FR2572070A1

FR2572070A1 - Derives de la chalcone utiles en therapeutique

Info

Publication number: FR2572070A1
Application number: FR8515924A
Authority: FR
Inventors: Anthony Edward Vanstone; Graham Kenneth Maile; Lynn Kivanch Nalbantoglu
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1984-10-19
Filing date: 1985-10-17
Publication date: 1986-04-25
Also published as: GB8426424D0; IT8567881A0; GB2165841B; GB8523846D0; US4656305A; JPS61100547A; USRE33109E; IT1185828B; GB2165841A; FR2572070B1; DE3537207A1

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DES DERIVES DE LA CHALCONE DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) ET (CF DESSIN DANS BOPI) OU R EST UN GROUPE HYDROXYLE, ACIDE CARBOXYLIQUE OU ACIDE SULFONIQUE OU UN RADICAL CARBOXYALKOXY OU SULFOALKOXY, R EST UN RADICAL HYDROXARBONYLOXY ALIPHATIQUE NON SATURE, A CHAINE DROITE OU RAMIFIE, R EST UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPEMENT HYDROXYLE OU UN RADICAL ALKOXY, R EST UN RADICAL ALKYLE, HYDROXYALKYLE, ALKOXY, CARBOXYALKOXY, SULFOALKOXY OU CARBOXYALKYLCARBONYLOXY-ALKYL OU UN GROUPEMENT ACIDE CARBOXYLIQUE OU ACIDE SULFONIQUE, ET R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE, A CONDITION QUE LES COMPOSES DE FORMULE GENERALE IIA CONTIENNENT TOUJOURS AU MOINS UN GROUPEMENT ACIDE CARBOXYLIQUE OU ACIDE SULFONIQUE; ET LES SELS INORGANIQUES ET ORGANIQUES NON TOXIQUES DE CES COMPOSES CONTENANT AU MOINS UN GROUPEMENT ACIDE CARBOXYLIQUE OU ACIDE SULFONIQUE. LA PRESENTE INVENTION CONCERNE EGALEMENT UN PROCEDE DE PREPARATION DES DERIVES DE LA CHALCONE AINSI QUE DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT.

Description

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DERIVES DE LA CHALCONE UTILES EN THERAPEUTIQUE

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la chalcone (ou

benzalacétophénone) utiles en thérapeutique et leur préparation.

Dans notre précédente demande de Brevet français n 78.06279, ont été décrits et revendiqués des dérivés de la chalcone de formule générale:

RI RI'

R' OS' CO-CH=CH--<7 (la)

R'2 R4À

et CO

R1,C R3

CO-H2- 4H_ 3 (Ib) R' o R est un groupement hydroxyle, acide carboxylique ou acide sulfonique ou

un radical carboxyalkoxy ou sulfoalkoxy, R' et R' 3, qui peuvent être sembla-

2 3'qipvetteseba

bles ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des groupe-

ments hydroxyle ou des radicaux alkoxy, et R4 est un radical alkyle, hydroxy-

aikyle, alkoxy, carboxyalkoxy, sulfoalkoxy ou carboxyalkylcarbonyloxyalkyle ou un groupement acide carboxylique, ou acide sulfonique, à condition que les composés de formule générale (Ia) contiennent toujours au moins un groupement

acide carboxylique ou acide sulfonique; et les sels inorganiques ou organi-

ques non-toxiques de ces composés contenant au moins un groupement acide

carboxylique ou acide sulfonique.

De plus, le brevet britannique n 1.523.241 décrit et revendique des dérivés de la chalcone de formule générale: X2 X' CO-CH=CH t X3

OCH2COOH

i 2 3 o un ou deux des termes X1, X et X est (sont) le 3-méthyl-2butényloxy ( isoprenyloxy) et l'autre est (sont) l'hydrogène. Ces composés sont dits avoir 24 une action contre les ulcères gastriques et duodénaux, le composé dit le plus

2 2572070

actif étant la 2'-carboxymethoxy-4,4'-bis-(3-méthyl-2-butényloxy)chalcone (=

1-(4-isoprényloxy-2-carboxyméthoxyphényl)-3-(4-isoprényloxyphényl)-prop-2en-

1-one). Dans un développement complémentaire de notre précédente invention, nous avons maintenant découvert que les composés selon les formules (Ia) et (lb)

susmentionnées, dans lesquelles R'2 est un radical hydrocarbonyloxy aliphati-

que non saturé, à chaîne droite ou ramifié, ont une action thérapeutique, par exemple dans le traitement de conditions inflammatoires et allergiques et dans le traitement de conditions ulcéreuses du trajet gastro-intestinal,

ainsi qu'une bonne action analgésique.

Ainsi, les dérivés nouveaux de la chalcone selon la présente invention sont des composés de formule générale: R5 R1 IbC CO-CH=CH 3ff (IIa)

2 4

et R5 ' co CO-CH -CH -j - A}-Co-.-Ca2-C t '> (IIb) R2 o R est un groupement hydroxyle, acide carboxylique ou acide sulfonique ou un radical carboxyalkoxy ou sulfoalkoxy, R est un radical hydrocarbonyloxy

aliphatique non saturé, à chaîne droite ou ramifié, R3 est un atome d'hydro-

gène, un groupement hydroxyle ou un radical alkoxy, R4 est un radical alkyle,

hydroxyalkyle, alkoxy, carboxyalkoxy, sulfoalkoxy ou carboxyalkylcarbonyloxy-

alkyle ou un groupement acide carboxylique ou acide sulfonique, et R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, à condition que les composés de formule générale (IIa) contiennent toujours au moins un groupement acide carboxylique ou acide sulfonique; et les sels inorganiques et organiques non toxiques de ces composés contenant au moins un groupement acide carboxylique ou acide sulfonique. Il est vraisemblable que la double liaison éthylénique des nouveaux

dérivés (IIa) de la chalcone est sous la forme trans la-plus stable thermody-

namiquement.

Les radicaux carboxyalkoxy et sulfoxyalkoxy R1 et R4 ont de préférence pour formules générales:

-0 --- CH2 - COOH-

2 n ou 34 - ( CH12)n S03H

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dans lesquelles n est un nombre entier égal ou supérieur à i et est de préfé-

rence 1 à 3. Dans le cas de RI, c'est en particulier de préférence un radical carboxyméthoxy. Lorsque R5 est un atome d'halogène, celui-ci peut être un atome de

chlore, de fluor, de brome ou d'iode.

Le susbstituant R2 contient de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone et

peut contenir une ou plusieurs double(s) et/ou triple(s) liaisons, les radi-

caux isoprényloxy, prop-2-ênyloxy et propargyloxy étant particulièrement préférés. Les radicaux alkyle, hydroxyalkyle et alkoxy constituant ou formant une

partie des substituants dans les nouveaux composés selon la présente inven-

tion contiennent de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone et plus préféra-

blement jusqu'à 3 atomes de carbone.

Les nouveaux composés selon la présente invention peuvent être préparés, par exemple, en condensant un dérivé de l'acetophénone de formule générale: R5 R1 t _V CO - CH3 (III) R2X o R1, R2 et R5 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un aldéhyde de formule générale:

OHC (IV)

(IV)

o R3 et R4 ont les mêmes significations que ci-dessus.

Cette réaction de condensation est de préférence effectuée en présence d'une base forte, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, en milieu aqueux

ou organique aqueux.

La réaction peut être effectuée à une température comprise entre la

température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel.

Lorsqu'on obtient un produit dans lequel R4 est un radical hydroxyalky-

le, ce produit peut, si on le désire, être ensuite mis en réaction avec un dérivé réactionnel approprié d'un acide alkane-dicarboxylique, pour donner le

composé carboxyalkylcarbonyloxyalkyle correspondant.

Lorsque R4 est un groupement carboxyle en position ortho, le produit peut, si on le désire, être ensuite lactonisé pour donner un composé de

formule générale (IIb).

Puisque le produit obtenu contient au moins un groupement acide carboxy-

lique ou sulfonique libre, il peut, si on le désire, être ensuite mis en réaction avec une base organique ou inorganique non toxique pour donner le

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sel correspondant. Les bases inorganiques préférées comprennent les composés basiques des métaux alcalins et alcalino-terreux, tels le carbonate et l'hydrate (= hydroxyde) de sodium, de potassium et de calcium, et les bases

organiques préférées comprennent les mono-, di- et trialkylamines.

La présente invention porte aussi sur des compositions pharmaceutiques contenant au moins un des nouveaux composés, en mixtion avec un diluant ou un

support pharmaceutique oide ou liquide.

