WO1993007109A1 - Acides 3,4-dihydro-4-oxo-3-(prop-2-enyl)-1-phtalazineacetiques et derives, leurs preparations et medicaments les contenant - Google Patents

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dihydro
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François Collonges
Hervé Dumas
Philippe Durbin
Daniel Guerrier
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Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique
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    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals

Definitions

  • Diabetes is characterized by a high concentration of glucose in the blood. This glucose is normally metabolized by the enzyme hexokinase during the first stage of glycolysis, resulting in degradation to pyruvate. When the glucose concentration is too high, the hexokinase becomes saturated, and a second metabolic pathway comes into play: the polyol pathway which involves two enzymes: aldose reductase which transforms glucose into sorbitol and sorbitol dehydrogenase which turns sorbitol into fructose.
  • aldose reductase which transforms glucose into sorbitol
  • sorbitol dehydrogenase which turns sorbitol into fructose.
  • sorbitol is formed faster than it is metabolized to fructose and therefore tends to accumulate. This accumulation of sorbitol gives rise to an intracellular osmotic pressure which may be sufficient to impede or destroy cellular functions. Aldose reductase inhibitors are therefore useful in
  • aldose reductase inhibitors Several classes of products are described in the literature as aldose reductase inhibitors in vitro: the main ones are hydantoins, substituted acetic acids, flavonoids and anti-allergic compounds.
  • patent EP 2895 describes 3-benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-phthalazine-1-acetic acids having aldose reductase inhibiting properties.
  • patents EP 222 576, 295 051 and 322 153 describe oxo phthalazineacetic acids having side chains of the benzothiazole or heterocyclic type, and having the property of inhibiting aldose reductase.
  • the present invention relates to novel 3,4-dihydro-4-oxo-3- (prop-2-enyl) -1-phthalazineacetic acids and derivatives, of formula I.
  • C 1 -C 4 alkyl group is understood to mean groups with a straight or branched chain, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tert-butyl groups.
  • C 1 -C 4 alkoxy is intended to mean groups with a straight or branched chain, in particular methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and tert-butoxy groups.
  • halogen atom is meant fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • the groups R 1 , R 2 and R 3 represent H, F or CF 3
  • the group R 6 represents OH or OC 2 H 5
  • the group R 7 represents H.
  • R 4 and R 5 represents a phenyl group, a phenyl group substituted by 1 to 5 substituents chosen from a halogen atom, a C 1 alkyl group - C 4 and the trifluoromethyl group, or a heterocyclic group having 3 to 10 atoms including 1 to 4 heteroatoms chosen from N, S and O, optionally substituted by 1 to 5 substituents chosen from a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group and the trifluoromethyl group, the other being H or C 1 -C 4 alkyl, the groups R 4 or R 5 , when they represent a heterocycle, in particular being a 5-membered heterocycle comprising a single heteroatom, such as thienyl, pyrrolyl or furyl, preferably thienyl.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of compounds of formula I in which R 6 is a hydroxyl radical also form an integral part of the invention, for example an alkali or alkaline earth metal salt, such as a sodium salt, potassium, calcium, magnesium, an aluminum salt, a salt, an ammonium salt or a salt of an organic base providing a pharmaceutically acceptable cation.
  • an alkali or alkaline earth metal salt such as a sodium salt, potassium, calcium, magnesium, an aluminum salt, a salt, an ammonium salt or a salt of an organic base providing a pharmaceutically acceptable cation.
  • the compounds of the invention can be prepared according to the following methods
  • Hal is a chlorine, bromine or iodine atom
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 have the meanings defined above, in the presence of an appropriate base.
  • the process is preferably carried out in a solvent, for example dioxane, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, and is advantageously accelerated by heating in the range of 40 to 110 ° C.
  • a particularly suitable base is, for example, an alkali metal hydride, amide or alcoholate, such as a sodium or potassium hydride, amide or alcoholate.
  • the hydrolysis is generally carried out in the presence of water and a solvent, for example acetic acid, methanol, ethanol or dioxane. It can be carried out at room temperature but is advantageously accelerated by heating, in the range of 35 ° to 110 ° C.
  • a solvent for example acetic acid, methanol, ethanol or dioxane.
  • halogenating agent can be a mineral acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, or an agent such as thionyl chloride or bromide, sulfuryl chloride or bromide, trichloride or phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride or pentabromide, phosphoryl chloride or a halogen, such as chlorine, bromine or iodine, in the presence of triphenylphosphine.
  • the reaction can be carried out with or without a solvent, the solvent possibly being, for example, ether, dioxane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2 dichloroethane, benzene or toluene.
  • a solvent possibly being, for example, ether, dioxane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2 dichloroethane, benzene or toluene.
  • reaction can be carried out in the presence or absence of an organic base serving to neutralize the mineral acid formed, this base possibly being, for example, pyridine or triethylamine.
  • organic base possibly being, for example, pyridine or triethylamine.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 have the meanings defined above, is treated with a halogenating agent such as N-chloro, N-bromo or N-iodo succinimide, in a solvent such as carbon tetrachloride, in the presence or absence of a radical-generating compound such as aza-isobutyronitrile, at a temperature ranging from room temperature to that of the reflux of the solvent.
  • a halogenating agent such as N-chloro, N-bromo or N-iodo succinimide
  • R 3 , R 4 , and R 5 have the meanings defined above, and R is a lower alkyl group, is treated with a metal hydride such as lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride , lithium, sodium or potassium borohydride, or the BH 3 -Me 2 S complex, or by a compound of formula VIII
  • R 1 , R 3 , R 4 , and R 5 have the meanings defined above, is treated with a metal hydride such as lithium aluminum hydride, or lithium borohydride, sodium or potassium or a compound of formula X.
  • a metal hydride such as lithium aluminum hydride, or lithium borohydride, sodium or potassium or a compound of formula X.
  • R 2 - MgBr X in which R 2 has the meaning defined above in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, hexane, or in the case of the action of a borohydride, methanol or ethanol.
  • a solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, hexane, or in the case of the action of a borohydride, methanol or ethanol.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meanings defined above, in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene or hexane.
  • R 3 and R have the meanings defined above, in a solvent such as tetrahydrofuran or 1,2 dimethoxyethane at a temperature which can range from room temperature to that of the reflux of the solvent.
  • R 3 , R 4 and R have the meanings defined above, in the presence of palladium acetate, triphenylphosphine and triethylamine, in a solvent such as benzene, toluene or triethylamine, at a temperature which can range from 80 ° C to that of the reflux of the solvent.
  • R 5 - CN XXI in which R 5 is an aryl group defined above is treated with aqueous formic acid in the presence of Raney nickel at a temperature which can range from room temperature to that of the reflux of the solvent, to give an aldehyde of formula XI
  • R 4 is equal to hydrogen
  • R 5 - MgBr ⁇ IV in which R 5 is an aryl group defined above is treated with the lithium salt of 3,3-difluoroprop-2-enoic acid (prepared according to JP GILLET, R. SAUVETRE and JF NORMANT , Synthesis 1982, 297) in a solvent such as ether, THF or hexane, at a temperature ranging from -100 ° to 0 ° C, preferably between -80 ° and -40 ° C, to give a compound of formula VII in which R and R 3 are equal to H and R 4 is a fluorine atom.
  • a solvent such as ether, THF or hexane
  • mice Male Wistar rats weighing 200 to 250 g are made diabetic by intravenous injection of streptozotocin (60 mg / kg). They then receive an oral treatment of the products to be tested, in the form of a suspension in gum arabic at 10%, 4 hours, 30 hours and 52 hours after the injection of streptozotocin. Eighteen hours after the last oral treatment, the rats are knocked out and decapitated, then their lenses are removed. After extraction, the level of sorbitol in the lenses is measured according to the enzymatic method described by H.U. BERGMEYER (Methods of enzymatic analysis. H.U. BERGMEYER ed., Académie Press New York 3, p 1323 1974).
