FR2598409A1 - Composes chimiques - Google Patents
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Abstract
LES COMPOSES DE FORMULE I : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN GROUPE DEC-1-(E)-ENYLE OU DEC-1-(Z)-ENYLE EN POSITION M OU P, ET LEURS SELS PRESENTENT DES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES INTERESSANTES, NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES INFLAMMATOIRES, DU SYSTEME IMMUNO-REGULATEUR, CARDIOVASCULAIRES ET APPARENTEES. ON DECRIT AUSSI DES PROCEDES DE PREPARATION DE CES COMPOSES ET DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT.
Description
-- i -La présente invention concerne des benzamides
substitués, le procédé de leur préparation et des compo5 sitions pharmaceutiques qui les contiennent.
Selon une caractéristique de la présente invention, on fournit des composés de formule I 0o I!
' OH
R CH3 dans laquelle R représente un groupe déc-l-(E)-ényle ou 15 déc-l-(Z) -ényle en position m ou p, et les sels de ces composés. Il se comprend que les sels mentionnés ci-dessus, pour l'utilisation pharmaceutique, seront des sels accep20 tables physiologiquement, mais que d'autres sels peuvent être utilisés, par exemple, dans la préparation de composés de formule I et de leurs sels acceptables physiologiquement. Des sels appropriés comprennent, par exemple, des sels de métaux alcalins, par exemple, les sels de sodium. 25 Des composés selon l'invention, particulièrement préférés, sont les-suivants: le 3-[déc-l-(Z)-ényl]-Nhydroxy-N-méthylbenzamide; le sel de sodium du 3-[déc-l-(Z)-ényl]-Nhydroxy-N-méthyl30 benzamide; le 4-[déc-l-(E)-ényl]-N-hydroxy-Nméthylbenzamide; le sel de sodium du 3-[déc-l-(E)-ényl]-N-hydroxy-Nméthylbenzamide; et
le 4-[déc-l-(Z)-ényl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide.
À - 2 -
20
30 35
Les composés selon l'invention peuvent être préparés, par exemple, par les procédés suivants, procédés qui constituent une autre caractéristique de la présente invention: Réaction d'un composé de formule IIA COCt RQ (lIA) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule IIB H
/ CH3 - N
OH À HX (IIB)
dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore.
La réaction peut être effectuée de manière appropriée en présence d'un solvant convenable tel que, par exemple, le têtrahydrofuranne/eau, à basse température, par exemple à O OC.
Le composé de formule IIA peut être préparé de manière appropriée en traitant un composé de formule II
COOFI R-Q
(II)
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, par un agent de chloruration tel que, par exemple, le chlorure d'oxalyle.
La réaction est effectuée de manière appropriée en présence d'un solvant organique tel que, par exemple, le benzène, en présence de diméthylformamide, à basse -3
température, par exemple à O 'C.
Les composés de formule II peuvent être preparés par les procédés suivants, procédés qui constituent encore une autre caractéristique de la présente invention: (A). Pour préparer des composés de formule II, dans laquelle R représente un groupe déc-l-(Z)-ényle (c'est-à-dire, des composés de formule II' l0 RCOOH l'
R
dans laquelle R' représente un groupe déc-l-(Z)-ényle): Réaction d'un composé de formule VIII 15 COOAk R,(OOAtk
(VIII)
dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus et Alk re20 présente un groupe alkyle en C1_6' avec une base, en présence d'eau.
La réaction est effectuée de manière appropriée en présence d'un cosolvant organique. 25 Le composé de formule VIII peut être préparé de manière appropriée en traitant un composé de formule VI 0 COOAtk Il1 (VI)
H-C'(Q
dans laquelle Alk est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule VII CH3(CH 2)8 Ph Br (VII)
2 3
- 4
en présence d'une base forte.
Le composé de formule VI peut être préparé de manière appropriée en traitant un composé de formule V HCOOAIk (v) Ha 12HCC dans laquelle Alk est tel que défini ci-dessus et Hal re10 présente un atome d'halogène, de préférence un atome de
chlore ou de brome, par une base faible, en présence d'eau.
Le composé de formule V peut être préparé de manière appropriée en traitant un composé de formule IV C OOAlk H3Ct {IV) dans laquelle Alk est tel que défini ci-dessus, par un agent d'halogénation tel que, par exemple, le chlore, le brome, le N-bromacétamide ou le N-bromosuccinimide, en
présence d'un initiateur de radicaux et à la lumière.