Des tests pharmacologiques ont été effectués pour démontrer les propriétés avantageuses des nouveaux composés selon l'invention, par rapport à deux composés connus ayant des structures chimiquement similaires. Les composés suivants ont été utilisés:

Composé A: 1-(4-isoprényloxy-2-carboxyméthoxyphényl)-3-(4-isoprényl-

oxyphényl)-prop-2-en-1-one (selon le brevet britannique n 1.523.241);

Composé B: 1-(4-carboxyméthoxyphényl)-3-(4-carboxyphényl)-prop-2-en-

1-one (selon la demande de brevet français n 78.06279);

Composé C: 1-(4-isoprényloxy-2-carboxyméthoxyphényl)-3-(4-carboxy-

phényl)-prop-2-en-1-one (selon la présente invention;

Exemple 1);

Composé D: 1-(2-carboxyméthoxy-4-isoprényloxyphényl)-3-(4-carboxymé-

thoxyphényl)-prop-2-en-1-one (selon la présente inven-

tion; Exemple 2);

Composé E: 1-(2-carboxyméthoxy-4-isoprényloxyphényl)-3-(4-carboxymé-

thoxy-3-méthoxyphényl)-prop-2-en-1-one (selon la présente invention; Exemple 3);

Composé F: 1-(4-isoprényloxy-2-carboxyméthoxyphényl)-3-(3-carboxy-

phényl)-prop-2-en-l-one (selon la présente invention;

Exemple 4).

A. Action anti-ulcéreuse Méthode: nécrose gastrique du rat induite par l'éthanol; modification

de A. Robert et al., Gastroenterol., 77, 433-443, 1979.

composé dose orale longueur de 1' érosion inhibition comparée longueur de l'érosion inhibition comparée l I(mg/kg)(mm) moyenne, min et max avec le contr8le (%) imm) moyenne, min et max avec le contr8le (%)

_ _ _I_ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ I

contr8le _ 106 I - 10,0 (mucilage (29 - 175) (5,4 - 13,2) d'amidon)

A 70 68 36 7,6 24

(3 - 167) (1,7 - 12,9)

A* 280 54 49 6,7 33

(5 - 122) (2,1 - 11,0)

u.n

C 70 27 75 4,8 52

(6 - 112) (2,4 - 10,6)

D* 70 21 80 4,3 57

(6 - 37) (2,3 - 6,0)

|E* 70 45 58 6.8 32

(10 - 75) (3.1 - 8.7)

i moj F* 70 31 71 5.0 50 -n {'l (7 - 112) (2.6 - 10.6) r

{ 0C

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Résultats de deux expériences distinctes.

Nombre d'animaux (n): * n = 8, autrement n = 16. Composés véhicule ou de contr8le administrés 15 minutes avant l'administration orale de 1 ml

d'éthanol par rat. Tous les rats ont été sacrifiés 1 heure après l'adminis-

tration d'éthanol.

Action anti-ulcéreuse Méthode: lésions gastriques du rat induites par l'éthanol, B.Y.C. Wan

et S. Gottfried, J. Pharm. Pharmacol., 1985, 37 (sous presse).

I0 composé dose orale inhibition (mg/kg) (%)

A 70 50

B 70 71

C 70 88

B. Action anti-inflammatoire: oedème du rat par le dextrane composé dose orale inhibition (mg/kg) (%)

B 200 21

C 200 47

C. Action anti-inflammatoire: oedème du rat par l'urate de sodium composé dose orale inhibition (mg/kg) (Z)

B 100 45

C 100 58

D. Action analgésique: contorsions de la souris dues à l'acide acétique

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composé dose orale inhibition (mg/kg) (%)

B 100 48

C 100 64

E. Hyperalgésie chez le rat par le carrageenan composé dose orale inhibition (mg/kg) (%)

B 100 64

C 100 103

F. Inhibition de la 15-OH déhydrogénase prostaglandine de la muqueuse gastrique du rat I1 s'agit d'un test sur l'activité anti-ulcéreuse potentielle (cf.

Muramatsu et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 2629-2633).

composé inhibition de l'activité enzymatique (%)

-- - 4 - - -- - - -- - --- - - -- - -

104 M 103 M

A 14 44

B 12 54

C 34 84

Les résultats de tous les tests ci-dessus démontrent clairement la supé-

riorité du composé C selon la présente invention par comparaison aux composés similaires mais connus A et B. Les exemples qui suivent sont donnés à titre d'illustration de la

présente invention.

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Exemple I. 1-(4-isoprényloxy-2-carboxyméthoxyphényl)-3-(4-carboxyphé-

nyl)-prop-2-en-1-one a) 74 ml d'isoprène sont mélangés à 80 ml d'acide hydrobromique à 45 % dans de l'acide acétique concentré, en réfrigérant extérieurement avec de la glace. Le mélange est maintenu 48 heures à 4 C puis versé dans de l'eau

glacée. Le pro*it de récuion esc minutieusement extrait à l'éther diéthyli-

que et l'extrait é -tê,st lavé avec une solution aqueuse à 3 Z en poids de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que tout l'acide acétique ait disparu. Après séchage au chlorure de calcium anhydre, le bromure d'isoprényle formé est chassé par distillation; point d'ébullition 52-54 C/20 mm Hg, rendement ,2 g. Le point d'ébullition et le spectre infra-rouge du produit sont en

accord avec la littérature. Le spectre de RMN (CDC13) confirme la structure.

b) On agite magnétiquement un mélange de 11 g de carbonate de potassium, 10 g de 2,4-dihydroxyacétophénone, 9 ml de bromure d'isoprényle et 200 ml d'acétone anhydre à température ambiante pendant 5 heures, après quoi une chromatographie en couche mince indique que la réaction est totale (solvant utilisé pour la CCM: éther de pétrole / éther diéthylique / acétone, rapport

volumique: v/v/v = 8/1/1). Le mélange est filtré et le carbonate de potas-

sium récolté est lavé soigneusement à l'acétone. La solution acétonée est

concentrée sous un faible volume, on ajoute de l'éther diéthylique, la solu-

tion est filtrée et reconcentrée. On ajoute de l'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60'C) et le mélange est laissé à 4VC pour permettre sa

cristallisation. Une première formation de 8,4 g de 4-isoprényloxy-2hydroxy-

acétophénone est obtenue, puis une seconde formation de 1,4 g. Une chromato-

graphie en couche mince indique que les deux formations possèdent un degré de pureté supérieur à 99 % (point de fusion: 40-42 C). Le spectre de RMN

confirme la structure attendue.

c) On agite un mélange de 10,2 g de 4-isoprényloxy-2-hydroxyacétophéno-

ne, 3,3 g d'hydroxyde de potassium et 100 ml d'acétone anhydre pendant 30

minutes à température ambiante; on ajoute goutte à goutte 5,3 ml de bromo-

acétate d'éthyle et le mélange réactionnel est alors agité pendant 5 heures à température ambiante. Une chromatographie en couche mince (éther de pétrole (point d'ébullition 60-80 C) / éther diéthylique / acétone, v/v/v = 8/1/1) indique que la réaction est totale. Le mélange réactionnel est filtré et le

solide récupéré par filtration est lavé à l'acétone. On ajoute de l'éther di-

éthylique au filtrat et l'on fait suivre par un traitement au charbon déco-

lorant. On enlève la plupart du solvant puis on ajoute de l'éther de pétrole

(point d'ébullition 40-60 C) et on obtient 8,1 g de 4-isoprényloxy-2carbo-

éthoxyméthoxyacétophénone sous forme cristalline (point de fusion 59-60 C) .

Une chromatographie en couche mince indique que le produit possède un degré

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de pureté supérieur à 99 %. Le spectre de RMN confirme la structure.

d) On dissout 5,1 g de 4-isoprényloxy-2-carboéthoxyméthoxyacétophénone dans une solution de 2,2 g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau et l'on ajoute 2,5 g de 4-carboxybenzaldéhyde à la solution. Le mélange réactionnel est alors agité vigoureusement jusqu'à précipitation du produit. On laisse minutes à température ambiante, le produit est récupéré par filtration, rincé avec les solutions-mères puis lavé trois fois à l'alcool dénaturé industriel. Le produit est enfin lavé à l'éther diéthylique puis séché dans une étuve de séchage à vide à 60 C jusqu'à obtention d'un poids constant,

donnant 5,43 g de 1-(4-isoprenyloxy-2-carboxyméthoxy-phényl)-3-(4carboxyphé-

nyl)-prop-2-en-1-one sous forme de son sel disodique. Une chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle / méthanol / triméthylamine aqueuse à 30 %, v/v/v = 7/2/4) indique que le produit présente un degré de pureté supérieur à 99 %. Le point de fusion du produit est supérieur à 360 C. Une solution

aqueuse à 10 % du produit présente un pH de 7,5.

Un échantillon du sel disodique est dissous dans l'eau et acidifié, et le solide qui précipite est lavé à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres; après quoi le produit est séché dans une étuve à vide à 60 C jusqu'à obtention d'un poids constant. Le diacide ainsi obtenu présente un point de fusion de 239-240 C. Le spectre de RMN (DMSO-d6) confirme la structure.