  • the compounds of the invention can be used as medicaments as inhibitors of aldose reductase, and in particular in the treatment of complications of diabetes such as cataracts, retinopathies, neuropathies and nephropathies.
  • the active ingredient is associated with various pharmaceutical excipients.
  • the daily dosages can vary from 10 mg to 300 mg of active ingredient.
  • Excipient lactose, wheat starch, polyvidone
  • Excipient lactose, wheat starch, talc,
  • magnesium stearate magnesium stearate
  • composition of a cream (composition per 100 g of cream).
  • cethylaryloctanoate cethylaryloctanoate, nipasol, sorbic acid, propylene
  • glycol carbopol.
  • the invention is illustrated by the following nonlimiting examples:
  • a solution of 4.1 g (0.0194 mole) of 1-bromo-2,3,5-trifluorobenzene in 50 ml of anhydrous ether is cooled to -76 ° C under a nitrogen atmosphere.
  • 12.1 ml (0.0194 mole) of a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane are added dropwise over 15 minutes at a temperature below -72 ° C.
  • the mixture is stirred for 2 minutes at -73 ° C. and then a solution of 1.15 g (0.0205 mol) of acrolein in 5 ml of anhydrous ether is added dropwise. Stirred 30 minutes at -70 ° C and then allowed to return to room temperature.
  • a mixture of 16.5 g (0.044 mole) of ethyltriphenylphosphonium bromide and 387 ml of anhydrous THF is cooled to -50 ° C under a nitrogen atmosphere.
  • 27.8 ml (0.044 mole) of a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane are added dropwise.
  • the mixture is left to return to 0 ° and stirred for 1 hour at 0 ° C.
  • the mixture is cooled to -30 ° C. and a solution of 8.8 g (0.0433 mole) of 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde in 43 ml of anhydrous THF is added dropwise.
  • the mixture is stirred overnight at room temperature and then 2 h at 40 ° C. It is filtered and the filtrate is evaporated under vacuum.
  • the precipitate obtained is filtered, washed with water and dried under vacuum.
  • Example E Obtained according to Example E but starting from 1-bromo-2-fluoro-3-methylbenzene (prepared according to MS ⁇ EWMA ⁇ and R. KA ⁇ A ⁇ , J. Org. Chem. 1976 413356) and by distilling the final product under 20 mm Hg.
  • a mixture of 190 ml of anhydrous THF and 48 ml of anhydrous ether is cooled to -80 ° C under a nitrogen atmosphere. Bubble 1,1-difluoroethylene until absorption of 5.2 g (0.0796 mole). The mixture is cooled to -115 ° C. and 54.7 ml (0.0765 mole) of a solution of 1.4 M secondary butyllithium in cyclohexane are added dropwise.

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux acides 3,4-dihydro-4-oxo-3-(prop-2-ényl)-1-phtalazineacétiques et dérivés de formule (I) dans laquelle: R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent H, un halogène ou un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé et substitué ou non par au moins un halogène ou reste R4 tel que défini ci-dessous à l'exception de R4 est H; R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent H, un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé, un radical aryle ou hétéroaryle, lesdits radicaux étant substitués ou non par au moins un groupement tel que fluor, chlore, brome, méthyle ou trifluorométhyle, R4 et R5 n'étant pas simultanément H; R6 représente un radical hydroxy ou alcoxy; R7 représente H, un halogène, un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé, un radical alcoxy, lesdits radicaux étant substitués ou non par un radical aliphatique ou halogéné, un groupe nitro, un groupe amino substitué ou non, S(O)n R8 ou un groupe cyano; n est 0, 1 ou 2; R8 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, un radical aryle ou hétéroaryle, un radical amino, lesdits radicaux étant substitués ou non par un radical aliphatique ou halogéné, ainsi que leurs formes tautomères éventuelles et leurs sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne aussi des procédés de préparation de ces composés ainsi que des médicaments les contenant.

Description

Acides 3,4-dihydro-4 -oxo-3- (prop-2-ényl) -1-phtalazineacétigues et dérivés, leurs préparations et médicaments les contenant.
La présente invention concerne de nouveaux acides 3,4-dihydro-4-oxo-3- (prop-2-ényl)-1-phtalazineacétiques, les procédés permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique, et plus particulièrement dans le traitement des complications du diabète telles que la cataracte, la rétinopathie, la neuropathie et la néphropathie.
Le diabète est caractérisé par une concentration élevée de glucose dans le sang. Ce glucose est métabolisé normalement par l'enzyme héxokinase lors de la première étape de la glycolyse, aboutissant à la dégradation en pyruvate. Lorsque la concentration en glucose est trop élevée, l'héxokinase se trouve saturée, et une deuxième voie de métabolisme entre en jeu : la voie des polyols qui fait intervenir deux enzymes : l'aldose réductase qui transforme le glucose en sorbitol et la sorbitol déshydrogénase qui transforme le sorbitol en fructose. Cependant le sorbitol est formé plus rapidement qu'il n'est métabolisé en fructose et a donc tendance à s'accumuler. Cette accumulation de sorbitol donne naissance à une pression osmotique intracellulaire qui peut être suffisante pour entraver ou détruire les fonctions cellulaires. Les inhibiteurs d'aldose réductase sont donc utiles pour atténuer ou prévenir ces effets du diabète.
Plusieurs classes de produits sont décrites dans la littérature comme inhibiteurs d'aldose réductase in vitro : les principaux sont les hydantoïnes, les acides acétiques substitués, les flavonoïdes et les composés anti-allergiques.
Seules les deux premières classes ont donné des produits cliniquement actifs.
En particulier dans la classe des acides acétiques, le brevet EP 2895 décrit des acides 3-benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-phtalazine-1-acétiques ayant des propriétés inhibitrices d'aldose réductase.
Plus récemment, les brevets EP 222 576, 295 051 et 322 153 décrivent des acides oxo phtalazineacétiques ayant des chaînes latérales de type benzothiazole ou hétérocycliques, et possédant la propriété d'inhiber l'aldose réductase.
La présente invention concerne de nouveaux acides 3,4-dihydro-4-oxo-3-(prop-2-ényl)-1-phtalazineacétiques et dérivés, de formule I.
Figure imgf000003_0001
Par groupe alkyle en C1-C4, on entend les groupes à chaîne linéaire ou ramifiée, notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tert-butyle.
Par groupe alkoxy en C1-C4, on entend les groupes à chaîne linéaire ou ramifiée, notamment les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy et tert-butoxy.
Par atome d'halogène, on entend les atomes de fluor, chlore, brome ou iode.
Par hétérocycle ayant de 3 à 10 atomes don 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S et O, on entend le hétérocycles mono- ou bicycliques, notamment les groupe thiényle, benzothiényle, furyle, pyrranyle, isobenzofu rannyle, chroményle, 2H-pyrrolyle, pyrrolyle, imidazoly le, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, iso-indolyle, indolyle, 3Hindolyle, indazolyle, purinyle, quinolizinyle, isoquinolyle, quinolyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle,, pténidinyle, isothiazolyle, isoxazolyle, furazannyle, isochromannyle, chromannyle, pyrrolidinyle, Δ2-pyrrolinyle, imidazolidinyle, Δ2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, Δ3-pyrazolinyle, pipéridyle, piperazinyle, indolinyle, iso-indolinyle et morpholinyle.
Avantageusement, les groupes R1, R2 et R3 représentent H, F ou CF3, le groupe R6 représente OH ou OC2H5, et le groupe R7 représente H.
