FR2617842A1

FR2617842A1 - Derives de thiophene, leur procede de fabrication et medicaments les contenant

Info

Publication number: FR2617842A1
Application number: FR8809355A
Authority: FR
Inventors: Kimiaki Hayashi; Yasuhiko Ozaki; Kenji Yamada; Hideyuki Takenaga; Ichizo Inoue
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1987-07-09
Filing date: 1988-07-08
Publication date: 1989-01-13
Anticipated expiration: 2008-07-08
Also published as: AU600149B2; DK382288D0; KR890002088A; FI882874A; EP0298703A1; AU1880788A; FI882874A0; GR3001622T3; CN1039245A; ATE61362T1; FR2617842B1; DE3861928D1; US4946862A; HU202222B; JPS6416778A; EP0298703B1; HUT50466A; IL86741A0; ES2036682T3; DK382288A

Abstract

Les composés de l'invention répondent à la formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R**1, R**2 et R**3 sont des groupes alkyles inférieurs, le noyau A est un groupe phényle substitué ou non et p est un entier de 1 à 3. Applications : Les composés et leurs sels ont un puissant effet régulateur de la motilité du tube gastro-intestinal, à des doses journalières de 0,001 à 50 mg/kg.

Description

La présente invention concerne des dérivés de thiophène et des procédés

pour Leur fabrication. Plus particulièrement, elle concerne de nouveaux dérivés de thiophène de formule généraLe: S (CH2)p -O

C R2 (I)

- 1/ '\ /

R N

\ 3

R

dans laquelle

1 2 3

R1, R et R représentent des groupes alkyles inférieurs, le noyau A est un groupe phényle substitué ou non et p est un entier de 1 à

3, et leurs sels.

On sait que le maléate de trimébutine (nom chimique:

maLéate de 3,4,5-triméthoxybenzoate de 2-diméthylamino-2-phényl-

butyle) est utile comme régulateur de la motilité du tube gastro-

intestinal (voir Japan. J. Pharmacol. vol. 34, p. 177-181 (1984)).

A la suite de diverses recherches, la demanderesse a découvert que Les dérivés de thiophène (I) et leurs sels ont un

puissant effet régulateur sur la motilité du tube gastro-

intestinal. Des exemples de composés de la présente invention

12 3

comprennent ceux de formule (I) dans laquelle R1, R2 et R sont des groupes alkyles inférieurs tels que méthyle, éthyle, propyle ou butyle, le noyau A est un groupe phényle ou un groupe phényle ayant

de un à trois substituants choisis parmi les groupes alcoxy infé-

rieurs tels que méthoxy, éthoxy, propoxy ou butoxy, des atomes d'halogènes tels que fluor, chlbre ou brome et le groupe hydroxy

et pest egal à 1, 2 ou 3.

Parmi les composés de la présente invention, on préfère le sous-groupe des composés de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe éthyle, R2 et R3 sont des groupes méthyles, le noyau A est

un groupe phényle ou un groupe phényle ayant de un à trois substi-

tuants choisis parmi le groupe méthoxy, un atome de chlore et le

groupe hydroxy et p est égal à 1 ou 3.

2617 8 4 2

Un autre sous-groupe préféré comprend les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe éthyle, R2 et R3 sont

des groupes méthyles, le noyau A est un groupe phényle, 3,4-dimé-

thoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle ou 4-chlorophényle et p est

égal à 1 ou 3.

Alors que les composés (I) de la présente invention peuvent exister sous la forme de deux isomères optiques à cause de L'atome de carbone asymétrique qu'ils contiennent, la présente invention comprend à la fois ces deux isomères optiques et leur

forme racémique.

Selon la présente invention, on peut préparer les composés (I), par exemple en alkylant une amine de formule: A / (CH2) p4

C (II)

R NH-R4

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R1 le

noyau A et p sont tels que définis ci-dessus.

L'alkylation de L'amine (II) peut. être effectuée en faisant réagir le composé (II) avec un aldéhyde de formule: RCHO dans laquelle R est L'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant un atome de

carbone de moins que R2 (ou R3), en présence d'un agent réducteur.

Des exemples d'agents réducteurs comprennent le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de sodium, l'acide formique, le formiate de sodium, etc. On préfère mettre en oeuvre la réaction dans un solvant (par exemple alcanol,-acétonitrile) ou sans solvant à une

température de -10 à 120 C, spécialement de 10 à 100 C.

