FR2617402A1 - Derives du thiophene et leur procede de fabrication et medicaments les contenant - Google Patents

Abstract

Les composés de l'invention répondent à la formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R**1, R**2 et R**3 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, le noyau A est un groupe phényle substitué ou non, X est -OCO-, -O- ou -S-, m et n sont chacun égaux à 0 ou 1 et p et q sont chacun égaux à 0, 1 ou 2. Les composés de l'invention et leurs sels ont un puissant effet régulateur sur la motilité du tube gastrointestinal, à une dose journalière d'environ 0,001 à 50 mg/kg.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de thiophéne et leur

procédé de fabrication. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés de thiophène de formule générale: 7 -(CH2) (CH2)p X (C 2 R C2)m NR3 (I)

I 2 3

dans laquelle R1, R et R sont des groupes alkyles inférieurs, le noyau A est un groupe phényle substitué ou non, X représente -OCO-, -O- ou -S-, m et n sont chacun égal à O ou 1 et p et q sont chacun

égal à O, 1 ou 2, et leurs sels.

On sait que le maleate de trimébutine (nom chimique:

maleate de 3,4,5-triméthoxybenzoate de 2-diméthylamino-2-phényl-

butyle) est utile comme régulateur de la motilité du tube gastro-

intestinal [voir Japan. J. Pharmacol. Vol. 34, pages 177-181,

(1984)].

A la suite de diverses recherches, la demanderesse a trouvé que les dérivés de thiophène (I) et leurs sels ont un

puissant effet régulateur sur la motilité du tube gastrointestinal.

Des exemples représentatifs des composés de la présente invention comprennent ceux de formule (I) dans laquelle R1, R2- et R3 sont chacun un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, propyle ou butyle; le noyau A est un groupe phényle, un groupe (alkylènedioxy inférieur)phényle ou un groupe phényle ayant 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes alkyles inférieurs (par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle), les groupes alkylthio

inférieurs (par exemple méthylthio, éthylthio, propylthio, butyl-

thio), les groupes alcoxy inférieurs (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy), les groupes phényl-alcoxy inférieurs (par exemple benzyloxy, phénéthyloxy, phénylpropyloxy, phénylbutyloxy, les groupes (alcoxy inférieur)carbonyles (par exemple méthoxycarbonyle,

26174 0 2

etloxycarbonyle, propoxycarb.nyle, butoxycarbonyle), es atomes d'halogènes (par exemrle fluo-, chlore, brome), les groupes amino et hydroxy; X représente -OCO-, -0- ou -S-; m et n sont chacun égal

à 0 ou 1; et p et q sont chacun égal à O, 1 ou 2.

Parmi ceux-ci, un sous-groupe préféré comprend ceux de formule (I) dans Laquelle R, R2 et R3 sont méthyle ou éthyle; le noyau A est un groupe phényle, un groupe méthylènedioxyphényle ou un groupe phényle ayant de 1 à 3 substituants choisis parmi méthyle, n-propyle, tert-butyle, méthylthio, méthoxy, benzyloxy, méthoxycarbonyle, chloro, amino et hydroxy; X est -OCO-, -0- ou

-S-; m et n sont chacun 0 ou 1 et p et q sont chacun O, 1 ou 2.

Un autre sous-groupe encore préféré comprend les composés de formule (I) dans Laquelle R1, R2 et R3 sont méthyle ou éthyle;

Le noyau A est un groupe phényle, 3,4-méthyLènedioxyphényle, 4-

méthylphényle, 4-méthyLthiophényle, 3-méthoxyphényle, 4-méthoxy-

phenyle, 2,4-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 2,3,4-trimé-

thoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényLe, 2-benzyloxy-3-méthoxyphé-

nyle, 2-méthoxy-5-méthoxycarbonylphényle, 3-méthoxy-2-n-propylphé-

nyle, 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényle, 4-hydroxy-3,5-dimétnoxy-

phényle, 4-chlorophényle, 2-chloro-5-méthoxyphényle, 4-chloro-3-

méthoxyphényle, 5-chloro-2-méthoxyphényle ou 4-amino-3-chlorc-2-

méthoxyphényle; X est -OCO-, -0- ou -S-; m et n sont chacun 0 ou

1 et p et q sont chacun O, 1 ou 2.

Un sous-groupe encore préféré comprend Les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe éthyle, R2 et R3 sont

des groupes methyles, le noyau A est un groupe phényle, 3,4,5-trimé-

thoxyphényle ou 4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényle, X est -OCo-, -0- ou

-S-, n et m sont chacun 0 ou 1 et p et q sont chacun O, 1 ou 2.

Encore un autre sous-groupe préféré comprend les composés de formule (I) dans Laquelle R1 est un groupe éthyle, R2 et R3 sont

des groupes méthyles, le noyau A est un groupe 3,4,5-triméthoxyphé-

nyle ou 4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényle, X est -OCO-, -0- ou -S-, m

et n sont égaux à O, p est égal à 1 ou 2 et q est égal à 0 ou 1.

Bien que les composés (I) de la présente invention puissent exister sous la forme d'isomères optiques à cause des atomes de carbone asymétriques qu'ils contiennent, la présente invention:omprend ces deuw isomères optiques et leur forme racémique. On peut préparer les composés CI) de la présente invention par exemple (A) en alkylant une amine de formule:

V 1- -(CH2 (CH2) -X-(CH 2) X)

_- C q R1/ (CH2)m-NH2 (II)

2 M 22 _

dans laquelle R1, le noyau A, X, n, m, p et q sont définis comme cidessus. On peut également préparer les composés (I) dans lesquels X est un groupe -OCO-, (B) en condensant un aminoalcanol de formule: S v-S- (CH) ._ -(CH) -OH n -C' 2 p R g2 2 C R2 R (CH2 m - R3 (III) i 2 3 ds-s dans laquelle R1 R2, R3, n, m et p sont définis comme ci-dessus, avec un acide carboxylique de formule: û HOOC-(CH2)q (IV) dans laquelle le noyau A et q sont définis comme ci-dessus, ou un

de ses dérivés réactifs.

Ou bien encore, on peut preéoarer les composés (I) dans lesquels X représente -O-, (C) en faisant réagir L'aminoalcanoL (III) avec un composé de formule: Y-(CH2)q (V) dans laqueLle Y est un résidu réactif et Le noyau A et q sont

définis comme ci-dessus.

Procédé (A) L'alkylation de l'amine (II) peut être effectuée en faisant réagir le composé (II) avec un aldéhyde de formule R-CHO (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant un atome de carbone de moins que R2 (ou R3) en présence d'un agent réducteur. Les agents réducteurs comprennent par exemple Le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de sodium, l'acide formique, le formiate de sodium, etc. On préfère mettre en oeuvre la réaction dans un solvant convenable (par

exemple,un alcanol ou l'acétonitrile) ou sans solvant à une tempé-

rature de -5 à 120 C.

L'alkylation de l'amine (II) peut également être mise en oeuvre en faisant réagir le composé (II) avec un halogénure d'alkyle inférieur (par exemple, l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle) en présence d'un accepteur d'acide (par exemple carbonate de potassium, bicarbonate de sodium). On préfère mettre en oeuvre

la réaction dans un solvant convenable (par exemple, diméthylsul-

foxyde, hexaméthylphosphorotriamide, acetate d'éthyle) à une tempé-

rature de O à 900C.

Procédé B La réaction de condensation de l'aminoalcanol (III) avec l'acide carboxylique (IV) ou son dérivé réactif peut être effectuée de manière classique. Par exemple, la réaction de condensation du composé (III) avec l'acide carboxyLique (IV) sous sa forme libre peut être effectuée en présence d'un agent déshydratant (par exemple carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide) dans un solvant (par exemple tétrahydrofuranne, chloroforme). On préfère

mettre en oeuvre la réaction à une température de -10 à 500C.

La réaction de condensation du composé (III) avec le dérivé réactif de l'acide carboxylique (IV) peut être effectuée soit en présence, soit en l'absence d'un accepteur d'acide dans un solvant. Des exemples appropriés des dérivés réactifs d'acides carboxyliques (IV) comprennent les halogénures d'acides (par exemple chlorure d'acide, bromure d'acide), anhydride, anhydride mixte (par exemple anhydride mixte de l'acide carboxylique (IV) avec un carbonate d'alkyle) et esters réactifs (par exemple ester

de p-nitrophényle, ester de 2,4-dinitrophényle, ester de succini-

mide, ester de phtalimide, ester de benzotriazole) correspondants.