Parmi les composés préférés, on peut notamment citer ceux dans lesquels l'un de R4 et R5 représente un groupe phényle, un groupe phényle substitué par 1 à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 et le groupe trifluorométhyle, ou un groupe hétérocyclique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S et O, éventuellement substitué par 1 à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 et le groupe trifluorométhyle, l'autre étant H ou alkyle en C1-C4, les groupes R4 ou R5, lorsqu'ils représentent un hétérocycle, étant notamment un hétérocycle à 5 chaînons comportant un seul hétéroatome, tels que thiényle, pyrrolyle ou furyle, de préférence thiényle.
Parmi les composés préférés, on peut citer notamment l'acide (E)-3-[3-(2-fluoro-3-(trifluorométhyI)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique, acide (Z)-3-[2-fluoro-3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique, acide (E)-3-[3-(2,3,5-trifluorophényl)prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique, acide (E)-3-[3-[2,3,6-trifluorophényl)prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique, acide (E)-3-(3-(3-bromo-2,6-difluorophényl)prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique, acide (E)-3-[3-[2,6-difiuoro-3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique, acide (E)-3-[3-(2,3,5,6-tétrafluorophényl)prop-2-ényI]-3(4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique, acide (Z)-3-[2-fluoro-3-[2-fluoro-3-(trifiuorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique.
Les formes tautomères éventuelles des composés de formule I font partie intégrante de l'invention.
Les sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables de composés de formule I dans lesquels R6 est un radical hydroxyle font également partie intégrante de l'invention, par exemple un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, comme un sel de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, un sel d'aluminium, un sel, d'ammonium ou un sel d'une base organique apportant un cation pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de l'invention peuvent être préparés selon les méthodes suivantes
(A) On fait réagir un composé de formule II
Figure imgf000006_0001
dans lequel R6 est un groupement alcoxy, et R7 a les significations définies ci-dessus, avec un halogénure de formule III
Figure imgf000006_0002
dans lequel Hal est un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R1, R2, R3, R4, R5 ont les significations définies ci-dessus, en présence d'une base appropriée.
Le procédé est exécuté de préférence dans un solvant, par exemple le dioxane, le tétrahydrofurane (THF), le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, et est avantageusement accéléré par chauffage dans l'intervalle de 40 à 110°C. Une base particulièrement appropriée est, par exemple, un hydrure, amidure ou alcoolate de métal alcalin, comme un hydrure, un amidure ou un alcoolate de sodium ou de potassium.
(B) On hydrolyse les composés de formule I dans lesquels R6 est un groupement alcoxy en présence d'un acide ou d'une base, par exemple un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, ou une base minérale comme un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, comme l'hydroxyde ou le carbonate de sodium ou de potassium.
L'hydrolyse est généralement effectuée en présence d'eau et d'un solvant, par exemple l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol ou le dioxane. Elle peut être effectuée à température ambiante mais est avantageusement accélérée par chauffage, dans l'intervalle de 35° à 110° C.
Les composés de formule III peuvent être obtenus selon les méthodes C, D ou E suivantes :
(C) Un composé hydroxylé de formule IV
Figure imgf000007_0001
dans lequel R1, R2, R3, R4, et R5 ont les significations définies ci-dessus, est traité par un agent d'halogénation selon des procédés bien connus de la chimie organique . pour donner le composé de formule III correspondant. Cet agent d'halogénation peut être un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ou un agent tel que le chlorure ou le bromure de thionyle, le chlorure ou le bromure de sulfuryle, le trichlorure ou le tribromure de phosphore, le pentachlorure ou le pentabromure de phosphore, le chlorure de phosphoryle ou un halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, en présence de triphénylphosphine.
La réaction peut s'effectuer avec ou sans solvant, le solvant pouvant être par exemple l'éther, le dioxane, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le 1,2 dichloroéthane, le benzène ou le toluène.
La réaction peut s'effectuer en présence ou en absence d'une base organique servant à neutraliser l'acide minéral formé, cette base pouvant être par exemple la pyridine ou la triéthylamine. (D) Un composé hydroxylé de formule V
Figure imgf000008_0001
dans lequel R1, R2, R3, R4, et R5 ont les significations définies ci-dessus, est traité par un agent d'halogénation analogue à ceux cités dans le procédé (C) excepté un halogène en présence de triphénylphosphine. Le composé de formule III est obtenu par l'intermédiaire d'un réarrangement allylique bien connu en chimie organique (voir par exemple H. BURTON et C.K. INGOLD, J. Chem. Soc. 1928, 904).
(E) Un composé de formule VI
Figure imgf000008_0002
dans lequel R1, R2, R3, R4, et R5 ont les significations définies ci-dessus, est traité par un agent d'halogénation tel que le N-chloro, N-bromo ou N-iodo succinimide, dans un solvant tel que le tétrachlorure de carbone, en présence ou en absence d'un composé générateur de radicaux tel que l'aza-isobutyronitrile, à une température allant de la température ambiante à celle du reflux du solvant.
Les composés de formule IV peuvent être eux-même préparés selon les méthodes F ou G suivantes :
(F) Un composé de formule VII
Figure imgf000008_0003
dans lequel R3, R4, et R5 ont les significations définies ci-dessus, et R est un groupement alcoyle inférieur, est traité par un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de diisobutylaluminium,le borohydrure de lithium, de sodium ou de potassium, ou le complexe BH3 -Me2S, ou par un composé de formule VIII
R1-MgBr VIII dans lequel R1 a la signification définie ci-dessus, dans un solvant aprotique tel que l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le benzène, le toluène ou l'hexane.
(G) Un composé de formule IX
Figure imgf000009_0001
dans lequel , R1, R3, R4, et R5 ont les significations définies ci-dessus, est traité par un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, ou le borohydrure de lithium, de sodium ou de potassium ou par un composé de formule X.
R2- MgBr X dans lequel R2 a la signification définie ci-dessus, dans un solvant tel que l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le benzène, le toluène, l'hexane, ou dans le cas de l'action d'un borohydrure, le méthanol ou l'éthanol.
Les composés de formule V peuvent être eux-mêmes préparés selon les méthodes H ou I suivantes :
(H) Un composé de formule XI
Figure imgf000009_0002
dans lequel R4 et R5 ont les significations définies ci-dessus, est traité par un composé de formule XII
Figure imgf000010_0001
dans lequel R1 , R2 et R3 ont les significations définies ci-dessus, dans un solvant tel que l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le benzène, le toluène ou l'hexane.
(I) Un composé de formule XIII
R5- Li XIII dans lequel R5 à la signification définie ci-dessus, est traité par un composé de formule XIV
Figure imgf000010_0002
dans lequel R1, R2, R3 et R4 ont les significations définies ci-dessus, dans un solvant tel que l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le benzène, le toluène ou l'hexane.
Les composé de formule VI peuvent être eux-mêmes préparés selon les méthodes J et K suivantes :
(J) Un composé de formule XI est traité par un composé de formule XV
Figure imgf000010_0003
dans lequel R1, R2, et R3 ont les significations définies ci-dessus, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, ou l'hexane, à une température pouvant aller de -30°C à 40 °C, pour donner le mélange des isomères E et Z d'un composé de formule VI.
(K) Le mélange des isomères E et Z d'un composé de formule VI dans lequel R3 et R4 sont l'hydrogène, est traité par une quantité catalytique d'iode dans un solvant tel que l'hexane, pour donner le seul isomère E du composé de formule VI dans lequel R3 et R4 sont l'hydrogène.