L'alkylation du composé (II) peut également être effectuée en faisant réagir le composé (II) avec un halogénure d'alkyle (par exemple, iodure de méthyle, iodure d'éthyle). On préfère mettre en oeuvre la réaction dans un solvant convenable

(par exemple diméthylformamide, hexaméthylphosphorotriamide, acé-

tate d'éthyle, acétonitrile) en présence d'un accepteur d'acide (par exempLe carbonate de potassium, bicarbonate de sodium) à une température de 0 à 90 C. Lorsque, dans le composé (I) ainsi obtenu, le noyau A est un groupe 3,4,5-tri(alcoxy inférieur)phényle, ce composé peut être soumis si nécessaire à La désalkylation pour

donner le composé (I), dans lequel le noyau A est un groupe 4-

hydroxy-3,5-di(alcoxy inférieur)phényle. La désalkylation peut être

effectuée en traitant le composé (I) trialcoxyphénylé par le thio-

crésol, l'hydrure de sodium ou l'hexaméthylphosphorotriamide. On préfère mettre en oeuvre La réaction dans un solvant (par exemple toluène, xyLène) à une température de 20 à 150 C, spécialement de

à 130 C.

Lorsque le composé (I) ainsi obtenu est une forme racé-

mique, ce composé racémique peut être soumis à la résolution optique de manière classique. La résolution optique peut être mise en oeuvre, par exemple, en faisant réagir la forme racémique du composé (I) avec un agent de résolution dans un solvant pour former deux types de sels diastéréoisomères, ensuite en isolant les cristaux du sel diastéréoisomère moins soluble en utilisant la différence de solubilité des deux sels diastéréoisomères, puis en isolant le sel diastéréoisomère plus soluble de la Li-jeur mère, et

en dissociant chacun des sels diastéréoisomères ainsi obtenus.

Le composé (I) obtenu dans les réactions ci-dessus peut facilement être converti de manière classique en l'un de ses sels,

par exemple par traitement avec un acide dans un solvant.

Comme mentionné ci-dessus, Les composés (I) et leurs sels

ont un puissant effet-régulateur sur la motilité du tube gastro-

intestinal et sont spécialement caractérisés par un puissant effet excitant sur le tube gastro-intestinal dans des états d'activité diminuée. En outre, certains des composés (I) sont caractérisés en ce qu'ils présentent un double effet sur la motilité du tube gastro-intestinal, c'est-à-dire un effet d'excitation sur le tube gastro-intestinal dans des états d'activité abaissée et un effet

inhibiteur sur le tube gastro-intestinal dans des états d'hyper-

activité. En outre, les composés (I) et leurs sels sont également caractérisés en ce qu'ils ont une faible toxicité et présentent donc une grande sécurité comme médicaments. En conséquence, les composés (I) et leurs sels sont utiles comme régulateurs de La motilité du tube gastrointestinal chez les animaux à sang chaud et

chez l'homme. Par exemple, ils peuvent être utilisés pour l'amé-

lioration, le traitement et/ou la prophylaxie de symptômes gastro-

intestinaux (par exemple douleur abdominale, nausée, dilatation abdominale) dans la gastrite chronique, le syndrome d'irritabilité de l'intestin, etc. Les composés (I) de la présente invention peuvent être utilisés pour l'usage pharmaceutique soit sous la forme libre, soit sous forme d'un sel acceptable en pharmacie. Des exemples de sels des composés (I) comprennent les sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates ou phosphates, et les sels d'addition d'acides organiques

tels que succinates, maléates, fumarates ou tartrates.

Les composés (I) et leurs sels peuvent être administrés soit par voie orale, soit par voie parentérale (par exemple, par voie intraveineuse, intramusculaire, intradermique) et utilisés sous la forme d'une composition pharmaceutique qui peut contenir un

support ou excipient pharmaceutique convenable pour l'adminis-

tration orale ou parentérale. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous la forme solide telle que comprimés, granules ou capsules ou sous la forme liquide telle que solutions, suspensions ou émulsions. Elles peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des agents auxiliaires tels que stabilisants, agents mouillants ou émulsifiants. La dose du composé (I) ou de son sel acceptable en

pharmacie peut varier dans une large gamme selon la voie d'adminis-

tration, l'âge, le poids corporel ou l'état du patient et la

gravité de la maladie, etc. mais la dose journalière est ordinai-

rement dans la gamme de 0,001 à 50 mg/kg. Dans le cas de l'adminis-

tration orale, elle est spécialement dans la gamme de 1 à 20 mg/kg.