Le composé de formule IV peut être préparé de ma25 nière appropriée en faisant réagir un acide carboxylique de formule III
C O OH H3C
(III) ou un dérivé fonctionnel de celui-ci avec un alkanol en
C 6 ou avec un dérivé de celui-ci.
1-6 (B). Pour préparer des composés de formule II, dans laquel35 le R représente un groupe déc-l-(E)-ényle (c'est-à-dire, -5 des composés de formule II" COOH R" dans laquelle R" représente un groupe déc-l-(E)-ényle) : Isomérisation d'un composé de formule II' COOH
(II')
dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus, en présence
d'iode et à la lumière.
La réaction est effectuée de manière appropriée en présence d'un solvant organique convenable tel que,
par exemple, le dichlorométhane.
Les composés de formule I obtenus par le procédé 20 selon l'invention peuvent ensuite, si désiré, être transformés en sels, particulièrement en sels physiologiquement
acceptables, par exemple, par les méthodes habituelles.
Ces sels peuvent être préparés in situ dans le mélange réactionnel, sans qu'il soit nécessaire d'isoler en passant 25 les composés de formule I eux-mêmes. Inversement, les sels des composés de formule I obtenus peuvent, si désiré, être transformés ensuite en composés de formule I ou en d'autres
sels de ceux-ci.
Comme on l'a mentionné précédemment, les composes selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont été soumis, notamment, à l'épreuve de l'activité comme inhibiteur de la synthèse des éicosanoides par les neutrophiles péritonéaux du cobaye, après
adjonction d'acide arachidonique 1 C et d'une substance por-
15
25 30
-6 teuse d'ions calcium, au moyen d'une modification de la méthode publiee par J. Harvey et D.J. Osborne dans J. Pharmacol. Methods, 9 [2], 147-155 (1983). Les composés selon l'invention inhibent de manière sélective la synthèse du produit de la 5-lipoxygénase (5-HETE). Ils exercent des effets moins marqués sur la synthèse du produit de la cyclooxygénase (thromboxane B2). Ces données figurent au tableau suivant: Ces composés sont donc utiles pour traiter les maladies inflammatoires (y compris l'asthme bronchique, l'arthrite rhumatolde, le psoriasis et la colite), les maladies du système immuno-régulateur et les maladies cardiovasculaires, Pinsi que dans d'autres syndromes dans lesquels des leucotriènes (les produits du système de la 5-lipoxygénase) sont en jeu. Ainsi, la présente invention fournit des
composés de formule I et leurs sels physiologiquement acceptables pour leur utilisation en thérapeutique.
Selon encore une autre caractéristique de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques contenant, comme substance active, au moins un compose de formule I tel que défini ci-dessus ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci, en association avec une ou plusieurs substances de support et/ou excipients pharmaceutiques.
Pour l'administration pharmaceutique, les compossés de la formule générale I et leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions habituelles sous forme solide ou liquide, cas échéant, 5 en association avec d'autres substances actives. Les compositions peuvent être présentées, par exemple, sous une forme propre à I'administration par voie orale, rectale, parentérale ou locale.
Des formes préférées comprennent, par exemple, des comprimés simples, des comprimés enrobés, des capsules, des granulés, des ampoules, des suppositoires et des solutions,
par exemple pour injection.
La ou les substances actives peuvent être utilisées ensemble avec des excipients employés de façon habituelle dans les compositions pharmaceutiques, tels que, par exemple, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules 20 aqueux ou non aqueux, les substances grasses d'origine animale ou végétale, les dérivés de la paraffine, les glycols, divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et/ou
des agents de conservation.
De manière avantageuse, les compositions peuvent être formulées sous forme de doses unitaires, chaque unité étant conçue pour délivrer une dose donnée de substance active. Des doses unitaires propres à être adminitrées aux adultes contiennent de 10 à 500 mg, de préférence de 50 à 30 250 mg, de substance active. La dose journalière totale, qui peut varier selon le composé utilisé, le malade traité et la maladie en question, peut être par exemple de 50 à
250 mg.