Exemple 2. 1-(2-carboxyméthoxy-4-isoprényloxyphényl)-3-(4-carboxymé-

thoxyphényl)-prop-2-en-1-one On dissout 12,24 g de 2-carboéthoxyméthoxy-4isoprényloxyacétophénone dans une solution de 5 g d'hydroxyde de sodium dans 24 ml d'eau à l'intérieur d'un ballon rond de 50 ml, puis on ajoute environ 2 ml de méthanol. Lorsque la dissolution est complète, on ajoute 6,96 g de 4-carboxyméthoxybenzaldéhyde finement broyé et le ballon est bouché et agité vigoureusement pendant minutes. Un solide commence à se former et le mélange réactionnel est laissé en attente 10 minutes à température ambiante. Le solide précipité est

récupéré par filtration, lavé soigneusement au méthanol et le produit collec-

té par centrifugation. Le produit est séché dans une étuve à vide à 70 C

jusqu'à obtention d'un poids constant, donnant 15,88 g de 1-(2-carboxymé-

thoxy-4-isoprényloxyphényl)-3-(4-carboxyméthoxyphényl)-prop-2-en-1-one sous

forme de son sel disodique.

Le solide est dissous dans 70 ml d'eau distillée chaude et filtrée. On ajoute environ 400 ml de méthanol au filtrat et la solution obtenue est mise à refroidir dans une pièce froide à 4 C. Le solide précipité est récupéré par 39 filtration, lavé dans un faible volume de méthanol, puis séché dans une étuve

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à vide à 70 C jusqu'à obtention d'un poids constant, une première récolte de ,57 g étant obtenue. La concentration de la solution-mère donne une seconde récolte de 5,11 g. Une chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle / méthanol / triméthylamine aqueuse à 30 X, v/v/v = 7/2/4) indique que les deux récoltes ont un degré de pureté supérieur à 99 %. Le produit possède un point de fusion supérieur à 360 C. Une solution aqueuse à 10 X de celui-ci présente

un pH de 7,7.

On transforme un échantillon de ce sel disodique en son diacide libre

correspondant par acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le di-

acide est récupéré par filtration, lavé à l'eau jusqu'à ce que les eaux de

lavage soient neutres, puis séché dans une étuve à vide à 70 C jusqu'à obten-

tion d'un poids constant. Une chromatographie en couche mince (acetate d'éthyle / méthanol / triméthylamine aqueuse à 30 %, v/v/v = 7/2/4) indique que le produit présente un degré de pureté supérieur à 99 Z. Le diacide

possède un point de fusion de 167-168 C.

Exemple 3. 1-(2-carboxyméthoxy-4-isoprényloxyphényl)-3-(4-carboxymé-

thoxy-3-méthoxyphényl)-prop-2-en-1-one a) On ajoute 30,4 g de 4-hydroxy-3méthoxybenzaldéhyde (vanilline) à 300 ml de diméthylformamide anhydre et le mélange réactionnel est agité magnétiquement à température ambiante. On ajoute 9,2 g d'hydrure de sodium (dispersion huileuse à 50 %) sur une période de 30 minutes, après quoi le mélange réactionnel est ramené à température ambiante. On ajoute alors 24,6 g de chloroacétate d'éthyle dans 200 ml de diméthylformamide anhydre et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours, après quoi une chromatographie en couche mince (éther de pétrole / dichlorométhane

/ acetone, v/v/v = 6/3/1) indique que la réaction est totale à 90 %.

Le mélange réactionnel est dissous dans 900 ml d'eau et extrait deux fois avec de l'éther diéthylique (300 ml chaque fois). La couche organique est lavée trois fois avec de l'eau distillée (200 ml chaque fois) jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres, puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre. L'extrait sec est filtré et le filtrat est séché par évaporation jusqu'à siccité. Le solide qui en résulte est transformé en suspension avec l'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60 C), filtré et séché dans un

dessiccateur à vide, donnant 28,89 g de 4-carboéthoxyméthoxy-3méthoxybenzal-

déhyde (point de fusion 59-61 C). Une chromatographie en couche mince (éther de pétrole / dichlorométhane / acetone, v/v/v = 6/3/1) indique que le produit présente un degré de pureté supérieur à 99 %. Le spectre de RMN est en accord

avec la structure attendue.

b) Une solution de 18 g de 4-carboéthoxyméthoxy-3-methoxybenzaldéhyde dans 40 ml d'une solution aqueuse à 22 % d'hydroxyde de sodium contenant 4 ml il 2572070

de méthanol est mélangée à une solution de 40,8 g de 2-carboéthoxyméthoxy4-

isoprényloxyacétophénone dans 40 ml d'une solution aqueuse à 22 % d'hydroxyde

de sodium contenant 4 ml de méthanol. On mélange soigneusement jusqu'à préci-

pitation du produit. Le mélange réactionnel est abandonné pour 15 minutes et le produit précipité est récupéré par filtration et lavé à l'éthanol. Le solide est mis en suspension dans l'éthanol, puis filtré à nouveau, cette procédure étant suivie deux fois. Après réduction de la plupart de l'éthanol par distillation sous pression réduite, le produit solide est dissous dans environ 200 ml d'eau chaude, filtré, et le filtrat est mélangé avec un volume égal de méthanol chaud. Le pH de la solution réactionnelle est ajusté à 8,5 par addition avec précautions d'acide acétique dilué et le produit est alors précipité en utilisant un excès d'éthanol. Le produit précipité est récupéré par filtration, lavé soigneusement à l'éthanol et séché à 40 C dans une étuve

à vide. On obtient 27,0 g de 1-(2-carboxyméthoxy-4-isoprényloxyphényl)-3(4-

carboxyméthoxy-3-méthoxyphényl)-prop-2-en-1-one sous forme du sel disodique (point de fusion supérieur à 200 C). Une chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle / méthanol / triméthylamine aqueuse à 30 %, v/v/v = 7/2/4)

indique que le produit présente un degré de pureté supérieur à 99 %.

Un échantillon du sel disodique est acidifié pour donner le diacide libre (point de fusion 144-150eC). Le spectre de RMN corrobore la structure

attendue du diacide et, donc, du sel disodique correspondant.

Exemple 4. 1-(4-isoprényloxy-2-carboxyméthoxyphényl)-3-(3-carboxyphé-

nyl)-prop-2-en-1-one On dissout 20,4 g d'isoprényloxy-2carboxyméthoxyacétophénone et 11,0 g de 3-carbométhoxybenzaldéhyde dans 20 ml de méthanol. On ajoute 67 ml d'une solution à 14,5 % d'hydroxyde de sodium aqueux et le mélange est secoué vigoureusement tout en le refroidissant sous un robinet d'eau froide pour

empêcher une élévation conséquente de la température au-dessus de la tempéra-

ture ambiante. La solution claire obtenue est laissée en attente à températu-

re ambiante.

Après 20 minutes, le mélange réactionnel a pris en une masse gélatineu-

se. Une chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle / méthanol / trimé-

thylamine aqueuse à 30 %, v/v/v = 7/2/2) effectuée après 30 minutes montre une réaction à 60 %. Une seconde chromatographie en couche mince effectuée après 1,75 h montre que la réaction est presque totale. Après 2 heures supplémentaires, le mélange réactionnel est mélangé soigneusement à 120 ml de

méthanol et à 50 ml d'éthanol, le précipité solide est récupéré par filtra-

tion, lavé soigneusement avec un mélange de méthanol et éthanol (v/v = 1/1) et séché à 60 C dans une étuve de séchage à vide jusqu'à obtention d'un poids

constant, le rendement étant de 24,6 g du sel disodique de 1-(4isoprényloxy-

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2-carboxyméthoxyphényl)-3-(3-carboxyphényl)-prop-2-en-1-one. Une chromatogra-

phie en couche mince montre que le produit est pur à environ 97 Z. Le produit est dissous dans 50 ml d'eau distillée chaude et l'on ajoute de l'éthanol -jusqu'à un début de précipitation. Après refroidissement, le solide est récupéré par filtration, lavé soigneusement à l'éthanol et séché à C dans une Stuvc ç se aga vide, donnant un rendement de 19,0 g. Une chromatographie en ccuche mince montre que le produit contient moins de 1 %

d'impuretés. Le pH d'une solution à 10 % du produit est de 8,5.

Un échantillon du sel disodique est converti en diacide correspondant par acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué et en récupérant le solide par filtration, solide qui est lavé à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres, puis séché. Le diacide possède un point de fusion de

168-169 C et le spectre de RMN corrobore la structure attendue.

