<EMI ID=1.1>
et leurs dérivés".
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
sont cités dans le brevet japonais publié 72 00 425, publié le 7 janvier 1972, et sont dits avoir une activité analgésique, antipyrétique
<EMI ID=4.1>
Les composés suivant l'invention répondent à la formule:
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
Y est un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, un halogène ou un groupe trifluoromé-
<EMI ID=7.1>
hydrogène ou un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention vise également leurs sels physiologiquement acceptables. Comme exemple de
<EMI ID=8.1>
représentent chacun de l'hydrogène, Z est COOH et n = 0. Par "halogène" on veut désigner F, Cl ou Br.
Un autre composé très approprié, suivant l'invention, est le
<EMI ID=9.1>
On prépare les compose.-; suivant l'invention par une suite de
<EMI ID=10.1>
précitées et R est un alcoyle.
On fait réagir un ester alcoylique inférieur (I), c'est-à-dire
<EMI ID=11.1>
formamide, avec une base telle que le carbonate de potassium ou l' hydrure de sodium, à une température de 0 à 120[deg.]C, pendant un laps de temps de 5 minutes à 12 heures, afin d'obtenir un diester d'un acide carboxybenzyloxyphénylacétique substitué (III) qu'on saponifie ensui-
<EMI ID=12.1>
dans un solvant tel que l'éthanol ou l'eau, pendant un laps de temps
<EMI ID=13.1>
obtenir un acide carboxybenzyloxyphénylacétique substitué (IV). On cyclise cet acide dicarboxylique par traitement à l'aide d'un milieu déshydratant tel que l'acide polyphosphorique, un mélange éthanolpentoxyde de phosphore ou l'acide sulfurique, avec ou sans solvant tel que la tétraméthylènesulfone ou l'acide acétique, à une température de 50 à 125[deg.]C, pendant un laps de temps de 15 minutes à 12 heu-
<EMI ID=14.1>
par le borohydrure de sodium dans un solvant tel que l'éthanol ou le 2-propanol, obtenant ainsi un ester d'acide 6,11-dihydro-11-hydroxy-
<EMI ID=15.1>
bromoester par le bromure d'acétyle ou l'acide bromhydrique dans un solvant tel que le benzène ou le toluène, à une température de 35 à
<EMI ID=16.1> <EMI ID=17.1>
acétique (IX) qu'on saponifie ensuite avec une base telle que l'hydroxyde de sodium, pendant un laps de temps de 15 minutes à 24 heures, à une température de 25 à 125[deg.]C, obtenant ainsi un acide 6,11-
<EMI ID=18.1>
On peut également faire réagir un acide 6,11-dihydro-11-oxodi-
<EMI ID=19.1>
(XI). On fait réagir ce chlorure d'acide avec de l'ammoniac, une alcoylamine ou une dialcoyJamine dans un solvant tel que le chlorofor-
<EMI ID=20.1>
solvant tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne, à une température de
25 à 70[deg.]C, pendant un laps de temp� de 10 minutes à 4 heures, afin d'
<EMI ID=21.1>
ou avec le borohydrure de sodium dans un alcool, à une température de
10 à 70[deg.]C, pendant un laps de temps de 30 minutes à 12 heures, afin d'obtenir un ester d'acide 6,1 1-dihydro-1 1 -alcoxydibenz/b, é/oxépine acétique (XIV).
Comme le savent bien les spécialistes de la technique, les temps de réaction sont en corrélation avec les températures de réaction, en ce sens que le temps est d'autant plus court que la température utilisée est plus élevée.
Les composés suivant la présente invention sont utilisables notamment comme agents anti-inflammatoires du fait de leur pouvoir de supprimer l'inflammation chez les mammifères. L'activité des composés est mise en évidence par l'essai anti-inflammatoire sur l'oedène à
<EMI ID=22.1>
544 (1962); J. Pharmacol. Exp. Ther., 141, 369 (196317. Par exemple, <EMI ID=23.1>
Les composés suivant la présente invention sont également intéressants comme agents analgésiques, du fait de leur pouvoir de soulager la douleur chez les mammifères. L'activité des composés est mise en évidence par l'essai sur les mouvements de torsion provoqués
<EMI ID=24.1>
Ces résultats démontrent que les composés suivant l'invention sont des agents anti-inflammatoires et analgésiques intéressants à
<EMI ID=25.1>
-2-acétique.