Selon encore une autre caractéristique de la pré-
-8-
sente invention, on fournit une méthode de traitement d'un malade soufrant de ou prédisposé à des maladies inflammatoires, du système immuno-régulateur, cardiovasculaires ou apparentées, selon laquelle on administre au dit malade une quantité efficace d'un composé de formule I tel que défini ci-dessus ou d'un sel physiologiquement acceptable de celuici.
Les exemples suivants, non limitatifs, servent à il10 lustrer la présente invention de manière plus complète.
Les abréviations utilisées dans les exemples ont la signification suivante: AIBN: 2,2,-azobisisobutyronitrile; THF: tétrahydrofurane;
HMPA: hexaméthylphosphoramide.
Exemple 1: 3-Dc-1- Z) -6nYl -N-hydrox-N-mthYlbenzamide Etape A: Ester méthylique de l'acide m-toluipue (m-toluate 20 de méthyle) On sature de l'acide m-toluique (100 g, 0,73 mole) dans du méthanol (400 ml) par du HC1 sec et l'on chauffe au reflux pendant 3 heures. On dilue la solution par une grande quantité d'eau. On écarte l'huile qui s'est séparée et l'on extrait la solution aqueuse deux fois à l'éther. On lave les extraits organiques réunis par de l'eau, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau
salée. Après séchage sur MgSO4, on élimine le solvant au vide, ce qui laisse 108 g d'une huile jaune qui est utilisée 30 sans autre purification.
Etape B: 3-formylbenzoate de méthyle On agite du m-toluate de méthyle (20 g, 0,13 mole) dans du CC14 (200 ml) avec du N-bromosuccinimide (47,5 g, 0, 26 mole) et du AIBN (1 g), dans une atmosphère sèche d'azote. On soumet le mélange réactionnel à une irradiation au
moyen d'une lampe de tungstène à 100 watts, proche du réci-
- 9 pient, tout en chauffant modérément au reflux. Après 40 minutes, une réaction exothermique se produit qui donne une solution de couleur orangepâle. On chauffe au reflux pendant une heure encore, ce qui donne une solution que l'on refroidit dans de la glace/eau, puis que l'on filtre. Un spectre RMN 1H du produit brut montre la formation du dibromure en un rendement d'environ 80 %, accompagné d'environ 10 % du monobromure.
RMN (CDC13): 6,70 (s, CHBr2); 4,53 (s, CH2Br).
On suspend le dibromure brut dans de l'eau (400 ml) avec du carbonate de calcium pulvérisé (40 g) et l'on chauffe au reflux pendant 3 heures. Le produit pur peut être iso15 lé soit par distillation à la vapeur, soit par extraction à l'éther et chromatographie. On recueille 16,5 g de 3formylbenzoate de méthyle sous forme d'un solide cristallin
blanc fondant à 56-58 OC (lit. 58 C) (rendement 77,5 %).
RMN (CDC13): & 10,09 (s, CHO); 8,55 (s), 8,33 (dd), 8,11 (dd), 7,66 (t), protons aromatiques; 3,99
(s, CH30).
Etape C: 3-[Déc-l-(Z)-ényl]-benzoate de méthyle On traite du bromure de (n-nonyl)-triphénylphosphonium (11,4 g, 24,4 millimoles) dans du THF anhydre (200 ml), en atmosphère d'azote, à -72 C, goutte à goutte, par une solution 1,57 M de n-butyllithium dans de l'hexane (15,5 ml, 24,4 millimoles). On agite la solution pendant 20 minutes, puis 30 on ajoute lentement du HMPA (20 ml). 5 minutes plus tard, on ajoute lentement du 3formylbenzoate de méthyle (4 g, 24,4 millimoles) dans du THF anhydre (50 ml). On agite le mélange réactionnel, en le laissant remonter lentement à la température ordinaire pendant 20 heures. On élimine le sol35 vant au vide et l'on ajoute de l'éther de pétrole (60-80 C,
- 10 -
15 20 25 30
ml), en agitant rigoureusement. On ajoute de l'eau (80 mi), on écarte la couche d'éther de pétrole et on extrait la couche aqueuse par davantage d'éther de pétrole (2 x 50 ml). On lave les extraits organiques réunis par de l'eau salée et on les concentre jusqu' obtention d'une huile. On purifie le produit par chromatographie éclair dans de l'éther de pétrole 60-80 C, ce qui donne 5 g d'une huile incolore (rendement 75 %).