Exemple 5. 1-[2-(prop-2-ényloxy)-4-carboxyméthoxyphényl]-3-(4-carboxy-

phényl)-prop-2-en-1-one a) Un mélange de 35,7 g de 4-carboéthoxyméthoxy-2hydroxyacétophénone, ,8 g d'hydroxyde de potassium et 300 ml d'acétone anhydre analytiquement pure est agité mécaniquement pendant 30 minutes à température ambiante. On

ajoute alors goutte à goutte 13,2 ml de bromure d'allyle au mélange réaction-

nel et l'agitation est maintenue pendant 7 heures à température ambiante.

Une chromatographie en couche mince utilisant un mélange éther de pétro-

le (point d'ébullution 60-80"C) / éther diéthylique / acétone (v/v/v = 8/1/1)

comme agent d'élution indique que la réaction est totale. Le mélange réac-

tionnel refroidi est filtré et le solide lavé soigneusement à l'acétone. Le filtrat est évaporé avec un vaporisateur rotatif jusqu'à une quantité de ml et l'on ajoute de l'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est à nouveau concentré sous un plus-faible volume et on y ajoute de l'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60 C). Le matériau cristallin obtenu est récupéré par filtration, lavé à l'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60"C) et séché dans un dessiccateur à vide jusqu'à

obtention d'un poids constant, donnant 24,86 g de 4-carboéthoxyméthoxy-2-

(prop-2-enyloxy)-acétophénone. Une chromatographie en couche mince utilisant un mélange éther de pétrole (point d'ébullition 60-800C) / éther diéthylique / acetone (v/v/v = 8/1/1) comme agent d'élution indique que la pureté du produit est supérieure à 99 %. Le produit présente un point de fusion de -57 C et le spectre infra-rouge présente deux large bandes à vmax = 1765 max (ester), 1660 (énone), 1570 et 1605 (carbures aromatiques), et 805 (carbure -1 aromatique 1,4-disubstitué) cm. Le spectre de RMN (CDC13) confirme la

structure attendue.

b) Une solution de 10,56 g d'hydroxyde de sodium dans de l'eau et 8 ml

13 2572070

d'éthanol sont ajoutés à 22,24 g de 4-carboéthoxyméthoxy-2-(prop-2ényloxy)-

acétophénone et la solution obtenue est chauffée dans un bain d'huile à 65 C.

Le sel disodique correspondant est récupéré par précipitation et on y ajoute 12 g de 4-carboxy-benzaldéhyde. Le mélange réactionnel est agité pour donner une solution, suivi d'une précipitation immédiate du produit. Le mélange réactionnel est laissé en attente 10 minutes à 65 C. Le produit précipité est

mis en suspension dans l'éthanol, filtré et lavé à l'éthanol. Une chromato-

graphie en couche mince utilisant un mélange acétate d'éthyle / méthanol / triméthylamine aqueuse à 30 % (v/v/v = 7/2/4) comme agent d'élution indique

que le produit présente une pureté de 98 %.

Ce produit est dissous dans un volume minimal d'eau distillée et acidi-

fié à l'acide chrlohydrique dilué. Le produit solide obtenu est récupéré par filtration, lavé à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres, puis séché à 100 C dans une étuve de séchage à vide jusqu'à obtention d'un poids constant, le rendement étant de 22,68 g. Une chromatographie en couche mince utilisant le même agent d'élution que cidessus indique que le produit

est pur à 99 %.

* On dissout 22,68 g du produit dans 1500 ml d'un mélange chaud méthanol / dichlorométhane (v/v = 1/1), la solution obtenue est réduite à 400 ml par concentration, puis laissée à refroidir. Le matériau cristallin obtenu est récupéré par filtration, lavé au méthanol et séché à 85 C dans une étuve de séchage à vide jusqu'à obtention d'un poids constant. On obtient 17,68 g de

1-[4-carboxyméthoxy-2-(prop-2-ényloxy)-phényl]-3-(4-carboxyphényl)-prop-2en-

1-one. Une chromatographie en couche mince utilisant le même agent d'élution

que ci-dessus indique que le produit possède une pureté supérieure à 99 %.

c) On met en suspension 18,89 g du diacide obtenu selon la méthode b) cidessus dans 37,8 ml de méthanol et, à ceci, on ajoute goutte à goutte

77,4 ml d'une solution aqueuse de 3,92 g d'hydroxyde de sodium, tout en agi-

tant et en chauffant de temps en temps, pour donner une solution claire avec

un pH de 7,50. La solution réactionnelle est filtrée et versée, tout en agi-

tant, dans 774 ml d'acétone analytiquement pure. Le matériau cristallin obte- nu est récupéré par filtration, lavé à l'acétone et séché à 85 C jusqu'à

obtention d'un poids constant dans une étuve à vide. Le rendement est de

19,54 g du sel disodique de 1-[2-(prop-2-ényloxy)-4-carboxyméthoxyphényl]3-

(4-carboxyphényl)-prop-2-en-1-one dont le point de fusion est supérieur à 300 C et dont le spectre infra-rouge présente deux bandes majeures à Vmax = 1640 (énone), 1605 (large, NaC02), 1260 (éther), 1550 et 1505 (aromatique) -1 cm. Le pH d'une solution à 10 % de ce sel disodique est de 6,50. Une spectrographie de RMN du produit (D20) présente deux signaux majeurs à 3 =

4,26 (large singulet (4 protons), -0-CH2-C02Na et -O-CH2-CH=CH2) et 5,06 -

14 2572070

7,76 (multiplet à 12 protons, comprenant 7 protons aromatiques, 2 protons

pont éthylène et 3 protons du radical allyle) Hz.

On dissout 1 g du sel disodique ci-dessus dans le volume minimal d'eau distillée et acidifiée à l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité obtenu est récupéré par filtration, lavé à l'eau jusqu'à la neutralité et séché jusqu'à obtention d'un poids constant. On obtient 0,88 g du diacide correspondant (point de fusion 220-222 C). Une chromatographie en couche mince utilisant le même agent d'élution à trois composants qu'en b) cidessus montre que le

produit présente une pureté supérieure à 99 %. Le spectre infra-rouge présen-

te deux bandes majeures à V = 1730 (COOH aliphatique), 1690 (COOH aromati-

max -1 que, 1650 (énone) et 1610 (aromatiques) cm. Le spectre de RMN (DMSO-d6)

confirme la structure.

Exemple 6. 1- [4-prop-2-ényloxy)-2-carboxyméthoxyphényl -3-(4-carboxy-

phényl)-prop-2-en-1-one a) On ajoute 80 ml d'acétone analytiquement pure à un mélange composé de ,4 g de 2,4-dihydroxyacétophénone, 40 g de carbonate de potassium anhydre et 19,1 ml de bromure d'allyle, et le mélange réactionnel est reflué à 80 C dans un bain d'huile sous agitation mécanique. On ajoute 5 g de carbonate de potassium anhydre et le mélange est à nouveau reflué pour une heure. Une chromatographie en couche mince utilisant un mélange éther de pétrole (point d'ébullition: 60-80 C) / dichlorométhane / acétone (v/v/v = 6/3/1) comme agent d'élution indique que la réaction est totale. Le mélange réactionnel

refroidi est dilué avec une quantité suffisante d'eau distillée pour dissou-

dre le matériau inorganique présent, puis extrait deux fois avec de l'éther diéthylique (200 ml chaque fois). La couche éthérée est lavée quatre fois avec une solution aqueuse à 4 % d'hydroxyde de sodium (50 ml chaque fois). La couche basique est alors acidifiée avec 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et extraite deux fois à l'éther diéthylique (250 ml chaque fois). La couche éthérée est lavée à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres,

puis séchée au sulfate de sodium anhydre, filtrée et traitée au charbon déco-

lorant. La solution traitée est filtrée et évaporée jusqu'à siccité, donnant 29,74 g de 4-prop-2-ényloxy-2-hydroxyacétophénone sous forme d'une huile rouge. Une chromatographie en couche mince utilisant un mélange éther de pétrole (point d'ébullition 60-80'C) / dichlorométhane / acétone (v/v/v = 6/3/1) indique que le produit offre une pureté supérieure à 99 %. Le spectre

infra-rouge présente des bandes majeures à Va = 1630 (large, acétone aroma-

max -

tique avec liaison hydrogène), 1570, 1500 (aromatiques) et 1240 (éther) cm 1.

