans ber,65, 1196 
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 (1932) et J. Biol. Chem. 1l.â, 463 (191,.2) pour la préparation de la N-carbobenzoxy-(!)-séri'ne et de la N-carbobenzoxy-(±!)-sérine.

Claims (1)

1. R E S U M E.

   I) -A titre de produits nouveaux, 0-azido-acetyl-N-carbobenzo- xy-sérines de formule : EMI4.10 <Desc/Clms Page number 5> dans laquelle R' est un groupe benzyle et 13 l'hydrogène ou un atome d'un EMI5.1 métal alcalin ou alcalino-terre.x, et en particulier 8 1) 0-azidoacé'Gy2 Tù-carboberxzcxy-(I).-sérine; 0-azidoeacéty7.

   Td-carbcbenzoy-(c1L)-sêr-ine; 3) sel de sodium de l'0-azidoacétyl-N-carbobenzoxy-(dl)-sérine; 4) sel de potassium de l'0-azidoacétyl Id-carbobenzox,-(dl)-sérine; 5) sel de sodium de l'0-é-zidoaeétyl-N-earbobenzoxy-(1)-sérine; 6) sel de potassium de 1O-azidoacéty1-N-carbobenzoxY-(1)-sérine;

   II) - Procédé de préparation d'0-azidoacétyl I-carbobenzoxysérï- nes de formule : EMI5.2 caractérisé par les points suivants, séparément ou en combinaisons : 1) on fait réagir un composé de formule EMI5.3 avec une azide métallique à une température comprise entre 15 et 100 c, X étant un atome d'halogène et R' un groupe benzyle; 2) la réaction est effectuée entre 20 et 50 C au sein d'un solvant composé d'eau, d'un solvant organique miscible à ?'eau ou d'une solution aqueuse d'un solvant organique miscible à l'eau; EMI5.4 3) l'0--ha.loacétyl, T.;-c. oobonzoxy-sc:rine utilisée à titre de matière première est une 0-ha.oacétyl I1-car'oben.zxcoy-(1)-sé,rine en une 0-haloacétyl-N-carbobenzoxy-(Q1)-sérine;

   4) le composé 0--azidcacétyl-N-carbcbensoxy-sérine ainsi obtenu est mis en réaction avec un -ï, 3roxyde, un carbonate un bicarbonate, un oxyde un alcoxyde ou une amine, d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux de manière à produire un sel, EMI5.5 III) - Procédé de préparation deO-azidoacétyl-N-carbobenzoxy-sé- rines de formule : EMI5.6 caractérisé par les points suivants,, séparément ou en combinaisons 1) On fait réagir une N-carbobenzoxy-sérine de formule : EMI5.7 EMI5.8 avec un halogénure d9azïdoacé;ïe, R' étant un groupe benzyle; 2) la réaction est effectuée au sein d'un solvant organique non hydroxylé en présence d'une aminé organique tertiaire;

   <Desc/Clms Page number 6> 3) la réaction est effectuée à une température inférieure à 50 C ; 4) la N-carbobenzoxy-sérine utilisée comme matière première avec EMI6.1 la N-carbobenzoxy-(1)-sérine ou la N-carbobento-xy-(-djL).7--sétine. - z-. -1 ;- : - - - - , -