JPH06511247A - ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−１−フタラジン酢酸類とその誘導体、それらの製造およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−１−フタラジン酢酸類とその誘導体、それらの製造およびそれらを含有する医薬

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−１−フタラジン酢酸 類とその誘導体、それらの製造およびそれらを含有する医薬 本発明は、新規な３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−１ −フタラジン酢酸類、それらを製造可能にする方法および治療分野におけるそれ らの用途に関し、さらに詳しくは白内障、網膜症、神経障害および腎症のような 糖尿病の合併症を治療する際の用途に関する。
糖尿病は血液中のグルコースの濃度の高いことが特徴である。このグルコースは 通常、解糖の第一段階で酵素のへキノキナーゼで代謝され最終的にピルベートま で分解される。グルコース濃度が過剰に高い時、ヘキソキナーゼが飽和されて第 二の代謝経路が作動するようになる。すなわち２種の酵素ニゲルコースをソルビ トールに変換するアルドースレダクターゼとソルビトールをフルクトースに変換 するソルビトールデヒドロゲナーゼを伴うポリオール経路が作動するようになる 。しかしソルビトールはそれが代謝されるフルクトースになるより迅速に生成す るので蓄積されるようになる。このようにソルビトールが蓄積すると、細胞の機 能を阻害しまたは破壊するのに充分な細胞間浸透圧が生じる。それ故、アルドー スレダクターゼ阻害剤は、糖尿病のこれらの作用を軽減または防止するのに有用 である。
生体外でのアルドースレダクターゼ阻害剤として多くの種類の生成物が文献に記 載されている。すなわちその主なものは、ヒダントイン類、置換酢酸類、フラボ ノイド類および抗アレルギー性化合物類である。
最初の２種類だけが臨床上活性゛な生成物を提供している。特に酢酸類の種類に ついて、ヨーロッパ特許第２８９５号には、アルドースレダクターゼ阻害特性を 有する３−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸類が 記載されている。
さらに最近では、ヨーロッパ特許第２２２．５７６号、同第２９５．０５１号お よび同第３２２．１５３号に、ベンゾチアゾールまたは複素環式の側鎖を有しか つアルドースレダクターゼを阻害する特性を有するオキソフタラジン酢酸類が記 載されている。
本発明は下記式ｌ で表される新規な３．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−１ −フタラジン酢酸類と誘導体に関する。
ＣＩ−１アルキル基とは、直鎖または分枝鎖を有する基であって特にメチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基 を意味すると解される。
ＣＩ−、アルコキン基とは、直鎖または分枝鎖を有する基であって、特にメトキ シ、エトキン、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびｔ ｅｒｔ−ブトキシ基を意味すると解される。
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、゛臭素またはヨウ素の原子を意味すると解さ れる。
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のへテロ原子を含む３〜１０個の原子を 有する複素環とは、単環式または二環式の複素環類であって、特にチェニル、ベ ンゾチェニル、フリル、ピラニル、インベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピ ロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ ジニル、ピリダジニル、イントリジニル、イソインドリル、インドリル、３Ｈ− インドリル、イミダゾリル、プリニル、キナリニル、イソキノリル、キノリル、 フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル 、プテリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、イソクロマニ ル、クロマニル、ピロリジニル、△２−ピロリニル、イミダゾリジニル、△２− イミダゾリニル、ピラゾリジニル、△゛−ピラゾリニルピペリジル、ピリダジニ ル、インドリニル、イソインドリニルおよびモルホリニル基を意味すると解され る。
有利なのは、Ｒ１，ＲｔおよびＲ３の基がＨ，ＦまたはＣＦ、を示し、Ｒ６基が ＯＨまたは０ＣＪｉを示しおよびＲ２基はＨを示す場合である。
好ましい化合物として特に挙げられるのは、Ｒ１とＲＩのうちの一方が、フェニ ル基、ハロゲン原子、Ｃ１−、アルキル基およびトリフルオロメチル基から選択 される１〜５個の置換基で置換されたフェニル基、またはＮ、Ｓおよび０から選 択される１〜４個のへテロ原子を含む３〜１０個の原子を有し、ハロゲン原子、 ’Ｃ＋　Ｃ４アルキル基およびトリフルオロメチル基から選択される１〜５個の 置換基で任意に置換されている複素環基を示し、Ｒ：とＲ６のうちの他方がＨま たはＣ，−亡、アルキルであり；Ｒ４またはＲ６の基が複素環を示す場合、Ｒ４ またはＲ６の基が特に単一のへテロ原子を含有する５員複素環、例えばチェニル 、ピロリルまたはフリル好ましくはチェニルである化合物である。
好ましい化合物として特に挙げられるのは、（Ｅ）−３−（３−〔２−フルオロ −３〜（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−プロペニル）−３，４−ジヒド ロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸、（Ｚ）−３−（２−フルオロ−３−（３ １リフルオロメチル）−フェニル〕−２−プロペニル）−３，４−ジヒドロ−４ −オキソ−１−フタラジン酢酸、（Ｅ）　−３−（３−（２，３，５−トリフル オロフェニル〕−２−プロペニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−■−フタ ラジン酢酸、（Ｅ）−３−［３−（２，３，ロートリフルオロフェニル〕−２− プロペニル］−３，４−ジヒドロ−４＝オキソ−１−フタラジン酢酸、（Ｅ）− ３−Ｃ３−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル）− ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸、（Ｅ）−３−（３−（２ ゜６−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロペニル） −３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−フタラジン酢酸、（Ｅ）−３−［３−（ ２，３，５，６−チトラフルオロフエニル〕−２−プロペニル）−３，４−ジヒ ドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸または（Ｚ）−３−［２−フルオロ−３ −〔２−フルオロ〜３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−プロペニル〕 −３゜４−ジヒドロ−４−オキソ−■−フタラジン酢酸である。
式Ｉのの化合物の可能な互変異性体が本発明の必須部分である。
Ｒ，がヒドロキシルラジカルである式■の化合物の医薬として許容できる塩基の 付加塩も本発明の必須の部分であり、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム もしくはマグネシウムの塩のようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩 ；アルミニウム塩；アンモニウム塩；または医薬として許容できるカチオンを与 える有機塩基の塩がある。
本発明の化合物は下記の方法で製造することができる。すなわち（Ａ）下記式■ ： （式中Ｒ，はアルコキシ基でありおよびＲ１は前記定義と同じである）で表され る化合物を、下記式■： （式中ＨλＩは塩素、臭素またはヨウ素の原子でありおよびＲ１＋Ｒｔ　、Ｒ１ ，Ｒ４およびＲ１は前記定義と同じである）で表される化合物と、適切な塩基の 存在下で反応させる方法である。
この方法は、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホル ムアミドまたはジメチルスルホキシドのような溶媒中で行うのが好ましく、そし て４０−１１０℃の範囲で加熱することによって反応を加速するのが有利である 。