Les composés de formule VII peuvent être eux-mêmes préparés selon l'une des méthodes L, M ou N suivantes :
(L) Un composé de formule XVI
R5- CHO XVI dans lequel R5 a la signification définie ci-dessus, est traité par de l'acide malonique en présence de pyridine et de pipéridine pour donner un acide éthylénique de formule XVII
Figure imgf000011_0001
qui est estérifié en ester de formule VII dans lequel R3 et R4 sont l'hydrogène selon des procédés bien connus en chimie organique.
(M) Un composé de formule XI est traité par un composé de formule XVIII
Figure imgf000011_0002
dans lequel R3 et R ont les significations définies ci-dessus, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le 1,2 diméthoxyéthane à une température pouvant aller de la température ambiante à celle du reflux du solvant.
(N) Un composé de formule XIX R5- BB XI X dans lequel R5 est un groupement aryle définie ci-dessus, est traité par un composé de formule XX
Figure imgf000012_0001
dans lequel R3, R4 et R ont les significations définies ci-dessus, en présence d'acétate de palladium, de triphénylphosphine et de triéthylamine, dans un solvant tel que le benzène, le toluène ou la triéthylamine, à une température pouvant aller de 80°C à celle du reflux du solvant.
Les composés de formule XI peuvent être eux-mêmes préparés selon l'une des méthodes P ou Q suivantes :
(P) Un composé de formule XXI
R5- CN XXI dans lequel R5 est un groupement aryle défini ci-dessus, est traité par de l'acide formique aqueux en présence de nickel de Raney à une température pouvant aller de la température ambiante à celle du reflux du solvant, pour donner un aldéhyde de formule XI
Figure imgf000012_0002
dans lequel R4 est égal à l'hydrogène.
(Q) Un composé de formule XXII R5- CH2Br XXII dans lequel R5 est un groupement aryle défini ci-dessus, est traité par de l'héxaméthylènetétramine dans un mélange d'acide acétique et d'eau à une température pouvant aller de la température ambiante à celle du reflux du solvant, puis traité par un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique dans le même solvant, à une température égale à celle du reflux du solvant, pour donner un composé de formule XI
Figure imgf000013_0001
dans lequel R4 est égal à l'hydrogène.
Les composés de formule XXII peuvent être eux-mêmes préparés par le procédé R suivant :
(R) Un composé de formule XXIII
R5- CH3 XXIII dans lequel R5 est un groupement aryle défini ci-dessus, est traité par un agent d'halogénation selon un procédé analogue à celui de la méthodes E pour donner un composé de formule XXII
Les composés de formule VII peuvent également être préparés par le procédé S suivant :
(S) Un composé de formule XXIV
R5- MgBr χχIV dans lequel R5 est un groupement aryle défini ci-dessus, est traité avec le sel de lithium de l'acide 3,3-difluoroprop-2-énoïque (préparé selon J.P. GILLET, R. SAUVETRE et J.F. NORMANT, Synthesis 1982, 297) dans un solvant tel que l'éther, le THF ou l'hexane, à une température allant de -100° à 0°C, de préférence entre -80° et -40°C, pour donner un composé de formule VII dans lequel R et R3 sont égaux à H et R4 est un atome de fluor.
Les sels d'addition de base des composés de formule I dans lesquels R6 est un radical hydroxyle peuvent être préparés par exemple par le procédé T suivant :
(T) Un composé de formule I dans lequel R6 est un radical hydroxyle est traité par une base telle que la soude, la potasse, l'ammoniaque, ou une base organique pharmaceutiquement acceptable, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, en présence éventuellement d'eau, à une température pouvant aller de la température ambiante à celle de reflux du solvant, pour donner le sel d'addition des composés de formule I.
Les propriétés d'inhiber l'enzyme aldose réductase et de prévenir l'accumulation de sorbitol peuvent être mise en évidence au cours d'épreuves de laboratoire normalisées ci-après : 1) Etude in vitro : inhibition de l'aldose réductase.
L'aldose réductase utilisée est obtenue à partir de cristallins de rats Wistar mâles selon une modification de la méthode de S. HAYMAN et coll. (Journal of Biological Chemistry 240, p 877, 1965). L'extrait enzymatique est dilué dans un tampon phosphate en présence de NADPH et de différentes concentrations des produits à tester. La réaction est déclenchée par le L-glycéraldéhyde et la vitesse de réaction est mesurée en suivant la disparition du NADPH par spectrophotométrie à 340 nm. L'inhibition de la vitesse de réaction est calculée pour chaque concentration de produits puis la concentration nécessaire pour une inhibition de 50 % (CI50) est évaluée par interpolation linéaire.
2) Etude in vivo : réduction de l'accumulation de sorbitol.
Des rats Wistar mâles de 200 à 250 g sont rendus diabétiques par injection intraveineuse de streptozotocine (60 mg/kg). Ils reçoivent ensuite un traitement oral des produits à tester, sous la forme d'une suspension dans la gomme arabique à 10 %, 4 heures, 30 heures et 52 heures après l'injection de streptozotocine. Dix huit heures après le dernier traitement oral, les rats sont assommés et décapités puis leurs cristallins sont prélevés. Après extraction, le taux de sorbitol des cristallins est mesuré selon la méthode enzymatique décrite par H.U. BERGMEYER (Methods of enzymatic analysis. H.U. BERGMEYER éd., Académie Press New York 3, p 1323 1974).
Différentes doses de produits sont testées et les inhibitions sont calculées par rapport à un lot de rats diabétiques témoins. La dose nécessaire à une réduction de 50 % du taux de sorbitol est ensuite évaluée par interpolation linéaire.
A titre d'exemple, les résultats obtenus pour certains des produits testés sont données dans le tableau suivant :
Figure imgf000014_0001
Les composés de l'invention peuvent être utilisés à titre de médicaments en tant qu'inhibiteurs de l'aldose réductase, et notamment dans le traitement des complications du diabète telles que la cataracte, les rétinopathies, les neuropathies et les néphropathies.
Ces médicaments peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés pellicules, de gélules ou de granulés, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de collyre, solution, crème ou gel.
Le principe actif est associé à divers excipients pharmaceutiques. Les posologies journalières peuvent varier de 10 mg à 300 mg de principe actif.
On donne ci-dessous à titre d'exemples non limitatifs quelques formulations pharmaceutiques :
. Composition d'un comprimé
Principe actif 100 mg
Excipient : lactose, amidon de blé, polyvidone
talc stéarate de magnésium.
. Composition d'une gélule
Principe actif 100 mg
Excipient : lactose, amidon de blé, talc,
stéarate de magnésium.
. Composition d'une ampoule de solution injectable.
Principe actif 200 mg
Excipient : mannitol, eau pour préparation injectable
. Composition d'une crème (composition pour 100 g de crème).
Principe actif 2 g
Excipient : alcool cétylstéarilique auto émulsionnable,
céthylaryloctanoate, nipasol, acide sorbique, propylène
glycol, carbopol. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants :
Exemple A1 (Méthode A)
(E)-3-[3-[2-Fluoro-3-(trifluorométhyl)phényllprop-2-ényII-3,4-dihydro-4-oxo-1- phtalazmeacétate d'éthyle
A une solution de 341,9 g (1,472 mole) de 3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétate d'éthyle
(préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP 2895) dans 5 1 de DMF anhydre, on ajoute par portion sous atmosphère d'azote 64,8 g (1,62 mole) d'une suspension à 60 % d'hydrure de sodium dans l'huile, en maintenant la température entre 25° et 30 °C. La durée de l'addition est d'environ une heure. On chauffe ensuite 30 minutes à 60°C. On refroidit à température ambiante et on ajoute en 30 min un mélange de 421,6 g
(1,76 mole) de 1-(3-chloroprop-1-ényl)-2-fluoro-3-(trifluorométhyI) benzène (préparé selon l'exemple Dl) et de 98 ml de DMF anhydre. La température monte vers 38 à 40 °C. On chauffe ensuite 3 heures à 60°C puis on laisse revenir à température ambiante pendant la nuit. On verse dans 7 1 d'eau, on extrait avec 2 fois 4 1 d'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore sous vide et recristallise le solide obtenu dans un mélange hexane-acétate d'éthyle (4:1). Poids obtenu : 474,7 g (Rdt = 74 %)
F = 104 - 106 °C.