Le spectre de RMN (CDC13) confirme la structure.

b) On agite mécaniquement à température ambiante pendant 30 minutes un

mélange de 29 g de 4-prop-2-ényloxy-2-hydroxyacétophénone, 10,75 g d'hydroxy-

2572070

de de potassium et 325 ml d'acétone anhydre analytiquement pure. On ajoute goutte à goutte 17,3 ml de bromoacétate d'éthyle au mélange ci- dessus en

continuant l'agitation à température ambiante pendant 4 heures. Une chromato-

graphie en couche mince utilisant un mélange éther de pétrole (point d'ébul-

lition 60-80 C) / dichlorométhane / acétone (v/v/v = 6/3/1) comme agent d'élution indique que la réaction est totale à 95 %. Le mélange réactionnel est filtré et le solide lavé soigneusement à l'acétone. Le filtrat est traité au charbon décolorant, filtré et concentré à 80 ml, puis laissé en attente à 4 C. Le matériau cristallin obtenu est récupéré par filtration, lavé avec un 0 mélange acétone / éther (v/v = 1/1) et séché dans un dessiccateur à vide

jusqu'à obtention d'un poids constant. On obtient 25,54 g de 4-prop-2énylo-

xy-2-carboéthoxyméthoxyacétophénone. Une chromatographie en couche mince

utilisant le même agent d'élution que ci-dessus montre que le produit présen-

te une pureté supérieure à 99 %.

Les solutions-mères sont laissées à 4 C et les cristaux obtenus sont récupérés par filtration, lavés avec un mélange acétone / eau (v/v = 1/1) et séchés jusqu'à obtention d'un poids constant. Une seconde récolte de 4, 80 g

est ainsi obtenue, qui est également pure à plus de 99 %.

Le produit possède un point de fusion de 91-920C et le spectre infra-

rouge présente deux bandes majeures à v = 1750 (ester), 1655 (cétone aro-

max -

matique), 1600, 1570, 1500 (aromatiques) et 1265 (éther) cm 1. Le spectre de

RMN confirme la structure attendue.

c) On agite magnétiquement à 650C dans un bain d'huile un mélange de 13, 90 g de 4-prop-2-ényloxy-2-carboéthoxyméthoxy-acétophénone, 50 ml d'une solution aqueuse à 17 % d'hydroxyde de sodium et 5 ml d'éthanol. On ajoute peu à peu 7,50 g de 4-carboxybenzaldéhyde à la solution obtenue et le mélange est abandonné 10 minutes. Le matériau cristallin obtenu est mis en suspension dans l'éthanol, filtré, lavé à l'éthanol et séché à 80 C dans une étuve de séchage à vide jusqu'à obtention d'un poids constant. Une chromatographie en couche mince utilisant le mélange acétate d'éthyle / méthanol / solution aqueuse à 30 % de triméthylamine (v/v/v = 7/2/4) indique que le produit est

pur à plus de 99 %. Le rendement est de 13,23 g.

Ce produit est dissous dans 50 ml d'eau chaude, la solution obtenue

ayant un pH de 9. Le pH de la solution est ajusté à 7 avec de l'acide acéti-

que glacial. La solution est filtrée et on y ajoute 50 ml de méthanol et le mélange est alors versé dans 200 ml d'éthanol, en agitant vigoureusement à température ambiante. Le produit précipité est récupéré par filtration, lavé à l'éthanol et séché dans une étuve à vide jusqu'à obtention d'un poids constant, le rendement étant de 10,65 g. Une chromatographie quantitative en couche mince d'une solution à 1 %, utilisant le même agent d'élution que

16 2572070

ci-dessus, indique que le produit présente une pureté de 99 %. Le point de fusion du produit est supérieur à 300 C et le spectre infra-rouge présente deux bandes majeures à Vmax = 1605 (large, C02Na), 1550, 1505 (aromatique),

max -

1265 (éther) cm 1. Le pH d'une solution aqueuse à 10 % du produit est de 6,0.

On acidifie 1 g du produit et le diacide obtenu est lavé à l'eau jusqu'à la neutralité sscha % & 'Y-'c0u'à obtention d'un poids constant dans une étuve à vide. Le rend:L.eat est de 0,94 g. Une chromatographie en couche mince utilisant le même agent d'élution que ci-dessus indique que le produit est pur à 99 %. Le diacide possède un point de fusion de 245247 C et le spectre infra-rouge présente deux bandes majeures à Vmax = 1710 (C02H), 1650 (énone), À - max' 1610 (aromatiques) et 1250 (éther) cm. Le spectre de RMN (DMSO-d6) présente deux signaux majeurs à = 4,58 (doublet à 2 protons, J = 8 CPS, -O-CH2-CH=CH2), 4,85 (singulet à 2 protons, -O-CH2-COOH), 5,32 (multiplet à 2 protons, CH2=CH-CH20-), 6,00 (multiplet à 1 proton, CH2-CH-CH20-), 6,5 - 8,5 (large, acide carboxylique, 2 protons), 7,4 - 8,2 (multiplet à 9 protons, 7

protons aromatiques et 2 éthyléniques) Hz.

Le produit ainsi obtenu est le sel disodique de 1-[4-(prop-2-ényloxy)-2-

carboxyméthoxyphénylJ-3-(4-carboxyphényl)-prop-2-en-1-one.

Exemple 7. 1-[4(prop-2-ényloxy)-2-carboxyméthoxyphényl]-3-(3-carboxy-

phényl)-prop-2-en-1-one

On chauffe au bain-marie un mélange de 10,30 g de 4-prop-2-ényloxy-2-

carboéthoxyméthoxyacétophénone, 6,07 g de 3-carbométhoxybenzaldéhyde et 29,7 ml d'éthanol. On y ajoute une solution froide de 4,82 g d'hydroxyde de sodium dans 7,40 ml d'eau et on secoue tout en refroidissant. Il se produit

une précipitation immédiate du produit que l'on laisse 20 minutes à tempéra-

ture ambiante dans le noir. Le précipité est mis en suspension dans un mélan-

ge méthanol / éthanol (v/v = 1/1), filtré, lavé soigneusement avec un mélange éthanol / méthanol (v/v = 1/1) et séché à 80 C dans une étuve à vide jusqu'à

obtention d'un poids constant. Le rendement est de 10,24 g. Une chromatogra-

phie quantitative en couche mince d'une solution à 1 %, utilisant un mélange acétate d'éthyle / méthanol / solution aqueuse à 30 % de triméthylamine

(v/v/v = 7/2/4) comme agent d'élution indique que le produit est pur à 98 %.

Ce produit est dissous dans un volume minimal d'eau et acidifié à l'aci-

de chlorhydrique dilué. Le précipité est récupéré par filtration, lavé à l'eau jusqu'à la neutralité et séché à 100 C dans une étuve à vide jusqu'à

obtention d'un poids constant. Le rendement du diacide est de 8,13 g.

Le diacide est dissous dans 500 ml d'un mélange chaud acétate d'éthyle / méthanol (v/v = 2/1), filtré et concentré jusqu'à ce que la cristallisation

commence. Le matériau cristallin est récupéré par filtration, lavé à l'acéta-

te d'éthyle et séché dans une étuve à vide jusqu'à obtention d'un poids

17 2572070

constant. Le rendement est de 6,81 g et une chromatographie en couche mince, utilisant le même agent d'élution, indique que le matériau est pur à plus de

99 %. Le produit possède un point de fusion de 220-222 C et le spectre infra-

rouge présente deux bandes majeures à V = 1710 (C02H aromatique), 1740 max (aliphatique), 1635 (énone), 1605 (aromatique), 1250 (éther) cm-1. Le spectre de RMN (DMSO-d6) présente deux signaux majeurs à ' = 4,66 (doublet à 2 protons, J = 6 CPS, -O-CH2-CH=CH2), 4,90 (singulet à 2 protons, -O-CH2-COOH), 5,35 (multiplet à 2 protons, -O-CH2=CH2), 6,00 (multiplet à un

proton -O-CH2-CHCH2), 4,5-6,5 (large, singulet à 2 protons, 2 protons d'aci-

de carboxylique), 6,6-8,2 (multiplet à 9 protons, 7 protons aromatiques et 2

protons éthyléniques) Hz.

On met en suspension 6,30 g du diacide ci-dessus avec 12,60 ml de métha-

nol et on ajoute goutte à goutte, en chauffant de temps en temps, une solu-

tion de 1,30 g d'hydroxyde de sodium dans 25,80 ml d'eau, ce qui donne une solution de pH 7,0. Cette solution est filtrée et versée, sous agitation vigoureuse, à température ambiante, dans 300 ml d'acétone analytiquement pure. Le solide précipité est récupéré par filtration, lavé soigneusement à l'acétone et séché à 80 C dans une étuve à vide jusqu'à obtention d'un poids constant. Le rendement est de 6,24 g. Une chromatographie en couche mince, O utilisant le même agent d'élution que mentionné ci-dessus, indique que le produit présente une pureté supérieure à 99 %. Le sel disodique ainsi obtenu possède un point de fusion supérieur à 300 C et le spectre infra-rouge présente deux bandes majeures à 1645 (épaulement, énone), 1605 (large, -1 NaC02), 1500 (aromatique) et 1255 (éther) cm. Le pH d'une solution aqueuse à 10 % est de 6,50. Le spectre de RMN (D20) confirme la structure du sel

disodique de 1-[4-(prop-2-ényloxy)-2-carboxyméthoxyphényl]-3-(3carboxyphé-

nyl)-prop-2-en-1-one.

