Procédé de préparation de dérivés de Pacide nitrosolydroxylaminopropionique
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés et de leurs sels, représentés par la formule générale suivante :
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dans laquelle R, R1 et Rg sont un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou aryle et X est un atome d'hydrogène ou un radical NR3R4, dans lequel R3 et R4 sont un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur.
Le procédé de préparation de la nouvelle classe de composés comprend les stades suivants :
EMI1.2
On hydrolyse la nitrone de formule II par sa mise en contact avec un acide minéral dilué d'ordinaire pendant quelques minutes à une température de 800 à 100oC, ou avec une hydrazine à une température de 400 à 100 C, obtenant ainsi le dérivé hydroxylaminopropionique de formule III. On convertit alors ce dernier en dérivé de l'acide nitrosohydroxylaminopropio- nique en le traitant avec une quantité équimoléculaire d'un nitrite de métal alcalin, à un pH acide, à environ Oo C.
On peut préparer les composés de départ, c'est-à- dire les nitrones, selon les procédés décrits ci-dessous :
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EMI2.1
dans lesquelles Ri, Rs et X ont la signification ci-dessus, tandis que Y est un groupe alcoxy inférieur ou NRsR4, dans lequel R,, et R, ont la signification ci-dessus.
On met en contact des quantités environ équimolé- culaires de trans-benzaldoxime et d'un dérivé d'acide carboxylique a-non saturé de formule I, ci-dessus en présence d'un catalyseur basique, dans un alcanol inférieur pendant une période de temps prolongée.
Le précipité ou, s'iI ne se forme pas de précipité, le résidu après la distillation complète du solvant est, d'après la signification de Y dans la formule I, soit un amide soit un ester d'acide carboxylique. Dans le premier cas, on hydrolise 1'ester à la température ordinaire avec une solution d'un hydroxyde de métal alcalin dans un alcanol aliphatique inférieur.
b) Selon une autre forme d'exécution, on peut préparer la nitrone en faisant réagir la trans-benzaldoxime avec un composé de formule :
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dans laquelle R, RI, R, et Y ont la signification cidessus.
On préfère cette deuxième forme d'exécution lorsque l'on désire obtenir des composés finaux ayant un atome de carbone quaternaire en la position ss par rapport au groupe carbonyle.
Ces composés, à cause de leurs propriétés acides, donnent des sels avec les métaux alcalins et alcalinoterreux, et généralement avec les bases inorganiques et organiques. Lorsque X est un groupe hydroxyle, deux fonctions acides différentes sont présentes, et l'on peut préparer aussi bien des sels neutres que des sels acides.
Les composés préparés selon le procédé de l'inven- tion possèdent des propriétés antimycotiques intéressantes contre divers organismes d'essai.
Le tableau suivant indique la concentration inhibi- trice en y/ml contre certaines souches caractéristiques :
Souche Composé
Diéthylamide de l'acide Acide 3- (N-nitrosohydroxyl- Acide 2-phényl-3- (N-nitroso- 3- (N-nitrosohydroxylamino)-
amino)-propionique hydroxylamino)-propionique propionique
Candida albicans 1 2 5
ATCC 10231
Candida albicans SKF 2270 2 2 2
Saccharomyces cerevisiae 2 1 5
ATCC 9736
Les exemples suivants expliquent l'invention.
Exemple 1 L'acide 3- (N-yzitrosohydroxylafnino)-proniorzique
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Un chauffe 6 g d'u-phényl-A-Ll-(2-carboxyéthyl) I- nitrone pendant Smn à 90oC avec 30ml d'acide sulfurique aqueux à 25"/e. Après refroidissement on extrait l'huile qui se sépare (le benzaldéhyde) au diéthyléther, et on ajoute une solution de 24,1 g de Ba (OFI). 8H20 à la couche aqueuse. On sépare le précipité par filtration et on évapore à sec le filtrat sous vide.
L'huile résiduelle cristallise à l'abandon, on obtient 2,28 g qui fondent de 124 à 126 C (dec). Le composé est l'acide p-hydroxylaminopropionique de formule : HOHN-CH2CHoCOOH
On ajoute lentement à 0¯C Ó un mélange de 2,3 g de l'acide ci-dessus, 15 ml d'eau et 1,4 ml d'acide acétique, préalablement refroidis jusqu'à Oo C, une solution de 1,545 g de NaNO2 dans 5 ml d'eau. Après l'addition de NaCl, on extrait la solution aqueuse au diéthyléther dans un appareil à extraction continue. On sépare le solvant par distillation et on recristallise le résidu dans de l'iso- propyléther.
On obtient 1,85g du composé, l'acide 3 (N-nitrosohydroxylamino)-propionique, qui fond de 100"à 104 C.
On prépare le composé de départ, c'est-à-dire la nitrone ci-dessus, comme suit.