Des exemples appropriés d'accepteurs d'acides comprennent les trialkylamines (par exemple triméthylamine, triéthylamine), La pyridine, les carbonates de métaux alcalins (carbonate de sodium, carbonate de potassium) et les bicarbonates de métaux alcalins (par exemple bicarbonate de sodium, bicarbonate de potassium). On préfère mettre en oeuvre la réaction dans un solvant convenable (par exemple tétrahydrofuranne, chloroforme, chlorure de méthylène, acétonitrile, toluène, N,N-diméthylformamide) à une température de

-20 à 100 C.

On peut également utiliser comme dérivé réactif du composé (IV) un ester d'alkyle inférieur (par exemple ester de méthyle) du composé (IV). Dans ce cas, on préfère mettre en oeuvre la réaction de condensation dans un solvant convenable (par exemple toluène, benzène) en présence d'un catalyseur (par exemple alkylate

de métal alcalin) à une température de 10 à 130 C.

Procédé C La réaction de l'aminoalcanol (II) et du composé (V) peut être mise en oeuvre en présence d'un accepteur d'acide. Des exemples de résidus réactifs représentés par Y dans le composé (V) comprennent par exemple un atome d'halogène tel que chlore, brome ou iode, un groupe alkylsulfonyloxy tel que méthanesulfonyloxy et un groupe arylsulfonyloxy tel que p-toluènesulfonyloxy. Des exemples convenables d'accepteurs d'acides comprennent les hydroxydes de métaux alcalins (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium), les hydrures de métaux alcalins (par exemple hydrure de sodium) et les alkylates de métaux alcalins (par exemple méthylate de sodium, éthylate de sodium). On préfère mettre en oeuvre la réaction dans un solvant convenable (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthylsulfoxyde, toluène) à une

température de 0 à 50 C.

Lorsque le composé (I) ainsi obtenu est le composé (I) dans lequel le noyau A est un groupe 3,4,5-tri(alcoxy inférieur) phényle, si nécessaire, ce composé peut être soumis à une réaction de désalkylation pour donner le composé (I) dans lequel le noyau A est un groupe 4-hydroxy-3,5- di(alcoxy inférieur)phényle. La

désalkylation peut être effectuée en traitant le composé trialcoxy-

phénylé (I) par le thiocrésol, l'hydrure de sodium ou l'hexaméthyl-

phosphorotriamide. On préfère mettre en oeuvre la réaction dans un solvant convenable (par exemple toluène, xylène) à une température

de 20 à 150 C.

Lorsque le composé (I) est obtenu sous forme d'une forme racémique, il peut être résolu en chaque isomère optique de manière classique. Par exemple, la résolution optique peut être effectuée en faisant réagir la forme racémique du composé (I) avec un agent de résolution (par exemple, acide tartrique optiquement actif, acide d-camphosulfonique) dans un solvant (par exemple alcanol inférieur), en isolant les cristaux du sel diastéréoisomère moins soluble en utilisant la différence de solubilité des deux sets diastéréoisomères et en isolant ensuite Le sel diastéréoisomère plus soluble de la liqueur mère. Les sels diastéréoisomères ainsi obtenus peuvent être convertis en le composé (I) optiquement actif désiré, par exemple par traitement par un alcali -(par exemple

hydroxyde de métal alcalin, carbonate de métal alcalin).

Les composés (I) de la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments soit sous la forme Libre, soit sous la forme de leurs sels acceptables en pharmacie. Les sels acceptables en pharmacie comprennent par exemple les sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates ou phosphates; et Les seLs d'addition d'acides organiques tels que succinates, maléates, fumarates ou tartrates. Ces sels peuvent facilement être préparés par traitement du composé (I) avec l'acide

correspondant de manière classique.

Comme mentionné précédemment, les composés (I) et leurs sels ont un puissant effet régulateur sur la motilité du tube gastrointestinal et sont spécialement caractérisés par un puissant effet excitant sur le tube gastrointestinal dans des états d'activité réduite. En outre, les composés (I) dans lesquels X est -OCO- ou -S- sont caractérisés par un double effet sur la motilité gastrointestinale, c'est-à-dire un effet excitant sur le tube gastrointestinal dans des états d'acitvité réduite et un effet

inhibiteur sur le tube gastrointestinal dans des états d'hyperacti-

vité. En outre, les composés (I) et leurs sels sont également caractérisés par une faible toxicité et ils ont donc une grande sécurité comme médicaments. Par conséquent, les composés (I) et leurs sels sont utiles comme régulateurs de la motilité du tube gastrointestinal chez les animaux à sang chaud et chez l'homme. Par

exemple, ils peuvent être utilisés pour l'amélioration, le traite-

ment et/ou la prophylaxie de symptômes gastrointestinaux (par exemple douleur abdominale, nausées, dilatationabdominale) dans la gastrite chronique, le syndrome d'irritabilité de l'intestin, etc. Les composés (I) et leurs sels peuvent être administrés par voie orale ou parentérale (par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, intradermique). La dose du composé (I) ou de son

sel acceptable en pharmacie peut varier selon la voie d'adminis-

tration, l'âge, le poids et l'état du patient, la gravité de la maladie, etc., mais la dose journalière est ordinairement dans la gamme d'environ 0,001 à 50 mg/kg. Dans le cas de l'administration

orale, elle est spécialement dans la gamme d'environ 1 à 20 mg/kg.

Les composés (I) et leurs sels peuvent être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques contenant les composés en combinaison ou en mélange avec des excipients pharmaceutiques

appropriés pour l'administration orale ou parentérale. Les prépa-

rations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide comme des comprimés, granules ou capsules; ou sous forme liquide, comme des solutions, suspensions ou émulsions. Elles peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir d'autres substances auxiliaires telles

qu!agents stabilisants, agents mouillants ou agents émulsifiants.

Le composé de départ (II) de la présente invention peut être préparé, par exemple en hydrolysant un composé de formule: r1__( -'H (CH 2)pX-(CH2)g

' -'(CH) -NC (VI)

2 'V dans laquelle les symboles sont définis comme ci-dessus, avec un acide (par exemple l'acide chlorhydrique). Le composé de départ (III) peut être préparé par exemple en alkylant un composé de formule: t 20 - -- CH 2) /(CH2)p-OH R1 (CH2)m-N H (VII) dans laquelle les symboles sont définis comme ci-dessus de la même manière que décrit dans l'alkylation du composé (II). En outre, le composé (III) dans lequel p est égal à 1 ou 2 peut être préparé en traitant un composé de formule:

(C H.)..(CH_)-COOR4

\ C1/, --l - / (VIII) dans Laquelle R4 est un groupe alkyle inférieur, y est égal à O ou

1 2 3

1 et R1, 2, R3, R m et n sont définis comme ci-dessus, par un agent

réducteur (par exemple hydrure de lithiumaluminium).

En outre, le composé (III) dans lequel p est égal à O peut être préparé en faisant réagir un composé de formule: R2

U S_3 (C H) _- (CH)-NI-,,,(IX)

(CH2)n n 1(CH2)m NR3

I

dans laquelle les symboles sont définis comme ci-dessus avec un réactif de Grignard de formule: R 1MgI (dans laquelle R1 est défini comme cidessus). Lorsque le composé de départ (II) ou (III) est obtenu sous La forme d'un mélange racémique, il peut être résolu si

nécessaire de manière classique en chaque isomère optique.

Dans toute la description et les revendications, les

termes "alkyle inférieur", "alcoxy inférieur" et "alkylène infé-

rieur" doivent être interprétés comme concernant un groupe alkyle en C1C4, un groupe alcoxy en C1-C4 et un groupe alkylène en C1-C4, respectivement. Expériences Effet sur la motilité de l'estomac et du colon chez le rat anesthésié. Procédé. On fait jeûner pendant 20 h des rats mâles (âgés de 11 à 18 semaines, poids corporel 310-460 g) et on les anesthésie par l'uréthanne et l'or-chloralose (s.c.). Après laparotomie, on fixe un

transducteur de force pour la mesure de la motilité gastrointes-

tinale sur le corps gastrique et le c8lon proche (7 à 10 cm du sphincter iléocéal) des rats et on enregistre la motilité de

l'estomac et du côlon sur un enregistreur au moyen d'un amplifi-

2617 4 0 2

cateur. On injecte dans la veine fémorale le composé essayé (dose I mg/kg) dissous dans une solution saline physiologique ou en

suspension dans une solution à 0,25 % de carboxyméthylcellulose.

L'effet d'excitation ou d'inhibition (E) du composé essayé

est exprimé en valeur relative par rapport à celui de la contrac-

tion produite par le chlorure de béthanéchol (10 pm/kg, i.v.) ou de la relaxation produite par le chlorhydrate d'isoprotérénol' (30 pg/kg, i.v.) pris égal à 1,0, respectivement. Ensuite, l'effet du composé essayé sur la motilité de l'estomac et du côlon est

évalué selon les critères mentionnés ci-dessous.