Exemple 8. 1-[4(prop-2-ynyloxy)-2-carboxyméthoxyphényl]-3-(4-carboxy-

phényl)-prop-2-en-1-one O a) On agite dans un bain glace/sel à -8 C en atmosphère anhydre un

mélange de 26 g (27 ml) d'alcool propargylique et 150 ml de pyridine anhydre.

On ajoute alors progressivement sur 3 heures 82 g de ptoluènesulfochlorure, en maintenant la température de la réaction en dessous de -5 C. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit l'agitation à -8 C pendant 1 heure. Une chromatographie en couche mince utilisant un mélange éther de pétrole (point d'ébullition: 60-80 C) / dichlorométhane / acétone (v/v/v = 6/3/1) comme

agent d'élution indique que la réaction est totale à 80 %. Le mélange réac-

tionnel est versé dans 600 ml d'un mélange glace / acide chlorhydrique concentré et extrait deux fois avec de l'éther diéthylique (250 ml chaque O fois). La solution éthérée est lavée deux fois avec une solution aqueuse

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saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau distillée jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. La couche éthérée est séchée au sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée dans un vaporisateur rotatif jusqu'à

siccité. On obtient 33,35 g du tosylate d'alcool propargylique. Une chromato-

graphie en couche mince utilisant le même agent d'élution que ci-dessus indi-

que que le produit est pur à 98 %.

b) On ajoute 26,7 ml d'acétone anhydre analytiquement pure à un mélange de 12,94 g de 4-hydroxy-2-carboéthoxyméthoxyacétophénone, 7,60 g de carbonate de potassium anhydre et 11,41 g de tosylate d'alcool propargylique, puis le mélange réactionnel est reflué dans un bain d'huile à 80 C pendant 2 heures, sous agitation mécanique. Une chromatographie en couche mince utilisant un mélange éther de pétrole (point d'ébullition: 60-80 C) / dichlorométhane / acétone (v/v/v = 6/3/2) comme agent d'élution montre que la réaction est achevée à 40 %. On ajoute à nouveau 1 g de carbonate de potassium anhydre et 15 ml d'acétone anhydre analytiquement pure, et le mélange réactionnel est reflué pendant 2 heures au bout desquelles une chromatographie en couche mince utilisant le même agent d'élution que ci-dessus montre que la réaction est achevée à 85 Z. Le mélange réactionnel est dilué à l'acétone, filtré, et le solide obtenu est lavé soigneusement à l'acétone. Le filtrat est concentré sous un faible volume dans un vaporatisateur rotatif et laissé à 4 C. Le

matériau cristallin obtenu est récupéré par filtration et lavé à l'acétone.

Une chromatographie en couche mince utilisant le même agent d'élution que ci-dessus indique que le produit est pur à 98 Z. Ce produit est dissous dans ml d'un mélange chaud méthanol / dichlorométhane (v/v = 2/1), puis

concentré sous un faible volume et laissé à 4 C. Le matériau eristallin obte-

nu est récupéré par filtration, lavé avec une faible quantité de méthanol et

séché à 60 C dans une étuve à vide. On obtient 8,14 g de 4-(prop-2ynyloxy)-

2-carboéthoxyméthoxyacétophénone (point de fusion: 133-1350C). Une chromato-

graphie en couche mince utilisant le m8me agent d'élution que ci-dessus indi-

que que la pureté du matériau est supérieure à 99 %.

c) On ajoute 8 g de 4-(prop-2-ynyloxy)-2-carboéthoxyméthoxyacétophénone à 29 ml d'une solution aqueuse à 17 % d'hydroxyde de sodium et 2,90 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité dans un bain d'huile à 65 C et on ajoute progressivement, en 10 minutes, 4,34 g de 4carboxybenzaldéhyde, puis on poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant 15 minutes. Une chromatographie en couche mince utilisant un mélange acétate d'éthyle / méthanol / solution aqueuse à 30 % de triméthylamine (v/v/v = 7/2/4) indique que la réaction est virtuellement totale. Le mélange réactionnel est dilué avec 29 ml de méthanol, puis versé, en agitant vigoureusement, dans 400 ml d'éthanol, à température ambiante. Le matériau précipité est récupéré par

19 2572070

filtration, lavé avec un mélange méthanol / éthanol (v/v = 1/1), dissous dans de l'eau distillée et acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le produit précipité est récupéré par filtration, lavé -à l'eau jusqu'à la neutralité et séché à 100 C dans une étuve à vide jusqu'à obtention d'un

poids constant, donnant 7,39 g de 1-[4-(prop-2-ynyloxy)-2carboxyméthoxyphé-

nyl)-3-(4-carboxyphényl)-prop-2-en-1-one. une chromatographie en couche mince utilisant le même agent d'élution que ci-dessus indique une pureté du produit

à 95 %.

On dissout 7,39 g de ce produit dans 40 ml de diméthylformamide dans un bain d'huile à 120 C, sous agitation, et on ajoute de l'eau distillée jusqu'à un début de trouble, après quoi on laisse refroidir. Le matériau cristallin est récupéré par filtration, lavé avec un mélange diméthylformamide / eau (v/v = 1/1) et séché à 80 C dans une étuve à vide jusqu'à obtention d'un

poids constant, avec un rendement de 2,58 g. Le traitement des solutions-

mères donne une seconde récolte de 1,61 g. Une chromatographie en couche mince utilisant l'agent d'élution ci-dessus indique que les deux récoltes ont une pureté de 97 %. Les deux récoltes sont mélangées et recristallisées, donnant 1,95 g d'une première récolte et 1,33 g d'une seconde récolte, une

chromatographie en couche mince utilisant l'agent d'élution ci-dessus indi-

quant que les deux récoltes ont une pureté de 98 %.

Ces deux récoltes sont mélangées et refluées pendant 1 heure dans 100 ml d'un mélange acetate d'éthyle / méthanol (v/v = 1/1). La suspension obtenue est filtrée et le solide obtenu est lavé à l'acétate d'éthyle puis séché jusqu'à obtention d'un poids constant, le rendement étant de 3, 05 g. Une chromatographie en couche mince utilisant l'agent d'élution cidessus indique

que le matériau est pur à 99 %.

Exemple 9. 1-[4(hex-5-ényloxy)-2-carboxyméthoxyphnyl -3-(4-carboxy-

phényl)-prop-2-en-1-one a) On prépare un mélange de 50 g de 2,4dihydroxyacétophénone, 68,1 g de carbonate de potassium anhydre et 500 ml d'acétone analytiquement pure, et on y ajoute 56,3 g (39,4 ml) de bromure de benzyle, après quoi on chauffe le mélange obtenu pendant 4 heures dans un bain d'huile à 50'C, sous agitation

mécanique, après quoi une chromatographie en couche mince utilisant un mélan-

ge éther de pétrole (point d'ébullition: 60-80'C) / dichlorométhane / acéto-

ne (v/v/v = 6/3/1) comme agent d'élution indique que la réaction est achevée à 85 %. Le mélange réactionnel refroidi est filtré et la matière insoluble

est lavée soigneusement à l'acétone. Le filtrat est traité au charbon décolo-

rant, filtré et le filtrat est évaporé avec un vaporisateur-rotatif jusqu'à

siccité, donnant 92,56 g de 4-benzyloxy-2-hydroxyacétophénone.

Ce produit est dissous dans l'éthanol chaud, concentré sous un faible

2572070

volume et mis à refroidir. Le produit cristallin obtenu est récupéré par filtration, lavé à l'éthanol et séché à 80 C dans une étuve à vide jusqu'à

obtention d'un poids constant, le rendement étant de 61,08 g. Une chromato-

graphie en couche mince utilisant l'agent d'élution ci-dessus indique que le

matériau est pur à pl's de 99 % (point de fusion: 103-104 C).

b) On ajoute 28,6. de bromoacétate d'éthyle à un mélange de 60 g de 4bensyloxy-2-hydioxy-.zctophnnone et de 17,14 g d'hydroxyde de potassium dans 857 ml d'acétone anhydre analytiquement pure. Le mélange réactionnel est agité mécaniquement à température ambiante pendant 8 heures, après lesquelles une chromatographie en couche mince utilisant un mélange éther de pétrole (point d'ébullition: 60-80 C) / dichlorométhane / acétone (v/v/v = 6/3/1)

comme agent d'élution indique que la réaction est totale. Le mélange réac-

tionnel est filtré et le matériau insoluble soigneusement lavé à l'acétone.

Le filtrat est évaporé avec un vaporisateur rotatif jusqu'à siccité, donnant

103,21 g de 4-benzyloxy-2-carboéthoxyméthoxyacétophénone.