On laisse reposer pendant 15 jours à la température ordinaire un mélange de 12 g de trans-benzaldoxime, 8,6 g d'acrylate de méthyle, 5 g de triéthylamine et 80 ml d'éthanol. On évapore à sec le mélange sous vide.
L'huile résiduelle cristallise à l'abandon et on la recristallise dans l'isopropanol. On obtient 15, 9g (77,3 Q/o) d'a-phényl-N [1-(2-carbométhoxyéthyl)] nitrone (qui fond de 60 à 620 C) de formule :
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Lorsqu'on le laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire, avec une quantité équimolécu- laire d'hydroxyde de sodium dans du méthanol, l'ester est hydrolisé en acide libre avec un rendement pratiquement quantitatif. II fond de 174 à 176 C (éthanol).
Exemple 2
L'acide 2-phernyl-3- (N-nitrosohydroxylamino)-propio- nique
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On maintient un mélange de 18 g d'a-phényl-N- [1- (2-phényl-2-carboxyéthyl)]-nitrone, 1,2 ml d'hydrazine et 150ml d'éthanol à 45 C pendant 4h. On récolte le précipité. On obtient 10,5 g (86,5 /0) d'acide 2-phÚnyl3-hydroxylaminopropionique qui fond de 204 à 206 C (déc., butanol).
On ajoute lentement à 0 C une solution de 6,9 g de
NaNO2 dans 100ml d'eau Ó une solution de 18,1 g de l'acide ci-dessus, 100ml d'acide chlorhydrique N. On récolte et on sèche le précipité. On obtient 19. 5g qui fondent de 103 à 106U C.
Le produit est l'acide 2-phényl-3- (N-nitrosohydroxyl- amino)-propionique.
On prépare le composé de départ, c'est-à-dire la nitrone ci-dessus, par la mise en contact de 17,6 g d'u-phényl-acrylate d'éthyle, 12,1 g de trans-benzaldoxime, 170 ml d'éthanol et 5,05 g de triéthylamine pendant 15 jours à la température ordinaire.
On évapore à sec le mélange sous vide. On recristallise l'huile résiduelle dans un mélange 1 : 1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On obtient 24, 5 g qui fondent de 101à 1020 C. Le composé est l'u-phényl-N- [1-(2-phényl-2-carboéthoxyéthyl)]-nitrone de formule :
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On obtient l'acide libre par hydrolyse modérée de l'ester éthylique avec une solution d'hydroxyde de sodium dans du méthanol. Il fond de 156 à 1570 C.
Exemple 3
Le diÚthylamide de 1'acide 2-phÚnyl-3-(N-nitrosohy droxylamino)-propionique
On chauffe Ó reflux pendant 2h 4,48 g d'α-phÚnyl-
N - [1 - (2 - phÚnyl - 2 - carboxyÚthyl)]-nitrone-diÚthylamide avec 0,63 g d'hydrazine et 25 ml d'éthanol, puis on enlève le solvant par distillation. On dissout le résidu dans 100ml de diéthyléther et on extrait la solution éthérée à 1'eau. On sèche soigneusement la phase organique sur du sulfate de sodium, puis on y barbote de l'acide chlorhydrique, ce qui fait précipiter le chlorhydrate de di éthylamide de l'acide p-hydroxylaminopropionique ; on obtient 2,51 g qui fondent de 135 à 136ç) C.
On ajoute graduellement de 0 à 50 C une solution de 3,45 g de NaNO2 dans 50 ml d'eau à une solution de 13, 6g du chlorhydrate ci-dessus dans 130 ml d'eau. On récolte le précipité et le sèche. On obtient 24g (908 de diéthylamide de l'acide 2-phényl-3-(N-nitrosohy- droxylamino)-propionique qui fond de 98 à lOOo C.
On prépare la nitrone ci-dessus comme suit :
On laisse reposer pendant 14 jours à la température ordinaire un mélange de 70 g de N, N-diéthylatropamide
C6H5C (: CH2) - CON(C2H5)2 (prÚparÚ selon le procédé usuel à partir du chlorure de l'acide atropique et de la diéthylamine, p. e. 99 C/0, 1 mm), 40 g de trans-benzaldoxime, 4 g d'éthoxyde de sodium et 300 ml de dioxane ;
ensuite on récolte le précipité et on le recristallise dans de l'éthanol. On obtient 69 g d'a-phényl-N- [1- (2-phényl-2- carboxyéthyl)]-nitrone-diéthylamide (qui fond de 166 à 1680C) de formule :
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Exemples 4 à 8
On prépare les composes suivants selon approximativement le même procédé que celui décrit dans les premiers exemples :
Le diéthylamide de l'acide-3-(N-nitrosohydroxyl- amino)-propionique, de formule :
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L'acide-2-phényl-3- (N-nitrosohydroxylamino)-buty- rique, de formule :
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