CH518289A - Procédé de fabrication d'esters de l'acide quinazolone-4 carboxylique-2 - Google Patents
Procédé de fabrication d'esters de l'acide quinazolone-4 carboxylique-2Info
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Description
Procédé de fabrication d'esters de l'acide quinazolone-4 carboxylique-2 L'invention a pour objet la préparation d'esters de l'acide quinazolone4 carboxylique-2 utiles comme médicaments. Les nouveaux composés sont représentés par la formule: EMI1.1 dans laquelle R est un radical alkyle tel que les groupes -C2Hb, -C8H7, nor ou iso -C4Hg, et R' est de l'hydrogène, un halogène, un groupement nitro, un groupement hydroxyle, un groupement alcoxy ou le radical trifluorométhyle. Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: EMI1.2 avec un ester oxalique de formule: EMI1.3 Ensuite, lorsque la réaction de cyclisation est terminée, on peut séparer le précipité formé. On peut effectuer cette réaction à chaud, à une température d'environ 100 - 200O C, éventuellement en présence d'un solvant. Ce procédé permet l'obtention de dérivés esters de l'acide quinazolone-4 carboxylique-2 avec un excellent rendement de l'ordre de 80 à 95 chez On peut préparer ensuite l'acide quinazolone-4 carboxylique-2 ou ses dérivés nucléairement substitués (formule I avec R = H) par hydrolyse - en milieu basique ou acide dilué et avantageusement en milieu basique - de la fonction ester des dérivés préparés ainsi que décrit ci-dessus. On peut opérer à la température ambiante normale. On peut recueillir le précipité d'acide formé, on le purifie, et on le sèche. Le rendement est excellent. Ensuite, si désiré. on peut préparer les sels correspondants, c'est-à-dire des composés de formule I où R est le reste d'une base organique, par exemple d'une amine R2NH- ou R2R5N - tels que les groupes (CaH )N-, C6H5NC2H , EMI2.1 ou autres restes d'une base organique représentée par R2NH - ou R2R3N- où R2 et R3 sont des radicaux organiques. en faisant réagir un acide quinazolone-4 carboxylique-2, avec une amine de formule R2NH2 ou R2R3NH, puis à séparer le précipité formé. On peut opérer en présence d'un solvant tel que l'éthanol. La réaction est généralement effectuée à chaud, à la température de reflux. On sépare à froid le précipité formé, par exemple par filtration. On peut le purifier par recristallisation dans le solvant réactionnel. Le rendement est très bon. On peut aussi préparer les sels des acides quinazolone-4 carboxylique-2 obtenus (formule I où R est un métal), en faisant réagir l'acide quinazolone-4 carboxylique-2 avec un métal ou un hydroxyde de métal, puis en séparant le précipité formé. On peut utiliser un solvant et opérer à la température ambiante normale. Le rendement est excellent. Tous les composés obtenus présentent une excellente action sur la protection vasculaire et la diminution de la perméabilité capillaire. L'acide quinazolone-4 carboxylique-2 et ses sels peuvent être présentés sous forme de comprimés dosés au poids pharmaceutique et administrables par voie orale. Ils peuvent également être présentés sous forme de soluté injectable rendu isotonique pour administration parentérale. On détermine la toxicité de l'acide quinazolone-4 carboxylique-2 et de ses dérivés par la dose léthale 50 chez la souris, par voie intrapéritonéale. Les résultats font apparaître une faible toxicité, comme l'attestent les valeurs suivantes: Composé Dose léthale 50 Quinazolone-4 carboxylate-2 d'éthyle > 800 mg/kg Acide quinazolone-4 carboxylique-2 > 400 mg/kg Quinazolone-4 carboxylate-2 de diéthylamine > 1600 mg/kg Quinazolone4 