Critères. Effet (E) Evaluation

E > 1,30 ++++

1,30 > E 2 0,70 +++

0,70 > E > 0,40 ++

0,40 > E >0,10 +

E < 0,10

Composés essayes.

Les composés essayés utilisés dans les expériences sont

représentés dans le tableau 1.

Tableau 1

(CH2) " (CH 2 2 q( c /CH3 (A)H

CH - (CH2) -N,-CH3 (A)

Composé (A) o n n m p q X A OCH 1 SC 1 0 - 0 - t - OOCH3 OCH3

2. "." 2 " -S- "

OCH 3 " " I 1l -O- OH

OCH

OCH3 S us I I et lI.... Résultats

Les résultats obtenus sont indiqués dans les tableaux 2 et 3.

^2

Tableau 2

Composé Effet d'excitation du colon du rat

1 +++

2 +++

3 +++

4 ++++

++++

Tableau 3

Composé Estomac du rat Effet inhibiteur Effet d'excitation

1 ++ ++

2 +++ ++

o Remarque: Les composés n 1 et 2 produisent une réponse en deux

phases, c'est-à-dire une relaxation suivie de contrac-

tion. Exemple 1

(1) On ajoute goutte à goutte une solution de 11,4 g de 2-

diméthylamino-2-(2-thiényl)-butyrate de méthyle dans 50 ml de

tétrahydrofuranne à une suspension de 1,6 g d'hydrure de lithium-

aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne en refroidissant par ta glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h et on ajoute successivement au mélange 1,6 ml d'eau, 1,6 ml d'une

solution aqueuse à 15 % d'hydroxyde de sodium et 4,8 ml d'eau.

Apres agitation du mélange, on sépare les matières insolubles par filtration et on concentre le fiLtrat sous pression réduite pour séparer le solvant. On distille Le résidu sous pression réduite

pour obtenir 9,1 g (rendement 91 %) de 2-diméthylamino-2-(2-

thiényl)-1-butanol sous forme de cristaux incolores.

F. 66 - 680C.

Spectre IR a Nujol (cm-1) 3400, 3100.

max Spectre de RMN (CDCl3): 0,82 (3H, t); 2,94 (2H, q); 2,16 (6H, s); 2, 81 (1H, s, large); 3,68; 3,94 (2H, ABq, JAB = 10Hz); 6,7 - 7,2

(3H, m).

(2) On dissout 8 g de 2-diméthylamino-2-(2-thiényl)-1-

butanol, 4,85 g de triéthylamine et une quantité catalytique de diméthylaminopyridine dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute

progressivement à la solution 11,1 g de chlorure de 3,4,5-trimé-

thoxybenzoyle en refroidissant par la glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant 16 h et on concentre sous pression réduite pour éliminer le solvant. On dissout Le résidu dans l'acide chlorhydrique dilué et on lave la solution à l'éther. On alcalinise la solution par le carbonate de potassium et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite on concentre sous pression réduite pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par

chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant, n-hexane-

acétate d'éthyle = 5: 2) pour obtenir 12,8 g (rendement 81,3 % -de 3,4,5triméthoxybenzoate de 2-diméthylamino-2-(2-thiényl)-butyle

sous forme d'une huile incolore.

Spectre IR t film (cm-1): 1720, 1590.

max +

Spectre de masse (m/e): 364 (M -C2H5).

Spectre de RMN (CDCl3)6: 0,87 (3H, t); 1,8-2,2 (2H, m); 2,4 (6H, s); 3,87; 3,9 (9H, s s); 4,73 (2H, s); 6,9-7,05;

7,18-7,4 (3H, m).

Chlorhydrate:

F. 164 - 165 C

Spectre IR) Nujo (cm-1): 1720, 1585 max MaLeate

F. 107 - 109 C

Exemples 2 à 10 On traite le 2-diméthyL-amino-2-(2-thiényl)-1-butanol et un chlorure de benzoyle (ou chlorure de benzylcarbonyle) substitué de la même manière que décrit à l'exemple 1-(2), en obtenant les

composés indiqués dans le tableau 4 ci-après.

Tableau 4

s. "I CH O-CO-(CH2)q 2 2 q c C H Y XCH3 (I-a) 2 5

CH3

Exemple Composé (I-a) Propriétés Noyau A q Rendement:60 % huile incolore 2 O OCH3 O chlorhydrate: cristaux incolores

F. 182 - 183 C

Spectre IR KBr (cm1: 1705, max Spectre de masse (m/e): 304 (M+ -C2H5, HCl) Rendement: 71,2 % huile incolore OCH3 Spectre IR 0film (cm-1) max

/< \ 1720, 1600

3 OCH3 0 Spectre de masse (m/e):

363 (M+)

chlorhydrate: cristaux incolores

F. 175 - 177 C

26 1 7402

Rendement: 88 % huile incolore OCH3 Spectre IR J film (cm-): OCH3 max

1710, 1600

4 OCH3 0 Spectre de masse (m/e):

363 (M +)

chlorhydrate: cristaux incolores

F. 178 - 179 C

Rendement: 63,3 % huile incolore Spectre' IR 0 film (cm-1): max

1720, 1600

5 CH3 O Spectre de masse (m/e):

393 (M+)

\ OCH3

CH3 OCH3 chlorhydrate: OC3 cristaux incolores

F. 153 - 154 C

Rendement: 69 % huile incolore 6 \ CH2 0 Spectre IR film (cm1) o.jC2 max

1710, 1600

Spectre de masse (m/e)

318 (M - C2H5)

Rendement: 76 % huile incolore Spectre IR film (cm-1> 7 g--' \ 1720, 1600 max 7 Y Cl Spectre de masse (m/e): 308

(M+ - C2H5)

chlorhydrate: cristaux incolores

F. 183 - 184 C

rendement 76 % huile incolore 8 / CH 0 Spectre IR) film (cm 1): 3 max

1710, 1610

Spectre de masse (cm 1):

288 (M+ - C2H5)

OCH3 Rendement: 51 % < \ huile incolore 9 <OCH 3 1 Spectre IR film (cml): 1740 ma

OCH3 Spectre de masse (m/e): 378 (M -

2 5 Rendement: 72,3 % huile incolore Spectre IR film (cm-1): max

1700, 1600

0O Spectre de masse (m/e):

< /--'J ?258 (M - N(CH3)2 + H)

chlorhydrate: cristaux incolores

F. 169 - 170 C

Remarque: les chlorhydrates indiqués dans le tableau 4 sont

recristallisés dans l'éthanol et l'éther.

Exemple 11

(1) On traite 9,23 g de 2-diéthylamino-2-(2-thiényl)buty-

rate de méthyle comme décrit à l'exemple 1-(1), en obtenant 8,07 g de 2diéthylamino-2-(2-thiényl)-1-butanol sous forme d'une huile incolore.

Spectre IR; Nujol (cm-1): 3400.

max + Spectre de masse (m/e): 198 (M -C2H5) Spectre de RMN (CDCL3)6: 0,78 (3H, t); 1,05 (6H, t); 1,95 (2H, q); 2,59 (4H, q); 3,03 (1H, s); 3,75 (2H, s);

6,75-7,27 (3H, m).

(2) On traite 2,0 g du produit obtenu au paragraphe (1)et 2,24 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle de la même manière qu'à l'exemple 1(2), en obtenant 2,35 g (rendement 63,3 %) de 3,4,5-triméthoxybenzoate- de 2-diéthylamino-2-(2-thiényl)-butyle

sous forme de cristaux incolores.

Rendement: 63,3 %.

Spectre IR film (cm-1): 1715, 1590 max + Spectre de masse (m/e):392 (M C2H5) Spectre de RMN (CDCL3)6: 0,83 (3H, t); 1,1 (6H, t); 1,75-2,3 (2H, m) ; 2,5-3,1 (4H, m); 3,8-4,05 (9H, m); 4,68 (2H, s); 6,86-7,0 (2H, m);

7,15-7,4 (3H, m).

Chlorhydrate:

F. 125 - 127 C (recristallisé dans le mélange éthanol-

éther).

Exemple 12

(1) On traite 0,88 g de 2-diméthylamino-2-(2-thiényl)pro-

pionate d'éthyle comme décrit à l'exemple 1-(1) en obtenant 0,49 g de 2diméthylamino-2-(2-thiényl)-1-propanol sous forme de cristaux incolores.

F. 68 - 70 C

Spectre IR O Nujol (cm-1): 3050 max + Spectre de masse (m/e): 185 (M) Spectre de RMN (CDCI3)6: 1,46 (3H, s); 2,2 (6H, s); 3,71 (2H, dd, J = 10, 5, 18 Hz);

6,85-7,33 (3H, m).