RMN (CDC13): ô 7,28-8,06 (4H, m, Ar); 6,43 (1H, dd, J-11,5, 1,5 Hz); 5,73 (1H, dt, J=11,5, 1,5 Hz); 3993 (s, CH30), 2,32 (m, CH2-C=C); 0,88 (t, CH3) . IR (film): 1725, 767 cm
C18H2602 calculé: C, 78,79%; H, 9,55%.
trouvé: C, 79,03%; H, 9165%.
Etape D: 3-[Déc-l-(Z)-ényl]-acide benzo!que
On dissout du 3-[déc-l-(Z)-ényl]-benzoate de méthyle (2,2 g, 8 millimoles) dans du THF:MeOH:H20 (3:2:1) (50 ml), à la température ordinaire, et l'on agite avec du LiOH.H20 (2 g, 48 millimoles) pendant 6 heures. La chromatographie en couche mince montre une hydrolyse compléte. On ajoute une goutte d'une solution de pourpre de bromocrésol et l'on acidifie le mélange réactionnel avec HC1 concentre, ce qui provoque une coloration jaune durable. On élimine les solvants organiques au vide et on extrait le produit à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On lave les extraits organiques par de l'eau salée et on les sèche rapidement sur MgSO4. On purifie l'huile jaune isolée au moyen d'une chromatographie éclair, ce qui donne 1,91 g d'une huile incolore qui cristallise au repos (rendement 91,5 %). Le produit, fondant à 47-49 OC, est recristallisé dans l'éther de pétrole (60-80 O)/dichlorométhane.
- 11 RMN (CDC13): 6 8,05 (s, H-2); 7,99 (dt, H-6, J=7, 2 Hz); 7,50 (dt, H4, J=7, 2 Hz); 7,46 (dd, H-5, J=7, 7 Hz); 6,46 (dt, HC=C-Ar, J=11,5, 7 Hz) ; ,79 (dt, -C=CHAr, J=11,5, 7 Hz); 2,34 (ddt, CH2C=C, J=2,7,7 Hz); 0,86 (t,Me).
IR (KBr): 2660, 2550 (large COOH), 1685, 1395 cm.
C17H2402 (260,78) calculé: C, 78,42%; H, 9,29%.
trouvé: C, 78,14%; H, 9,30%.
Etape E: 3-[(Déc-l-(Z)-ényl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide On traite goutte à goutte par du chlorure d'oxalyle (2,68 ml, 30,8 millimoles) de l'acide 3-[déc-l-(Z)ényl]-benzoique (4 g, 15,4 millimoles) dans du benzène anhydre (40 ml) contenant du diméthylformamide (1,29 ml, 15 15,4 millimoles), maintenu à O C dans un bain de glace/ eau. Après 45 minutes, on ajoute de l'éther de pétrole
(60-80 C, lO0 ml) et l'on agite vigoureusement le mélange.
On sépare la couche supérieure et l'on extrait l'huile jaune restante par davantage d'éther de pétrole (2 x 25 ml). 20 On évapore les extraits réunis et on dissout l'huile recouvrée dans du THF:H20 (2:1, 45 ml). On ajoute à la solution, à O OC, du chlorhydrate de N-méthylhydroxylamine (1, 55 g, 18,5 millimoles). On agite pendant 20 heures, en réchauffant lentement jusqu'à la température ordinaire, puis on évapore le THF au vide. On reprend le produit brut dans de l'éther et on lave à l'eau salée. La purification par
chromatographie éclair sur du gel de silice désactivé donne 400 mg du dérivé d'hydroxylamine N,O-disubstitué.
RMN (CDC13): & 7,23-7,89 (8H, m, 2 x Ar); 6,38 et 6,34 (2H, 2 x dt, J=11, 5, 2,0 Hz, C=CHAr); ,76 et 5,68 (2H, 2 x dt, J=11,5, 7,0 Hz, HC=C-Ar); 3, 54 (s, NMe); 2,24 (4H, m, CH2-C=C); 0,86 (t, Me). IR (film): 1760, 1670, 1596, 1575 cm1. 35
- 12 -
Une élution plus poussée au moyen de 10-15 % d'acétar te d'éthyle/éther de pétrole (60-80 C) a donné 3,32 g du
composé désiré (rendement 75 %) sous forme d'une huile incolore.