carboxylate de sodium > 1600mg/kg Quinazolone-4 carboxylate-2 de N-isopropylamine > ) 1600 mg/kg Les esters et les sels de l'acide quinazolone-4 carboxylique-2 possèdent des propriétés vasculaires que l'on peut mettre facilement en évidence par la technique dite: d'Ambrose A.M. et de EDS F , (J. Pharmacol. exp. Ther., 1947, 90, 359, et Fed. Proc., 1947, 6, 306), au bleu trypan. On peut ainsi montrer que ces produits diminuent fortement la perméabilité capillaire aussi bien après administration par voie orale que par voie parentérale. Ainsi, après administration à des lapins albinos, par voie orale, de 40 mglkg d'acide quinazolone-4 carboxylique-2 ou de ses dérivés en suspension à 2 oxo dans une solution de gomme adragante à 1 0/o, les pourcentages d'allongement du temps d'apparition des taches colorées sont les suivants: : Acide quinazolone-4 carboxylique-2 67 O/o Acide quinazolone-4 carboxylique-2 de sodium 54 0/o Ester éthylique 70 oxo Sel de N-méthylpipérazine 91 0/o Sel de N-isopropylcyclohexylamine 50 oxo Sel de morpholine 48 /o Sel de N-isopropylamine 50 /o Dans les mêmes conditions, le rutoside fait apparaître un allongement de l'ordre de 50 /o . Tous les produits cités sont au moins aussi actifs que le rutoside et possèdent pour la plupart une activité supérieure. L'activité analgésique périphérique a été recherchée chez la souris par le test de la plaque chauffante (test de Woolfe G., McDonald A.D. , J. Pharmacol. exp. Ther., 1944, 80, 301) et par le test de Koster (J. Pharmacol. exp. Ther. 1959, 125, 237, et Fed. Proc., 1959, 18, 412, ainsi que J. Pharmacol. exp. Ther. 1961, 133, 400-408). On utilise comme produits de référence l'acide acétylsalicylique et l'amidopyrine. Dans de telles conditions, I'acide quinazolone-4 carboxylique 2, son ester éthylique et les sels de diéthylamine, N-méthylpipérazine, phényléthylamine engendrent des taux d'analgésie compris entre 40 et 65 /o, alors que l'acide acétylsalicylique provoque un taux d'analgésie de 65 0/o et l'amidopyrine un taux de 750/o. On étudie l'activité anti-inflammatoire des composés, suivant l'invention, par le test de l'oedème au kao lin de la patte de rat ( Hillebrecht J. Arzneim. Forsch., 1954, 4, 607). Par rapport à la phénylbutazone, I'acide quinazolone-4 carboxylique-2, son ester éthylique et ses sels ne possèdent qu'une faible activité antiinflammatoire. L'acide quinazolone-4 carboxylique-2, son ester éthylique et ses sels sont dépourvus d'actions hypnosédative, anticonvulsivante, spasmolytique et spasrnogène. Ces produits sont également dépourvus d'effet sur la tension artérielle. Exemple 1: Préparation de quinazolone-4 carboxylate d'éthyle-2 On mélange 27,2 g (0,2 mole) d'anthranilamide et 58,4 g (0,4 mole) d'oxalate d'éthyle qu'on chauffe, sous agitation, à 170-1800 C pendant 6 heures. Puis on laisse revenir la température du mélange réactionnel vers 75800 C et on ajoute, toujours sous agitation, 1200 mi d'éthanol absolu chaud. On filtre à chaud sur Büchner et on laisse refroidir le filtrat ainsi obtenu. Le précipité formé est recueilli sur un entonnoir à filtration sous vide dit Büchner et lavé arec un peu d'éthanol. Poids obtenu 35 g Pf ( Kofler ) 1900C Rendement 81 O/o Le produit obtenu est insoluble dans l'eau, I'alcool, I'acétone. Analyse: C 0/o H 0/o - N 0/o Théorie: 60,55 4,58 12,95 Trouvé : 60,39 4,54 13,00 Exemple 2: Préparation de l'acide quinazolone-4 carboxylique-2 On solubilise 10,9 g (0,05 mole) de quinazolone-4 carboxylate d'éthylène-2 à température ambiante, dans 200ml de soude à 5 0/o. On agite la solution pendant 2 heures, on