Ce matériau est dissous dans 350 ml d'éthanol chaud, concentré sous un

faible volume, puis mis à refroidir. Le matériau cristallin obtenu est récu-

péré par filtration, lavé à l'éthanol et séché à 80 C dans une étuve à vide jusqu'à obtention d'un poids constant, le rendement étant de 73,22 g. Une

chromatographie en couche mince utilisant le même agent d'élution que ci-

dessus indique que le matériau présente une pureté supérieure à 99 Z (point

de fusion: 123-124 C).

c) On ajoute 1,16 g de catalyseur à 5 % de palladium sur charbon de

bois, à une suspension de 58 g de 4-benzyloxy-2carboéthoxyméthoxyacétophéno-

ne dans 580 ml d'acétate d'éthyle et le mélange réactionnel est hydrogéné tout en étant secoué et chauffé, l'absorption totale d'hydrogène après 4 heures étant de 4065 ml. Le mélange réactionnel est filtré à travers un tampon d' "Hyflo-cell" et le filtrat condensé jusqu'à 100 ml. Le matériau cristallin obtenu est récupéré par filtration, lavé avec une petite quantité d'acétate d'éthyle et séché à 80 C dans une étuve à vide jusqu'à obtention

d'un poids constant, donnant 32,50 g de 4-hydroxy-2carboéthoxyméthoxyacéto-

phénone, une chromatographie en couche mince utilisant un mélange éther de pétrole (point d'ébullition: 60-80 C) / dichlorométhane / acétone (v/v/v =

6/3/2) indiquant que le produit est pur à 98 %.

Une recristallisation de ce produit à partir de 150 ml d'acétate d'éthy-

le donne un rendement de 26,83 g, une chromatographie en couche mince utili-

sant l'agent d'élution ci-dessus indiquant que le produit présente une pureté supérieure à 99 % (point de fusion: 122-123 C). Les solutionsmères sont traitées pour donner une seconde récolte de 4,30 g de pureté supérieure à

99%.

21 2572070

d) On ajoute 10 ml d'acétone anhydre à un mélange de 5,95 g de 4-hydroxy2-carboéthoxyméthoxyacétophénone, 3,50 m de carbonate de potassium anhydre et 4,075 g (3,35 ml) de 6-bromohex-1-ène. Le mélange réactionnel est

reflué dans un bain d'huile à 80 C pendant 6 heures, sous agitation mécani-

que, une nouvelle quantité de 1 g de carbonate de potassium anhydre étant ajoutée au bout de 2 heures. Une chromatographie en couche mince utilisant le même agent d'élution qu'en c) ci-dessus indique que la réaction est achevée à %. On ajoute à nouveau au mélange réactionnel 1 ml de 6-bromohex-1-ène, 1 g de carbonate de potassium anhydre et 5 ml d'acétone anhydre, puis on

reflue pendant 6 heures de plus. Une chromatographie en couche mince utili-

sant le même agent d'élution que ci-dessus indique alors que la réaction est

achevée à 70 %. On ajoute à nouveau 1 ml de 6-bromohex-1-ène et 1 g de carbo-

nate de potassium anhydre et on continue de refluer pendant 7 heures, après lesquelles une chromatographie en couche mince avec le même agent d'élution

que ci-dessus indique que la réaction est terminée.

Le mélange réactionnel est alors dilué avec une quantité suffisante d'eau distillée pour dissoudre les matériaux inorganiques, puis extrait deux fois avec de l'éther diéthylique (50 ml chaque fois). La couche éthérée est lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. La couche éthérée est alors séchée avec du sulfate de sodium anhydre, filtrée et le filtrat évaporé

dans un vaporisateur rotatoire jusqu'à siccité, le rendement en 4-(hex-5ény-

loxy)-2-carboéthoxyméthoxyacétophénone étant de 8,11 g. Une chromatographie en couche mince utilisant le même agent d'élution que cidessus indique que

le produit est pur à 99 %.

On dissout 1 g de ce produit dans 15 ml d'éther de pétrole distillé

(point d'ébullition: 60-80 C) à température ambiante et on laisse en atten-

te. Le matériau cristallin obtenu est récupéré par filtration, lavé avec un peu d'éther de pétrole (point d'ébullition: 60-80 C) et séché dans un dessiccateur à vide jusqu'à obtention d'un poids constant, le rendement étant

de 0,50 g. Une chromatographie en couche mince utilisant le même agent d'élu-

tion que ci-dessus indique que la pureté du produit est supérieure à 99 %

(point de fusion: 47-48 C).

e) On ajoute un mélange de 10 ml d'une solution aqueuse à 17 % d'hydro-

xyde de sodium et d'l ml d'éthanol à 3,20 g de 4-(hex-5-ényloxy)-2-carbo-

éthoxyméthoxyacétophénone et la solution obtenue est agitée magnétiquement dans un bain d'huile à 65 C, 1,50 g de 4- carboxybenzaldéhyde étant ajouté petit à petit sur une période de 10 minutes, prolongée par une agitation durant 15 minutes. Une chromatographie en couche mince utilisant un mélange acétate d'éthyle / méthanol / solution aqueuse à 30 % de triméthylamine

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(v/v/v = 7/2/4) comme agent d'élution indique que la réaction est virtuelle-

ment totale. Le mélange réactionnel est dilué avec 10 ml de méthanol et versé

dans 100 ml d'éthanol, en agitant, à température ambiante. Le solide précipi-

té est récupéré par filtration, lavé avec un mélange méthanol / éthanol (v/v = 1/1) et séché dans une étuve à vide jusqu'à obtention d'un poids constant

pour donner 2,41 g de 1-[4-(hex-5-ényloxy)-2-carboxyméthoxyphényl]-3-(4-

carboxyphényl)-prop-2-en-1-one.

Ce produit est dissous dans un volume minimal d'eau distillée et acidi-

fié avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le solide précipité est récupéré par

filtration, lavé à l'eau jusqu'à la neutralité et séché à 100 C dans une étu-

ve à vide jusqu'à obtention d'un poids constant, le rendement étant de 1, 92g.

Ce diacide est mis en suspension dans 30 ml d'acétate d'éthyle chaud et on ajoute du méthanol en quantité suffisante pour obtenir une solution claire qui est concentrée jusqu'à 20 ml puis laissée à refroidir. Le matériau cristallin obtenu est récupéré par filtration, lavé à l'acétate d'éthyle et séché à 80 C dans une étuve à vide jusqu'à obtention d'un poids constant, le rendement étant de 1,06 g. Une chromatographie en couche mince utilisant le même agent d'élution que ci-dessus indique que le matériau est pur à 98 Z. Il

est à nouveau cristallisé à partir d'acétate d'éthyle pour donner un rende-

ment de 0,87 g, une chromatographie en couche mince utilisant le même agent d'élution que ci-dessus indiquant une pureté supérieure à 99 %. Le point de

fusion du produit est de 229-231 C.

Exemple 10. 1-C4-but-3-ényloxy)-2-carboxyméthoxyphényl]-3-(4-carboxy-

phényl)-prop-2-en-1-one a) On ajoute 13 ml d'acétone anhydre analytiquement pure à un mélange de 7,74 g de 4-hydroxy-2carboéthoxyméthoxyacétophénone, 4,55 g de carbonate de

potassium anhydre et 4,39 g (3,33 ml) de 4-bromobut-1-ène et le mélange obte-

nu est reflué dans un bain d'huile à 80 C pendant 8 heures, sous agitation mécanique, et on ajoute 1 g de carbonate de potassium anhydre toutes les 2 heures. Une chromatographie en couche mince utilisant un mélange éther de pétrole (point d'ébullition: 60-80 C) / dichlorométhane / acétone (v/v/v = 6/3/2) comme agent d'élution indique que la réaction est achevée à 40 %. On

ajoute à nouveau 1 g de 4-bromobut-l-ène, 1 g de carbonate de potassium anhy-

dre et 5 ml d'acétone anhydre analytiquement pure, puis on reflue pendant 4 heures, au bout desquelles une chromatographie en couche mince utilisantle meme agent d'élution que ci-dessus indique que plus aucune réaction ne se produit. On procède à-une nouvelle addition de 1 g de 4- bromobut-1-ène et 1 g de carbonate de potassium anhydre, suivie de reflux pendant 6 heures, au bout desquelles une chromatographie en couche mince indique que la réaction est

achevée à 60 %.

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Le mélange réactionnel est dilué avec suffisamment d'eau distillée pour dissoudre les matériaux inorganiques présents, puis extrait deux fois à l'éther diéthylique (100 ml chaque fois). La couche éthérée est lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à la neutralité. La couche éthérée est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée jusqu'à siccité dans un évaporateur à vide, donnant 7,15 g de 4-(but-3-ényloxy)-2- carboéthoxyméthoxyacétophénone impure Une

chromatographie en couche mince utilisant le même agent d'élution que ci-

dessus indique que le matériau ne contient que 60 % du produit attendu.