特に適切な塩基は、例えば、ナトリウムもしくはカリウムの水素化物、アミドま たはアルコキシドのようなアルカリ金属の水素化物、アミドまたはアルコキシド である。
（Ｂ）Ｒ，がアルコキシ基である式Ｉの化合物を、酸または塩基、例えば塩酸の ような無機酸、または水酸化ナトリウムもしくは炭酸ナトリウムまたは水酸化カ リウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物もしくは炭酸塩の ごとき無機の塩基の存在下加水分解する。
この加水分解反応は、一般に、水または例えば酢酸、メタノール、エタノールも しくはジオキサンのような溶媒の存在下で行う。この加水分解反応は室温で実施 することができるが３５〜１１０℃の範囲内で加熱することによって加速するの が有利である。
弐■の化合物は下記の方法Ｃ，ＤまたはＦによって得ることができる。
（Ｃ）式■： （式中、Ｒｒ　、Ｒｔ　、Ｒａ　、Ｒ−およびＲ，は前記定義ど同一）で表され るヒドロキシ化化合物を、有機化学において公知の方法によってハロゲン化剤で 処理することによって対応する式■の化合物が得られる。このハロゲン化剤は、 塩酸もしくは臭化水素酸のような無機酸；または塩化チオニルもしくは臭化チオ ニル、塩化スルフリルもしくは臭化スルフリル、三塩化リンもしくは三臭化リン 、五塩化リンもしくは五臭化リン、または塩化ホスホリルのような試薬；または トリフェニルホスフィンの存下での塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン でもよい。
この反応は溶媒を用いても用いなくても実施することができ、溶媒は、例えばエ ーテル、ジオキサン、塩化メチレン、クロロボルム、四塩化炭素、１．２−ジク ロロエタン、ベンゼンまたはトルエンでもよい。
この反応は、生成する無機酸を中和するのに使用される有機塩基が存在してもし なくても実施することができ、そしてこの塩基は例えばピリジンまたはトリエチ ルアミンでもよい。
（Ｄ）式Ｖ： （式中、Ｒｒ　、Ｒｔ　、Ｒａ　、ＲａおよびＲ，は前記定義と同一である）で 表されるヒドロキシリル化化合物を、トリフェニルポスフィンの存在下でのハロ ゲンを除いて、方法（Ｃ）で引用したのと類似のハロゲン化剤で処理する。その 結果、有機化学で公知のアリル転移によって式■の化合物が得られる（例えば■ 、　ＢｕｒｔｏｎおよびＣ，Ｋ。
Ｉｎｇｏｌｄ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　９０４頁、　１９２８年参照 ）。
（Ｅ）式■： （式中、Ｒｒ　、Ｒｔ　、Ｒｓ　、Ｒ４およびＲ５は前記定義と同一である）で 表される化合物を、四塩化炭素のような溶媒中、アゾビスイツブチロニトリルの ようなラジカル生成化合物の存在下または非存在下で、室温から溶媒の還流温度 までの範囲内の温度下で、Ｎ−クロロ−１Ｎ−ブロモ−またはＮ−ヨード−スク シンイミドのようなハロゲン化剤で処理する。
式■の化合物自体は下記の方法ＦまたはＧで製造することができる。
（Ｆ）式■： （式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲ５は前記定義と同一であり、およびＲは低級アルキ ル基である）で表される化合物を、水素化アルミニウムリチウム・水素化ジイソ ブチルアルミニウム、リチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素 カリウムまたはＢＨｓ　−Ｍｅ＊Ｓ錯体のような金属水素化物；または式■；Ｒ ＋　−ＭｇＢｒ　■ （式中、Ｒ３は前記定義と同一である）で表される化合物で、エーテル、テトラ ヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはヘキサンのような非プロ トン性溶媒中にて処理する。
（Ｇ）式■： （式中、Ｒ＋　、Ｒ＝　、Ｒ４およびＲ６は前記定義と同一である）で表される 化合物を、水素化アルミニウムリチウムもしくはリチウム、水素化ホウ素ナトリ ウムもしくは水素化ホウ素カリウムのような金属水素化物；または式Ｘ。
Ｒ，−ＭｇＢｒ　Ｘ （式中、Ｒ３は前記定義と同一である）で表される化合物で、エーテル、テトラ ヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンもしくはヘキサンのような溶媒 中で処理し、または水素化ホウ素を作用させる場合はメタノールもしくはエタノ ール中にて処理する。
式■の化合物自体は下記方法ＨまたはＪで製造することができる。
（Ｈ）式ＸＩ・ （式中、Ｒ４とＲ６は前記定義と同一である）で表される化合物を、式ＸＩ［・ （式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は前記定義と同一である）で表される化合物で、 エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはヘキサ ンのような溶媒中で処理する。
（１）式Ｘ■： Ｒｓ　Ｌ＋　ＸＩＩ［ （式中、Ｒ５は前記定義と同一である）で表される化合物を、式Ｘ■。
（式中、Ｒ，、Ｒｔ＋　Ｒ２＋　およびＲ４は前記定義と同一である）で表され る化合物で、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン またはヘキサンのような溶媒中にて処理する。
式■の化合物自体は下記の方法ＪおよびＫで製造することができる。
（Ｊ）式ＸＩの化合物を、式Ｘ■： （式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲ５は前記定義と同一である）で表される化合物で、 テトラヒドロフランもしくはヘキサンのような溶媒中、−３０℃〜４０℃の範囲 内の温度にて処理することによって、式■の化合物のＥとＺの異性体の混合物が 得られる。
（Ｋ）Ｒ，とＲ４が水素である式■の化合物のＥとＺの異性体の混合物を、ヘキ サンのような溶媒中、触媒量のヨウ素で処理して、Ｒ１とＲ４が水素の式■の化 合物のＥ異性体だけが得られる。
式■の化合物自体は下記の方法り、　ＭまたはＮのうちの一つの方法で製造する ことができる。
（Ｌ）式Ｘ■： Ｒ，−ＣＨｏ　ＸＶＩ （式中、Ｒ６は前記定義と同一である）で表される化合物を、ピリジンとピペリ ジンの存在下、マロン酸で処理して、式Ｘ■：で表されるエチレン酸が得られ、 このエチレン酸は有機化学で公知の方法によってエステル化されて、Ｒ２とＲ４ が水素である式■のエステルが得られる。
（Ｍ）式ＸＩの化合物を、式Ｘ■： （式中、Ｒ５どＲは前記定義と同一である）で表される化合物で、テトラヒドロ フランまたはｌｌ、２−ジメトキシエタンのような溶媒中、室温から該溶媒の還 流温度までの範囲内の温度にて処理する。
（Ｎ）式Ｘ■： Ｒｓ　Ｂｒ　ＸＩＸ （式中、Ｒ６は前記定義のアリール基である）で表される化合物を、（式中、Ｒ ，、Ｒ，およびＲは前記定義と同一である）で表される化合物で、酢酸パラジウ ム、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンの存在下、ベンゼン、トル エンまたはトリエチルアミンのような溶媒中、８０″Ｃから該溶媒の還流温度ま での範囲の温度にて処理する。
弐ＸＩの化合物自体は下記の方法ＰまたはＱの−っによって製造することができ る。
（Ｐ）式ＸＸＩ： Ｒ，−ＣＮ　ＸＸＩ （式中、Ｒ１よ前記定義のアリール基である）で表される化合物を、水性ギ酸で 、ラネーニッケルの存在下、室温から溶媒の還流温度までの温度にて処理して、 式ＸＩ： （式中、Ｒ６は水素に等しい）で表されるアルデヒドが得られる。
（Ｑ）式ＸＸＩ［： Ｒ，−ＣＨ，Ｂｒ　ＸＸＴＬ （式中、Ｒ６は前記定義のアリール基である）で表される化合物を、ヘキサメチ レンテトラミンで、酢酸と水の混合物中、室温がら溶媒の還流温度までの範囲の 温度にて処理し、次に同じ溶媒中、その溶媒の還流温度に等しい温度にて、塩酸 のような無機酸で処理して式（式中、Ｒ９は水素に等しい）に表される化合物が 得られる。
式ＸＸ■の化合物自体は下記の方法Ｒで製造することができる。
（Ｒ）式ｘｘｍ： Ｒ，−ＣＩ（、ＸＸｍ （式中、Ｒ１は前記定義のアリール基である）で表される化合物を、方法Ｅと類 似の方法によってハロゲン化剤によって処理して式ＸＸ■の化合物が得られる。
また式■の化合物は下記方法Ｓでも製造できる。
（Ｓ）式ＸＸＩＶ　： Ｒｓ　Ｍｇ口ｒ　ＸＸＰＪ （式中Ｒ６は前記定義のアリール基である）で表される化合物を、３．３−ジフ ルオロ−２−プロペン酸のリチウム塩（Ｊ、　Ｐ、　Ｇ１１ｌｅｔ。
Ｒ，５ａｕｖｅｔｒｅおよびＪ、　Ｆ、　Ｎｏｒｍａｔ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ 、　２９７頁、　１９８２年にしたがって製造した）で、エーテル、ＴＨＦまた はヘキサンのような溶媒中、−１００℃〜０℃好ましくは一８０℃〜−４０℃の 範囲の温度にて処理して、ＲとＲ３がＨに等しくおよびＲ１がフッ素原子である 式■の化合物が得られる。