R.M.N. (CDCI3) δ = 1,2 (3H,t) ; 3,95 (2H,s) ; 4.15 (2H.q) ; 5.0 (2H,d) ; 6,4 à 6,8 (2H,m) ; 6,9à 8,7 (7H,m).
Exemples A2 à A57
En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple A1, on obtient les composés du tableau I.
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Exemple B1 (Méthode B)
Acide (E)-3-[3-[2-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique
A une suspension de 474,4 g (1,092 mole) de (E)-3-[3-[2-fluoro-3- (trifluorométhyl)phényI]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétate d'éthyle dans 4,2 1 d'éthanol on ajoute rapidement une solution de 183,6 g (2,185 mole) de bicarbonate de sodium dans 4,2 1 d'eau et on chauffe 2 h à reflux. On rajoute une solution de 36,7 g (0,436 mole) de bicarbonate de sodium dans 800 ml d'eau et on chauffe 4 h 30 à reflux. On ajoute 50 g de Norit et on chauffe encore 1 h à reflux. On filtre à chaud sur Hyflo et on évapore l'éthanol sous vide. La phase aqueuse résiduelle est diluée à l'eau jusqu'à un volume de 10 1, refroidie et acidifiée à pH = 2 avec HC1 6 N (environ 300 ml). Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide à 60°C, puis recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle, pour donner un solide fondant à 170-172°C.
Poids obtenu : 382 g (Rdt : 86 %)
Ce produit est purifié par une nouvelle recristallisatioπ dans l'éthanol (Rdt = 92 %)
F = 172 - 173°C
Analyse centésimale : C20H14F4N2O3 (M = 406,335)
C % H % F % N%
Calculé 59.12 3,47 18,70 6.89
Trouvé 58.98 3,38 18,48 6.99
R.M.N.1H (DMSO d6) : δ = 4.0 (2H,s) ; 4.95 (2H,s large) ; 6.7 (2H,s large) ; 7,0 à 8.5 (7H,m)
; 12,7 (1H,s,échangeable avec CF3-COOD).
Exemples B2 à B57
En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple B1, on obtient les composés du tableau II.
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000028_0001
Exemple C1 (Méthode C)
(E)-1-Bromo-3-(3-bromoprop-1-ényl)-5-fluorobenzène
Une solution de 4,2 g (0,0182 mole) de (E)-3-(3-bromo-5-fluorophényl)prop-2-én-1-ol dans
65 ml d'éther anhyde est refroidie à 0°C sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte 3,3 g (0,0121 mole) de tribromure de phosphore puis on agite 1 h à 0°C et une nuit en laissant revenir à température ambiante. On verse dans l'eau, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous vide.
Le résidu est utilisé sans purification ultérieure dans l'étape suivante.
Rendement : 5,1 g (95 %)
R.M.N.1H (CDCl3) : δ = 4,1 (2H.d) ; 6,3 à 6,5 (2H.m) ; 6.8 à 7.4 (3H,m).
Exemples C2 à C15
En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple C1, on obtient les composés du tableau III.
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Exemple D1 (Méthode D)
1-(3-Chloroprop-1-ényl)-2-fluoro-3-(trifluorométhyI) benzène
A une solution de 404,5 g (1.84 mole) d'α-éthényl-2-fluoro-3-(trifluorométhyl)benzêneméthanol (préparé selon l'exemple I1) dans 3,7 1 de dioxane, on ajoute en 10 minutes 334 ml d'HCl concentré, puis on chauffe 2 h à reflux. On rajoute 83,5 ml d'HCl concentré et on chauffe encore 2 h à reflux. On évapore le dioxane sous vide, dilue le résidu avec 1 1 d'eau, extrait à l'éther (3 ×
800 ml), lave à l'eau (2 × 800 ml), sèche sur Na2SO4, filtre, évapore l'éther sous vide et distille.
Poids obtenu : 422,4 g (Rdt = 96,3 %)
E0,4 = 69 - 71°C
R.M.N.Η (CDCl3) : δ = 4, 15 (2H,d) ; 6,0 à 7,8 (5H,m).
Exemples D2 à D31
En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple Dl, on obtient les composés du tableau IV.
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Exemple E (Méthode E)
5-Bromo-1-(3-bromoprop-1-ényl)-2-fluorobenzène
Un mélange de 4,3 g (0,02 mole) de 5-bromo-2-fluoro-1-(prop-1-ényI)benzène, 100 ml de tétrachlorure de carbone, 0,07 g d'azoisobutyronitrile et 3,6 g (0,02 mole) de N- bromosuccinimide est chauffé 5 h à reflux. On filtre le solide, évapore sous vide et utilise le résidu sans autre purification dans l'étape suivante :
Rdt : 5,4 g (91 %)
R.M.N.1H (CDCl3) : δ = 4, 15 (2H,d) ; 6,3 à 7,7 (5H,m).
Exemple F1 (Méthode F)
3-(4-Bromo-2-fluorophényl) prop-2-én-1-ol
A une suspension de 2, 1 g (0,0553 mole) de LiAl H4 dans 80 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 14,4 g (0,0555 mole) de 3-(4-bromo-2- fluorophényl)prop-2-enoate de méthyle dans 100 ml de benzène anhydre, puis on chauffe progressivement à 60°C sous atmosphère d'azote. On maintient 10 min la température entre 60 et 65°C, puis on chauffe 12 h à reflux. On refroidit au bain de glace, hydrolyse avec précaution, filtre, lave les minéraux au toluène, évapore le filtrat sous vide et purifie le résidu par chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 1:1)
Rdt : 9,8 g (76 %)
PF : 38 - 40°C
R.M.N.1H (CDCl3) : δ = 2,8 (1H,s,échangeable avec D2O) 4,25 (2H,d) ; 6,0 à 7,5 (5H,m).
Exemples F2 et F3
En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple F1, on obtient les composés du tableau V.
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0002
Exemple F4 (Méthode F')
3-(3-Bromo-5-fluorophényl)-prop-2-én-1-ol
A une suspension de 7,2 g (0,0278 mole) de 3-(3-bromo-5-fluorophényl)prop-2-énoate de méthyle dans 84 ml d'éther anhydre refroidie à 0°C, on ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote 56 ml (0,056 mole) d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium
1 M dans le toluène. On agite 30 min à 0°C puis 3 h à température ambiante. On refroidit au bain de glace et on hydrolyse avec précaution avec H2SO4 6N. On décante, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 2 : 1).
Rdt : 4.2 g (65 %)
R.M.N.1H (CDCl3) : 1.95 (1H, s, échangeable avec D2O) ; 4,28 (2H.d) ; 6.0 à 7.4 (5H,m).
Exemples F5 à F9
En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple F4, on obtient les composés du tableau VI.