Simultanément, les composés de départ (II) de la présente invention peuvent être préparés par exemple par les étapes suivantes: i) réaction d'un composé de formule générale

ICH-NC (III)

C. 3.IC- NC

s

R1

dans Laquelle R1 est tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale: * X-(CH 2)p (I) dans laquelle

X est un atome d'halogène et le noyau A et p sont tels que définis-

ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide (par exemple, diiso-

propylamidure de lithium) pour donner un composé de formule générale: Ux / (CH)p(V c (v)

R NC

dans laqueLle R1, le noyau A et p sont tels que définis ci-dessus, ii) traitement du composé (V) par un acide (par exemple, acide chlorhydrique) dans un solvant pour donner un composé de formule générale

/- ^^(CH 2)P--

--C (II-A)

R Nil2 N2 dans laquelle R1, le noyau A et p sont tels que définis cidessus et iii) si nécessaire, alkylation ultérieure du composé (II-A) pour donner un composé de formule générale: s (CH2)p3 N C s,."c(II-B) R1 NHi-R 1 dans laquelle

41 1

R41 est un groupe alkyle inférieur, et R1, le noyau A et p sont tels que définis ci-dessus. En outre, les composés (II) dans lesquels R est un groupe méthyle peuvent aussi être préparés par traitement du composé (V) par un agent réducteur (par exemple,

hydrure de lithium aluminium) dans un solvant.

Dans la présente description, les termes "alkyle

inférieur" et "alcoxy inférieur" s'entendent pour désigner des

groupes alkyles en C1-C4 et des groupes alcoxy en C1-C4, respec-

tivement.

Exemple 1

(1) On refroidit à -60 C une solution de 2 g de diisopropyl-

amine dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute goutte à goutte à la solution 10 ml de n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane. On agite le mélange à la même température pendant 30 minutes pour donner une solution de diisopropylamidure de lithium. On ajoute goutte à goutte à -60 C à la solution obtenue ci-dessus une solution de 2 g

d'isocyanure de 1-(2-thiényl)propyle dans 10 ml de tétrahydro-

furanne et on agite le mélange à la même température pendant

minutes. On ajoute goutte à goutte au mélange à la même tempé-

rature une solution de 3,8 g de chlorure de 3-(3,4,5-triméthoxy-

phényl)propyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange pendant 1 heure. On neutralise le mélange de réaction par

l'acide acétique et on y ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau.

On sépare la couche organique, on la lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: n-hexane-acétate d'éthyle 4:1) pour donner

3,4 g (rendement 71,5 %) d'isocyanure de 1-éthyl-4-(3,4,5-trimé-

thoxyphényl)-1-(2-thiényl)butyle sous forme d'une huile incolore.

film -1 Spectre IR, vmax (cm) : 2140, 1590

(2) On ajoute goutte à goutte une solution de 2,8 g d'iso-

cyanure de 1-éthyl-4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-1-(2-thiényl)butyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de 0,6 g d'hydrure

de lithium aluminium dans 5 ml de tétrahydrofuranne en refroi-

dissant par la glace et on agite le méLange à la température ambiante pendant 16 heures. On ajoute successivement au méLange de réaction 0,6 ml d'eau, 0,6 ml d'une solution aqueuse à 15 % d'hydroxyde de sodium et 1,8 ml d'eau et on sépare les matières insolubles par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: chloroformeéthanol 20:1) pour donner

1,7 g (rendement 60 %) de 1-éthyl-4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-1-(2-

thiényl)-N-méthylbutylamine sous forme d'une huile incolore.

Spectre IR lmax (cm-1): 3320, 1590 Spectre de masse (m/e): 363 (M+)

(3) On dissout 1,7 g de 1-éthyl-4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-1-

(2-thiényl)-N-méthylbutylamine dans 15 ml d'acétonitrile. On ajoute à la solution 1,5 ml de solution à 35 % de formaldéhyde et 0,59 g de cyanoborohydrure de sodium et on ajuste le mélange à pH 6,5 par le méthanol contenant du chlorure d'hydrogène et on agite à la

température ambiante pendant 8 heures. Après la réaction, on aci-

difie le mélange par l'acide chlorhydrique à 10 % et on agite pendant 30 minutes. On alcanilise le mélange par une solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium et on concentre sous pression rédu:.. On extrait le résidu par l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore pour éliminer le solvant. On purifie Le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: chloroforme-éthanol 30:1) pour donner 1,4 g (rendement

79,3 %) de 1-éthyl-4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-1-(2-thiényl)-N,N-

diméthylbutylamine sous forme de cristaux incolores.