Ｒ６がヒドロキシルラジカルである式■の化合物の塩基付加塩は例えば下記方法 Ｔで製造することができる。
（Ｔ）Ｒ・がヒドロキシルラジカルである式Ｉの化合物を、水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムもしくはアンモニアのような塩基または医薬として許容できる有 機塩基で、メタノール、エタノール、イソプロパツールまたはアセトンのような 溶媒中、任意に水の存在下、室温から溶媒の還流温度までの範囲の温度で処理し て式■の化合物の付加塩が得られる。
酵素のアルドースレダクターゼを阻害し、ソルビトールの蓄積を防止する特性は 下記の標準化された実験室試験法によって明らかにすることができる。
ｌ）生体外での試験：アルドースレダクターゼの阻害使用されるアルドースレダ クターゼは、Ｓ、　Ｈａｙｍａｎらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏ ｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２４０巻、８７７頁、１９６５年）の改変 法によって、雄のＷｉｓｔａｒラット由来のクリスタリンから得られる。その酵 素抽出物を、ＮＡＤＰＨの存在下リン酸緩衝液で希釈して、各種の濃度の被検生 成物を得る。その反応はＬ−グリセルアルデヒドで誘発され、その反応速度は、 ＮＡＤＰＨが消失するのを、３４０　ｎｍにおいて分光光度法で監視することに よって測定する。反応速度の阻害を生成物の各濃度について計算し、次に５０％ 阻害するのに必要な濃度（ＩＣ１゜）を−次補間法によってめる。
２）生体内での試験：ソルビトールの蓄積の減少重量２００〜２５０　ｇの雄の ｗ＋５ｔａｒラットにストレプトシトシン（６０ｍｇ／　ｋｇ）を静脈注射する ことによって糖尿病を起こさせる。次いでこれらのラットは、ストレプトシトシ ンの注射を行ってから４時間、３０時間および５２時間の後にアラビアゴム９１ ０％懸濁物の形態の被検製品による経口治療を受ける。最後の経口治療を行って から１８時間後、これらラットを気絶させて断頭し、次いでそのクリスタリンを 取出した。抽出を行い、クリスタリン中のソルビトールのレベルを、Ｈ，Ｕ、　 Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒが報告している酵素法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｌ ＩａｔｉｃＡｎａｌｙｓｉｓ、　Ｈ，Ｕ、　Ｂｅｒｇｆｆｉｅｙｅｒ編集、　Ａ ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ社、米国、ニューヨーク、３巻、　１３２３頁、　 １９７４年）にしたがって測定する。
各種の投与量の製品を試験して、糖尿病ラットの対照群と比べて阻害性を計算す る。ソルビトールのレベルを５０％減らすのに必要な投与量を一次補間法でめる 。
例として、いくつかの被検製品について得られた結果を下記の表に示す。
＊　信頼区間 本発明の化合物は、アルドースレダクターゼを阻害する医薬として、特に糖尿病 の合併症例えば白内障、網膜症、神経障害および腎症を治療する際に用いること ができる。
これらの医薬は、被膜でコートした錠剤、ゼラチンカプセルまたは顆粒の形態で 経口投与することができ、また注射用溶液の形態による静脈投与、経皮接着用具 の形態による経皮投与、または点眼剤、水剤、クリーム剤もしくはゲル剤の形態 による局所投与を行うことができる。
本発明の活性成分は種々の医薬賦形剤と混合される。活性成分の一日当りの投与 量は、１０ｍｇから３００　＋ｎｇまで変えることができる。
いくつかの医薬配合の例を以下に示すが本発明を限定するものではない。
＊錠剤の組成 活性成分　１００　＋ｎｇ 賦形剤：ラクトース、小麦デンプン、 ポリビドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム＊ゼラチンカプセルの組成 活性成分　１００　ｍｇ 賦形剤；ラクトース、小麦デンプン、 タルク、ステアリン酸マグネシウム ＊注射用水剤アンプルの組成 活性成分　２００１１１ｇ 賦形剤：マンニトール、注射製剤用の水＊クリーム剤の組成（１００ｇのクリー ムに対する組成）活性成分　２ｇ 賦形剤：自己乳化性セチルステアリル アルコール、セチルアリールオクタノエート、ニパソール（ｎｉｐａｓｏｌ）、 ソルビン酸、プロピレングリコール・カルボボール 本発明を下記実施例によって示すが本発明を限定するものではない。
実施例ＡＩ　（方法Ａ） （Ｅ）−３−［３−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル〕− ２−プロペニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸エチル 。
油中水素化ナトリウムの６０％懸濁液６４．８　ｇ　（１，６２ＩＩＩｏｌ）を 、３．４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸エチル（ヨーロッパ特許 第２８９５号に記載の方法によって製造）　３４１．９　ｇ　（１，４７２ｍｏ ｌ）を無水ＤＭＦ　５１に溶解して得た溶液に窒素雰囲気下受しづつ添加する。
なおその際温度は２５〜３０℃に維持する。この添加はほぼ１時間にわたって続 く。得られた混合物を６０℃で３０分間加熱する。その混合物を室温まで冷却し 、次に、１−（３−クロロ−１−プロペニル）−２−フルオロ−３−（トリフル オロメチル）ベンゼン（実施例り。
にしたがって製造）　４２１．６　ｇ　（１，７６ｍｏｌ）と無水ＤＭＦ　９８ ｍ１の混合物を３０分間かけて添加する。温度は３８〜４０℃まで上昇する。得 られた混合物は６０℃で３時間加熱し、次いで一夜、室温まで戻す。得られた混 合物を水７１中に注入し、次いで酢酸エチル４１で２回抽出する。
水で洗浄し、有機相をＮａｔＳＯ＋で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、得ら れた固体を、ヘキサン／酢酸エチル（４／ｌ）混合物から再結晶する。得られた 重量：４７４．７　ｇ　（収率＝７４％）Ｍ、　Ｐ、　＝１０４〜１０６°Ｃ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＬｓ）δ＝１．２　（３Ｂ、ｔ）　、　３．９５　（ ２１（、ｓ）　、　４．１５　（２８゜ｑ）、５、Ｏ（２Ｈ，ｄ）　、６．４− ６．８　（２Ｈ，ｍ）　、６．９−８．７　（７Ｈ。
ｍ）。
実施例Ａ２〜Ａ５７ 実施例ＡＩと類似の方法を用いて表Ｉの化合物を得る。
表Ｉ： 実施例Ｂｌ　（方法Ｂ） （Ｅ）−３−（３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル〕− ２−プロペニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−フタラジン酢酸。
重炭酸ナトリウム１８３．６　ｇ　（２，１８５ｍｏｌ）の水（４，２１）溶液 を、（Ｅ）−３−（３−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−プロペニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸エ チル４７４．４　ｇ　（１，０９２ｍｏｌ）のエタノール還流しながらさらに１ 時間加熱する。得られた混合物をｏｙｒｔｏによし、６０℃にて減圧下で乾燥し 、次にヘキサン／酢酸エチル混合物力１ら再結晶して１７０〜１７２℃で溶融す る固体を得る。
得られた重量：　３８２　ｇ　（収率＝８６％）この生成物はさらにエタノール から再結晶して精製した（収率９２％）。
Ｍ、Ｐ、＝１７２〜１７３°Ｃ 元素分析結果：　Ｃ＊ｅ）ｌ＋　ｉＦ＋Ｎｔｏ＋　（Ｍ＝４０６．３３５）０％ 　８％　Ｆ％　Ｎ％ 計算値　５９．１２　３．４７　１Ｂ、７０　６．８９実測値　５８．９８　３ ．３８　１８．４８　６．９９’）ｌ　Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ｄ、−ＤＭＳＯ）　 ：　δ＝４．０　（２）１．　ｓ）　、　４．９５　（２Ｈ，ブロードｓ　）　 、６．７　（２ｔ（、ブロードｓ）　、７．０−８．５　（７Ｈ，ｍ）　、　１ ２．７（ＩＨ，ｓ　、　ＣＦ＊　−ＧＯＯＤで変換可能）。
実施例８２〜Ｂ５７ 実施例Ｂｌと類似の方法を用いて表■の化合物を得る。
表■： ”　ｌ！Ａ＝酢酸エチル、Ｈｅｘ＝ヘキサン、ＥｔｏＨ＝エタノール、ＤＭＦ　 ＝ジメチルホルムアミド 実施例Ｃ１（方法Ｃ） （Ｅ）−１−ブロモ−３−（３−プロモーｌ−プロペニル）−５−フルオロベン ゼン。