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Exemple F10 (Méthode F")
3-Fluoro-3-((3-trifluorométhyl)phényl]prop-2-én-1-ol
A 6,5 ml (0,013 mole) d'une solution 2 M de complexe BH3-Me2S dans le toluène, refroidie à 10°C, on ajoute goutte à goutte 2,5 g (0,0106 mole) d'acide 3-fluoro-3- [(trifluorométhyl)phényl]prop-2-énoïque (E + Z) dans 25 ml de THF. On agite 24 h à température ambiante. On rajoute 1,6 ml (0,003 mole) de solution 2M de BH3-Me2S dans le toluène et on agite encore 3 h à température ambiante. On hydrolyse avec précaution par 25 ml d'eau glacée. On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate, filtre, évapore sous vide et purifie le résidu par chromatographie sur silice (Hex-AE : 4 : 1). On obtient 0,4 g d'alcool E (Rdt : 17 %. R.M.N.1H, CDCl3 : 1.9 (1H,s) ; 4,2 (2H,m) ; 5,7 (1H,dt,J1 = 19,5Hz,J2 = 7,5Hz); 7.1 à 7.9 (4H,m)) et 0.3 g d'alcool Z (Rdt : 13 %, R.M.N.1H, CDCl3 : 1,7 (1H,s) ; 4,4 (2H.dd) ; 5.65 (1H,dt,J1 = 36Hz,J2 = 7.5Hz); 7,1 à 7,9 (4H.m)) Exemple G (Méthode G)
4-(3,4-Dichlorophényl) but-3-én-2-ol
A une suspension de 39,2 g (0,182 mole) de 4-(3,4-dichlorophényl) but-3-én-2-one dans
900 ml d'éthanol, on ajoute par portions à température ambiante 2,25 g (0,0599 mole) de NaBH4 et on agite une nuit à température ambiante. On concentre sous vide, reprend à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore sous vide. Le produit obtenu est utilisé sans purification ultérieure dans l'étape suivante.
Rdt : 35,2 g (89 %)
R.M.N.1H (CDCI3) : 1,35 (3H,d) ; 2,1 (1H,s large, échangeable avec CF3COOD) ; 4,2 à 4,7
(1H,m) ; 6,2 à 6,4 (2H,m) ; 6.9 à 7,6 (3H,m).
Exemple H1 (Méthode H)
α-EthényI-2-fluoro-5-(trifluorométhyl)benzèneméthanol
A une solution de 10,1 g (0,0526 mole) de 2-fluoro-5-(trifluorométhyl)benzaldéhyde (préparé selon l'exemple P) dans 53 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte à température inférieure à 25°C 52,6 ml (0.0526 mole) d'une solution de bromure de vinylmagnésium 1 M dans le THF. On agite ensuite 2 h 30 à température ambiante. On hydrolyse avec une solution aqueuse saturée en NH4Cl en refroidissant entre 10 et 20°C ; on extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide. Le résidu est utilisé sans purification ultérieure dans l'étape suivante :
Rdt : 11,6 g (quantitatif)
R.M.N.1H (CDCl3) : 2,3 (1H,s large, échangeable avec D2O) ; 4,7 à 6,5 (4H,m) ; 6,8 à 8,0 (3H,m).
Exemples H2 à H27
En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple Hl, on obtient les composés du tableau VII.
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Exemple I1 (Méthode I)
α-EthényI-2-fluoro-3-(trifluorométhyI)benzèneméthanol
Une solution de 360 g (2, 194 moles) de 1-fluoro-2-trifluorométhylbenzène dans 3,4 1 de
THF anhydre est refroidie à -70°C sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte
1,508 1 (2,412 moles) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane en 70 minutes en maintenant la température inférieure à -67°C, puis on agite 30 minutes à -70°C. On ajoute ensuite goutte à goutte 154 ml (2,305 moles) d'acroléine en 30 min en maintenant la température inférieure à -60°C. On agite ensuite 30 min à -70°C. On laisse revenir à température ambiante et on verse sur un mélange de 3,8 kg de glace et de 300 ml d'H2SO4 concentré.
On extrait à l'éther (3 x 800 ml), lave à l'eau (3 × 800 ml) sèche sur Na2SO4, filtre, évapore sous vide et distille.
Poids obtenu : 408,6 g (Rdt = 84 %)
E0, 2 = 70 - 73°C
F = 46 - 47°C
IR = vOH = 3350 cm-1
R.M.N.1H (CDCl3) : δ = 2,35(1H,s, échangeable avec D2O) ; 5,0 à 6,4 (4H,m) ; 7,0 à 7,8
(3H,m).
Exemples I2 à I5
En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple I1, on obtient les composés du tableau VIII.
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Exemple I6 (Méthode F)
3-Bromo-α-éthényl-2,6-difluorobenzèneméthanol
A une solution refroidie à -10°C de 21.5 g (0,212 mole) de diisopropylamine dans 194 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte 121,1 ml (0,194 mole) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane. On agite 10 min à -10°C sous atmosphère d'azote, puis on refroidit à -76°C et on ajoute goutte à goutte une solution de 37,4 g (0,194 mole) de 1-bromo-2,4-difluorobenzène dans 270 ml de THF anhydre en 30 minutes, à une température inférieure à -70°C. On agite 2 minutes à -70°C puis on ajoute goutte à goutte une solution de 14.7 g (0,212 mole) d'acroléine dans 30 ml de THF anhydre en 10 minutes à température inférieure à -60°C. On agite ensuite 30 minutes à -70°C, puis on laisse la température revenir à 0°C. On verse sur un mélange de 350 g de glace et de 35 ml d'H2SO4 concentré. On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre, évapore sous vide et distille.
Poids obtenu : 29 g (Rdt = 60 %)
E0,5 = 86 - 88°C
R.M.N.1H (CDCl3) : δ = 3,0(1H,s, échangeable avec D2O) ; 4.9 à 6.5 (4H,m) ; 6,5 à 7.6
(2H,m). Exemple I7
3-Bromo-α-éthényl-2,5,6-trifluorobenzèneméthanol
Obtenu en opérant comme dans l'exemple I6 mais en partant de 1-bromo-2,4,5- trifluorobenzène.
Rdt : 74 %
R.M.N.1H (CDCl3) : δ = 3,5(1H,s large, échangeable avec CF3-COOD) ; 5,0 à 6,5 (4H,m) ; 6,7 à 7,6 (1H,m).
Exemple I8 (Méthode I")
α-Ethényl-2,3,5-trifluorobenzèneméthanol
Une solution de 4, 1 g (0,0194 mole) de 1-bromo-2,3,5-trifluorobenzène dans 50 ml d'éther anhydre est refroidie à -76°C sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte 12, 1 ml (0,0194 mole) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane en 15 minutes à température inférieure à -72°C. On agite 2 minutes à -73°C puis on ajoute goutte à goutte une solution de 1, 15 g (0,0205 mole) d'acroléine dans 5 ml d'éther anhydre. On agite 30 minutes à -70°C puis on laisse revenir à température ambiante. On verse sur un mélange de 100 g de glace et de 10 g d'H2SO4 concentré. On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et concentre sous vide. Le résidu obtenu est utilise sans autre purification dans l'étape suivante.
Poids obtenu : 3,1 g (Rdt = 86 %)
R.M.N.1H (CDCl3) : 5 = 3,5(1H,s large, échangeable avec CF3-COOD) ; 5,0 à 6,5 (4H,m) ;
6,5 à 7,3 (2H,m).
Exemple J (Méthode J)
4-Bromo-1-fluoro-2-(prop-1-ényl)benzène (E+Z)
Un mélange de 16,5 g (0,044 mole) de bromure d'éthyltriphénylphosphonium et de 387 ml de THF anhydre est refroidie à -50°C sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte 27,8 ml (0,044 mole) d'une solution de n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane. On laisse revenir à 0° et on agite 1 h à 0°C. On refroidit à -30°C et on ajoute goutte à goutte une solution de 8,8 g (0,0433 mole) de 5-bromo-2-fluorobenzaldéhyde dans 43 ml de THF anhydre. On agite une nuit à température ambiante puis 2 h à 40°C. On filtre et on évapore le filtrat sous vide.
Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate l'éthyle 10:1)
Rdt : 4, 1 g (45 %)
R.M.N.1H (CDCl3) : 1,6 à 2,1 (3H,m) ; 5,5 à 6,5 (2H,m) ; 6,5 à 7.7 (3H.m) (mélange d'isomères E et Z). Exemple K (Méthode K)
(E)-4-Bromo-1-fluoro-2-(prop-1-ényI)benzène
Un mélange de 4,1 g (0,019 mole) d'isomères E + Z précédents, 350 ml d'hexane et 0, 1 g d'iode est agité 5 jours à température ambiante. On lave avec une solution aqueuse de NaHCO3, puis avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, puis à l'eau. On sèche sur Νa2SO4. filtre et évapore sous vide. Le résidu est utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.
Rdt : 3,9 g (95 %)
R.M.N.1H (CDCI3) : 1,85 (3H,d) ; 6,0 à 8,0 (5H,m).
Exemple L (Méthode L)
3-(4-Bromo-2-fIuorophényl)prop-2-énoate de méthyle.
Un mélange de 19,3 g (0,095 mole) de 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde (préparé selon le brevet US 3 904 654), de 15,1 g (0,145 mole) d'acide malonique, de 45 ml de pyridine et de 1,2 ml de pipéridine est chauffé 3 h à reflux. On verse dans 600 ml d'eau et on acidifie avec HCl concentré.
Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide.
Rdt : 17.2 g (73 %)
PF = 198 - 200°C
R.M.N.1H (DMSO,d6) : 6,55 (1H,d,J = 18Hz) ; 7,25 à 8,0 (4H,m) : 12,5 (1H,s, échangeable avec CF3COOD).
L'acide 3-(4-bromo-2-fluorophényl)prop-2-énoïque obtenu (17, 1 g. 0,0698 mole) est repris avec 250 ml de méthanol et 0,5 ml d'acide sulfurique concentré et chauffé 12 h à reflux. On évapore sous vide et purifie le résidu par chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 1:1).
Rdt : 14,7 g (81 %)
PF : 63 - 65°C
R.M.N.1H (CDCl3) : 3,77 (3H,s) ; 6.45 (1H,d,J = 17Hz) : 7.1 à 7.5 (3H,m) ; 7,7 (1H,d,J = 17Hz).
Exemple M1 (Méthode M)
3-(2,4-Dichlorophényl)-2-méthylprop-2-énoate d'éthyle
Un mélange de 22,4 g (0,128 mole) de 2,4-dichlorobenzaldéhyde, de 260 ml de THF et de 52,5 g (0,144 mole) de 2-(triphénylphosphoranyIidène) propanoate d'éthyle (préparé selon O. ISLER et coll. Helv. Chim. Acta, 1957 40 1242) est chauffé 7 h à reflux. On évapore le THF sous vide, reprend le résidu avec 700 ml d'éther, filtre, lave le solide à l'éther, évapore le filtrat sous vide, et distille le résidu.
Poids obtenu : 31,3 g (Rdt = 94 %)
E0 3 mm Hg = 115 - 120°C R.M.N.1H (CDCl3) : 1,3 (3H,t) ; 1,9 (3H,d) ; 4,2 (2H,q) ; 7,0 à 7,6 (4H,m).
Exemple M2 (Méthode M')
2-Fluoro-3-[3-(trifluorométhyl)phényllprop-2-énoate d'éthyle (E + Z)
A une solution de 10,1 g (0,0417 mole) de (diéthoxyphosphoryl) fluoroacétate d'éthyle (préparé selon E. ELKIK et M. IMBEAUX, Synthesis, 1989 p.861) dans 80 ml de 1,2-diméthoxyéthane, on ajoute par portions en 10 min 1,7 g (0,0425 mole) d'hydrure de sodium en suspension à 60 % dans l'huile, en maintenant la température inférieure à 35°C. On agite ensuite 30 min à température ambiante, puis on ajoute goutte à goutte 6,9 g (0,0396 mole) de 3-(trifluorométhyl)benzaldéhyde, et on chauffe ensuite 4 h à reflux. On verse dans l'eau, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore l'éther sous vide. Le résidu obtenu (10,3 g, Rdt quantitatif) est utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.
R.M.N.1H (CDCl3) : 1,0 à 1,6 (3H,m) ; 3,9 à 4,6 (2H,m) ; 6,5 à 8,0 (5H,m).
Exemple M3
2-Fluoro-3-[2-fluoro-3-(trifiuorométhyl)phényIjprop-2-énoate d'éthyle (E + Z)
Obtenu en opérant comme dans l'exemple M2 mais en partant de 2-fluoro-3-(trifluorométhyl)benzaldéhyde (obtenu lui-même selon le procédé du brevet EP 225 175). Rdt = 98 %
R.M.N.1H (CDClg) : 1,0 à 1,6 (3H.m) ; 4,0 à 4,5 (2H,m) ; 6,5 à 8,2 (4H,m).
Exemple N1 (Méthode N)
3-(3-Bromo-5-fluorophényl) prop-2-énoate de méthyle
Un mélange de 5,1 g (0,02 mole) de l,3-dibromo-5-fluoro-benzène (préparé selon A. CANNONI de DEGIORGI et E.V. ZAPPI, Anales asoc. quim. argentina, 1940, 28, 72) (CA. 34 65933), de 2,2 ml (0.025 mole) d'acrylate de méthyle. de 10 ml de triéthylamine, de 0,044 g (0,002 mole) d'acétate de Palladium et de 0,208 g (0,0008 mole) de triphénylphosphine est chauffé 24 h à 100°C en vase clos sous agitation magnétique. On refroidit, verse dans HCl 1 N, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexaneacétate d'éthyle 2:1)
Rdt : 2.7 g (51 %)
PF : 95 - 6°C
R.M.N.1H (CDCl3) : 3.77 (3H,s) ; 6,35 (1H,d,J= 15Hz) ; 6,95 à 7,7 (4H,m).
Exemple N2
3-[4-Chloro-3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-énoate de méthyle
En opérant comme dans l'exemple N1 mais en partant de 4-bromo-1-chloro-2-trifluorométhylbenzène, on obtient le 3-[4-choro-3-(trifluorométhyl)phényl]-prop-2-énoate de méthyle. Rdt : 74 %
PF : 71 - 73°C
R.M.N.1H (CDCl3) : 3,77 (3H,s) ; 6,4 (1H,d,J = 16Hz) ; 7, 1 à 7,9 (4H.m).
Exemple P (Méthode P)
2-FIuoro-5-(trifluorométhyI)benzaldéhyde
Un mélange de 18,7 g (0,0988 mole) de 2-fluoro-5-(trifluorométhyl)benzonitrile (préparé selon G.C. FINGER, et coll. Chem. Comm. 1965 430), 398 ml d'acide formique 90 %, 296 ml d'eau et 17,5 g de nickel de Raney est chauffé 5 heures à reflux puis laissé une nuit au repos. On verse dans 2,5 litres d'eau et on extrait au chlorure de méthylène (une fois 1 1 et deux fois 500 ml). On filtre, lave à l'eau, sèche sur Νa2SO4, filtre et distille.
Rdt : 10,1 g (53 %)
E 14 = 70 - 72°C
IR : v c=o = 1680cm-1
R.M.N.1H (CDCI3) : 7,0 à 8,3 (3H,m) ; 10,25 (1H.s).