RMN (CDC13): 8,83 (br, OH); 7,43 (1H, s, Ar); 7,39 (3H, s, Ar); 6,40 (dd, J=11,5, 1,8 Hz, C=CHAr); ,75 (dt, J=11,5, 7,5 Hz, HC=C-Ar); 3,43 (3H, s, MeN)- 2,31 (ddt, J=1,8, 7,5, 7,5 Hz, CH2C=C), 0,88
(t, Me).
IR (film): 3160 (large), 1610, 1595, 1575 cm-1. 10
C18H27NO2 (289,43) calculé: C, 74,70%; H, 9,40%; N, 4,84%.
trouvé: C, 74,47%; H, 9,37%; N, 4,73%.
Exemple 2: Sel de sodium du 3-[déc-l-(Z)-ényl]-N-hydroxy-Nméthylbenzamide On traite une solution de 3-[déc-l-(Z)-ényl]-Nhydroxy-N-méthylbenzamide (0,78 g, 2,68 millimoles) dans de l'éthanol (20 ml) par une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 M (26,8 ml). Par évaporation du solvant à pression réduite et trituration du résidu par de l'éther de pétrole (4060 C) refroidi, on obtient le composé mentionné en titre sous forme d'un solide cristallin blanc (0,45 g, 54 %) fondant à 129-131 C. RMN (CDC13!: 6,95-7,22 (4H, m, aromatique); 6,12 (1H, d, J=12,1 Hz, ArCH=C); 5,50 (1H, dt, J=12,1, 7,3 Hz, ArCH=CH); 3,08 (3H, s, NCH3); 2,17 (2H, m, -CH2C -C); 1,10-1,45 (12H, m, aliphatique); 0,86
(3H, t, CH3).
IR (KBr): 3700-2600 (large), 2920, 1590, 1200, 1160,
980 cm-1.
C18H26NO2Na + 1,75 moles H20
calculé:C, 63,04%; H, 8,67%; N, 4,09%.
trouvé: C, 62,92%; H, 8,50%; N, 3,89%.
- 13 Exemple 3: Sel de sodium du 3-[déc-1-(E)-ényl]-N-hydroxyNméthylbenzamide Etape A: Acide 3-[déc-l-(E)-ényl]-benzoique On agite à la température ordinaire, pendant 18 heures, une solution d'acide 3-[décl-(Z)-ényl]-benzoique (3,0 g) et d'iode (2 cristaux) dans du dichlorométhane (100 ml), irradiée au moyen d'une lampe de tungstène à lO0 watts. On évapore le solvant et l'on purifie le pro10 duit brut par chromatographie éclair (gel de silice, nhexane/acétate d'éthyle), ce qui donne l'acide mentionné en titre (2,9 g, 97 %) sous forme d'un solide cristallin blanc. RMN (CDC13): 68,10 (1H, t, J=2 Hz, H-2); 7,95 (1H, dt, J=2, 7 Hz, H-6); 7,60 (1H, dt, J=2, 7 Hz, H-4); 7,40 (1H, dd, J=7, 7 Hz, H-5); 6,25-6,50
(2H, m -CH=CH-); 2,10-2,40 (2H, m, -CH2C=C); 1,051,60 (12H, m, aliphatique); 0,9 (3H, t, CH3).
EtaDe B: 3-[Déc-l-(E)-ényl]-N-hydroxy-N-m4thylbenzamide On refroidit à O C une solution d'acide 3-[déc-1(E)ényl]-benzoique (1 g, 3,8 millimoles) et de diméthylformamide (4 gouttes) dans du benzène anhydre (40 ml) et l'on traite goutte à goutte par du chlorure d'oxalyle (0,8 ml, 9,2 millimoles). On agite le mélange pendant 30 minutes, puis on ajoute del'eau et l'on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse par de l'éther et on évapore les extraits organiques réunis. On dissout le résidu-huileux dans du THF:eau (3:1, 40 ml) et l'on ajoute 30 du chlorhydrate de N-méthylhydroxylamine (0,4 g, 4,8 millimoles). On agite à la température ordinaire pendant une heure, puis on ajoute de l'eau et l'on extrait le produit à l'éther. Après séchage sur MgSO4, on élimine le solvant au vide et on purifie le résidu par chromatographie éclair 35 (gel de silice, n-hexane/éther), ce qui donne le composé
10 15 20
30
- l4 mentionné en titre (0,74 g, 67 %) sous forme d'une huile incolore.