Les composés suivant l'invention sont intéressants, notamment, comme produits pharmaceutiques et vétérinaires et peuvent être administrés aux malades par toute voie appropriée, par exemple par voie arale, intramusculaire, intraveineuse, sous-cutanée ou intrapérito-néale. La voie d'administration préférée est la voie orale, par exemple avec un diluant inerte ou avec un véhicule comestible ou dans des gélules ou sous forme de comprimés.
Pour l'administration thérapeutique par voie orale, les composés actifs suivant l'invention peuvent être incorporés à des excipients et utilisés sous forme de comprimés, de pastilles, de gélules, d'élixirs, de suspensions, de sirops, de cachets, de gomme à mâcher,
<EMI ID=26.1>
mais on peut faire varier la proportion suivant la forme particulière envisagée, la proportion pouvant, de façon appropriée, représenter
<EMI ID=27.1>
tif, dans ces compositions, est telle qu'elle permet une posologie appropriée. Les compositions et préparations préférées suivant l'invention sont préparées de façon qu'une dose unitaire à administrer par voie orale contienne de 10 à 200 mg de composé actif.
Les comprimés, pilules, pastilles, etc.. peuvent également contenir les ingrédients suivants: un liant tel que la gomme adragante ou la gélatine; un excipient tel que l'amidon ou le lactose; un agent de désintégration tel que l'acide alginique, la fécule de pomme de terre, etc..; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium et un agent édulcorant tel que le saccharose ou la saccharine qui peut également être contenu dans la préparation, ou un agent aromatisant tel que la menthe poivrée, le salicylate de méthyle ou un arome à l'orange. Lorsque la dose unitaire est présentée sous forme de gélule, elle peut contenir, outre des substances des types précités, un véhicule liquide, par exemple une huile grasse.
D'autres formes de doses unitaires peuvent contenir diverses autres substances qui modifient la forme physique de la dose unitaire, par exemple sous forme d'enrobage. C'est ainsi que les comprimés ou pilules peuvent être enrobés dans du sucre, de la gomne laque, ou les deux. Un sirop peut, outre les composés actifs, contenir du saccharose comme agent édulcorant, ainsi que certains conservateurs, colorants et agents aromatisants. Les produits utilisés pour préparer ces diverses compositions doivent être pharmaceutiquement purs et non-toxiques en les proportions utilisées.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
EXEMPLE 1
<EMI ID=28.1>
(a) On chauffe un mélange de 100 g d'o-toluate d'éthyle, 100 g de N-bromosuccinimide et 0,3 g de peroxyde de benzoyle dans un litre de tétrachlorure de carbone, au reflux, pendant 3 heures, en agitant et on filtre. On lave le filtrat à l'aide d'une solution aqueuse <EMI ID=29.1>
bromo-toluate d'éthyle sous la forme d'une huile.
(b) On chauffe un mélange de 20 g d' �bromo-o-toluate d'éthyle,
14,4 g de 4-hydroxyphénylacétate d'éthyle, 44 g de carbonate de potassium, 1,3 g d'iodure de potassium et 200 ml de 2-butanone, au reflux, pendant 16 heures. On filtre les sels, on lave à l'éther et on concentre sous vide jusqu'à obtention d'une huile. On dissout l'huile dans l'éther, on lave au bicarbonate de sodium, puis à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore, obtenant ainsi le 4-(2éthoxycarbonylbenzyloxy)phénylacétate d'éthyle, sous la forme d'une huile.