filtre éventuellement sur verre fritté et on acidifie la solution obtenue avec de l'acide chlorhydrique concentré tout en ayant soin de maintenir la température à une valeur d'environ 200 C au plus. On filtre sur Büchner le précipité blanc formé, on le lave soigneusement avec de l'eau, puis avec un peu d'acétone, on essore à fond et on sèche sous vide, en présence d'anhydride phosphorique. Poids d'acide obtenu 8,5 g P5 ( Kofler ) 2100C Rendement 89 O/o L'acide quinazolone-4 carboxylique-2 est insoluble dans l'eau, I'alcool, I'acétone. Analyse: C O/o H 8/o N O/o Théorie: 56,85 3,16 14,75 Trouvé : 56,72 3,18 14,95 Exemple 3: Préparation de quinazolone-4 carboxylate de N-métvlpipérazine-2 On met en suspension 28,5 g (0,15 mole) d'acide quinazolone-4 carboxylique-2 dans 200 ml d'éthanol absolu. On ajoute alors lentement à froid une solution de 16,5 g (0,165 mole) de N-méthylpipérazine dans 100ml d'éthanol absolu. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe la solution à reflux pendant 2 heures. On filtre à chaud et on laisse cristalliser. On filtre le précipité formé et on le lave avec un peu d'éthanol. On le recristallise dans l'éthanol. Poids obtenu 28,3 g P5 ( Kofler ) 1 870C Rendement 65 O/o Ce composé est soluble dans l'eau. Peu soluble dans l'alcool. Insoluble dans l'acétone. Analyse: CO/o HO/o NO/o Théorie: 58,00 6,21 19,30 Trouvé : 57,82 6,17 19,20 Exemple 4: Préparation d'autres sels d'amines On procède de facon analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais on remplace la N-méthylpipérazine successivement par les amines suivantes - la diéthylamine, - la phényléthylamine, - la morpholine, - la N-isopropylcyclohexylamine, - la N-3-aminopropylcyclohexylamine, - la N-isopropylamine. On obtient dans ce cas les produits suivants: Point de fusion (banc de Kofler ) Quinazolone-4 carboxylate-2 de diéthylamine 1980 C Quinazolone-4 carboxylate-2 de phényléthylamine 1930 C Quinazolone-4 carboxylate-2 de morpholine 1940 C Quinazolone-4 carboxylate-2 de N-isopropylcyclohexyl amine 142 C Quinazolone-4 carboxylate-2 de N-3-aminopropylcyclo hexylamine 1600 C Quinazolone-4 carboxylate-2 de N-isopropylamine 2100 C Exemple 5: Préparation de quinazolone-4 carboxylate de sodium On solubilise 3,5 g (0,15 mole) de sodium dans 500 mi de méthanol anhydre. On ajoute peu à peu à cette solution 28,5 g (0,15 mole) d'acide quinazolone-4 carboxylique-2 et on agite pendant une heure à la température du laboratoire. Le précipité est filtré, puis lavé à l'acétone. Poids obtenu 31 g P5 ( Kofler ) > 3600C Rendement 98 O/o Ce produit est soluble dans l'eau et insoluble dans ous les solvants organiques. REVENDICATION I Procédé de préparation d'une substance active somme médicament, de formule: EMI4.1 dans laquelle R est un radical alkyle et R' représente de l'hydrogène, un halogène, le radical - CF3 ou un radical nitro, hydroxyle ou alkoxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: EMI4.2 avec un ester oxalique de formule: EMI4.3 SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I, dans laquelle R est un radical - C2 H5, - C5H7, n - C4H9 ou i - C4Hg . 2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on hydrolyse le composé obtenu en l'acide carboxylique correspondant, ou en un sel d'un métal ou d'une base organique de cet acide. 3. Procédé selon la sous-revendication 2, caractérisé en ce qu'on obtient l'acide carboxylique libre. 4. Procédé selon la sous-revendication 2, caractérisé en ce qu'on obtient un sel métallique dudit acide carboxylique, en particulier le sel sodique. 