RMN (CDC13): È 7,25-7,55 (4H, m, aromatique); 6,206,50 (2H, m, -CHUCH-); 3,40 (3H, s, NCH3); 2,152,30 (2H, m, -CH2C=C); 1,15-1,60 (12H, m, aliphatique);
0,90 (3H, t, CH3).
Etape C: Sel de sodium du 3-[déc-l-(E)-ényl]-N-hydroxy-Nméthylbenzamide
On traite une solution de 3-[déc-l-(E)-ényl]-Nhydroxy-N-méthylbenzamide (1,0 g, 3,5 millimoles) dans de l'éthanol (20 ml) par une solution d'hydroxyde de sodium 1M (3,5 ml). Par évaporation du solvant au vide et tritu,ration du résidu par du n-hexane refroidi, on obtient le composé mentionné en titre (1,0 g, 92 %) sous forme de cristaux jaune-pâle fondant à 88-91 OC.
RMN (CD3OD): 67,25-8,00 (4H, m, aromatique); 6,206,50 (2H, m, -CH=CH-); 3, 30 (3H, s, NCH3); 2,122,30 (2H, m, -CH2C=C); 1,15-1,60 (12H, m, aliphatique); 0,90 (3H, s, CH3).
IR (<Br): 3700-2700 (large), 2920, 1560, 970 cm.
Exemple 4: 4-[Dêc-l-(Z)-Enyl]-N-hydroxy-N-méthylbenzauide Etape A: Acide 4-[déc-l-(Z)-ényl]-benzoque On refroidit à -72 OC une solution de bromure de (n-nonyl)-triphénylphosphonium (5,0 g, 10,7 millimoles) dans du THF anhydre (50 ml), en atmosphère d'azote anhydre, et on traite par une solution de n-butyllithium 1,6M dans de l'hexane (6,7 ml, 10,7 millimoles) . On agite pendant 30 minutes, puis on ajoute goutte à goutte du HMPA (4, 5 ml) et ensuite une solution de 4-formylbenzoate de méthyle (1,6 g, 9,7 millimoles) dans du THF anhydre (25 ml). On - 15 agite le mélange pendant 3,5 heures, puis on chauffe jusqu'à la température ordinaire et on élimine le solvant au vide. Par addition d'un mélange de n-hexane:éther
(9:1, 100 ml), on obtient un précipité blanc qui est éli5 miné par filtration. En évaporant le filtrat, on obtient le 4-[déc-l-(Z)-ényl]benzoate de méthyle brut, sous forme d'une huile.
On dissout l'huile dans un mélange de THF:métha10 nol:eau (3:2:1, 120 ml) et l'on agite avec du LiOH.H20 (10 g) à la température ordinaire, pendant 20 heures. On acidifie le mélange par HC1 concentré et l'on élimine les solvants organiques au vide. On extrait le produit à l'éther (200 ml) et on lave l'extrait organique à l'eau salée, 15 on sèche sur MgSO4 et l'on évapore finalement, ce qui donne un solide qui, par recristallisation dans le n-hexane, donne le composé mentionné en titre (1,65 g, 62 %) sous forme
d'un solide cristallin blanc fondant à 67-69 C.
RMN (CDC13): 68,08 (2H, dd, J=1,5, 7 Hz, H-2 et H-6); 7,37 (2H, dd, J=l,5, 7 Hz, H-3 et H-5); 6,45 (1H, large d, J=11,5 Hz, ArCH=C); 5,80 (1H, dt, J=7, 11,5 Hz, ArCH=CH-); 2X25-2,45 (2H, m, -CH2C=C); 1,15-1,60 (12H, m, aliphatique); 0,88 (3H,
t, CH3).
IR (KBr): 3400-2100 <large), 1670, 1420, 1290, 870 cm-1.