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オー ル４．２　ｇ　（０，０１８２ｍｏｌ）の無水エーテル（６５ｍｌ）溶液を、窒 素雰囲気下θ℃に冷却し、三臭化リン３．３　ｇ　（０，０１２１ｍｏｌ）を滴 下して加え、次にその混合物を０℃で１時間撹拌し、−夜で室温まで戻す。得ら れた混合物を水中に注入し、エーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
生成した残留物はさらに精製することなく次の段階に使用する。
収量：５．１ｇ（９５％） ’ＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣ１３）　：　δ＝４．１　（２Ｈ，ｄ）　、６． ３−６．５　（２Ｈ１ｍ）。
６．８−７．４　（３Ｈ，ｍ）。
実施例０２〜Ｃ１５ 実施例Ｃ１と類似の方法を用いて表■の化合物を得る。
実施例ＤＩ（方法Ｄ） １−（３−クロロ−１−プロペニル）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチ ル）−ベンゼン。
濃塩酸３３４　ｍｌを、１０分間かけて、α−エチニル−２−フルオロ−３−（ トリフルオロメチル）ベンゼンメタノール（実施例【ｌにしたがって製造）　４ ０４．５　ｇ　（１，８４ｍｏｌ）のジオキサン（３，７１）溶液に添加し、得 られた混合物を還流しながら２時間加熱する。濃塩酸８３．５ｍｌを添加し、そ の混合物をさらに２時間還流加熱する。
ジオキサンを減圧蒸発させ、残渣を水１１で希釈し、エーテルで抽出しく　３　 Ｘ８００　ｍｌ）　、水で洗浄しく　２　ｘ８００　ｍｌ）　、Ｎａ、ＳＯ＜で 乾燥し、濾過し、エーテルを減圧下で蒸発させ、次いで蒸留を行う。
得られた重量：　４２２．４　ｇ　（収率＝　９６．３％）Ｂ、　Ｐ、。４＝６ ９〜７１°Ｃ ＩＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：　δ＝４．１５　（２Ｈ，ｄ）　、６ ．０−７．８　（５）（、ｍ）。
実施例Ｄ２〜０３１ 実施例Ｄ１に類似の方法を用いて表■の化合物を得る。
表■： 実施例Ｅ（方法Ｅ） ５−ブロモ−１−（３−ブロモ−１−プロペニル）−２−フルオロベンゼン。
５−ブロモ−２−フルオロ−１−（１−プロペニル）ベンゼン４、３　ｇ　（０ ，０２ｍｏｌ）、四塩化炭素１００　ｍｌ、アゾビスイソブチロニトリル０．０ ７ｇおよびＮ−ブロモスクシンイミド３．６　ｇ　（０，０２ｍｏｌ）の混合物 を５時間還流加熱を行った。固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、生成した 残留物はそれ以上精製することなく次の段階に使用する。
収量：５．４ｇ（９１％） ’）Ｉ　Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：　δ＝４．１５　（２Ｈ，ｄ）　 、６．３−７．７　（５Ｈ，ｍ）。
実施例Ｐｉ（方法Ｆ） ３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オール。
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−プロペン酸メチル１４．４ｇ 　（０，０５５５ｍｏｌ）の無水ベンゼン（１００ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４ ２、１ｇ　（０，０５５３ｍｏｌ）の無水ベンゼン（８０ｍｌ）懸濁液に滴下し て加え、生成した混合物を窒素雰囲気下６０℃まで徐々に加熱する。温度を６０ 〜６５℃に１０分間維持し、次にその混合物を１２時間還流加熱する。得られた 混合物を水浴中で冷却して注意深く加水分解し、濾過し、無機物質をトルエンで 洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカのカラムクロマトグ ラフィ（溶離液二１／１ヘキサン／酢酸エチル）で精製する。
収量：９．８ｇ（７６％） Ｍ、Ｐ、：３８〜４０℃ ＩＩ　Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣ１，）　：　δ＝″２．８　（ＩＩ（、ｓ、　 Ｄ、Ｏで交換可能）、４．２５　（２Ｈ，ｄ）　、６．０−７．５　（５Ｈ，ｍ ）。
実施例Ｆ２とＦ３ 実施例ＰＩと類似の方法を用いて表■の化合物を得る。
表Ｖ 実施例Ｐ４　（方法Ｆ’） ３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オール。
水素化ジイソブチルアルミニウムをトルエンに溶解した１Ｍ溶液５６ｍ１　（０ ，０５６ｍｏｌ）を、３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−プロペ ン酸メチル７、２　ｇ　（０，０２７８ｍｏｌ）の無水エーテル（８４ｏ＋１） 懸濁液（０°Ｃに冷却）に、窒素雰囲気上演下して加える。得られた化合物を０ °Ｃで３０分間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌する。得られた混合物を水浴中 で冷却し次いでｅＮ　）ｌｔｓＯａで注意深く加水分解する。沈降させて分離を 行い、有機相を水で洗浄し、ＮａｔＳＯａで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ る。残留物をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：２／３ヘキサン／酢酸エチ ル）によって精製する。
収量：４．２ｇ（６５％） ’ＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩ、）　：　δ＝１．９５　（１）１．　ｓ、　 Ｄ＊０で交換可能）、４．２８　（２Ｈ，ｄ）　、　６．０−７．４　（５Ｈ， ｍ）。
実施例Ｆ５〜Ｆ９ 実施例Ｆ４に類似の方法を用いて表■の化合物を得る。
表■ 実施例Ｆ１０（方法Ｆ’） ３−フルオロ−３−（３−（）リフルオロメチル）フェニル〕−２−プロペンー １−オール。
３−フルオロ−３−（３−（）リフルオロメチル）フェニル〕−２−プロペン酸 （Ｅ　＋　２　）　２．５　ｇ　（０，０１０６＋ａｏｌ）含有のＴ）ＩＦ　２ ５＋ｎｌを、ＢＨｓ　−Ｍｅｓｓ錯体をトルエンに溶解した２Ｍ溶液６．５　ｍ ｌ　（０，０１３ｍｏｌ）に滴下して加え、１０℃まで冷却する。得られた混合 物を室温で２４時間撹拌する。ＢＨ，・ＭｅＪをトルエンに溶解して得た２Ｍ溶 液１．６ｍ１（０，００３ｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温でさらに３時間 撹拌する。
水冷水２５ｍ１を用いて注意深く加水分解を行う。エーテルで抽出し、抽出液を 水で洗浄し、硫酸塩で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物をシリカのク ロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ　：　４　／　１　）で精製する。０．４ｇの Ｅアルコール〔収率：１７％、’ＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，ＣＤＣＩＩ　：１．９　（ ＩＨ，ｓ）　、４．２　（２Ｈ，ｍ）　、５．７’（１）１．　ｄｔ、　Ｊ＋　 ＝１９．５Ｈｚ。
Ｊ　ｔ　＝７．５Ｈｚ）　、　７．１　７．９　（４８，ｍ）　）および０．３ ｇのＺアルコール〔収率：１３％、　’ＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，ＣＤＣｌ３：　１． ７　（ＩＨ，ｓ）　、４．４（２）１．　ｄｄ）　、　５．６５　（ＩＨ，ｄｔ 、Ｊ＋　＝３６Ｈｚ、Ｊ！　＝７．５Ｈ−）　、７．１−７．９　（４Ｈ，ｍ） を得る。
実施例Ｇ（方法Ｇ） ４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブテン−２−オール。
ＮａＢＨｔ　２．２５ｇ　（０，０５９９ｍｏｌ）を、４−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−ブテン−２−オン３９．２ｇ　（０，１８２ｍｏｌ）のエタノ ール（９００ｍｌ）による懸濁液に、室温で少しづつ添加し、次いでその混合物 を室温で一夜撹拌する。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解し、塩化メ チレンで抽出し、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で 蒸発させる。得られた生成物はそれ以上精製せずに次の段階で使用する。
収量：　３５．２ｇ　（８９％） ’ＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：　１．３５　（３Ｈ，ｄ）　、２．１ 　（ＩＨ，ブロードＳ）。
ＣＦ＊ＧＯＯＤで交換可能）　、４．２−４．７　（ＩＨ，ｍ）　、　６．２− ６．４　（２Ｈ。
ｍ）　、６．９−７．６　（３Ｈ，ｍ）。