(2) On traite 2 g du produit obtenu au paragraphe (1) et 2,74 g de. chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle comme décrit à

l'exemple 1-(2) en obtenant 3,16 g (rendement: 77,1 %) de 3,4,5-

triméthoxybenzoate de 2-diméthylamino-2-(2-thiényL)propyle sous

*forme de cristaux incolores.

SDectre IR 3 KBr (cm 1): 1708, 1590 max + Spectre de masse (m/e): 379 (M C2H5) Spectre de RMN (CDCI3)6: 1,52 (3H, s); 2,33 (6H, s); 3,8-4,0 (9H, m), 4,49 (2H, s); 6,85-7,05 (2H, m); 7,18-7,35

(3H, m).

Chlorhydrate:

F. 132 - 135 C (recristallisé dans le méLange éthanol-

éther).

Exemple 13

(1) On traite 7,1 g de 2-diméthylamino-2-(3-thiényl)buty-

rate d'éthyle comme décrit à l'exemple 1-(1), en obtenant 5,8 g (rendement: 98,9%)de 2-diméthylamino-2-(3-thiényl)-1-butanol sous

forme d'une huile.

Spectre IR film (cm-1) 3400 max + Spectre de masse (m/e): 168 (M - C2H5) Spectre de RMN (CDCl3)6: 0,78 (3H, t); 1,72-2,12 (2H, mr); 2,18 (6H, s); 3,03 (1H, s large); 3,66; 3,95 (2H, ABq,

JAB = 10Hz); 6,9-7,3 (3H, m).

(2) On traite 2 g du produit obtenu au paragraphe(1)et 3,5 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle comme décrit à l'exemple

1-(2), en obtenant 2,3 g (rendement: 59,2 %) de 3,4,5-triméthoxy-

benzoate de 2-diméthylamino-2-(3-thiényl)butyle sous forme d'une

huile jaune pâLe.

Spectre IR film: 1710 max + Spectre de masse (m/e): 364 (M - C2H5) Spectre de RMN (CDCtl3)6: 0,79 (3H, t); 1,78-2,13 (2H, m); 2,33 (6H, s); 3,80; 3,83 (9H, s, s); 4,68 (2H, s);

6,98-7,28 (5H, m).

Exemple 14

(1) On refroidit à -15 C une solution de 5,03 g de dimé-

thylamine dans 50 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte une solu-

tion de 12,5 g de 2-chloroacétylthiophène dans 60 mL d'éther à la o solution à une température inférieure à -10 C. On agite le mélange

à la même température pendant 2 jours, on alcalinise par une solu-

tion aqueuse de bicarbonate de sodium et ensuite on extrait par l'éther. On lave l'extrait par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on concentre pour- éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant, chloroformeéthanol 20: 1), en obtenant ,5 g (rendement 80%) de 2diméthylaminoacétylthiophène sous forme

d'une huile jaune pâle.

Spectre IR film (cm-1): 1660 max +

Spectre de masse (m/e): 169 (M).

(2) On ajoute goutte à goutte une solution de 24,2 g d'iodure d'éthyle dans 100 ml d'éther à une suspension de 3,77 g de magnésium métallique dans 200 ml d'éther et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 min. On ajoute goutte à goutte au mélange à la température ambiante en agitant une solution de ,5 g de 2diméthylaminoacétylthiophène dans 40 ml d'éther et on agite encore le mélange à la même température pendant 16 h. On

ajoute au mélange une solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammo-

nium et on sépare la couche organique. On lave la couche organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on concentre pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne d'alumine (solvant, n-hexane-acétate

d'éthyle 40: 1) en obtenant 6,3 g (rendement 51 %) de 1-diméthyl-

aminométhyl-1-(2-thiényl)-l-propanol sous forme d'une huile jaune

pâle.

Spectre IR film (cm-1): 3400 max Spectre de RMN (CDCL3)6: 0,81 (3H, t); 1, 72 (2H, q); 2,12, (6H, s); 2,62 (2H, s);

4,03-4,49 (1H, large); 6,65-

7,15 (3H, m).

(3) On traite 1 g du produit obtenu au paragraphe (2) et 1,73 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle comme décrit à

l'exemple 1-(2) en obtenant 1,43 g, rendement: 72,7 % de 3,4,5-

triméthoxybenzoate de 1-diméthylaminométhyl-1-(2-thiényl)propyle

sous forme d'une huile jaune pâle.

Spectre IR film (cm-1) 1750, 1590 max Spectre de RMN (CDCl3)6: 0,75 (3H, t); 2,12 (6H, s); 2,1-3,0 (4H, m); 3,83 (9H, s); 6,40 (2H, s); 6,85-7,30 (3H,

m). Chlorhydrate: F. 123 - 125 C (recristallisé dans le mélange chlorure

de méthylène-éther diisopropyLique).

Exemple 15

On traite 1,12 g de 1-diméthylaminométhyl-1-(2-thiényl)-1-

propanol et 1,61 g de chlorure de 3-(3,4,5-triméthoxyphényl)propio-

nyle comme décrit à l'exemple 1-(2) en obtenant 1,23 g, rendement:

51,9 % de 3-(3,4,5-triméthoxyphényl)propionate de 1-diméthylamino-

méthyl-1-(2-thiényl)propyle sous forme d'une huile incolore.

Spectre IR Q film (cm -1): 1735, 1590 max Spectre de RMN (CDCl3)ô: 0,75 (3H, t); 2,12 (6H, s); 2,33 (2H, q); 2,6-3,0 (4H, m); 3,0 (2H, s); 3,82 (9H, s); 6,4

(2H, s); 6,85-7,3 (3H, m).

Chlorhydrate: F. 130 C (recristallisé dans le méLange cnlorure de

méthylène-éther diisopropylique).

Exemple 16.

(1) On refroidit à -30 C une suspension de 5,5 g de tert-

butylate de potassium dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute

goutte à goutte la suspension à -30 C une solution de 5,5 g de 2-

isocyanobutyrate de méthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à la même température pendant 30 min et on ajoute

goutte à goutte au mélange une solution de 6,9 g de 2-bromoéthyl-

261740 2

thiophène dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 h, on l'ajuste à pH 7 par l'acide acétique et ensuite on concentre sous pression réduite pour éLiminer Le solvant. On dissout le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau et on sépare la couche organique. On

lave la couche organique par une solution aqueuse saturée de chlo-

rure de sodium, on sèche et on concentre pour éLiminer le solvant.

On distille le résidu sous pression réduite en obtenant 7,7 g (rendement: 79,7 %) de 2-isocyano-2-(2-thiénylméthyl)butyrate de

méthyle sous forme d'une huile jaune pâle.

E. 140 C/673 Pa (5 mmHg)

Spectre IR f film (cm 1): 2100, 1740.

max (2) On ajoute goutte à goutte une solution de 7,7 g du produit dans 40 mL de tétrahydrofuranne à une suspension de 2 g d'hydrure de lithiumaluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne en refroidissant par la glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute successivement au mélange 2 mL d'eau, 2 mL d'une solution aqueuse à 15 % d'hydroxyde de sodium et 2 mL d'eau. Après avoir agité Le méLange, on filtre et on concentre le fiLtrat sous pression réduite pour éliminer le solvant, en

obtenant 3,9 g (rendement: 56,7 %) de 2-méthylamino-2-(2-thiényl-

méthyl)-1-butanol sous forme d'une huile jaune pâle.

Spectre IR film (cm 1) 3350 max (3) A 2,2 g du produit obtenu au paragraphe(2),on ajoute 1,3 ml de solution de formaldehyde à 35 % et 1,2 mL d'acide

formique et on agite le mélange à 105 0C pendant 1 h. Après refroi-

dissement, on alcalinise le mélange par une solution aqueuse de carbonate de potassium et on extrait par L'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on concentre pour éliminer le solvant, en

obtenant 2 g (rendement: 85,0 %) de 2-diméthylamino-2-(2-thiényl-

méthyl)-1-butanoL. Spectre IR film: 3400 max Spectre de RMN (CDCL3)6: 0, 94 (3H, t); 1,38-1,72 (2H, m); 2,38 (6H, s); 2,64-3,07 (1H, s large); 2, 90 (2H, s);

2617 4 0 2

3,37 (2H, s); 6,67-7,08 (3H, m). (4) On dissout 2 g du produit obtenu au paragraphe (3) dans 2,4 mi de diméthylsulfoxyde et on ajoute à la solution 2,6 g d'hydroxyde de potassium en poudre. On ajoute au mélange 2 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h. On acidifie le mélange par l'acide chlorhydrique à 10 % en refroidissant par la glace et on le

lave à l'éther. On ajuste la couche aqueuse à pH 10 par le carbo-

nate de potassium et on l'extrait par l'éther. On lave l'extrait par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on concentre pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par

chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant, chloroforme-

éthanol 10: 1) en obtenant 2,2 g (rendement 59,6 %) de 1-(3,4,5-

triméthoxybenzyloxyméthyl)-1-(2-thiénylméthyl)-N,N-diméthylpropyl-

amine. Spectre IR film (cm-1): 1590 max Spectre de RMN (CDCl3)6: 0,88 (3H, t); 1,34-1,66 (2H, m); 2,39 (6H, s); 2,85; 3,20 (2H, ABq, JAB = 14Hz); 3, 30; - 3,45 (2H, ABq, JAB = 9Hz); 3,78 (9H, s); 4,37 (2H, s);

6,48 (2H, s); 6,6-7,1 (3H, m).