On garnit une grande colonne avec 200 g de gel de silice (silicagel)o On

fait préadsorber 5,51 g du produit impur ci-dessus dans 20 g de gel de sili-

ce, on le verse sur le haut de la colonne puis on complète avec du sable. La

colonne est éluée avec un mélange éther de pétrole (point d'ébullition 60-

C) / éther diéthylique (v/v = 70/30) et on récolte des fractions de

100 ml. Le produit pur est récupéré en 10 fractions qui sont réunies et éva-

porées dans un vaporisateur rotatif jusqu'à siccité, le rendement étant de 3,14 g. Une chromatographie en couche mince utilisant le meme agent d'élution que ci-dessus indique que la pureté du produit est supérieure à 99 % (point

de fusion: 50-51 C).

b) On ajoute 2,94 g de 4-(but-3-ényloxy)-2-carboxyéthoxyméthoxyacétophé-

none à un mélange de 10 ml d'une solution aqueuse à 17 % d'hydroxyde de sodium et 1 ml d'éthanol. La solution obtenue est agitée magnétiquement dans un bain d'huile à 650C et on y ajoute peu à peu, sur 10-minutes, 1, 50 g de

4-carboxybenzaldéhyde, puis on agite pendant 15 minutes à 650C. Une chromato-

graphie en couche mince utilisant un mélange acétate d'éthyle / méthanol /

solution aqueuse à 30 % de triméthylamine (v/v/v = 7/2/4) comme agent d'élu-

tion indique que la réaction est virtuellement totale. Le mélange réactionnel est dilué avec 10 ml de méthanol puis versé, sous agitation vigoureuse, dans ml d'éthanol à température ambiante. La matériau précipité est récupéré

par filtration et lavé avec un mélange méthanol / éthanol (v/v = 1/1).

Ce matériau est dissous dans un volume minimal d'eau distillée et acidi-

fié avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité obtenu est récupéré par filtration, lavé à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres, et séché à 1000C dans une étuve à vide jusqu'à obtention d'un poids constant,

donnant 2,01 g de 1-[4-(but-3-ényloxy)-2-carboxyméthoxyphényl)-3-(4carboxy-

phényl)-prop-2-en-l-one. Une chromatographie en couche mince utilisant le même agent d'élution que ci-dessus indique que la pureté du produit est de 98 %. Ce produit est dissous dans 75 ml d'un mélange chaud acétate d'éthyle / méthanol (v/v = 2/1) et concentré sous 20 ml. Le matériau cristallin obtenu

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est récupéré par filtration, lavé à l'acétate d'éthyle et séché à 80 C dans une étuve à vide jusqu'à obtention d'un poids constant, le rendement étant de 1,23 g. Une chromatographie en couche mince utilisant le même agent d'élution que ci-dessus indique que la pureté du produit est supérieure à 99 x (point

de fusion = 237-238 C).

Les exempL-s qui suiv-nt illustrent des compositions pharmaceutiques contenant les nouveaux d.-3ves de la chalcone selon la présente invention, ces compositions convenant pour être administrées à des êtres humains dans le

traitement des conditions ulcéreuses du trajet gastro-intestinal.

Exemple A

- sel disodique de la 1-(4-isoprényloxy-

2-carboxyméthoxyphényl)-3-(4-carboxy-

phényl)-prop-2-en-1-one 50 mg - lactose, extra fin 145 mg - cellulose microcristalline 96 mg - sodium de croscarmellose 6 mg - stéarate de magnésium 3 mg 300 mg Exemple B

- sel disodique de la 1-(4-carboxy-

méthoxy-4-isoprényloxyphényl)-3-

(4-carboxyméthoxyphényl)-prop-2-

en-1-one 100 mg - lactose, extra fin 219 mg - cellulose microcristalline 146 mg - sodium de croscarmellose 25 mg - stéarate de magnésium 10 mg 500 mg

Exemple C

- sel disodique de la 1-[2-prop-2-

ényloxy)-4-carboxyméthoxyphényl]-

3-(4-carboxyphényl)-prop-2-en-1-one 100 mg - lactose 280 mg - amidon 100 mg - acide alginique 10 mg - stéarate de magnésium 10 mg 500 mg

Claims

R E V E N D I C A T I O N S

1. Dériv6s de la chalcone de formule générale: R 5 CO-CH=CH (IIa) et oCO

R1 R

(lib) os Yj- COCH2_CH.<>5 (Ib R2 o R est un groupement hydroxyle, acide carboxylique ou acide sulfonique ou un radical carboxyalkoxy ou sulfoalkoxy, R2 est un radical hydrocarbonyloxy

aliphatique non saturé, à chatne droite ou ramifié, R3 est un atome d'hydro-

gène, un groupement hydroxyle ou un radical alkoxy, R4 est un radical alkyle,

hydroxyalkyle, alkoxy, carboxyalkoxy, sulfoalkoxy ou carboxyalkylcarbonyloxy-

alkyl ou un groupement acide carboxylique ou acide sulfonique, et R5 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, à condition que les composés de formule gén6rale (IIa) contiennent toujours au moins un groupement acide carboxylique ou acide sulfonique; et les sels inorganiques et organiques non toxiques de ces compos6s contenant au moins un groupement acide carboxylique ou acide sulfonique.

2. D6rivés de la chalcone selon la revendication 1, dans lesquels les radicaux carboxyalkoxy et sulfoxyalkoxy R1 et R4 ont la formule g6nérale: -O-- CH2-- COOH ou -O--+ CH2-)--SO 3H dans laquelle n est un nombre entier égal 2 n 2 n 3

ou supérieur à 1.

3. Dérivés de la chalcone selon la revendication 2, dans lesquels n est

1, 2 ou 3.

4. 1-(4-isoprényloxy-2-carboxyméthoxyphényl)-3-(4-carboxyphényl)-prop-2-

en-1-one et son sel disodique.

5. 1-(2-carboxyméthoxy-4-isoprényloxyphényl)-3-(4-carboxyméthoxyphényl)-

prop-2-en-1-one et son sel disodique.

6. 1-(2-carboxyméthoxy-4-isoprényloxyphényl)-3-(4-carboxyméthoxy-3-mé-

thoxyphényl)-prop-2-en-1-one et son sel disodique.

7. 1-(4-isoprényloxy-2-carboxym6thoxyphényl)-3-(3-carboxyphényl)-prop-2-

en-1-one et son sel disodique.

8. 1-L2(prop-2-&nyloxy)-4-carboxyméthoxyphénylq-3-(4-carboxyphényl)-

prop-2-en-1-one et son sel disodique.

9. 1-[4(prop-2-ényloxy)-2-carboxyméthoxyphényll -3-(4-carboxyphényl)-

34 prop en-1-one et son sel disodique.

34 prop-2-en-1-one et son sel disodique.

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10. 1- 4(prop-2-ényloxy)-2-carboxyméthoxyphényl]-3-(3-carboxyphényl)-

prop-2-en-1-one et son sel disodique.

11. 1-[4(prop-2-ynyloxy)-2-carboxyméthoxyphényl]-3-(4-carboxyphényl)-

prop-2-en-1-one.

12. 1-[4(hex-5-ényloxy)-2-carboxyméthoxyphényll -3-(4-carboxyphényl)-

prop-2-en-1-one.

13. 1- [4(but-3-ényloxy)-2-carboxyméthoxyphényl] -3-(4-carboxyphênyl)-

prop-2-en-1-one.

14. Procédé de préparation de dérivés de la chalcone selon la revendica-

tion 1, dans lequel un dérivé de l'acétophénone de formule générale: R5

CO - CH

R2 o R1, R2 et R5 ont la même signification que dans la revendication 1, est condensé avec un aldéhyde de formule générale:

OHC_ R3

R4 o R et R ont la même signification que ci-dessus, après quoi, si on le

3 R4

désire, le produit obtenu est salifié avec une base organique ou inorganique

non toxique.

15. Procédé selon la revendication 14, dans lequel la réaction de condensation est effectuée en présence d'une base forte en milieu aqueux ou organique.

16. Procédé selon la revendication 14 ou 15, dans lequel la réaction est effectuée à une température comprise entre la température ambiante et le

point d'ébullition du mélange réactionnel.

17. Procédé de préparation des dérivés de la chalcone selon la revendi-

cation 1, substantiellement tel que ci-dessus décrit et exemplifié.

18. Dérivés de la chalcone selon la revendication 1, préparés selon le

procédé de l'une quelconque des revendications 14 à 17.

19. Compositions pharmaceutiques contenant au moins un dérivé de la chalcone selon la revendication 1, en admixtion avec un diluant ou un support

pharmaceutique solide ou liquide.