F: 62-63 C (recristallisation dans le mélange éther-n-hexane) film -1

Spectre IR Vmax (cm) : 2900, 1590.

Spectre de masse (m/e): 348 (M -C2H5).

Spectre de RMN (CDCl3) 6: 0,82 (t, 3H); 1,15-2,23 (m, 6H); 2,06 (s, 6H); 2,52 (t, 2H); 3,82; 3,85 (S,s, 9H); 6,40 (s, 2H);

6,6-7,3 (m, 3H).

Exemple 2

(1) On traite 6,0 g de chlorure de 3-phénylpropyle et 5,4 g d'isocyanure de 1-(2-thiényl)propyle de la même manière que décrit à l'exemple 1-(1) pour donner 8,7 g (rendement 90,6 %) d'isocyanure de 1-éthyl-4-phényL-1(2-thiényl)butyle sous forme d'une huile incolore. Spectre IR vfmaxm(cm 1) : 2130 Spectre de masse (m/e): 269 (M +), 240 (M -C2H5)

(2) On traite 8,6 g d'isocyanure de 1-éthyl-4-phényl-1-(2-

thiényl)butyle de la même manière que décrit à l'exemple 1-(2) pour

donner 4,4 g (rendement 50,6 %) de 1-éthyl-4-phényl-1-(2-thiényl)-

N-méthylbutylamine sous forme d'une huile incolore.

film. -1 Spectre IR max m(cm): 3320, 1590 Spectre de masse (m/e): 273 (M+)

(3) On traite 4,4 g de 1-éthyl-4-phényl-1-(2-thiényl)-N-

méthylbutylamine de la même manière que décrit à l'exemple 1-(3)

pour donner 3,7 g (rendement 80 %) de 1-éthyl-4-phényl-1-(2-

thiényl)-N,N-diméthylbutylamine sous forme d'une huile incolore.

Spectre de masse (m/e): 288 (M+1) Spectre de RMN (CDCl3) 6: 0,80 (t, 3H); 1,4-2,0 (m, 6H); 2,09 (s, 6H); 2,59 (t, 2H);

6,6-7,2 (m, 8H).

Maleate: cristaux incolores

F: 119-121 C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).

Exemple 3

(1) On traite 2,5 g d'isocyanure de 1-(2-thiényl)propyle et 4,4 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzyle de la même manière que décrit à l'exemple 1-(1) pour donner 3,7 g (rendement 67,5 %) d'isocyanure de 1-(3, 4,5-triméthoxybenzyl)-1-(2-thiényl)propyle

sous forme d'une huile incolore.

Spectre IR vfimax (cm1): 2110 ma x

Spectre de masse (m/e): 349 (M+).

(2) On dissout 3,7.g d'isocyanure de 1-(3,4,5-triméthoxy-

benzyl)-1-(2-thiényl)propyle dans 40 ml de méthanol et on ajoute à la solution 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange à 5060 0C pendant 2 heures. Apres la réaction, on évapore

le mélange pour éliminer le solvant et on dissout le résidu (c'est-

à-dire le chlorhydrate de 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-1-(2-thiényl)-

propylamine brut) dans un mélange de 30 ml de méthanol et 2,5 g de solution à 35 % de formaldehyde. On ajoute à la solution 1,84 g de cyanoborohydrure de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. Après la réaction, on évapore le mélange

pour éliminer le solvant et on ajoute au résidu de l'acide chlor-

hydrique à 10 %. On agite le mélange pendant 15 minutes. Apres la réaction, on alcalinise le mélange par le carbonate de potassium et on extrait par l'acétate d'éthyle.. On lave l'extrait par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on

évapore pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chroma-

trographie sur colonne de gel de silice (solvant: n-hexane-acétate

d'éthyle 2:1) pour donner 1,8 g (rendement 46,2 %) de 1-(3,4,5-

triméthoxybenzyl)-1-(2-thiényl)-N,N-diméthylpropylamine. Spectre IR Vfmax(cm -1): 1610, 1590 max m Spectre de masse (m/e): 349 (M) Spectre de RMN (CDCl3) 6: 0,96 (t, 3H); 1,6-1,9 (m, 2H); 2,28 (s, 6H); 3,09 (s, 2H); 3,62; 3,73 (s,s, 9H); 6,08 (s, 2H);

6,7-7,2 (m, 3H).