Exemples 17 à 29 On traite le 2-diméthylamino-2-(2-thiényl)-1-butanol et le chlorure de benzyle substitué comme décrit à l'exemple 16-(4) en

obtenant les composés indiqués dans le tableau 5 suivant.

26 1 7402

Tableau 5

-

S \ CH -O-CH -A

US31 2

C2H ç CH3

2 5 \N z 3 (I-b)

CH3

Exemple Composé (I-b) Propriétés noyau A Rendement:.84,2 % huile incolore OCH3 Spectre IR)film (cm-1): max

17 / 1600

Spectre de masse (m/e):

319 (M+)

maléate: F. 86 - 87 C (éthanol) OCH3 Rendement: 74,2 % C3 huile incolore 18 OCH Spectre IR film (cm-1): max Spectre de masse (m/e):

349 (M+)

Rendement: 84,7 % huile incolore IOCH3 Spectre IR - film \ -1 max 19 OCH3 (cm1): 1590 Spectre de masse (m/e): OCH+

OCH3 379 (M+)

maleate: cristaux incolores F. 110 - 112 C (acétate d'éthyle) Rendement: 53,3 % huiLe incolore Spectre de masse (m/e):

323 (M)

Cl maléate: aiguilles incolores F. 134 - 136 C (acetate d'éthyle) Rendement: 75,1 % huile incolore 0 Spectre de masse (m/e):

H 333 (M +

H2 21 maléate2 aiguilles incolores F. 130 - 131 0C (acétate d'éthyle) C Rendement: 54 %

1/2 naphtalène-1,5-disulfo-

22 nate: F. 173 - 176 C

CH3 (déc).

OCH3 \ CH3 Rendement: 56 % maléate: 23 Cl F. 122 - 124 C OCH3 Rendement: 54 % maléate:

24 F. 120 - 122 C

Rendement: 62,5 %

OCH3 1/2 naphtaLène-1,5-disutfo-

/< \ nate: F. 96 - 990C OCH3 i/ \< maléate:

26 COOCH3 F. 88 - 90 C

Rendement 59 % 27 CH maleate:

F. 96 - 98 C

Rendement: 72,2 % Spectre de RMN (CDCl3)6: C3H7OCH3 0,77 (3H, t); 0,96 (3H, t); 1,35-1,80 (2H, m); 28 1,8-2,1 (2H, m); 2,28 (6H, s); 2,76 (2H, t) ; 3,77 (3H, s); 3,75; 3,86 (2H,

ABq); 4,57 (2H, s); 6,7-

7,2 (6H, m) C(CH33 Rendement: 71,4 % 29 / OH maleate:

F. 132 - 133 C

C(CH3)3

2 6 1 7 4 0 2

Exemple 30

(1) On ajoute 12 mL d'une solution méthanolique à 15 % de

chlorure d'hydrogène à 2,3 g d'isocyanure de 1-éthyl-3-(3,4,5-tri-

méthoxyphénylthio)-1-(2-thiényl)-propyle en refroidissant par la glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h. On concentre le mélange sous pression réduite pour éliminer le solvant et on ajuste le résidu à pH 10 par une solution aqueuse de carbonate de potassium. On extrait le mélange aqueux par l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et ensuite on concentre pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant, n-hexane-acétate d'éthyle = 4: 1), en

obtenant 1,9 g (rendement: 84,9 %) de 1-éthyl-3-(3,4,5-triméthoxy-

phénylthio)-1-(2-thiényl)propylamine sous forme d'une huile inco-

lore.

Spectre IR film (cm-1): 3400, 3300 max + Spectre de masse (m/e): 367 (M) Spectre de RMN (CDCl3)6: 0,79 (3H, t); 1,57 (2H, s); 2,62-2,96 (2H, m); 3, 72

(9H, s); 6,39 (2H, s);.6,61-

6,87; 6,97-7,09 (3H, m).

(2) On dissout 3,9 g du produit obtenu au paragraphe(1) dans 30 ml d'acétonitrile et on ajoute à la solution 4,2 ml de solution de formaldehyde à 35 % et 2,03 g de borohydrure de sodium en refroidissant par la glace. On ajuste le mélange à pH 6 par une solution méthanolique de chlorure d'hydrogène et on agite à la température ambiante pendant 2 h. On acidifie le mélange par

l'acide chlorhydrique dilué et on agite pendant 15 min pour décom-

poser l'excès de borohydrure de sodium. On alcalinise le mélange par une solution aqueuse de carbonate de potassium et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par une solution aqueuse

saturée de chlorure de sodium, on sèche et on concentre pour éli-

miner le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant, n-hexane-acétate d'éthyle 3: 1)

en obtenant 3,2 g (rendement: 76, 2 %) de 1-éthyl-3-(3,4,5-trimé-

26 1 7 4 0 2

thoxyphényLthio)-1-(2-thiényl)-N,N-diméthyLpropyLamine sous forme

d'une huile incolore.

Spectre IR film (cm-1) 1590 max + Spectre de masse (m/e): 395 (M) Spectre de RMN (CDCI3)6: 0,83 (3H, t); 1,86 (2H, q); 2,13 (6H, s); 2,0-2,35 (2H, m); 2,65-3,15 (2H, m); 3,75; 3,77 (9H, s, s); 6,62 (2H, s);

6,7-7,4 (3H, m).

Maléate:

F. 118 - 119 C (recristallisé dans l'éthanol).

Exemple 31

(1) On traite 4,02 g d'isocyanure de 1-éthyl-3-(4-méthyL-

phénylthio)-1-(2-thiényl)propyle comme décrit à l'exemple 30-(1) en

obtenant 3,74 g (rendement: 96,2 %) de 1-éthyl-3-(4-méthylphényl-

thio)-1-(2-thiényl)propylamine sous forme d'une huile incolore.

Spectre de masse (m/e): 291 (M+) Spectre de RMN (CDCL3)6: 0,80 (3H, t); 1, 57 (2H, s); 1,65-1,20 (4H, m); 2,29 (3H, s); 2,46-3,15 (2H, m);

6,75-7,30 (7H, m).

(2) On traite 3,7 g du produit obtenu au paragraphe(1) comme décrit à l'exemple 30-(2) en obtenant 3,4 g (rendement:

84,2 %) de 1-éthyl-3-(4-méthylphénylthio)-1-(2-thiényl)-N,N-dimé-

thylpropylamine sous forme d'une huile incolore.

Spectre de masse (m/e): 290 (M+) Spectre de RMN (CDCl3)6: 0,81 (3H, t); 1, 68-2,50 (4H, m); 2,12 (6H, s); 2,30 (3H, s); 2,58-3,10 (2H, m);

6,73-7,40 (7H, m).

Chlorhydrate:

F. 157 - 158 C (recristallisé dans le mélange éthanol-

éther).

Exemple 32

(1) On traite 7,15 g d'isocyanure de 3-(4-chlorophényl-

thio)-1-éthyl-1-(2-thiényl)propyLe comme décrit à l'exemple 30-(1)

en obtenant 6,61 g (rendement: 95,4 %) de 3-(4-chlorophénylthio)-

1-éthyl-1-(2-thiényl)propylamine sous forme d'une huile.

Spectre de masse (m/e): 311 (M +) Spectre de RMN (CDCl3)6: 0,80 (3H, t); 1,55 (2H, s); 1,60-2,20 (4H, m); 2,54-3,10

(2H, m); 6,70-7,34 (7H, m).

(2) On traite 6,61 g du produit obtenu au paragraphe(1) comme décrit à l'exemple 30-(2) en obtenant 6,47 g (rendement:

89,8 %) de 1-éthyl-3-(4-chlorophénylthio)-1-(2-thiényl)-N,N-dimé-

thylpropylamine sous forme d'une huile incolore.