実施例器（方法Ｈ） α−エチニル−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノール 。
臭化ビニルマグネシウムのＩＭ　Ｔ）ＩＦ溶液５２．６ｍｌ　（０，０５２釦ｏ １）を、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（実施例 Ｐにしたがって製造）　１０．１ｇ　（０，０５２昨ｏｆ）を無水ＴＨＦ　５３ ｍ１に溶解して得た溶液に、２５℃より低い温度下で滴下して加える。得られた 混合物を室温で２．５時間撹拌する。１０〜２０℃に冷却しながらＮＨ，ＣＩ飽 和水溶液を用いて加水分解を行う。エーテルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、Ｎ ａｔＳＯａで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発させる。
残留物をそれ以上精製せずに次の段階に使用する。
収量＋１１．６ｇ（定量的収量） ’ＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣ１，）　＋　Ｚ　３　（ＩＨ，ブロードＳ、Ｄ！ ０で交換可能）、４．７−６．５　（４１（、ｍ）　、６．８−８．０　（３ｔ （、ｍ）。
実施例Ｈ２〜Ｈ２７ 実施例日に類似の方法を用いて表■の化合物を得る。
表■ 実施例ｔｌ（方法ｌ） α−エチニル−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノール 。
ｌ−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゼン３６０　ｇ　（２，１９４ｍｏ ｌ）を無水ＴＨＦ　３．４１に溶解して得た溶液を窒素雰囲気下−７０℃に冷却 する。ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１．５０８１　（２，４１２ ｍｏｌ）を、−６７℃より低い温度を維持しながら７０分間かけて滴下して加え 、次にその混合物を一７０℃で３０分間撹拌する。次に一６０℃より低い温度を 維持しながら、アクロレイン１５４　ｍｌ　（２，３０５ｍｏｌ）を３０分間か けて滴下して加える。得られた混合物を一７０℃で３０分間撹拌する。その混合 物を室温に戻し、次に氷３．８ｋｇと濃硫酸３００　ｍｌの混合物中に注入する 。
エーテルで抽出しく３　Ｘ８００　ｍｌ）　、水で洗い（３ｘ　８００　ｍｌ） 、ＮａｔＳＯｉで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ次に蒸留する。
得られた重量：　４０８．６　ｇ　（収率＝８４％）Ｂ、　Ｐ、。、＝７０〜７ ３℃ Ｍ、　Ｐ、　＝４６〜４７℃ ＴＲ＝　ｕｏｌ（＝３３５０ｃｍ−’ ’ＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣ１，）　：　δ＝２．３５　（１）１．　Ｓ、Ｄ ｔＯで交換可能）、５．０−６．４　（４１（、ｍ）　、　７．０−７．８　（ ３）１．　ｍ）。
実施例１２〜１５ 実施例１１と類似の方法を用いて表■の化合物を得る。
表■ 実施例＋６（方法１’） ３−ブロモ−α−エチニル−２，６−シフルオロベンゼンメタノール。
ｎ−ブチルリチウムの１．６　Ｍヘキサン溶液１２１．１　ｍｌ　（０，１９４ ｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン２１．５ｇ　（０，２１２ｍｏｌ）を無水Ｔ ＨＦ　１９４　ｍｌに溶解して一１０℃に冷却した溶液に滴下して加える。その 混合物を窒素雰囲気下−１Ｈ℃で１０分間撹拌し、次に一７６℃に冷却し、１− ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン３７．４ｇ　（０，１９４＋ｎｏｌ）を無 水ＴＨＦ　２７０ｍ１に溶解して得た溶液を、−７０℃より低い温度で３０分間 かけて滴下して加える。得られた混合物を一７０℃で２分間撹拌し、次にアクロ レイン１４．７ｇ　（０，２１２ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ　３０ｍ目こ溶解して得 た溶液を、−６０℃より低い温度で１０分間かけて滴下して加える。得られた混 合物を一７０℃で３０分間撹拌し、次にその温度を０℃まで戻す。その混合物を 、氷３５０ｇと濃Ｈ＊５０４３！１ｏｎｌの混合物中に注入する。エーテルで抽 出し、水洗し、Ｎａｍ５Ｏ＋で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させ次いで蒸留する 。
得られた重量：２９ｇ（収率＝６０％）Ｂ、　Ｐ、。、＝８６〜８８℃ ’ＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：　６＝３．０　（ＩＨ，Ｓ、　Ｄ＊０ 　テ交換可能）。
４．９−６．５　Ｃ４Ｈ，ｍ）　、　６．５−７．６　（２）１．　ｍ）。
実施例１７ ３−ブロモ−α−エチニル−２，５，θ−トリフルオロベンゼンメタノール。
１−ブロモ−２，４，５−）リフルオロベンゼンを出発原料とすることを除いて 実施例Ｉ６と同様にして反応を行って標題の化合物を得た。
収率ニア４％ ’ＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣｌ２）　：　６＝３．５　（１）１．　ブＯＦｓ 、　ＣＦｓ　Ｃ００Ｄテ交換可能）　、　５．０−６．５　（４Ｈ，ｍ）　、　 ６．７−７．６　（１８，ｍ）。
実施例！８（方法Ｉ’） α−エチニル−２，３，５−トリフルオロベンゼンメタノール。
■−ブＯモー２．　３．　５−１−リフルオロベンゼン４．１　ｇ　（０，０１ ９４ｍ１）を無水エーテル５０ｍ１に溶解して得た溶液を窒素雰囲気下−７６℃ に冷却する。ｎ−ブチルリチウムの１．６　Ｍヘキサン溶液１２．１ｍ１（０， ０１９４ｍ１）を−７２℃より低い温度で１５分間かけて滴下して加える。
得られた混合物を一７３℃で２分間撹拌し、次にアクロレイン１．１５ｇ（０， ０２０５ｍｏｌ）を無水エーテル５ｍｌに溶解して得た溶液を滴下して加える。
得られた混合物を一７０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に戻す。
その混合物を水１００　ｇと濃ＨｔＳＯ＋　ｌｏｇの混合物中に注入する。ニー チルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａｇｓ（Ｌで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する 。得られた残留物は他の精製を行うことなく次の段階に使用する。
得られた重量：　３．１　ｇ　（収率＝８６％）’）Ｉ　Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（Ｃ ＤＣ１，）　：　δ＝３．５（ＩＨ，ブロードｓ、　ＣＦｓ　ＧＯＯＤで交換可 能）　、５．０−６．５　（４）１．　ｍ）　、６．５−７．３　（２Ｈ，ｍ） 。
実施例Ｊ（方法Ｊ） ４−ブロモ−１−フルオロ−２−（１−プロペニル）ベンゼン（Ｅ＋Ｚ） エチルトリフェニルホスホニウムプロミド１６．５ｇ　（０，０４４ｍｏｌ）と 無水ＴＨＦ　３８７　ｍｌの混合物を窒素雰囲気下−５０℃まで冷却する。ｎ− ブチルリチウムの１．６　Ｍヘキサン溶液２７．８ｍｌ　（０，０４４ｔｏｏｌ ）を滴下して加える。得られた混合物を０℃に戻し次いで０℃で１時間撹拌する 。その混合物を一３０℃に冷却し、次に５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデ ヒド８．８　ｇ　（０，０４３３＋ｎｏｌ）を無水Ｔ）ＩＦ　４３ｍ１に溶解し て調製した溶液を滴下して加える。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで ４０℃で２時間撹拌する。濾過を行い次いで濾液を減圧下蒸発させる。
残留物をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：　１０／１ヘキサン／酢酸エチ ル）によって精製する。
収量＋４．１ｇ（４５％） ’ＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣｌ２）　：　１．６　２．１　（３Ｌ　ｍ）　、 ５．５　６．５　（２）１゜ｍ）　、６．５−７．７　（３１（、ｍ）　（Ｅと Ｚの異性体の混合物）。
実施例Ｋ（方法Ｋ） （Ｅ）−４−ブロモ−１−フルオロ−２−（ｌ−プロペニル）ベンゼン。
上記のＥ＋Ｚ異性体４．１　ｇ　（０，０１９ｍｏｌ）、ヘキサン３５０　ｍｌ およびヨウ素０．１　ｇの混合物を室温で５日間撹拌する。ＮａＨＣＯ，水溶液 で洗浄し、次にチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗い、次に水で洗浄する。