Etape B: 4-[Déc-l-(Z)-ényll-N-hydroxy-N-méthylbenzamide Par une méthode identique à celle utilisée pour préparer le 3-[déc-l-(E)-ényl]-N-hydroxyN-méthylbenzamide, 30 on prépare le composé mentionné dans le titre en faisant
usage d'acide 4-[déc-l-(Z)-ényl]-benzolque (1,0 g, 3,8 millimoles). On purifie le produit brut par chromatographie éclair (gel de silice, nhexane), ce qui donne le composé mentionné en titre (0,75 g, 68 %) sous forme d'un solide 35 cristallin blanc à point de fusion bas.
r
- 16 -
RMN (CDC13): 68,00-9,50 (1H, bs, OH); 7,47-7,55 (2H, dd, J-1,5, 7 Hz, H-2 et H-6); 7,27-7,37 (2H, dd, J-1,5, 7 Hz, H-3 et H-5); 6,42 (1H, large d, J=11,5 Hz, ArCH=C); 5,80 (1H, dt, J7, 11,5 Hz, ArCH=CH-); 3,45 (3H, s, NCH3); 2,20-2,40 (2H, m, -CH2C-C); 1,15-1,55 (12H, m, aliphatique); 0,88
(3H, t, CH3).
IR (KBr): 3500-2450 (br), 2920, 1600, 1215 cm.
C18H27NO2 calculé: C, 74,70%; H, 9,40%; N, 4,84%. 10 trouvé: C, 74t64%; H, 9,39%; N, 4172%.
j Exemple 5: 4-[Déc-l-(E)-4nyl]-N-hydroxy-N-m6thylbenzamide Etape A: Acide 4-[déc-1-(E)-ényl]-benzoique De manière semblable à celle utilisée pour préparer l'acide 3-[déc-l-(E)-ényl]-benzoique, on prépare le composé mentionné en titre par isomérisation de l'acide 4-[déc-l-(Z)-ényl]benzolque et on l'obtient sous forme d'un solide cristallin blanc fondant à 106-107 C, après 20 purification par chromatographie éclair (gel de silice, n-hexane/éther). RMN (CDC13): 68,03 (2H, dd, J=1,5, 7 Hz, H-2 et H-6); 7942 (2H, dd, J=1,5, 7 Hz, H-3 et H-5);
6,30-6,52 (2H, m, -CH=CH-); 2,15-2,40 (2H, m, -CH2C=C); 25 1,10-1,60 (12H, m, aliphatique); 0,90 (3H, t, CH3).
-1 IR (KBr): 3300-2300 (large), 1670, 1420, 1285 cm Etape B: 4-[Déc-l-(E)ényl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide Par une méthode identique à celle utilisée pour préparer le 3-[déc-l-(E)-ényl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide, on prépare le composé mentionné en titre en faisant usage
d'acide 4-[déc-l-(E)-ényl]-benzoique (1,0 g, 3,8 millimoles).
On purifie le produit brut par chromatographie éclair (gel de silice, nhexane/éther), ce qui donne le composé mention35 né en titre (0,74 g, 67 %) sous forme d'un solide cristallin
blanc fondant à 78-80 C.
- 17 MN.(CDC13): 6 7,47 (2H, dd, J=1,5, 7 Hz, H-2 et H-6); 7t38 (2H, dd, J=1,5, 7 Hz, H-3 et H-5); 6,20-6,45 (2H, m, -CH=CH-); 3,41 (3H, s, NCH3); 2,12-2,30 (2H, m, -CH2C=C); 1,15-1,60 (12H, m, aliphatique); 0,88 (3H, t, CH3).
IR (KBr): 3150 (large), 2920, 1595, 1210, 965 cm 1.
C18H27NO2 calculé: C, 74,70%; H, 9,40%; N, 4,84%.
trouvé: C, 74,36%; H, 9X26%; N, 4979%.
Exemple 6
On a préparé des comprimés de la composition - composé de l'exemple 1 excipient pour un comprimé, q.s. pour
(omposition de l'excipient: lactose, amidon, 15 stéarate de magnésium).
suivante: mg mg talc,
Exemple 7
On a préparé des comprimés de la composition suivante: - composé de l'exemple 4 20 mg - excipient pour un comprimé, q.s. pour 200 mg (composition de l'excipient: lactose, amidon, talc,
stéarate de magnésium).
F
- 18 -
: ::,. : : ::: : : 10 : :.
0 0 15
:: : 2C ::: :: :.; : 0 -: :: :.: :: : . : : :
Claims (26)
1. Composés de formule I I R.,r/C.,OH R O CM3 (I)
dans laquelle R représente un groupe déc-l-(E)-ényle ou déc-l-(Z)-ényle en position m ou p et leurs sels.