Spectre IR à film (cm-1): 1475 max Spectre de masse (m/e): 310 (M -C2H5) Spectre de RMN (CDCl3)ô: 0,83 (3H, t); 2,13 (6H, s); 1,65-2,47 (4H, m); 2, 60-3,20 (2H, m); 6,74-6,85 (1H, m); 6,90-7,08 (1H, m); 7,13-7,42

(5H, m).

- Chlorhydrate: cristaux incolores

F. 174 - 175 C (recristallisé dans le mélange éthanol-

éther). Exemple 33

On traite 3,3 g d'isocyanure de 1-éthyl-3-(3,4,5-trimé-

thoxyphényloxy)-1-(2-thiényl)propyle comme décrit à l'exemple

-(1) et (2), en obtenant 2,45 g (rendement: 71 %) de 1-éthyl-3-

(3,4,5-triméthoxyphényloxy)-1-(2-thiényl)-N,N-diméthylpropylamine. Spectre de RMN (CDCl3)6: 0,96 (3H, t); 1,80-2,65 (4H, m); 2,20 (6H, s); 3, 76 (3H, s); 3,82 (6H, s); 3,75-4,25

(2H, m); 6,12(2H, s); 6,84-

7,10 (2H, m); 7,15-7,30

(1H, m).

Maleate: F. 125 - 126 C (recristalLise dans l'éthanol).

261740 2

Exempte 34

On ajoute 0,66 g d'hydrure de sodium (en dispersion hui-

leuse à 63,5%) à une solution de 2,2 g de thiocrésol dans 40 ml de toluène en refroidissant par la glace et on agite le mélange à la

température ambiante pendant 30 min. On ajoute au mélange une solu-

tion de 2,2 g de 1-(3,4,5-triméthoxybenzyloxyméthyl)-1-(2-thiényl)-

N,N-diméthylpropylamine dans 20 ml de toluene en refroidissant par la glace et on y ajouté 3 ml d'hexaméthylphosphorotriamide. On chauffe le mélange au reflux sous atmosphère d'azote pendant 5 h.

Apres refroidissement, on ajoute au mélange de l'acide chlorhy-

drique à 10 % et on sépare la couche aqueuse. On lave la couche aqueuse par l'éther et on l'ajuste à pH 8 par le bicarbonate de sodium et ensuite on l'extrait par l'éther. On sèche l'extrait et on le concentre sous pression réduite pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant, chloroformeéthanol 100: 1). On recristallise le produit résultant dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane en

obtenant 2 g (rendement: 94 %) de 1-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyben-

zyloxyméthyl)-1-(2-thiényl)-N,N-diméthylpropylamine sous forme de

colonnes incolores.

F. 126 - 127 C

Spectre IR Nujol (cm-1): 3300, 2900, 1620 max Spectre de masse (m/e): 365 (M:) Spectre de RMN (CDCl3)6: 0,78 (3H, t); 1,82-2,12 (2H, m); 2,22 (6H, s.; 3,62; 3,76 (2H, ABq, JAB = 9Hz); 3,80 (6H, s); 4,40 (2H, s); 6,45

(2H, s); 6,6-7,1 (3H, m).

Exemple 35

On traite 2,1 g de 3,4,5-triméthoxybenozate de 2-diméthyl-

amino-2-(2-thiényl)butyle comme décrit à L'exempte 34 en obtenant

1,8 g (rendement: 89 %) de 4-hydroxy-3,5-diméthoxybenzoate de 2-

diméthylamino-2-(2-thiényl)butyle sous forme de cristaux incolores.

Spectre IR " nujol (cm1): 3300, 1690, 1600 max Spectre de masse (m/e): (M+ - C2H5) Spectre de RMN (CDCL3)6: 0,87 (3H, t); 2,04 (2H, q); 2,40 (6H, s) ; 3,90 (6H, s); 4,73 (2H, s); 6,9-7,3 (3H, m);

7,3 (2H, s).

Exemple 36

On traite 1,42 g de 1-éthyl-3-(3,4,5-triméthoxyphényl-

thio)-1-(2-thiényl)-N,N-diméthylpropylamine comme décrit à

l'exemple 34 en obtenant 0,86 g (rendement: 62,3 %) de 1-éthyL-3-

(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphénylthio)-1-(2-thiényl)-N,N-diméthylpro-

pylamine sous forme de prismes incolores.

F. 78 - 80 C

Spectre IR Nujiol (cm-1): 3200, 1600 max + Spectre de masse (m/e): 381 (M+ ) Spectre de RMN (CDCl3)6; 0,82 (3H, s); 1,76-2,30 (4H, m); 2,10 (6H, s); 2,65-3,0 (2H, m); 3,86 (6H, s); 6,67

(2H, s); 6,7-7,3 (3H, m).

Exemple 37

On traite 2 g de 1-(3,4,5-triméthoxybenzyloxyméthyl)-1-(3-

thiényl)-N,N-diméthylpropylamine comme décrit à l'exemple 34 en

obtenant 0,7 g de 1-(4-hydroxy-3,5-diméthoxybenzyloxyméthyl)-1-(3-

thiényl)-N,N-diméthylpropylamine. F. 147 - 148 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle) Spectre IR ? Nujol (cm-1): 3200, 1610 max Spectre de RMN (CDCl3)6: 0,73 (3H, t); 1,96 (2H, q); 2,21 (6H, s); 3,76; 3,83 (2H, ABq); 3,85 (2H, s); 4,48 (2H, s); 6,57 (2H, s); 7,0-7,3

(3H, m).

Exemple 38

On ajoute 0,4 9 de méthylate de sodium à une solution de

7,5 g de 2-diméthylamino-2-(2-thiényl)-l-butanol et 16,2 g de 4-

amino-3-chloro-2-méthoxybenzoate de méthyle dans 150 ml de toluène et on agite le mélange à 110 C pendant 96 h en éliminant le méthanol produit pendant la réaction. Après refroidissement, on

lave le mélange par l'eau, on le sèche et on concentre pour éLi-

miner le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant, chloroforme-éthanol 50: 1) en

obtenant 3,6 g de 4-amino-3-chloro-2-méthoxybenzoate de 2-diméthyl-

amino-2-(2-thiényl)butyle sous forme de cristaux incolores.

F. 110 - 112 C (recristalLisé dans le mélange acetate d'éthyle-n-hexane) Spectre IR Nujol (cm 1): 3500, 3400, 1690, 1620 max Spectre de RMN (CDCl3) 6: 0,85 (3H, t); 2,10 (2H, m); 2,35 (6H, s); 3,78 (3H, s); 4,48 (2H, s large); 4,66 (2H, s); 6,27 (1H, s); 6,9-7,3

(3H, m); 7,77 (1H, s).

Exemple 39

(1-a) On dissout 11,2 g de 2-diméthylamino-2-(2-thiényl)-

1-butanol et 4,2 g d'acide L-(+)-tartrique dans le méthanol en chauffant et on concentre la solution pour éliminer Le solvant. On ajoute de l'éthanol au résidu et on laisse reposer le mélange pendant une nuit. On recueille le précipité par filtration et on le recristallise dans l'éthanol en obtenant 6,5 g de L-(+)-tartrate de (+)-2-diméthylamino-2-(2thiényl)-1-butanol. On ajoute au sel une solution aqueuse de carbonate de potassium et on extrait le mélange par le chloroforme. On sèche l'extrait et on concentre pour éliminer le solvant. On recristalLise le résidu dans le n-hexane en

obtenant 2,7 g de (+)-2-diméthylamino-2-(2-thiényl)-1-butanol.

F. 90 - 91 C

[(]18 = + 26,20 (c = 1, chloroforme).

D

(1-b) On concentre la Liqueur mère obtenue pendant l'opé-

ration de résolution dans le paragraphe (1-a) pour éliminer le

solvant. On ajoute au résidu une solution aqueuse à 10 X de carbo-

nate de potassium et on extrait Le mélange par l'acétate d'éthyle.

On lave l'extrait par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on concentre sous pression réduite pour

éliminer le solvant. On dissout le résidu et 4,2 g d'acide D-(-)-

tartrique dans 50 mL d'éthanol en chauffant et on laisse reposer la solution pendant une nuit. On recueille le précipité par filtration

* et on recristallise dans l'éthanol en obtenant 4,2 g de D-(-)-

tartrate de (-)-2-diméthylamino-2-(2-thiényl)-1-butanol. On traite le sel de la même manière que décrit en (1-a) ci-dessus, en

obtenant 1,5 g de (-)-2-diméthylamino-2-(2-thiényl)-1-butanol.

F. 90 - 91 C

[1]8 = -26,3 (c = 1, chloroforme).