ＮａＪＯ＋で乾燥し、濾過し次いで減圧下で蒸発させる。残留物はその外の精製 を行わずに次の段階で使用する。
収量＋３．９ｇ（９５％） ’ＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：　１．８５　（３１（、ｄ）　、６． ０　８．０　（５）１．　ｍ）。
実施例しく方法Ｌ） ３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−プロペン酸メチル ４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド１９．３ｇ　（０，０９５ｍｏｌ） （米国特許第３．９０４．６５４号にしたがって製造）、マロン酸１５．１ｇ（ ０，１４５ｍｏｌ）、ピリジン４５＋ｎｌ、およびピペリジン１．２１１１の混 合物を３時間還流加熱する。得られた混合物を水６００１ｌＩｌ中に注入し、次 いで濃塩酸で酸性にする。
得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し次に減圧下で乾燥する。
収量：　１７．２ｇ　（７３％） Ｍ、　Ｐ、　＝１９８〜２００℃ ｌＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ｄｉ−ＤＭＳＯ）　：　６．５５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　 ＝１８Ｈｚ）　、　７．２５−８．０（４Ｈ，ｍ）　、　１２．５　（ＩＨ，ｓ 、　ＣＦｚ　Ｃ００Ｄで交換可能）。
得られた３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−プロペン酸１７．１ 　ｇ　（０，０６９８ｍｏｌ）を、メタノール２５０　ｍｌと濃硫酸０．５＋ｎ ｌ中に溶解して１２時間還流加熱する。減圧下蒸発させ、残留物をシリカのクロ マトグラフィー（溶離液：ｌ／１ヘキサン／酢酸エヂル）で精製する。
収量＋　１４．７ｇ　（８１％） Ｍ、　Ｐ、　＝６３〜６５℃ ’ＨＮ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：　３．７７　（３８，ｓ）　、６．４５　 （１）１．　ｄ、　Ｊ＝１７）１ｚ）　、７．１−７．５　（３Ｈ，ｍ）　、７ ．７　（１８，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。
実施例Ｍ（方法Ｍ） ３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチル。
２．４−ジクロロベンズアルデヒド２２．４ｇ　（０，１２８＋ｎｏｌ）、　Ｔ ＨＦ２、Ｏｍｌおよび２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロペン酸エチル ５２．５ｇ　（０，１４４ｍｏｌ）　（Ｉｓｌｅｒら、Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｔ　 Ａｃｔａ、　４０巻。
１２４２頁、　１９５７年にしたがって製造）の混合物を７時間還流加熱する。
ＴＦＩＦを減圧下で蒸発させ、その残留物をエーテル７００　ｍｌに溶解し、濾 過して固体をエーテルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を蒸留する。
得られた重量：３１．３ｇ（収率＝９４％）日、　Ｐ、。　５−−１．　＝　１ １５　〜１２０　℃ｌＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣ１１）　：１．３　（３Ｈ， ｔ）、１．９　（３Ｈ，ｄ）、　４．２（２Ｈ，Ｑ）　、　７．０−７．６　（ ４Ｈ，ｍ）。
実施例Ｍ２　（方法Ｍ’） ２−フルオロ−３−（３−（）リフルオロメチル）フェニル〕−２−プロペン酸 エチル（Ｅ＋Ｚ）。
油中６０％懸濁液の水素化ナトリウム１．７　ｇ　（０，０４２５＋＋＋ｏｌ） を、（ジェトキシホスホリル）フルオロ酢酸エチル（Ｅ、　１ｌｌｌｋｉｋおよ びＭ。
１ｍｂｅａｕｘ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　８６１頁、　１９８９年にしたがっ て製造）１０．１ｇ（０，０４１７ｍｏ　ｌ）の１，２−ジメトキシエタン８抛 ｌによる溶液中に、１０分間かけて少しづつ添加する。なおその温度は３５℃よ り低い温度に維持する。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３−（ トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド６、９　ｇ　（０，０３９６ｍ＋０１） を滴下して加え、得られた化合物を４時間還流加熱する。その混合物を水中に注 入し、エーテルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ１ＳＯａで乾燥し、濾過し、エーテ ルを減圧下で蒸発させる。得られた残留物（１０，３ｇ、定量的収量）は、その 外の精製を行うことなく次の段階で使用する。
’ＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣ１＊）　：　１．０　１．６　（３ｔ（、ｍ）　 、　３．９　４．６　（２Ｈ。
ｍ）　、６．５−８．０　（５Ｂ、　ｍ）。
実施例Ｍ３ ２−フルオロ−３−〔２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル〕− ２−プロペン酸エチル（Ｅ　＋　Ｚ）。
２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（それ自体ヨーロ ッパ特許第２２５．１７５号にしたがって得た）を出発物質として用いること以 外実施例Ｍ２と同様の反応を実施して標題の化合物を得る。
収率：９８％ ’ＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：　１．０　１．６　（３Ｈ，ｍ）　、 ４．０　４．５　（２８゜ｍ）　、６．５−８．２　（４８，ｍ）。
実施例Ｎｌ（方法Ｎ） ３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−プロペン酸メチル。
１、　３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（Ｃａｎｎｏｎｌ　ｄｅ　Ｄｅｇｉ ｏｒｇｉおよびＥ、　Ｖ、　Ｚａｐｐｉ、＾ｎａｌｅｓ　ａｓｏｃ、　ｑｕｉｍ 、　ａｒｇｅｎｔｌｎａ、　２８巻、７２頁。
１９４０年）　（Ｃ，Ａ、　３４６５９３”）にしたがって製造）　５．１　ｇ 　（０，０２ｍｏｌ）、アクリル酸メチル２．２　ｍｌ　（０，０２５＋＋＋ｏ ｌ）、トリエチルアミン１０ｍ１．酢酸パラジウム０．０４４　ｇ　（０，００ ２ｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン０．２０８　ｇ　（０，０００８ｍ ｏｌ）の混合物を、密閉容器中でマグネチックスタラーで撹拌しながら、１００ ℃で２４時間加熱する。冷却し、ＩＮ　ＨＣｌ中に注入し、エーテルで抽出し、 水で洗浄し、Ｎａｍ５Ｏｓで乾熾し、濾過し、次いで減圧下で蒸発させる。残留 物をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：２／ｌヘキサン／酢酸エチル）で精 製する。
収量：２．７ｇ（５１％） Ｍ、Ｐ、＝９５〜９６℃ ’ＨＮ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１１）　：　３．７７　（３Ｈ，ｓ）　、６．３５　 （１８，ｄ、Ｊ＝１５Ｈ２）　、６．９５−７．７　（４１（、ｍ）。
実施例Ｎ２ ３−〔４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−プロペン酸メ チル。
４−プロそ−１−クロロ−２−トリフルオロメチル〕−ベンゼンを出発物質とし て用いることを除いて実施例Ｎｌと同じ反応を実施することによって、３−〔４ −クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−プロペン酸メチルが得 られる。
収率ニア４％ Ｍ、　Ｐ、＝７１〜７３℃ ’Ｉ　Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：　３．７７　（３１１，ｓ）　、６ ．４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）　、７．１−７．９　（４）１．　ｍ）。
実施例Ｐ（方法Ｐ） ２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド。
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（Ｇ。