Exemple 4

(1) On traite 4,84 g d'isocyanure de 1-(2-thiényl)propyle et 6,87 g de chlorure de 3-(3,4-diméthoxyphényl)propyle de la même manière que décrit à l'exemple 1-(1) pour donner 7,2 g (rendement

68,3 %) d'isocyanure de 1-éthyl-4-(3,4-diméthoxyphényl)-1-(2-

thiényl)butyle sous forme d'une huile incolore.

Spectre IR Vfmax (cm1): 2120

Spectre de masse (m/e): 329 (M+).

(2) On traite 7,1 g d'isocyanure de 1-éthyl-4-(3,4-diméthoxy-

phényl)-1-(2-thiényl)butyle de la même manière que décrit à

l'exemple 3-(2) pour donner 3,77 g (rendement 50,4 %) de 1-éthyl-4-

(3,4-diméthoxyphényl)-1-(2-thiényl)-N,N-diméthylbutylamine sous

forme d'une huile incolore.

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Spectre IR vmfiaxm(cm1): 1610, 1590 SpetreIR max Spectre de masse (m/e): 318 (M ±C2H5) Spectre de RMN (CDCL3) 6: 0,98 (t, 3H); 1,5-2,45 (m, 6H); 2,63 (s, 6H); 2,5-2,8 (m, 2H);

3,82 (s, 6H); 6,65-7,6 (m, 6H).

Chlorhydrate: aiguilles incolores

F: 142-143 C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).

Exemple 5

(1) On traite 5,44 g d'isocyanure de 1-(2-thiényl)propyle et 6,81 g de chlorure de 3-(4-chlorophényl)propyle de la même manière que décrit à l'exemple 1-(1) pour donner 6,2 g (rendement 56,7 %) d'isocyanure de 1éthyl-4-(4-chlorophényl)-1-(2-thiényl)butyle sous

forme d'une huile incolore.

film Spectre IR vmax (cm-): 2120

Spectre de masse (m/e): 303 (M +).

(2) On traite 5,7 g d'isocyanure de 1-éthyl-4-(4-chloro-

phényl)-1-(2-thiényl)butyle de la même manière que décrit à

l'exemple 3-(2) pour donner 5,0 g (rendement 83,9 %) de 1-éthyl-4-

(4-chlorophényl)-1-(2-thiényl)-N,N-diméthylbutylamine sous forme

d'une huile incolore.

film -

Spectre IR vmax (cm 1): 1600, 1590 Spectre de masse (m/e): 321 (M) Spectre de RMN (CDCL3) 6: 0,80 (t, 3H); 1,4-2,1 (m, 6H); 2,12 (s, 6H); 2, 5-2,75 (m, 2H);

6,7-7,35 (m, 6H).

Maleate: prismes incolores

F: 118-120 C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).

Exemple 6

On ajoute 1,54 g d'hydrure de sodium à 62,5 % (dispersion huileuse) à une solution de 4,96 g de thiocrésol dans 80 ml de toluene et on agite le mélange à la température ambiante pendant

1 heure. On ajoute au mélange 3,78 g de 1-éthyl-4-(3,4,5-trimé-

thoxyphényl)-1-(2-thiényl)-N,N-diméthylbutylamine. On ajoute goutte

à goutte au mélange 7 g d'hexaméthylphosphorotriamide en refroi-

dissant par la glace et oh chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, on acidifie le mélange par

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l'acide chlorhydrique à 10 %. On sépare la couche aqueuse, on l-'ajuste à pH 8 par le bicarbonate de sodium et on extrait par L'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: n-hexane-acétate d'éthyle 1:1) pour donner

1,94 g (rendement 53,4 %) de 1-éthyl-4-(4-hydroxy-3,5-diméthoxy-

phényl)-1-(2-thiényl)-N,N-diméthylbutylamine.sous forme de cristaux incolores. Spectre IR mnuaj (cm): 3350, 1610 max Spectre de masse (m/e): 334 (M+) Spectre de RMN (CDCI3) 6: 0,84 (t, 3H); 1,4-2,2 (m, 6H); 2,13 (s, 6H); 2,57 (t, 2H); 3,87 (s, 6H); 5,1-5,6 (s large, 1H);

6,4 (s, 2H); 6,75-7,30 (m, 3H).