(2) On traite le produit obtenu au paragraphe (1-a) ou (1-(b) et 0,85 g de chlorure de benzoyle de la même manière que décrit à l'exemple 1-(2) en obtenant les composés suivants: (a) benzoate de (-)-2-diméthylamino-2(2-thiényl)butyle

huile incolore: 1,1 g (rendement: 72,3 %).

Maleate: F. 80 - 83 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle) E 1]8 _9,6 (c = 1, pyridine) D (b) benzoate de (+)-2-diméthylamino-2-(2-thiényl) butyle

huile incolore: 1,2 g (rendement: 78,9 %).

Maléate: F. 82 - 84 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle,

[-]18 = +9,9 (c = 1, pyridine).

D

Exemple 40

(1-a) On dissout en chauffant 33,1 g de 3,4,5-triméthoxy-

benzoate de 2-diméthylamino-2-(2-thiényl)butyle et 6,3 g d'acide L-

(+)-tartrique dans 200 ml d'éthanol et on laisse reposer la solu-

tion à la température ambiante pendant une nuit. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'éthanol et à l'éther, on

sèche et on recristallise dans l'éthanol, en obtenant 14 g de L-

(+)-tartrate de 3,4,5-triméthoxybenzoate de (+)-2-diméthylaminr-2-(2thiényl)butyle.

F. 149 - 151C

[(]18 = + 10,70 (c = 1, méthanol).

(1-b) On concentre la liqueur mère obtenue pendant l'opé-

ration de résolution au paragraphe (1) pour éliminer le solvant. On ajoute au résidu une solution aqueuse de carbonate de potassium et on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle. On lave-l'extrait par une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on concentre pour éliminer le solvant. On dissout en chauffant le résidu et 6,3 g d'acide D- (-)-tartrique dans 200 ml d'éthanol et on laisse reposer la solution pendant une nuit. On recueille le précipité par filtration et on le recristallise dans l'éthanol, en

obtenant 16 g de D-(-)-tartrate de 3,4,5-triméthoxybenzoate de (-)-

2-oiméthylamino-2-(2-thiényl)butyLe.

F. 149 - 151 C

[]<18 = -10,70 (c 1, méthanol).

(2) On traite le sel obtenu au paragraphe (1-a) ou (1-b) avec un agent alcalin et on transforme le composé résultant (base libre) en son maleate, en obtenant les composés suivants:

(a) maleate de 3,4,5-triméthoxybenzoate de (+)-2-diméthyl-

amino-2-(2-thiényl)butyle.

F. 91 - 93 C (recristallisé dans le mélange acétate de butyle-éther isopropylique) [(18 = + 5,70 (c = 1, pyridine) EcD

(b) maleate de 3,4,5-triméthoxybenzoate de (-)-2-diméthyl-

amino-2-(2-thiényl)butyle F. 91 - 93 C (recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle-éther isopropylique)

[]18 = _5,8o (c = 1, pyridine).

Préparation des composés de départ Préparation 1 (1) On agite pendant 5 h sous pression accrue en chauffant un mélange de 50 g de 2propionylthiophène, 19,9 g de cyanure de sodium, 106 g de bicarbonate d'ammonium et une solution aqueuse de méthanol. Après refroidissement, on recueille le précipité par

filtration, on lave et on sèche, en obtenant 45 g de 5-éthyl-5-(2-

thiényl)hydantoine.

F. 173 - 174 C

(2) On agite pendant5 h sous pression accrue en chauffant un mélange de 12,3 g du produit obtenu au paragraphe (1) et 68 g de

solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium. Après refroidisse-

ment, on chromatographie le mélange sur une colonne garnie d'une résine échangeuse d'ions fortement acide puis on élue avec une solution aqueuse à 5 % d'ammoniaque. On concentre l'éLuat sous pression réduite pour éliminer le solvant et on recristallise les cristaux bruts ainsi obtenus dans une solution aqueuse diluée

d'ammoniaque, en obtenant 8,96 g d'acide 2-amino-2-(2-thiényl)buty-

rique.

Spectre IR 3Nujol (cm 1) 1620, 1600.

max (3) On agite pendant 3 jours en chauffant un mélange de 18,5 g du produit obtenu au paragraphe (2), 74 ml de méthanol et 13 g d'acide sulfurique concentré. Apres refroidissement, on concentre le mélange sous pression réduite pour éliminer le méthanol et on ajoute de l'eau glacée au résidu. On alcalinise le mélange aqueux par une solution aqueuse d'ammoniaque et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait, on sèche et on concentre pour éliminer le solvant. On distille le résidu sous pression réduite en obtenant 16,1 g de 2-amino-2-(2-thiényl)butyrate de méthyle.

Spectre IR film (cm 1): 3400, 3300, 1735.

max (4) On agite pendant 15 min en chauffant un mélange de g du produit obtenu au paragraphe (3), 12,9 g de solution à 35 % de formaldéhyde et 11, 5 g d'acide formique. Après refroidissement, on alcalinise le mélange par le carbonate de potassium et on extrait par l'acétate d'éthyle. On extrait l'extrait d'acétate d'éthyle par l'acide chlorhydrique à 5 % et on alcalinise encore l'extrait et ensuite on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait, on sèche et on concentre sous pression réduite pour

éliminer le solvant, en obtenant 9 g de diméthylamino-2-(2-

thiényl)butyrate de méthyle.

Spectre IR film: 1720.

max On traite les composés de départ correspondants de la même

manière que décrit ci-dessus pour obtenir le 2-diméthylamino-2-(2-

thiényl)propionate d'éthyle.

Spectre IR Nujol (cm 1) 1730.

max Préparation 2 (1) On dissout 11,94 g de 2-amino-2-(2-thiényl)butyrate de méthyle dans 200 ml d'hexaméthylphosphorotriamide et on y ajoute 28,7 g d'iodure d'éthyle et 37,3 g de carbonate de potassium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 h et on agite ensuite pendant 1 h à 70 C. On ajoute de l'eau au mélange de réaction et on extrait le mélange par l'éther. On lave l'extrait par l'eau, on sèche et'on concentre pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en obtenant

8,99 g de 2-éthylamino-2-(2-thiényl)butyrate de méthyle.

Spectre IR) Nujol (cm-1): 1735.

max (2) On dissout 6,72 g du produit obtenu au paragraphe (1) dans 52 ml d'acide acétique et on y ajoute 5,11 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange à 55 C pendant 16 h et on ajoute de l'eau au mélange. On neutralise le mélange aqueux par l'hydroxyde de sodium et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par l'eau, on sèche et on concentre pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en obtenant 5,23 g de 2-diéthylamino-2-(2thiényl)butyrate de

méthyle.

Spectre IR) Nujol (cm-1): 1725.

max Préparation 3 (1) On dissout 10 g d'acide 2-amino-2-(3-thiényl) acétique

dans une solution d'hydroxyde de sodium 1N et on y ajoute simulta-

nément goutte à goutte une solution d'hydroxyde de sodium 1N et une solution de 13 g de chlorure de benzyloxycarbonyle dans l'éther à -100C en agitant vigoureusement. On agite le mélange à la même température pendant 3 h. Après avoir lavé le mélange de réaction, on acidifie le mélange et on extrait par l'acétate d'éthyle. On

lave l'extrait, on sèche et on concentre pour éliminer le solvant.

On cristallise le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle et

l'éther diisopropylique en obtenant 13,6 g d'acide 2-benzyloxycar-

bonylamino-2-(3-thiényl)acétique.

F. 115 - 117 C.

261740 2

(2) On ajoute 13,6 g du produit obtenu au paragraphe (1) à une solution de 6,7 g de chlorure de thionyle dans l'éthanol et on agite le mélange pendant 3 h en agitant. Après refroidissement, on concentre le mélange pour éliminer le solvant et on dissout le résidu dans l'eau, puis on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait, on sèche et on concentre pour éliminer le solvant en obtenant 14,5 g de 2benzyloxycarbonylamino-2-(3-thiényl)acétate d'éthyle.

Spectre IR " film (cm-1): 3300, 1740, 1720.

max (3) On dissout 14,9 g du produit obtenu au paragraphe (2) dans le diméthylformamide et on y ajoute 1,87 g d'hydrure de sodium

en dispersion huileuse à 60 % à une température inférieure à 10 0C.

On agite le méLange à 5-10 C pendant 1 h et on y ajoute 10,9 g d'iodure d'éthyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 16 h et on concentre sous pression réduite pour éLiminer le solvant. On dissout le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On recueille la couche organique, on la sèche et on concentre pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice

en obtenant 11,1 g de 2-benzyloxycarbonylamino-2-(3-thiényl)buty-

rate d'éthyle.