(c) On chauffe un mélange de 100 g de 4-(2-éthoxycarbonylbenzyl oxy)phénylacétate d'éthyle, 100 g d'hydroxyde de potassium et 1 litre d'éthanol, au reflux, en agitant, pendant 3 heures. On concentre le mélange sous vide et on dissout le résidu dans l'eau.
On extrait la solution à l'éther et on acidifie la couche aqueuse à l'acide chlorhydrique. On filtre le précipité, on lave à l'éther chaud, obtenant ainsi des cristaux incolores, p.f. 176-178[deg.]C, d'acide 4-(2-carboxybenzyloxy)phénylacétique.
(d) A 49 ml d'éthanol absolu on ajoute, en agitant fortement,
81 g de pentoxyde de phosphore. Après l'addition, on continue à agi-
<EMI ID=30.1>
traméthylène sulfone et on amène la température à 86-90[deg.]C. On ajoute ensuite 38,5 g d'acide 4-(2-carboxybenzyloxy)phénylacétique, oh agite le mélange pendant 4 heures et on verse sur de l'eau glacée. On basifie le mélange aqueux à l'hydroxyde de sodium et on extrait au toluène.Par refroidissement de la couche aqueuse suivi d'acidification à l'acide chlorhydrique concentré on obtient des cristaux brun clair. Par recristallisation dans un mélange acide acétique-eau ou dans le diméthoxyéthane, on obtient des cristaux incolores, p.f.
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
que, on obtient le sel de potassium, p.f. 214-216[deg.]C.
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1> hydrolyse à l'aide de 250 ml d'eau, en maintenant la température à
40[deg.]C. On recueille le précipité qui se sépare et on le recristallise
<EMI ID=36.1>
2-acétique.
<EMI ID=37.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=38.1> phénylacétate d'éthyle avec de l'hydroxyde de potassium, cornue décrit a l'exemple 1(c), on obtient des cristaux incolores, p.f. 145-146[deg.]C,
<EMI ID=39.1> phénylacétique avec le complexe pentoxyde de phosphore-éthanol décrit à l'exemple 1(d), à une température de 96-98[deg.]C, on obtient l'acide
<EMI ID=40.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=41.1>
sulfurique concentré, au reflux, pendant 24 heures. On dilue le mélange réactionnel à l'eau et on extrait au benzène. Après séchage sur sulfate de magnésium, on concentre le benzène jusqu'à obtention d'une huile. On recristallise dans un mélange benzène-méthanol le précipité résultant de l'addition d'hexane, obtenant ainsi des cristaux incolo-
<EMI ID=42.1>
de méthyle.
<EMI ID=43.1>
EXEMPLE 5 <EMI ID=44.1> <EMI ID=45.1>
oxépine-2-acétate de méthyle, 0,4 g de borohydrure de sodium et 250
<EMI ID=46.1>
traite le produit de réaction par l'acide chlorhydrique 1N , on extrait au chloroforme, on lave les extraits chloroformiques à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore le chloroforme, obtenant ainsi le 6,11-
<EMI ID=47.1>
protons), 4,75 (d, 1 proton; J = 12 Hz), 4,93 (s, 1 proton), 5,95
(d, 1 proton, J = 12 Hz).
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
oxépine-2-acétate de méthyle, 0,34 g de borohydrure de sodium, 2 ml de diméthylsulfoxyde et 25 ml d'isopropanol, à température ambiante,
<EMI ID=50.1>
eau et on acidifie à l'acide chlorhydrique 1N à 5[deg.]C. On extrait la solution acide au chloroforme, on lave la solution chloroformique à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de sodium. Par concentration sous vide, on obtient le
<EMI ID=51.1>
la forme d'une huile:
RMN: (CDC13) 1,18 (d, 6 protons, J = 6 Hz), 3,43 (large, 1 proton), 4,85 (d, 1 proton, J = 12 Hz), 4,90 (septuplet, 1 proton, J = 6 Hz), <EMI ID=52.1>
5,50 (large, 1 proton), 5,75 (d, 1 proton, J = 12 Hz). EXEMPLE 8
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
puis on élimine le méthanol sous vide poussé. On ajoute de l'eau et
<EMI ID=55.1>
6 par addition d'acide acétique et on agite pendant 2 heures à. température ambiante. On extrait le mélange au chloroforme, on sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium et on concentre. Par trituration du solide à. l'éther, on obtient le 6,11-dihydro-11-
<EMI ID=56.1>
taux incolores, p.f. 85-87[deg.]C.