Préparation 1 (1) On agite un mélange de 100 g de 2-propionylthiophène, 161 g de formamide et 98 g d'acide formique à 150-160 0C pendant 22 heures. Après refroidissement, on verse le mélange dans une solution de 30 g de carbonate de potassium dans 200 ml d'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait, on sèche et on évapore pour éliminer le solvant. On distille le résidu sous

pression réduite pour donner 96,5 g de 2-(1-formylaminopropyl)-

thiophène sous forme d'une huile incolore.

E. 154-156 C/536 Pa (4 mmHg) Spectre IR Vmaxm(cm): 3250, 1660 (2) On ajoute 231 g de triéthylamine à une solution de 96,5 g de 2-(1formylaminopropyl)thiophène dans 500 ml de chlorure de méthylène et on refroidit le mélange au-dessous de -30 C. On ajoute

goutte à goutte 105 g d'oxychlorure de phosphore au mélange au-

dessous de -30 à -20 C et on agite le mélange à la même température pendant I heure. Après la réaction, on verse le mélange dans un litre d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium. On agite le mélange aqueux à la température ambiante pendant 1 heure et on sépare la couche de chlorure de méthylène. On lave cette

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couche de chlorure de méthylène par l'eau, on sèche et on évapore pour éliminer le solvant. On distille le résidu sous pression réduite pour donner 74,5 g d'isocyanure de 1-(2-thiényl)propyle

sous forme d'une huile incolore.

Spectre IR vNIf(cm 1): 2150.

max

Claims

REVENDICATIONS

1. Dérivés de thiophène, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: O5 S X /( CH) p

C R (I)

\3

R

dans laquelle R1, R2 et R3 sont des groupes alkyles inférieurs, le noyau A est un groupe phényle substitué ou non et p est un entier de 1 à 3, et

leurs sels.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que

i 2 3 -

Ri, R et R sont des groupes alkyles en C1-C4 et le noyau A est un

groupe phényle ou un groupe phényLe ayant de un à trois substi-

tuants choisis parmi Les groupes alcoxy en C1-C4, des atomes

d'halogène et les groupes hydroxy.

3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en c.e que R1 est un groupe éthyle, R2 et R3 sont des groupes méthyles et le noyau A est un groupe phényle ou un groupe phényle ayant de un à trois substituants choisis parmi un groupe méthyle, un atome de

chlore et un groupe hydroxy.

4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que

le noyau A est un groupe phényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3,4,5-

triméthoxyphényle ou 4-chlorophényle.

5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce

qu'ils consistent en 1-éthyl-4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-1-(2-

thiényl)-N,N-diméthylbutylamine et ses sels.

6. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce

qu'ils consistent en 1-éthyl-4-phényl-1-(2-thiényl)-N,N-diméthyl-

butylamine et ses sels.

7. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce

qu'ils consistent en 1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-1-(2-thiényl)-N,N-

diméthylpropylamine et ses sels.

2617 8 4 2

8. Procédé pour fabriquer un dérivé de thiophène deformule générale: (CH2)

C R (I)

R1/ \/

R N

\ 3 R3 dans laquelle

1 2 3

R, R et R sont des groupes alkyles inférieurs, le noyau A est un groupe phényle substitué ou non et p est un entier de 1 à 3, ou l'un de ses sels, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: i) on alkyle une amine de formule générale

/ (CH2)

C (II)

S""\(z

/ \ 4

R NH-R

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R1, le noyau A et p sont tels que définis ci-dessus, et ii) lorsque le noyau A est un groupe 3,4,5-tri(alcoxy inférieur)phényle, on soumet facultativement le composé obtenu dans

l'étape i) à la désalkylation pour convertir ledit groupe 3,4,5-

tri(alcoxy inférieur)phényle en un groupe 4-hydroxy-3,5-di(alcoxy inférieur)phényle, et iii) si nécessaire, on convertit encore le produit obtenuen

l'un de ses sels.

9. Nouveau médicament, utile notamment comme régulateurde la motilité du tube gastro-intestinal, caractérisé en ce qu'il

comprend un composé selon la revendication 1.

10. Composition pharmaceutique, caractérisée ence qu'elle comprend un médicament selon la revendication 9 et un support

acceptable en pharmacie.