Ｃ，Ｆｉｎｇｅｒら、Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍｅ、、　４３０頁、　１９６５年にし たがつて製造）１８４ｇ　（０，０９８８＋＋＋ｏｌ）、　９０％ギ酸３９Ｂ　 ｍｌ、水２９６　ｍｌ、およびラネーニッケル１７．５ｇの混合物を、５時間還 流加熱し次いで一夜静置する。
その混合物を水２．５１中に注入し、次に塩化メチレンで抽出を行う（１１で１ 回および５００　ｍｌで２回）。濾過し、水で洗浄し、５ａｔｓＯ４で乾燥し、 濾過し次いで蒸留を行う。
収量：　１０．１ｇ　（５３％） Ｂ、Ｐ、＋４　＝７０〜７２℃ ＩＲ：　Ｙｔ−０＝　１６８０ｃｍ−’’ＨＮ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｇ）　：　 ７．０−８．３　（３８，ｍ）　、１０．２５（１１，ｓ）。
実施例Ｑｌ（Ｑ法） ５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド。
４−ブロモ−２−ブロモメチル−！−フルオロベンゼン（Ｇ、　Ｂ。
５ｔｏｋｋｅｙ、　Ａ、　Ｖｌ、　Ａｌｂｅｒｔｉら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ ｔ、　２９巻、１７０頁、１９８６年にしたがって調製）　７９．５ｇ　（０， ２９６ｍｏｌ）、酢酸１２６　ｍｌ、ヘキサメチレンテトラミン８２．７ｇ　（ ０，５９ｍｏｌ）、および水１２６　ｉ＋１の混合物を２時間還流加熱する。得 られた混合物を９０℃まで冷却し、濃塩酸９９．５ｆｆｉ１を添加し、その混合 物を３０分間還流加熱する。冷却し、エーテルで抽出し、水で洗い、ＮａＨＣＯ ｓ水溶液で洗浄し、水で洗い、Ｎ＆嘗ＳＣｈで乾燥し、濾過し次いで減圧下で蒸 発させる。残留物をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：１Ｇ／１ヘキサン／ 酢酸エチル）で精製する。
収量：２３．６ｇ　（３９％） ’ＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：　６．８　８．１　（３８，ｍ）　、 １０．３（ＩＨ，ｓ）。
実施例Ｑ２ ３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド。
３−ブロモ−３−ブロモメチル−２−フルオロベンゼンから出発することを除い て実施例Ｑｌと同じ反応を実施して標題の化合物を得た。
収率：５９％ ’Ｉ　Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩｇ）　：　６．８−８．０　（３Ｈ，ｍ）　 、　１０．３　（ＩＨ，ｓ）。
実施例Ｒ（方法Ｒ） ｌ−ブロモ−３−ブロモメチル−２−フルオロベンゼン。
１−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゼン（Ｍ、　Ｓ、　ＮｅｗＩｎおよ びＲ，Ｋａｎｎｉｎ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　４１巻、　３３５６頁 、　１９７６年にしたがって製造）から出発することを除いて実施例Ｅにしたが い、２０■■Ｈｇで蒸留して最終製品を得た。
収率：６６％ Ｂ、Ｐ、ｔ。＝９５〜１０５℃ ’ＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：４．４　（２８，ｓ）　、　６．６　 ７．６　（３Ｈ，ｍ）。
実施例Ｓ（方法５） ３−フルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−プロペン酸 （Ｅ＋Ｚ）。
無水ＴＨＦ　１９０　ｗ＋１と無水エーテル４８Ｉ１１の混合物を窒素雰囲気下 −８０℃に冷却する。１．１−ジフルオロエチレンを、５．２　ｇ　（０，０７ ９６ｔｏｏｌ）が吸収されるまで散布する。得られた混合物を一１１５℃まで冷 却し、次いでシクロヘキサンによる５ｅｃ−ブチルリチウムの１．４　Ｍ溶液５ ４．７＋ｎｌ　（０，０７６５ｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加える。得ら れた混合物を一１００℃にて１０分間反応させる。その混合物を一１０５℃まで 冷却し、二酸化炭素ガスの散布を一１０５℃にて２０分間行い、次にその混合物 を一１１０℃で１５分間反応させる。次に窒素流の散布を行って室温まで戻し、 次いで混合物を、窒素散布を行いながら１０℃で１時間放置する。混合物を再び 一７５℃まで冷却して、３−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムプロ ミドの溶液〔３−プロモー１−（トリフルオロメチル）ベンゼン３９．４ｇ　（ ０，１７５ｍｏｌ）、マグネシウム３．９　ｇ　（０，１６０ｍｏｌ）、無水エ ーテル１２０　ｍＬおよびヨウ素の結晶１個から製造〕を滴下して加え、次いで その混合物を一４０℃で１時間反応させる。６Ｎ硫酸をゆっくり加えて加水分解 を行い、次にエーテルで抽出し、水で洗い、ＮａｔＳＯ＋で乾燥し、濾過し、次 いで減圧下で蒸発させる。残留物をエーテルに溶解し、ＮａＨＣＯ＊水溶液で抽 出する。水性相を６Ｎ　）ＩＣＩで酸性にしてＣＨｌｅｌ、で抽出する。ＮＩＬ ！ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られたＥ＋Ｚの異性体混合 物はその外の精製を行うことな（、次の段階（ＦＩＯ）で使用する。
得られた重量：２．５ｇ（収率：１３９６）’ＨＮ、　Ｍ、　Ｒ，Ｃｄ＠−ＤＭ ＳＯ）　：　５．８−６．８　（ＩＨ，ｍ）、　７．５−８．２　（４Ｈ。
ｍ）　、　１２．５　（ＩＨ，ブロードｓ、　ＣＦｓ　ＧＯＯＤテ交換可能）。
実施例Ｔ（方法Ｔ） （Ｅ）−３−Ｃ３−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−プ ロペニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸ナトリウム。
水３１℃皿およびエタノール６０ｍ１による、ペレット（９７％）としての水酸 化ナトリウム１．５２ｇ　（０，０３６９ｔｏｏｌ）１７）溶液を、（Ｅ）−３ −（３−〔２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−プロペ ニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酸１５ｇ　（０，０３ ６５ｍｏｌ）をエタノール６００　ｍｌに溶解して得た溶液に添加する。得られ た混合物を室温で１５分間撹拌し次いで減圧下で蒸発させる。残留物を無水エー テル中ですり潰し、濾過し、無水エーテルで洗浄し、減圧下７０℃で５時間乾燥 し、次いでイソプロパツールから再結晶する。
得られた重量：Ｉ４．２ｇ（収率：８９％）Ｍ、　Ｐ、　＝１７０〜１７５℃ 元素分析結果：　ＣｔｏＨ＋５ＦｔＮｓＮａＯｓ　（Ｍ＝４２８．３１７）０％ 　Ｈ％　Ｆ％　Ｎ％　Ｎａ％ 計算値　５６．０８　３．０６　１７．７４　６．５４　５．３７実測値　５６ ．０８　２．８５　１７．６９　６．６６　５．４４’ＩＮ、　Ｍ、　Ｒ，：３ ．６　（２Ｎ、ｓ）、　４．８−５．０　（２Ｈ，ｍ）、６．６−６．７５　（ ２Ｈ，ｍ）　、　７．０−８．３　（７Ｈ，ｍ）。
手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 ＰＣＴ／ＦＲ９２１００９２０ ２発明の名称 ３．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−１−７タラジン酢酸 類とその誘導体、それらの製造およびそれらを含有する医薬３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　リファ、リョンネーズ　アンデュストリエルファルマシシューティク ４代理人 住所　〒１０５　東京都港区虎ノ門−丁目８番ｌＯ号　静光虎ノ門ビル明細書、 請求の範ｉ及び契約書の翻訳文の浄書（内容に変更なし）８、添付書類の目録 明細書、請求の範囲及び契約書の翻訳文　各１通フロントページの続き （５１）　［ｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５０ 　ＡＥＤ　９４５４−４ＣＣＯ７Ｃ２２１０４９２８０−４Ｈ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、Ｃ３，ＦＩ、ＨＵ。
ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　Ｒ Ｏ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＳＩ （７２）発明者　デュルバン、フィリップフランス国、エフ−６９１００ビルー ルバンヌ、リュ　ボールーベルレン、８３ （７２）発明者　ゲリエール、ダニエルフランス国、エフ−６９２３０サンージ ェニーラバル、ルート　ドウ　シャーリ− ３５、し　ジャルダン　ドウ　ジェニ　。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、同一もしくは異なり、水素原子、ハロゲン原 子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し；Ｒ４とＲ５は、同一もしくは異なり、水 素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ １−Ｃ４アルキル基およびトリフルオロメチル基から選択される１〜５個の置換 基で置換されたフェニル基、またはＮ，ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘ テロ原子を含む３〜１０個の原子を有し、そしてハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アル キル基およびトリフルオロメチル基から選択される１〜５個の置換基で任意に置 換された複素環基を表し；Ｒ６はヒドロキシル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基 を表し；Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基または Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基を表す）で表される３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３ −（２−プロペニル）−１−フタラジン酢酸とその誘導体、ならびにそれらの医 薬として許容される塩。
  2. ２．Ｒ７が水素原子を表す請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｒ６がＯＨまたはＯＣ２Ｈ５を表す請求項１記載の化合物。
  4. ４．Ｒ１，Ｒ２およびＲ３がＨ，ＣＦ３またはＦを表す請求項１記載の化合物。
  5. ５．Ｒ４とＲ５のうちの一方が、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキ ル基およびトリフルオロメチル基から選択される１〜５個の置換基で置換された フェニル基、またはＮ，ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む ３〜１０個の原子を有し、そしてハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびト リフルオロメチル基から選択される１〜５個の置換基で任意に置換された複素環 基を表し；Ｒ４とＲ５の他方が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表す請求項１記 載の化合物。
  6. ６．Ｒ４まＲ５がチエニル基を表し、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基 によって任意に置換されている請求項１記載の化合物。
  7. ７．（Ｅ）−３−〔３−〔２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル 〕−２−プロペニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸； （Ｚ）−３−〔２−フルオロ−３−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕− ２−プロペニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸； （Ｅ）−３−〔３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−２−プロペニル〕 −３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸： （Ｅ）−３−〔３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−２−プロペニル〕 −３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸； （Ｅ）−３−〔３−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−プロペ ニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸； （Ｅ）−３−〔３−（２，６−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニ ル〕−２−プロペニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸 ； （Ｅ）−３−〔３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−２−プロペ ニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸；および （Ｚ）−３−〔２−フルオロ−３−〔２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル ）フェニル〕−２−プロペニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラ ジン酢酸； から選択される請求項１記載の化合物。
  8. ８．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、同一もしくは異なり、水素原子、ハロゲン原 子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し；Ｒ４とＲ５は、同一もしくは異なり、水 素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ １−Ｃ４アルキル基およびトリフルオロメチル基から選択される１〜５個の置換 されたフェニル基、またはＮ，ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子 を含む３〜１０個の原子を有し、そしてハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基お よびトリフルオロメチル基から選択される１〜５個の置換基で任意に置換された 複素環基を表し；Ｒ６はヒドロキシル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表し； Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ ４アルコキシ基を表す）で表される３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（２− プロペニル）−１−フタラジン酢酸とその誘導体、ならびにそれらの医薬として 許容される塩の製造方法であって；式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ６はアルコキシ基であり、Ｒ ７は前記定義に同じである）で表される化合物を、式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およ びＲ６は前記定義と同じであり、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素の原子である ）で表されるハロゲン化物で、塩基の存在下において処理し、およびＲ６がアル コキシ基である式Ｉの化合物は次いで加水分解してＲ６がＯＨ基である式Ｉの化 合物を得ることからなる製造方法。
  9. ９．式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およ びＲ５は請求項１に示す意味と同じでありおよびＨａｌは塩素、臭素またはヨウ 素の原子である）で表される、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物を製 造する際の中間体。
  10. １０．活性成分として、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物の一つを含 有する医薬組成物。
  11. １１．アルドースレダクターゼを阻害するのを目的とする医薬を製造するための 、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
  12. １２．糖尿病の白内障、網膜症、神経障害または腎症を治療するのを目的とする 医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
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