2. Le 3-[déc-l-(Z)-ényl]-hydroxy-N-méthylbenzamide et son sel de sodium.
3. Le 3-[déc-l-(E)-ényl]-hydroxy-N-méthylbenzamide et son sel de sodium.
4. Le 4-[déc-l-(Z)-ényl]-hydroxy-N-méthylbenzamide et son sel de sodium.
i
5. Le 4-[déc-l-(E)-ényl]-hydroxy-N-méthylbenzamide son sel de sodium.
et
6. Procédé de préparation d'un composé de formule I tel que défini à la revendication 1, qui comprend la réaction d'un composé de formule IIA coct R (IIA) dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1, - 19 avec un composé de formule IIB H
CH - OH
dans laquelle X représente un atome d'halogène.
7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel
on utilise un composé de formule IIB dans laquelle X représente un atome de chlore.
8. Procédé selon la revendication 6 ou la reven10 dication 7, dans lequel on prépare le composé de formule IIA en traitant un composé de formule II
R 'COOH
RJ dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1, par un agent de chloruration. 15
9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel
l'agent de chloruration est le chlorure d'oxalyle.
10. Procédé selon la revendication 8 ou la reven20 dication 9, dans lequel un composé de formule II COOH (II) dans laquelle R représente un groupe déc-l-(Z)-ényle, est préparé par réaction d'un composé de formule VIII ^^^C OOA[k
R0 <IVIII)
dans laquelle R' représente un groupe déc-l-(Z)-ényle et -
Alk représente un groupe alkyle en C1_6, avec une base en présence d'eau.
11. Procédé selon la revendication 10, dans le5 quel le composé de formule VIII est préparé par traitement d'un composé de formule VI o COOAlk
H-C- [(VI)
dans laquelle Alk est tel que défini à la revendication 10, au moyen d'un composé de formule CH3(CH2)8P*Ph3. Bre (VII)
en présence d'une base forte.
12. Procédé selon la revendication 8 ou la revendication 9, dans lequel un composé de formule II C OOH R t {II)
dans laquelle R représente un groupe déc-l-(E)-ényle, est préparé par isomérisation d'un composé de formule II dans laquelle R représente un groupe déc-l-(Z)-ényle.
13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel l'isomérisation est effectuée en présence d'iode et à la lumière.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendica25 tions 6 à 13, dans lequel un composé de formule I obtenu à l'origine est ensuite transformé en l'un de ses sels et/ou un sel d'un composé de formule I est ensuite transformé en le composé de formule I. - 21
15. Procédé de préparation des composés selon la
revendication 1, en substance tel que décrit ci-dessus.
16. Procédé de préparation des composés selon la 5 revendication 1, en substance tel que décrit ci-dessus dans l'un quelconque des exemples 1 à 5.
17. Composés de formule I tels que définis à la
revendication 1 et leurs sels, pour autant qu'ils sont pré10 parés par un procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 16.
18. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour leur utilisation en thérapeutique. 15
19. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la fabrication d'un
médicament destiné au traitement des maladies inflammatoires, de l'immunorégulation, cardiovasculaires ou apparentées.
20 20. Compositions pharmaceutiques comprenant, comme substance active, au moins un composé de formule I tel que
défini à la revendication 1 ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci, en association avec une matière de 25 support et/ou un excipient pharmaceutiques.
21. Compositions selon la revendication 20, dans lesquelles la substance active comprend un composé tel que
défini dans l'une quelconque des revendications 2 à 5. 30
22. Compositions selon la revendication 20 ou la
revendication 21 sous forme de doses unitaires.
23. Compositions selon la revendication 22, dans ::::: 0::: f :; St::: D: :: ::: 0 f g :: , . :: \::: g : Q:: - X
:: ': | 10
Q . : . :: 7, . : -,. ::
0:- '.
: -:E :: 0 : t, - d: : :: ::: : 0
::::::::
. : D 0: 0 : 7 i,: f :.
: ' 0
- 22-
lesquelles chaque dose unitaire contient de 10 à 500 mg de substance active.
24. Compositions selon la revendication 23, dans lesquelles chaque dose unitaire contient de 50 à 250 mg de substance active.
25. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 20, en substance telles que décrites ci-dessus.
26. Compositions pharmaceutiques,en substance telles que décrites cidessus à l'exemple 6 ou à l'exemple 7.
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