Spectre IR film (cm-1): 3300, 1720.

max (4) On ajoute 25 ml de solution bromure d'hydrogène/acide acétique à 11,1 g du produit obtenu au paragraphe (3) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h. On concentre le mélange sous pression réduite pour éliminer le solvant. On ajoute le benzène au résidu et on concentre le mélange sous pression réduite pour éliminer le solvant. On cristallise le résidu dans l'éther en obtenant 6,5 g de bromhydrate de 2amino-2-(3-thiényl)

butyrate d'éthyle.

F. 193 - 194 C.

(5) On alcalinise 10,2 g du produit obtenu au paragraphe (4) par une solution aqueuse de carbonate de potassium et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait, on sèche et on concentre pour éliminer le solvant. On ajoute au résidu 8,3 ml de solution à 35 % de formaldéhyde et 7,8 ml d'acide formique et on agite le mélange pendant 1 h en chauffant. Après refroidissement, on alcalinise Le mélange par une solution aqueuse de carbonate de potassium et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait, on sèche et on concentre sous pression réduite pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en obtenant 7,1 g de 2-diméthylamino-2-(3-thiényl)

butyrate d'éthyle.

Spectre IR) film (cm-1): 1720.

max Préparation 4

On refroidit à -60 C une solution de 2,65 g de diisopro-

pylamine dans le tétrahydrofuranne et on y ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote 14 ml de solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane. On agite le mélange à la même température, en

obtenant une solution contenant le diisopropylamidure de lithium.

On ajoute goutte à goutte à -60 C à la solution obtenue ci-dessus une solution de 2,8 g d'isocyanure de 1-(2-thiényl)propyle dans le tétrahydrofuranne et on agite le mélange à la même température pendant 20 min. On ajoute goutte à goutte au mélange à -60 C une solution de 5,9 g dechlorure de 2-(3,4,5-triméthoxyphénylthio) éthyle dans le tétrahydrofuranne et on agite le mélange à -30 C sous atmosphère d'azote pendant 2 h. On ajoute de l'acide acétique au mélange pour faire cesser la réaction et on ajoute de l'étier au mélange de réaction. On lave le mélange, on sèche et on concentre sous pression réduite pour éliminer le solvant. On -purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en obtenant 5,2 g

d' isocyanure de 1-éthyl-3-(3,4,5-triméthoxyphénylthio)-1-(2-

thiényl)propyle sous forme d'une huile rouge.

On traite les composés de départ correspondants de la même manière que décrit ci-dessus en obtenant les composés suivants:

(i) isocyanure de 1-éthyl-3-(4-méthylphénylthio)-1-(2-

thiényl)propyle Spectre IR \t film (cm-1): 2120 max

(ii) isocyanure de 3-(4-chlorophénylthio)-1-éthyL-1-(2-

thiényl)propyLe Spectre IR \ film (cm-1): 2120 max

(iii) isocyanure de 1-éthyl-3-(3,4,5,-triméthoxyphényl-

oxy)-1-(2-thiényl)propyle

Spectre IR t film (cm-1): 2140.

max

26 1 7402-

Claims (10)

REVENDICATIONS

1. Dérivés de thiophène, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: F'( (CH2) (CH2 () 2 -X-(CH 2)q

/C P,,,R2

(CH m (I) 2 m R3 dans laquelle R1, R et R représentent chacun un groupe alkyle inférieur, le noyau A est un groupe phényle substitué ou non, X est -OCO-, -O- ou -S-, m et n sont chacun égaux à O ou 1 et p et q sont

chacun égaux à O, 1 ou 2, ou leurs sels.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le noyau A est un groupe phényle, un groupe (alkylènedioxy inférieur)-phényle, un groupe phényle ayant de 1 à 3 substituants

choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles infé-

rieurs, les groupes alkylthio inférieurs, les groupes alcoxy infé-

rieurs, les groupes phényl-alcoxy inférieurs, les groupes (alcoxy

inférieurs carbonyles), les groupes amino et les groupes hydroxy.

i

3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1, R2 et R3 sont méthyle ou éthyle, le noyau A est un groupe phényle, un groupe méthylènedioxyphényle ou un groupe phényle ayant de 1 à 3

substituants choisis parmi méthyle, n-propyle, tert-butyle, méthyl-

thio, méthoxy, benzyloxy, méthoxycarbonyle, chloro, amino et hydroxy.

4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce

que le noyau A est un groupe phényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, 4-

méthylphényle, 4-méthylthiophényle, 3-méthoxyphényle, 4-méthoxy-

phényle, 2,4-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 2,3,4-trimé-

thoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 2-benzyloxy-3-méthoxyphé-

nyle, 2-méthoxy-5-méthoxycarbonylphényle, 3-méthoxy-2-n-propylphé-

nyle, 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényle, 4-hydroxy-3,5-diméthoxy-

phényle, 4-chlorophényle, 2-chloro-5-méthoxyphényle, 4-chloro-3-

méthoxyphényle, 5-chloro-2-méthoxyphényLe ou 4-amino-3-chloro-2-

méthoxyphényle.

5. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que R1 est un groupe éthyle, R2 et R3 sont des groupes méthyles, le

noyau A est un.groupe phényle, 3,4,5-triméthoxyphényle ou 4-

hydroxy-3,5-diméthoxyphényle.

6. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que R1 est un groupe éthyle, R2 et R3 sont des groupes méthyles, le

noyau A est un groupe 3,4,5-triméthoxyphényle ou 4-hydroxy-3,5-

diméthoxyphényle, n et m sont égaux à 0, p est égal à 1 ou 2 et q

est égal à 0 ou 1.

7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce

qu'ils consistent en 1-(4-hydroxy-3,5-diméthoxybenzyloxyméthyl)-1-

(2-thiényl)-N,N-diméthylpropylamine et ses sels.

8. Procédé pour la fabrication de dérivés de thiophéne -de formule générale: (CH2)n / CH)-X-(CH2)q

R (CH)-N C

? R23

2/m N.2mNR3 (t) dans laquelle R1, R2 et R3 sont des groupes alkyles inférieurs, le noyau A est un groupe phényle substitué ou non, X est -OCO, -0- ou -S-, m et n sont chacun égal à 0 ou 1 et p et q sont chacun égal à 0, 1 ou 2, ou leurs sels, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: [I]-A) on alkyle une amine de formule générale: - - (CH2) -,., (CH2)p X- (C2)qH R1 (CH2)m-NH2 (II)

R' CH2) -NH2

2617 4 0 2

i dans Laquelle R1, le noyau A, X, n, m, p et q sont tels que définis cidesus, pour donner le composé (I), ou bien -B) on condense un aminoalcanol de formule générale: [F} (CH2) __c(CH2 p-OH R2 k! 2 m 2p 2III) Rl %(CH 2)m-N R3 i 2 3-dsu dans Laquelle R1, R2, R3, n, m et p sont tels que définis ci-dessus avec un acide carboxylique de formule générale: HOOC(CH2) q (IV) dans laquelle le noyau A et q sont teLs que définis ci-dessus, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé de formule: WS:I- (CH2 C,,(CH 2) -OCO-(CH2) i [ ( CH2) n C()2 -it R2 R (CH)R-N (I-a) R 1 ( 2m R3 dans Laquelle R1, R2, R3, Le noyau A, n, m, p et q sonttelsque définis ci-dessus, ou bien -C) on fait réagir un aminoalcanol de formule générale: I---(CH)n-c -(CH) p-OH kL.5jJ/2n (III)2 R (C 2)mN "-3 I

-2617402

i 2 3-dsu dans laquelle R1,, R R n, m et p sont tels que définis cidessus avec un composé de formule générale: -05 Y- (CH2)qV dans laquelle Y est un reste réactif et le noyau A et q sont tels que définis ci-dessus, pour donner un composé de formule: S-S-<(CH) - /(CH2)p - (CH 2)q

ç 2 _ R2

R (CH 2 -N / R (I-b) i 2 3 dans laquelle R1, 2, R3 R, le noyau A, n, m, p et q sont tels que définis ci-dessus [II] lorsque le noyau A est un groupe 3,4,5-tri-(alcoxy inférieur) phényle, on soumet si nécessaire le produit à une réaction de

désalkylation pour transformer ledit groupe 3,4,5-tri-(alcoxy infé-

rieur)phényle en un groupe 4-hydroxy-3,5-di-(alcoxy inférieur) phényle, et

[III] on transforme facultativement le produit en un de ses sels.

9. Nouveau médicament, utile notamment comme régulateur de la motilité du tube gastrointestinal, caractérisé en ce qu'il

comprend un composé selon la revendication 1.

10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un médicament selon la revendication 9 et un support

acceptable en pharmacie.