<EMI ID=57.1>
EXEMPLE 9
<EMI ID=58.1>
CDC13.
(b) On chauffe un mélange de 6,0 g de borohydrure de sodium, 26 <EMI ID=59.1>
de l'eau et on extrait le mélange à l'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide,
<EMI ID=60.1> oxépine-2-acétique, p.f. 155-157[deg.]C.
<EMI ID=61.1>
EXEMPLE 10
<EMI ID=62.1> chloroforme et 1 ml de diméthylformamide, pendant une heure, au reflux. On distille le chlorure de thionyle en excès , sous pression réduite.
(b) On dissout le chlorure d'acide ci-dessus dans le chloroforme et ou sature la solution à l'ammoniac. On filtre le précipité et on concentra la solution chloroformique jusqu'à obtention d'une huile. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient des cristaux <EMI ID=63.1>
acétamide.
<EMI ID=64.1>
EXEMPLE 11 <EMI ID=65.1>
pine-2-acétamide.
EXEMPLE 12
<EMI ID=66.1> le p-hydroxyphénylacétate d'éthyle, comme décrit à l'exemple 1(b),
<EMI ID=67.1>
éthyle.
(c) En faisant réagir le 4-(2-éthoxycarbonyl-5-fluorobenzyloxy) phénylacétate d'éthyle sur l'hydroxyde de potassium, comme décrit à <EMI ID=68.1>
phénylacétique.
(d) En faisant réagir l'acide 4-(2-carboxy-5-fluorobenzyloxy)phénylacétique sur le complexe pentoxyde de phosphore-éthanol, comme précédemment décrit à l'exemple 1(d), on obtient l'acide 6,11-dihydro <EMI ID=69.1> p-hydroxyphénylacétate d'éthyle, comme décrit à l'exemple 1(b), on
<EMI ID=70.1>
éthyle sous la forme d'une huile jaune.
(c) En faisant réagir le 4-(2-éthoxycarbonyl-5-chlorobenzyloxy) <EMI ID=71.1>
l'exemple 1(c), on obtient l'acide 4-(2-carboxy-5-chlorobenzyloxy)phénylacétique sous la forme d'un solide incolore, p.f. 197-201[deg.]C.
(d) En faisant réagir l'acide 4-(2-carboxy-5-chlorobenzyloxy)phénylacétique sur le complexe pentoxyde de phosphore-méthanol, comme.
<EMI ID=72.1>
sous la forme de cristaux incolores, p.f. 188-190[deg.]C.
<EMI ID=73.1>
EXEMPLE 15
<EMI ID=74.1> 5-chloro-o-toluate d'éthyle. <EMI ID=75.1> <EMI ID=76.1>
éthyle.
(c) En faisant réagir le 4-(2-éthoxycarbonyl-4-chlorobenzyloxy) phénylacétate d'éthyle sur l'hydroxyde de potassium, comme décrit à l'exemple 1(c), on obtient l'acide 4-(2-carboxy-4-chlorobenzyloxy)phénylacétique, p.f. 205-208[deg.]C. <EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
EXEMPLE 16
<EMI ID=79.1>
2-acétique
(a) En faisant réagir le 5-trifluorométhyl-o-toluate d'éthyle <EMI ID=80.1> oxy)-phénylacétate d'éthyle.
(c) En faisant réagir le 4-(2-éthoxycarbonyl-4-trifluorométhylbenzyloxy)phénylacétate d'éthyle sur l'hydroxyde de potassium, comme décrit à l'exemple 1(c), on obtient l'acide 4-(2-carboxy-4-trifluorométhylbenzyloxy)phénylacétique, p.f. 185-187[deg.]C.