Exemple Q1 (Méthode Q)
5-Bromo-2-fluorobenzaldéhyde
Un mélange de 79,5 g (0,296 mole) de 4-bromo-2-bromométhyl-1-fluorobenzène (préparé selon G.E. STOKKER, A.W. ALBERTS et coll., J. Med. Chem. 1986, 29, 170). de 126 ml d'acide acétique, de 82,7 g (0,59 mole) d'hexaméthylènetétramine et de 126 ml d'eau est chauffé 2 heures à reflux. On refroidit à 90°, on ajoute 99.5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe 30 min à reflux. On refroidit, extrait à l'éther, lave à l'eau, lave avec une solition aqueuse de NaHCO3. lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 10 : 1)
Rdt : 23,6 g (39 %)
R.M.N.1H (CDCl3) : 6,8 à 8,1 (3H.m) ; 10.3 (1H.s).
Exemple Q2
3-Bromo-2-fluorobenzaIdéhyde
Obtenu en opérant comme dans l'exemple Q1, mais en partant de 1-bromo-3-bromométhyl-2-fluorobenzène.
Rdt : 59 %
R.M.N.1H (CDCl3) : 6,8 à 8,0 (3H,m) ; 10.3 (1H.s).
Exemple R (Méthode R)
1-Bromo-3-bromométhyl-2-fluorobenzène
Obtenu selon l'exemple E mais en partant de 1-bromo-2-fluoro-3-méthylbenzène (préparé selon M.S. ΝEWMAΝ et R. KAΝΝAΝ, J. Org. Chem. 1976 413356) et en distillant le produit final sous 20 mm Hg.
Rdt : 66 %
E20 = 95 - 105°C
R.M.N.1H (CDCl3) : 4,4 (2H,s) ; 6,6 à 7,6 (3H,m).
Exemple S (Méthode S)
Acide 3-fIuoro-3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-énoïque (E + Z)
Un mélange de 190 ml de THF anhydre et de 48 ml d'éther anhydre est refroidi à -80°C sous atmosphère d'azote. On fait barboter du 1,1-difluoroéthylène jusqu'à absorption de 5,2 g (0,0796 mole). On refroidit à -115°C et on ajoute goutte à goutte 54,7 ml (0,0765 mole) d'une solution de butyllithium secondaire 1,4 M dans le cyclohexane en
15 min. On laisse réagir 10 min à -100°C. On refroidit à -105°C et on fait barboter du gaz carbonique anhydre pendant 20 minutes à -105°C, puis on laisse réagir 15 min à -110°C. On fait ensuite barboter un courant d'azote tout en laissant revenir à température ambiante et on laisse 1 h à 10°C sous barbotage d'azote. On refroidit à nouveau à -75°C et on ajoute goutte à goutte une solution de bromure de 3-(trifluorométhyl)phényl magnésium (préparée à partir de 39,4 g (0,175 mole) de 3-bromo(trifluorométhyl)benzène, de 3,9 g (0,160 mole) de magnésium, de 120 ml d'éther anhydre et d'un cristal d'iode) puis on laisse réagir une heure à -40°C. On hydrolyse par addition lente d'acide sulfurique 6N, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide. Le résidu est repris à l'éther, et extrait avec une solution aqueuse de NaHCOg. La phase aqueuse est acidifiée avec HC1 6 N et extraite avec CH2Cl2 ; on sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide. Le mélange d'isomères E + Z obtenu est utilisé sans autre purification dans l'étape suivante (F10).
Poids obtenu : 2.5 g (Rdt : 13 %)
R.M.N.1H (DMSOd6) : 5,8 à 6,8 (1H,m) ; 7,5 à 8,2 (4H,m) ; 12,5 (1H.s large, échangeable avec CF3-COOD).
Exemple T (Méthode T)
(E)3-[3-[2-Fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétate de sodium
A une solution de 15 g (0,0369 mole) d'acide (E)3-[3-[2-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique dans 600 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 1,52 g (0,0369 mole) de soude en pastilles (97 %) dans 3 ml d'eau et 60 ml d'éthanol, et on agite 15 min à température ambiante, puis on évapore sous vide. Le résidu est trituré sous éther anhydre, filtre, lavé à l'éther anhydre, séché 5 h à 70°C sous vide et recristallisé dans l'isopropanol.
Poids obtenu : 14,2 g (Rdt : 89 %)
F = 170 - 175°C Analyse centésimale : C20H13F4N2NaO3 (M=428,317)
C% H% F% N% Na%
Calculé 56.08 3.06 17,74 6.54 5.37
Trouvé 56.08 2.85 17,69 6,66 5,44
R.M.N.1H (DMSOd6): 3,6 (2H,s): 4.8 à 5,0 (2H,m); 6,6 à 6,75 (2H,m); 7,0 à 8,3 (7H,m).

Claims

REVENDICATIONS
1. Acides 3,4-dihydro-4-oxo-3-(prop-2-ényl)- 1-phtalazineacétiques et dérivés de formule I :
Figure imgf000051_0001
dans laquelle
R1, R2, R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 ;
R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par 1 à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 et le groupe trifluorométhyle, ou un groupe hétérocyclique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S et O, éventuellement substitué par 1 à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 et le groupe trifluorométhyle ;
R6 représente un groupe hydroxy ou alkoxy en C1-C4 ;
R7 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou alkoxy en C1-C4,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R7 représente un atome d'hydrogène.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R6 représente OH ou OC2H5.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1, R2 et R3 représentent H, CF3 ou F.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'un de R4 et R5 représentent un groupe phényle, un groupe phényle substitué par 1 à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 et le groupe trifluorométhyle, ou un groupe hétérocyclique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S et 0, éventuellement substitué par 1 à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 et le groupe trifluorométhyle, l'autre étant H ou alkyle en C1-C4.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 ou R5 représentent un groupe thiényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4.
7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi :
l'acide (E)-3-[3-[2-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique ; l'acide (Z)-3-[2-fluoro-3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl] -3, 4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique ; l'acide(E)-3-[3-(2,3,5-trifluorophényl)prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique ;
l'acide (E)-3-[3-(2,3, 6-trifluorophényl)prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique ;
l'acide (E)-3-[3-(3-bromo-2,6-difluorophényl)prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique ;
l'acide (E)-3-[3-[2,6-difluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique ; l'acide (E)-3-[3-(2,3,5,6-tétrafluorophényl)prop-2-ényl]- 3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique ; et
l'acide(Z)-3-[2-fluoro-3-[2-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-l-phtalazineacétique.
8. Procédé de préparation d'acides 3,4- dihydro-4-oxo-3-(prop-2-ényl)-1-phtalazineacétiques et dérivés de formule I :
Figure imgf000053_0001
dans laquelle
R1, R2, R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 ;
R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par 1 à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 et le groupe trifluorométhyle, ou un groupe hétérocyclique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S et O, éventuellement substitué par 1 à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 et le groupe trifluorométhyle ;
R6 représente un groupe hydroxy ou alkoxy en C1-C4 ;
R7 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 , ou alkoxy en C1-C4,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que 1 'on traite un composé de formule II :
Figure imgf000054_0001
dans lequel R6 est un groupement alkoxy et R7 a les significations données ci-dessus, avec un halogènure de formule III :
Figure imgf000054_0002
dans lequel R1, R2, R3, R4 et R5 ont les significations données ci-dessus, et Hal est un atome de chlore, de brome ou d'iode, en présence d'une base, puis que l'on hydrolyse les composés de formule I dans lesquels R6 est un alkoxy pour donner les composés de formule I dans lesquels R6 est un groupement OH.
9. Produits intermédiaires dans la préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés par la formule III :
Figure imgf000055_0001
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont les significations données dans la revendication 1, et Hal est un atome de chlore, de brome ou d'iode.
10. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un des composés selon l'une des revendications 1 à 7.
11. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 7 pour la fabrication d'un médicament destiné à inhiber l'aldose réductase.
12. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 7 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de la cataracte, des rétinopathies, des neuropathies ou des nephropathies diabétiques.
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