5. Procédé selon la sous-revendication 2, caractérisé en ce qu'on obtient le sel d'une amine primaire ou secondaire dudit acide carboxylique, en particulier des amines de formule (C2H5)2NH, (C6HD) (C2H )NH, EMI4.4 6. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce qu'on effectue la synthèse du noyau quinazolone à une température de 100 -200 C. 7. Procédé suivant la revendication I et la sousrevendication 6, caractérisé en ce que, après synthèse du noyau quinazolone, on ajoute un solvant au mélange réactionnel à une température voisine du point d'ébullition dudit solvant. 8. Procédé suivant la sous-revendication 7, caractérisé en ce qu'on filtre à froid l'ester précipité formé. 9. Procédé suivant la revendication I et la sousrevendication 2, caractérisé en ce qu'on hydrolyse l'ester obtenu avec de la soude en solution aqueuse. REVENDICATION II Composés obtenus par le procédé selon la revendication I ou la sous-revendication 2. SOUS-REVENDICATION 10. Composés selon la revendication II, obtenus par le procédé selon la sous-revendication 2, de formule: EMI4.5 dans laquelle R' a la signification donnée à la revendication I et R, est de l'hydrogène, un équivalent d'un métal, ou le cation d'une base organique. **ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Claims (1)
- **ATTENTION** debut du champ CLMS peut contenir fin de DESC **. Ce produit est soluble dans l'eau et insoluble dans ous les solvants organiques.REVENDICATION I Procédé de préparation d'une substance active somme médicament, de formule: EMI4.1 dans laquelle R est un radical alkyle et R' représente de l'hydrogène, un halogène, le radical - CF3 ou un radical nitro, hydroxyle ou alkoxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: EMI4.2 avec un ester oxalique de formule: EMI4.3 SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I, dans laquelle R est un radical - C2 H5, - C5H7, n - C4H9 ou i - C4Hg .2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on hydrolyse le composé obtenu en l'acide carboxylique correspondant, ou en un sel d'un métal ou d'une base organique de cet acide.3. Procédé selon la sous-revendication 2, caractérisé en ce qu'on obtient l'acide carboxylique libre.4. Procédé selon la sous-revendication 2, caractérisé en ce qu'on obtient un sel métallique dudit acide carboxylique, en particulier le sel sodique.5. Procédé selon la sous-revendication 2, caractérisé en ce qu'on obtient le sel d'une amine primaire ou secondaire dudit acide carboxylique, en particulier des amines de formule (C2H5)2NH, (C6HD) (C2H )NH, EMI4.4 6. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce qu'on effectue la synthèse du noyau quinazolone à une température de 100 -200 C.7. Procédé suivant la revendication I et la sousrevendication 6, caractérisé en ce que, après synthèse du noyau quinazolone, on ajoute un solvant au mélange réactionnel à une température voisine du point d'ébullition dudit solvant.8. Procédé suivant la sous-revendication 7, caractérisé en ce qu'on filtre à froid l'ester précipité formé.9. Procédé suivant la revendication I et la sousrevendication 2, caractérisé en ce qu'on hydrolyse l'ester obtenu avec de la soude en solution aqueuse.REVENDICATION II Composés obtenus par le procédé selon la revendication I ou la sous-revendication 2.SOUS-REVENDICATION 10. Composés selon la revendication II, obtenus par le procédé selon la sous-revendication 2, de formule: EMI4.5 dans laquelle R' a la signification donnée à la revendication I et R, est de l'hydrogène, un équivalent d'un métal, ou le cation d'une base organique.
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