(d) En faisant réagir l'acide 4-(2-.carboxy-4-trifluorométhylbenzyloxy)phénylacétique sur le complexe pentoxyde de phosphore-étha- <EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1> 4-méthoxy-o-toluate d'éthyle sous la forme d'un liquide incolore. <EMI ID=84.1> sur le p-hydroxyphénylacétate d'éthyle, comme décrit à l'exemple 1(b), on obtient le 4-(2-éthoxycarbonyl-5-méthoxybenzyloxy)phénylacétate d'éthyle sous la forme d'une huile jaune.
(c) En faisant réagir le 4-(2-éthoxycarbonyl-5-méthoxybenzyloxy)phénylacétate d'éthyle sur l'hydroxyde de potassium, comme décrit à l'exemple 1(c), on obtient l'acide 4-(2-carboxy-5-méthoxybenzyloxy) <EMI ID=85.1>
(d) En faisant réagir l'acide 4-(2-carboxy-5-méthoxybenzyloxy) phénylacétique sur le complexe pentoxyde de phosphore-éthanol, comme <EMI ID=86.1>
sous la forme d'un solide incolore, p.f. 163(165[deg.]C.
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
goutte, à une suspension de 2,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml d'éther sec. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures, on refroidit à 0[deg.]C et on hydrolyse. On extrait le mélange
à l'éther, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore, obtenant ainsi un produit cristallin brut. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient des cristaux incolores, p.f. 135-137[deg.]C, de 6,11-
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
EXEMPLE 19
<EMI ID=91.1>
dant 4 heures, on verse sur de la glace et on acidifie à l'acide <EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1> éthyle sous la forme d'une huile.
(c) En faisant réagir le 4-(2-éthoxycarbonyl-4-fluorobenzyloxy) phénylacétate d'éthyle sur l'hydroxyde de potassium, comme décrit à <EMI ID=95.1> ne-2-acétique.
<EMI ID=96.1>
EXEMPLE 21
<EMI ID=97.1>
(il.) En faisant réagir le 3-chloro-o-toluate d'éthyle sur le N-
<EMI ID=98.1> sur le p-hydroxyphénylacétate d'éthyle, comme décrit à l'exemple 1(b on obtient le 4-(2-chloro-6-éthoxycarbonylbenzyloxy)phér.ylacétate d' éthyle sous la forme d'une huile. <EMI ID=99.1> <EMI ID=100.1>
phénylacétique sous la forme d'un solide incolore, p.f. 171-173[deg.]C.
(d) En faisant réagir l'acide 4-(2-carboxy-6-chlorobenzyloxy)phénylacétique sur le complexe pentoxyde de phosphore-éthanol, comme décrit à l'exemple 1(d), à une température do 86[deg.]C, on obtient l'aci- <EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
EXEMPLE 22
<EMI ID=103.1>
forme de cristaux incolores, p.f. 67-68,5[deg.]C.
<EMI ID=104.1>
EXEMPLE 23
<EMI ID=105.1> bromosuccinimide, comme décrit à l'exemple 1(a), on obtient le 2bromométhyl-6-méthylbenzoate de méthyle sous la forme d'une huile.
(b) En faisant réagir le 2-bromométhyl-6-méthylbenzoate de méthyle <EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
éthyle, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=108.1> phénylacétate d'éthyle sur l'hydroxyde de potassium, comme décrit à l'exemple 1(c), on obtient des cristaux beiges, p.f. 168-170[deg.]C, d'
<EMI ID=109.1>
(d) En faisant réagir l'acide 4-(2-carboxy-3-méthylbenzyloxy)phényl acétique sur le complexe pentoxyde de phosohore-éthanol, comme décrit <EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
REVENDICATIONS
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
te un groupe alcoyle ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, F, Cl, Br ou un groupe trifluorométhyle;� est égal à 0, 1, 2 ou 3; Z représente
<EMI ID=115.1>
représentent chacun de l'hydrogène ou un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables.