CH640818A5 - Derives d'acide naphtyl-1 acetique, leurs procedes de preparation et medicament les contenant. - Google Patents

Derives d'acide naphtyl-1 acetique, leurs procedes de preparation et medicament les contenant. Download PDF

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CH640818A5
CH640818A5 CH99579A CH99579A CH640818A5 CH 640818 A5 CH640818 A5 CH 640818A5 CH 99579 A CH99579 A CH 99579A CH 99579 A CH99579 A CH 99579A CH 640818 A5 CH640818 A5 CH 640818A5
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naphthyl
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CH99579A
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Henri Pacheco
Marie-A Descours-Saint-Martino
Demetre Yavordios
Jean Koeberle
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Inst Rech Scient Irs
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    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings

Description

La présente invention est relative à des dérivés d'acide naphtyl-1 20 acétique, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant.
Elle a ainsi pour objet des dérivés d'acide naphtyl-1 acétique répondant à la formule générale:
R1CHCOR3 25
r1 chcooh
(ib)
c0r2
30 c) pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel A est un groupe méthylène et R3 est un groupe hydroxy ou alcoxy, on réduit sélectivement un composé de formule (la) ou (Ib) obtenu à l'un des stades précédents, obtenant ainsi un composé de formule dans laquelle: 35
R! est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
R2 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ou cycloalcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone,
A est un groupe carbonyle ou méthylène, 40
R3 est un groupe hydroxy, alcoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe de formule NR4R5, dans laquelle R4 ou R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou forment, avec l'atome d'azote sur 45 lequel ils sont fixés, un radical hétérocyclique saturé ou non ou un reste d'aniline, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Le radical Rj est notamment un radical méthyle, éthyle ou propyle.
Le radical R2 est notamment un groupe méthyle, isopropyle ou 50 cyclohexyle.
Le radical R3 est notamment un groupe hydroxy, méthoxy,
éthoxy ou un reste d'aniline.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des dérivés d'acide naphtyl-1 acétique de formule (I) ci-dessus, caracté- 55 risé en ce que:
a) on fait réagir un composé de formule r1chcoor
R1CHC0R^
OÌO
(le)
ch2r2
d) pour obtenir le composé de formule (I), dans lequel R3 est un groupe NR4R5, on transforme un composé de formule (Ib) ou (le) dans lequel R3 = OH en un halogénure d'acide et on traite ensuite le composé obtenu par une amine de formule HNR4R5, en obtenant ainsi un composé de formule
R,CHC0NCf^5 J. Kil
(Id)
Le solvant utilisé pour l'étape a est notamment du chlorure de méthylène.
Au cours de l'étape b, on réalise l'hydrolyse de l'ester, par exemple à l'aide d'une solution aqueuse de soude dans un milieu solvant tel que l'alcool éthylique et au reflux.
La transformation de l'acide de formule (Ib) ou (le) en l'amide de formule (Id) est obtenue en deux étapes. Tout d'abord, l'acide est transformé en son halogénure, en particulier son chlorure par action du chlorure de thionyle, puis on fait réagir l'halogénure obtenu sur
5
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l'amine correspondante de formule HNRSR4 dans un milieu solvant tel que l'éther.
Pour préparer les composés de formule (le) dans lesquels A est un groupe méthylène, on réduit sélectivement un composé de formule (la) ou (Ib) par la méthode de Clemmensen ou par une réduction de WolfF-Kishner notamment.
Dans la méthode de Clemmensen, on prépare tout d'abord un amalgame à l'aide de Zn et de chlorure mercurique en milieu acide chlorhydrique concentré, puis on fait réagir cet amalgame avec le composé à traiter, en le portant au reflux dans un solvant approprié tel que l'acide acétique.
Selon une variante, on opère une réduction de WolfF-Kishner qui consiste à faire agir, par chauffage, de l'hydrazine en présence de potasse et dans un solvant approprié tel que le triéthylèneglycol, sur le composé à transformer.
Pour obtenir les composés de formule (Id) dans lesquels A est un groupe méthylène et R3 un groupe —NR4R5, on transforme tout d'abord le composé de formule (le), comme indiqué ci-dessus, en un halogénure d'acide, puis on traite le composé obtenu par une amine de formule HNR4R5.
Pour obtenir les esters de formule (la), on peut également estéri-fier de façon classique un acide de formule (Ib) par l'alcool correspondant de formule R3OH.
A titre d'illustration du procédé de préparation des composés de l'invention, on donnera ci-après un schéma des réactions effectuées lorsque R est le radical méthyle.
rjchcooc h3
RjCHCOOCHj
(Ib)
(Id>
ch2r2
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration des composés de l'invention.
Exemple 1 :
Préparation de l'(isobutyryl-5 naphtyl-1 ) acétate de méthyle, dérivé 1
Ce composé correspond à la formule générale (I) dans laquelle Ri est H,
ch3
/
AR2 = coch et R3 = och3
ch3
65
choc0och_
1 2 d 5
ch.
* chc oc1+aic1„
ch/ >
choc0och^ 2 2 3
+ch2c12 —>
oTo cochÄ
et est préparé selon le schéma réactionnel suivant :
640 818
6
On introduit sous agitation magnétique vigoureuse, dans un ballon tricol de 11 équipé d'un réfrigérant avec piège de CaCl2,
d'une ampoule à brome et d'un thermomètre (le ballon étant plongé dans un bain d'eau maintenu à température ambiante), 250 cm3 de CH2C12, puis 200 g de A1C13. On ajoute alors, goutte à goutte, un mélange de 200 cm3 de CH2C12, 100 g de naphtylacétate de méthyle et 60 cm3 de chlorure d'isobutyryle. L'addition est réalisée en 4 'Ah environ, la température du mélange restant entre 20 et 25° C. On maintient alors sous agitation 3 'Ah à température ambiante, puis on hydrolyse en versant le mélange réactionnel sur 11 d'eau glacée. On extrait avec 2 1 d'éther. La phase organique est séchée sur Na2S04 et on chasse l'éther et CH2C12 par distillation, pour obtenir une huile épaisse marron foncé.
Eb! 5 = 175°C.
n2D°= 1,586. i
Rendement = 70%.
En Chromatographie en phase vapeur (CPV), le produit distillé se révèle être un mélange d'isomères: c'est l'isomère de formule (la) qui est largement majoritaire (90%).
Exemple 2:
Préparation de l'acide (isobutyryl-5 naphtyl-1) acétique, dérivé 2
CH3
/
Rj = H, AR2 = COCH et R3 = OH
CH3
Ce composé est préparé à partir du composé de l'exemple 1 par hydrolyse selon le schéma réactionnel suivant:
choc0och„
d d $
+ EtOH + NaOïï + H20
ch2co2h a) Par une réduction de Clemmensen de l'(isobutyryl-5 napht-yl-1) acétate de méthyle suivant le schéma réactionnel ci-dessous:
CKgCOgCH
+ 1 —HgCl0 + Zn. + H CX ,<& *
coch
\
ch,
On porte à reflux pendant 2 h, dans un ballon de 11, 92 g d'[iso-butyryl-5 naphtyl-1] acétate de méthyle dissous dans 400 cm3 d'alcool éthylique auxquels on a ajouté une solution de 16 g de soude dans 100 cm3 d'eau. On distille l'alcool éthylique, au bain-marie, sous pression réduite et on extrait l'ester restant à l'éther.
On acidifie la phase alcaline par HCl jusqu'à pH=2 et on extrait à l'éther. La phase éthérée est séchée sur Na2S04 et l'éther éliminé par distillation pour obtenir un solide jaune.
Au bout de trois recristallisations dans un mélange en quantités égales de benzène et de cyclohexane, on obtient un acide pur à 98%. Sa pureté est vérifiée par estérification au diazométhane et analyse en CPV sur colonne de type DEGS.
Rendement: 75%.
F = 132° C ( paillettes incolores brillantes).
Exemple 3:
Préparation de l'acide f isobutyl-5 napthyl-1 ) acétique, dérivé 3 i
2-H
ch2cooh ch2ch
20
ch,
On prépare un amalgame comme décrit ci-après:
On ajoute à 300 g de zinc 400 cm3 de H20, 23 g de HgCl2 et 15 cm3 de HCl 12N, on agite très vigoureusement, puis on lave avec 3 x 500 cm3 de H20 et on décante. On ajoute alors 230 cm3 de H20 et 150 cm3 de HCl 12N.
A l'amalgame obtenu, on ajoute 28 g d'(isobutyryl-5 naphtyl-1) acétate de méthyle dissous dans 50 cm3 d'acide acétique et on porte au reflux pendant 48 h, en ajoutant 60 cm3 de HCl 12N au cours du reflux. On extrait à l'éther et on rince le zinc à l'éther. La phase éthérée est lavée à la soude diluée (pH = 7), l'ester entraîné libéré par acidification à HCl (pH = 2), filtré et essoré.
Cristallisation dans l'acide acétique dilué: F = 172° C.
Rendement = 50%.
Au cours de la réaction, il se forme environ 10% d'acide (isobu-tényl-5) naphtyl-1 acétique, qui est éliminé au cours de la recristallisation.
b) Par une réduction de Wolff-Kishner de l'(isobutyryl-5 napht-yl-1) acétate de méthyle selon le schéma réactionnel suivant:
40
choc0och-d d 5
+ 1-HgN
2-h
©
coch
^•CH»
hh2 + e oh chgcooh
R! = H, AR2 = CH2CH
/
\
CH,
CH3
60 Dans un ballon tricol de 11, muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on introduit 250 cm3 de tri-éthylèneglycol, puis 34 g de potasse à 95% et on chauffe le mélange à 60° C. On ajoute alors 54 g d'(isobutyryl-5 naphtyl-1) acétate de méthyle et le mélange est porté à 120° C où il reflue. Ce reflux est 65 maintenu 1 h, puis on laisse reposer une nuit.
On introduit alors 20 cm3 d'hydrazine, tout en chauffant jusqu'à 130° C et en agitant vigoureusement. Il se produit un reflux qui est maintenu 1 h.
7
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On élimine l'excès d'hydrazine et d'eau (avec addition d'un agent antimousse) et on porte à reflux (200° C) pendant 4 h.
Le mélange refroidi est versé dans 500 ml d'eau et acidifié jusqu'à pH =ï 2 par HCl 12N. Le précipité formé est essoré et cristallisé. F = 172°C.
Rendement = 50%.
Exemple 4:
Préparation de l'[isobutyryl-5 naphtyl-1 ] acétoanilide, dérivé 4
CH3
Rt = H, AR2 = COCH
/ \
et R,
NH
<Ö>
CH,
Ce composé est préparé en deux étapes à partir du composé de l'exemple 2.
a) Préparation du chlorure de l'acide (isobutyryl-5 naphtyl-1) acétique suivant le schéma réactionnel ci-dessous:
.ch2co m coch-
\
Une solution de 8 g d'aniline dans 20 ml d'éther est ajoutée à 4,4 g du chlorure d'acide obtenu précédemment, dissous dans 60 ml d'éther. Le mélange est agité dans HCl dilué, extrait au benzène. La phase benzénique est lavée à l'eau, séchée sur Na2S04 et le benzène est éliminé par distillation sous vide au bain-marie. Le produit est cristallisé dans EtOH dilué.
F = 142°C.
Rendement = 90%.
Exemple 5:
Préparation de l'[isobutyryl-5 naphtyl-1 ]-2 propionate de méthyle,
dérivé 5
/
ch,
R, = CH3, AR2 = COCH et R3 = OCH3
CH3
Ce composé est préparé d'après le schéma réactionnel ci-après:
ch,chc0och„ 3i ^3
ch, cil
30
CHCOCl+AlCl-
ch^chc0och^, J. * 3
On ajoute 20 cm3 de chlorure de thionyle à 4 g de l'acide (isobu-tyryl-5 naphtyl-1) acétique finement pulvérisé et le mélange est porté à reflux pendant 20 min. L'excès de chlorure de thionyle est éliminé en chauffant au bain-marie sous pression réduite. Le chlorure d'acide formé est utilisé brut.
b) Préparation de l'(isobutyryl-5 naphtyl-1) acétoanilide suivant le schéma réactionnel ci-dessous:
CHgCOCl m.
CH-
+ch2CI2
Sous agitation magnétique vigoureuse, on verse 125 cm3 de 40 CH2C12, puis 60 g de A1C13 dans un ballon tricol de 500 cm3, équipé d'un réfrigérant avec piège à CaCl2, d'une ampoule à brome, et d'un thermomètre (ce ballon tricol étant plongé dans un bain d'eau maintenu à température ambiante). On ajoute alors, goutte à goutte, 32,1 g de (naphtyl-l)-2 propionate de méthyle et 18 cm3 de chlorure 45 d'isobutyryle dissous dans 100 cm3 de CH2C12. La durée d'addition est de 2 'A h, puis on laisse 3 h en contact en maintenant l'agitation. On hydrolyse en versant le mélange réactionnel sur de l'eau glacée. On extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur Na2S04, l'éther et CH2C12 sont éliminés par distillation et l'huile résiduelle 50 est distillée pour obtenir le produit indiqué dans le titre.
Eb] 5 = 185° C.
n2D° = 1,5755.
Rendement = 70%.
Ce produit est un mélange d'isomères; l'isomère de formule (la) 55 est largement majoritaire.
Exemple 6:
Préparation de l'acide (isobutyryl-5 naphtyl-1 )-2-propionique, 60 dérivé 6
CH3
/
R, = CH3, AR2 = COCH et R3 = OH
65 ^CH,
Ce composé est préparé à partir du composé obtenu à l'exemple 5 d'après le schéma suivant:
640 818
8
CH-CHCO CHV 3. 2-3
+ EtOH + H20 + NaOH
CH^chco2H
->
reflux. On extrait à l'éther, le zinc est secoué avec de l'éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés avec de la soude diluée jusqu'à pH=7 et l'acide entraîné est libéré par acidification avec HCl (pH—2), extrait à l'éther. La phase éthérée est séchée sur Na2S04 et l'éther est éliminé par distillation. L'acide obtenu est cristallisé dans le pentane.
f = 100°c.
Rendement = 50%.
|0 Exemple 8:
Préparation de l'[isobutyryl-5 naphtyl-1 ]-2-propioanilide, dérivé 8
COCH
Njh,
On dissout 23 g de l'ester obtenu à l'exemple 5 dans 160 cm3 d'alcool éthylique, et on ajoute 3,5 g de soude en solution aqueuse (40 cm3 de H20) et on porte à reflux 2 h. L'alcool est distillé au bain-marie sous pression réduite et l'ester restant extrait à l'éther. La phase alcaline est acidifiée par HCl et l'acide est extrait à l'éther. La phase éthérée est séchée sur Na2S04 et l'éther éliminé par distillation. L'acide cristallise dans le cyclohexane.
Après trois recristallisations, on obtient un acide pur à 98%. Sa pureté est vérifiée par estérification au diazométhane et analyse en CPV de l'ester obtenu.
F = 108°C.
Rendement = 40%.
Exemple 7:
Préparation de l'acide (isobutyl-5 naphtyl-1 )-2-propionique, dérivé 7
CH,
20
R! = CH3, AR2 = CH2CH
/
\
et R3 = OH
CH3
Ce composé est préparé par réduction de Clemmensen de l'(iso-butyryl-5 naphtyl-l)-2 propionate de méthyle obtenu à l'exemple 5, selon le schéma réactionnel ci-dessous:
CH-,CHC0oCH-,
3. 2 3
1-Zn + HgCl2+HCl
2-H
©
COCH
^CH,
CH,CHCOOH 3
R! = CH3, AR2 = COCH
/
\
ch3
<Ö>
ch3
Ce composé est préparé en deux étapes à partir de l'acide préparé à l'exemple 6.
a) Préparation du chlorure de l'acide (isobutyryl-5 naphtyl-l)-2 propionique selon le schéma réactionnel suivant:
CH^CHCOOH 3
+ SO Cl,
30 COCH^ 5
\
CH,
CH,CHC0C1 3.
COCH
40
^CH,
25 cm3 de chlorure de thionyle sont ajoutés à 5 g de l'acide obtenu à l'exemple 6, finement pulvérisé, et le mélange est porté à reflux pendant 20 min. L'excès de chlorure de thionyle est éliminé en 45 chauffant au bain-marie sous pression réduite. Le chlorure d'acide formé est utilisé brut.
b) Préparation de l'[isobutyryl-5 naphtyl-l]-2 propioanilide selon le schéma réactionnel ci-dessous:
CH^CHCOCl 3.
CH2CHv.CH'
NH,
COCH
\CHr
2
CH^CHCONH-
On prépare l'amalgame comme décrit ci-après:
A 148 g de zinc, on ajoute 7,4 g de chlorure mercurique,
140 cm3 de H20 et 7,4 cm3 de HCl 12N et on agite très vigoureusement. On lave avec 3 x 140 cm3 de H20 et on décante. On ajoute alors 180 cm3 de H20 et 60 cm3 de HCl 12N.
A l'amalgame formé on ajoute 10 g d'[isobutyryl-5 naphtyl-l]-2 propionate de méthyle dissous dans 30 cm3 d'acide acétique et on porte au reflux 72 h, puis on ajoute 40 cm3 de HCl 12N au cours du
—?
COCH
\CH„
9
640 818
Une solution de 9,3 g d'aniline dans 20 ml d'éther est ajoutée à 5,5 g du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dissous dans 60 ml d'éther. Le mélange est agité dans HCl dilué, extrait au benzène. La phase benzénique est lavée à l'eau, séchée sur Na2S04 et le benzène est éliminé par distillation sous vide au bain-marie. Le produit est 5 cristallisé dans l'alcool éthylique dilué.
F = 136°C.
Rendement = 86%.
Exemple 9: 10
Préparation de l'[isobutyryl-5 naphtyl-1 ]-2 butyrate de méthyle,
dérivé 9
C,H„CHCO_CH, 3 7i 2 3
CHCOC1+A1C1, 3
C,H„CHC0oCH, 3 71 2 3
ch3
/
ri = C2H5, ar2 = COCH et r3 = OCH3 15
^CH,
Ce composé est préparé d'après le schéma réactionnel suivant:
+CH2C12
25
30
•ch,
Dans un ballon tricol de 500 cm3, dans lequel on maintient une très vigoureuse agitation magnétique et muni d'un réfrigérant sur- 40 dérivé 11 monté d'une garde à CaCl2, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre (le ballon étant plongé dans un bain d'eau maintenu entre 20 et 25 C), on introduit 100 cm3 de CH2C12, puis 60 g de A1C13 sont ajoutés. 32 g de (naphtyl-l)-2 butyrate de méthyle et 18 cm3 de chlorure d'isobutyryle dissous dans 125 cm3 de CH2C12 sont alors ajoutés goutte à goutte et les produits sont maintenus en contact 3 h après l'addition. Le mélange réactionnel est alors hydrolysé en le versant sur de la glace, la phase organique est séparée, la phase aqueuse extraite trois fois à l'éther. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur Na2S04 et les solvants sont éliminés par distillation sous pression réduite.
L'huile résiduelle est distillée.
Eb, = 180 C.
n2D° = 1,568.
Rendement = 60%. 55
Ce produit est un mélange d'isomères; l'isomère de formule (la)
est largement majoritaire (80%).
Exemple 10:
Préparation de l'[isobutyryl-5 naphtyl-1 ]-2 pentanoate de méthyle, 60 dérivé 10
"CH COCfir *
^CH ,
3
Dans un ballon tricol de 500 cm3, équipé d'un réfrigérant muni d'un piège à CaCl2, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre (ballon plongé dans un bain d'eau maintenu vers 25° C), le ballon tricol étant maintenu sous une très vigoureuse agitation magnétique, on introduit 100 cm3 de CH2C12, puis 40 g de A1C13, 24 g de (naphtyl-1 )-2 pentanoate de méthyle et 12 cm3 de chlorure d'isobutyryle dissous dans 100 cm3 de CH2C12 sont alors ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation magnétique 2 h après l'addition, puis hydrolysé en le versant sur de la glace, la phase organique est séparée, la phase aqueuse extraite trois fois à l'éther. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur Na2S04 et les solvants sont éliminés par distillation sous pression réduite. L'huile résiduelle est distillée.
Eb, = 180°C.
n2,£ = 1,602.
Rendement = 55%.
Ce produit est un mélange d'isomères; l'isomère de formule (la) est largement majoritaire (~70%).
Exemple 11 :
Préparation du (cyclohexylcarbonyl-5 naphtyl-1 ) acétate de méthyle,
r, = H, ar2 = CO \ et r3
och3
Ce composé est préparé selon le schéma réactionnel suivant:
CH2C02CH5
Qoooi* A1C13
+ CH2C12-
-CH.
/
R, = C3H„ AR2 = COCH et R3 = OCH3
^CH,
Ce composé est préparé selon le schéma réactionnel ci-après:
CKoC0oCH-, 2 2 3
Dans un ballon tricol de 500 cm3, dans lequel on maintient une très vigoureuse agitation magnétique et muni d'un réfrigérant surmonté d'une garde à CaCl2, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre (ballon plongé dans un bain d'eau maintenu entre 20 et
640 818
10
25'' C), on introduit 100 cm3 de CH2CI2, puis 50 g de A1C13 sont ajoutés en agitant vigoureusement. 25 g de naphtyl-1 acétate de méthyle et 20 g de chlorure de l'acide cyclohexanecarboxylique dissous dans 100 cm3 de CH2C12 sont alors ajoutés goutte à goutte. Le contact est maintenu 2 h après l'addition, puis le mélange réactionnel est hydrolysé en le versant sur de la glace. La phase organique est séparée et la phase aqueuse extraite trois fois à l'éther. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur Na2S04 et les solvants sont éliminés par distillation sous pression réduite.
Eb4 = 220° C.
n2r5 = 1,588.
Rendement = 40%.
Exemple 12:
Préparation de l'acide (cyclohexylcarbonyl-5 naphtyl-1 ) acétique, dérivé 12
Rt = H, AR2 = CO
O
et R, = OH
Ce composé est préparé à partir du dérivé obtenu à l'exemple 11, d'après le schéma réactionnel ci-dessous:
CHoC0_CH
3
EtOH + NaOH +
h2°
6 g de (cyclohexylcarbonyl-5 naphtyl-1) acétate de méthyle 40 dissous dans 60 cm3 de EtOH sont ajoutés à une solution de 1 g de soude dans 10 cm3 d'eau et portés à reflux pendant 2 h dans un ballon de 250 cm3. L'alcool est éliminé par distillation sous pression réduite au bain-marie. L'ester n'ayant pas réagi est extrait à l'éther. La phase alcaline est acidifiée par HCl jusqu'à pH = 2. L'acide libéré 45 est extrait à l'éther, la phase éthérée séchée sur Na2S04 et l'éther éliminé par distillation.
L'acide est recristallisé dans le benzène.
F = 190°C.
Rendement = 60%. 50
Exemples 13 à 15:
D'une manière analogue à l'exemple 1, on prépare les composés suivants:
— (acétyl-5 naphtyl-1) acétate de méthyle, dérivé 13 (Eb! ,5= 55 150° C) à partir de naphtyl-1 acétate de méthyle et de chlorure d'acé-tyle,
— (acétyl-5 naphtyl-1) acétate d'éthyle, dérivé 14 (Eb0 5 = 170° C), à partir de naphtyl-1 acétate d'éthyle et de chlorure d'acé-tyle, 60
— (isobutyryl-5 naphtyl-1) acétate d'éthyle, dérivé 15 (Eb2 = 190° C), à partir de naphtyl-1 acétate d'éthyle et de chlorure d'isobu-tyryle.
Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après ont mis en évidence les intéressantes activités des dérivés de l'invention.
L'invention a donc encore pour objet un médicament ayant notamment des activités anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques et dénué de pouvoir ulcérogène, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec des véhicules et excipients usuels.
1) Toxicité aiguë
Des lots de 5 rats mâles de souche Ch. River, ayant un poids moyen de 125 g, à la diète hydrique depuis 18 h, reçoivent les différents produitsp.o., dissous dans l'huile d'olive neutre (1 ml/100 g), aux doses de 250, 500,1000 et 2000 mg/kg.
7 d après l'administration, on relève le taux de mortalité: la dose létale 50 (DL50) est évaluée avec la méthode de Litchfield et Wil-
20 2) Activité anti-inflammatoire
Le test choisi est celui de l'œdème plantaire à la carragénine de Winter («Proc. Soc. Exp. Biol.», 1961,111, 544). Trois lots de 10 rats, ayant un poids moyen de 125 g, reçoivent p.o. les différents produits, aux doses respectives de 25, 50,100 mg/kg. Un quatrième lot témoin ne reçoit que de l'huile d'olive neutre (1 ml/100 g).
1 h après le traitement, on injecte dans l'aponévrose plantaire gauche 0,1 ml d'une suspension à 1% de carragénine. On évalue l'intensité de l'œdème en plongeant la patte enflammée dans un pléthys-momètre à mercure. On calcule le pourcentage d'inhibition de l'œdème en effectuant la moyenne des 7 mesures qui suivent, heure par heure, l'administration de la carragénine. La dose inhibitrice 50 de l'inflammation (DIS0) est déterminée de la même façon que précédemment.
3) Activité antipyrétique
Après mesure de la température rectale, des rats reçoivent par voie sous-cutanée 1 ml/100 g d'une suspension à 20% de levure de bière et sont mis à la diète hydrique. 17 h plus tard, leur température est mesurée à nouveau. L'augmentation moyenne de la température rectale, dans ces conditions expérimentales, est de 1,5° C environ.
On administre alors les différents produits p.o. à des lots de 10 rats d'un poids moyen de 140 g, aux doses suivantes: 25, 50, 100 mg/kg. Un quatrième lot qui sert de témoin ne reçoit que de l'huile d'olive (1 ml/100 g).
La défervescence de la température consécutive au traitement est suivie heure par heure, 5 h durant. On calcule le pourcentage moyen d'inhibition en effectuant la moyenne des 5 mesures par rapport à la valeur 1,5° C. La DIS0, qui est calculée comme précédemment, est la dose qui diminue de 50% la fièvre.
Exemple 16:
D'une manière analogue à l'exemple 2, on prépare l'acide (acétyl-5 naphtyl-1) acétique, dérivé 16 (F = 155° C), à partir du dérivé 13 par hydrolyse.
4) Activité antalgique
La méthode utilisée est celle de Sigmund et coll. («Soc. Exp.
Biol. Med.», 1957, 95, 729) modifiée par Hendershot et Forsaith («J. Pharm. Exp. Therap.», 1959,125, 237-240) et par Linee et Gouret («J. Pharm. [Paris]», 1972, 3, 513-515).
L'administration intrapéritonéale de 0,25 ml/20 g, chez la souris, d'une solution à 0,02% de phénylbenzoquinone dans l'alcool à 5% provoque l'apparition d'un syndrome douloureux se caractérisant par des contorsions et des creusements des flancs.
Le traitement de lots de 10 souris mâles de souche Ch. River ayant un poids moyen de 20 g, à raison de 25, 50, 100 mg/kg p.o., un lot témoin ne recevant que de l'huile d'olive neutre (0,5 ml/20 g), est effectué 30 min avant l'administration de phénylbenzoquinone.
65 La dose inhibitrice 50 (DI50) est calculée comme précédemment à partir des pourcentages d'inhibition des spasmes comptés de la cinquième et jusqu'à la dixième minute qui suivent l'injection de l'agent algogène.
11
640 818
5) Activité ulcérogène
La technique utilisée est celle de Robert et Nezamis («Proc. Soc. Exp. Biol. Med.», 1958,99,443-447) modifiée par Lwoff («J. Pharm. [Paris]», 1971,2, 81-83).
Des lots de 20 rats de souche Ch. River d'un poids moyen de 130 g, à la diète hydrique depuis 24 h, reçoivent p.o. les produits à raison de 50, 100, 200, 400 et 800 mg/kg, un lot témoin recevant de l'huile d'olive neutre à raison de 1 ml/100 g.
6 h après, les animaux sont sacrifiés par traumatisme bulbaire et les estomacs prélevés, ouverts par la grande courbure et cotés à l'aide d'une échelle allant de 0 à 3 suivant le degré d'ulcération.
On calcule l'indice d'ulcération pour chaque dose à l'aide de la formule suivante:
somme des cotations x % estomacs ulcérés nombre d'animaux
Avec cette cotation, un indice d'ulcération de 100% est égal à 300. La dose ulcérogène 50% (DU50), est celle qui correspond à un io indice de 150.
Tableau 1
Dérivé No
Toxicité
Activité
Activité
Activité
Activité
aiguë
anti-infl.
antipyrét.
antalgique ulcérogène
(DLS0)
(Diso)
(DIS0)
(DIS0)
(DU50)
16
>2000
65
400
50
1
>2000
80
56
120
2
700
50
35
49
480
5
2500
75
>100
135
6
280
15
5,7
11,2
800
3
600
15
0,7
24
>800
Naprosyne *
(Naproxène)
290
3
4,1
10,6
43
Brufen *
(Ibuprofène)
780
38
12
9
220
Tableau 2
toxicité action ulcérogène
Rapports: et
activité activité
Rapport étudié
Naproxène
Ibuprofène
Dérivé 2
Dérivé 6
Dérivé 3
Toxicité (DLS0 mg/kg p.o. rat) Activité (DL50 mg/kg p.o. rat) Anti-inflammatoire
Antipyrétique
= 96,7 f? = 70,7
4,1
780 _ 20 5
38
780 (-r lz=65
M - 14
50
m = 20
280 io 'f
TT = 18,7
— = 49 1
5,7
M = 40
— = 909 0,66 y
Dose minimale ulcérogène*
(mg/kg p.o. rat) Activité (DI50 mg/kg p.o. rat)
Anti-inflammatoire Antipyrétique
^ = 4,5 = 33
4,1
62 1 fi
38 =
— =52
12 ^
!» = 31 50
1^ = 44
35
M = 20
300 en (l in =52'6
950 "5
Ts = 63'3
= 1439 0,66 33
* Indice ulcérogène minimal = 40.
Les résultats de ces études mettent en évidence la faible toxicité et les intéressantes propriétés anti-inflammatoires, antipyrétiques, antalgiques et non ulcérogènes des dérivés de formule (I) qui peuvent être administrés avec profit à l'homme, notamment pour le traitement des états inflammatoires.
Les composés de formule (I) peuvent être présentés pour l'admi-« nistration orale sous forme de comprimés, gélules et suspension. Us peuvent également être présentés sous forme de suppositoires pour l'administration rectale et sous forme de soluté injectable pour l'administration parentérale.
640 818
12
Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,050 à 0,500 g de principe actif, la dose journalière administrable étant de 0,100 à 1,250 g de principe actif.
Des exemples non limitatifs suivants de compositions pharmaceutiques sont donnés ci-dessous (g):
Exemple 17 - Comprimés
Dérivé 3 Lactose Amidon
Polyvinylpyrrolidone Stéarate de magnésium
Exemple 18 - Gélules
Dérivé 3 Lactose Talc Silice
Stéarate de magnésium
0,250 0,200 0,050 0,010 0,005
0,250 0,050 0,010 0,005 0,010
10
Exemple 19 - Suspension buvable
Dérivé 3
Saccharose
Glycérol
Carboxyméthylcellulose sodique Avicel RC 591 Acide sorbique Arôme et eau, q.s.p.
Exemple 20 - Suppositoires Dérivé 3
Glycérides semi-synthétiques, q.s.p.
Exemple 21 - Soluté injectable Dérivé 3
Alcool benzylique Propylèneglycol, q.s.p.
5
40 10 0,5 0,5 0,1 100 ml
0,250
1 suppositoire 3 g
0,050 0,2 ml 3 ml r

Claims (20)

  1. 640 818
    2
    REVENDICATIONS
    1. Dérivés d'acide naphtyl-1 acétique, ayant des activités antiinflammatoires, antipyrétiques et analgésiques, mais non ulcérogè-nes, répondant à la formule générale r1chcor^
  2. 6. Procédé de préparation de dérivés d'acide naphtyl-1 acétique de formule (I) selon la revendication 1, dans lesquels et R2 ont les significations données à la revendication 1, R3 est un groupe hydroxy et A est un groupe carbonyle, caractérisé en ce que: a) on fait réagir un composé de formule rjchcoor
    (i)
    h1çhcoor oTo dans laquelle:
    Rj a la signification donnée à la revendication 1 et R est un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, avec un chlorure d'acide de formule R2COCl, en présence de chlorure d'aluminium et dans un milieu solvant, pour obtenir un composé de formule chc00r oTo
    C0R2
  3. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant est le chlorure de méthylène.
    oTo
    (H)
    dans laquelle:
    Rj est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
    R2 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ou cycloalcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, 20
    A est un groupe carbonyle ou méthylène,
    R3 est un groupe hydroxy, alcoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe de formule NR4R5, dans laquelle R4 ou R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un 'atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ayant 25 de 1 à 6 atomes de carbone ou forment, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, un radical hétérocyclique saturé ou non, ou un reste d'aniline, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  4. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un groupe méthyle, isopropyle ou cyclohexyle et R3 est un groupe 30 hydroxy, méthoxy, éthoxy ou un reste d'aniline.
  5. 3. Dérivés selon l'une des revendications 1 ou 2, choisis parmi: . l'acide (isobutyryl-5 naphtyl-1) acétique,
    l'acide (isobutyl-5 naphtyl-1) acétique, et l'acide [isobutyryl-5 naphtyl-l]-2 propionique. ' 35
  6. 4. Procédé de préparation de dérivés d'acide naphtyl-1 acétique de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R! et R2 ont les significations données à la revendication 1, R3 est un groupe alcoxy en Cj à C6, et A est un groupe carbonyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule 40
    dans laquelle:
    R[ a la signification donnée à la revendication 1 et R est un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, avec un chlorure d'acide de formule R2COCl, en présence de chlorure d'aluminium et dans un milieu solvant, pour obtenir un composé de formule r1chc00r
    0T0
    (la)
    C0Rz b) on hydrolyse l'ester de formule (la) obtenu à l'étape précédente, en obtenant ainsi le composé de formule r1chcooh
    (Ib)
    (ii)
    c°R2
  7. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant de l'étape a est le chlorure de méthylène.
  8. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'hy-50 drolyse de l'étape b est réalisée sous chauffage au reflux par de la soude en milieu alcoolique.
  9. 9. Procédé de préparation de dérivés d'acide naphtyl-1 acétique de formule (I) selon la revendication 1, dans lesquels R! et R2 ont les significations données à la revendication 1, R3 est un groupe
    55 hydroxy ou alcoxy en Q à C6 et A est un groupe méthylène, caractérisé en ce que:
    a) on fait réagir un composé de formule
    (la) 60
    r1 çhcoor
    0T0
    m dans laquelle:
    Ri a la signification donnée à la revendication 1 et R est un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
    3
    640 818
    avec un chlorure d'acide de formule R2COCl, en présence de chlorure d'aluminium et dans un milieu solvant, pour obtenir un composé de formule
    R1CHCOOR
    oTo
    (la)
    C0R2
    b) on hydrolyse l'ester de formule (la) obtenu à l'étape précédente, en obtenant ainsi le composé de formule
    R1 CHCOOH
    dans laquelle:
    R, a la signification donnée à la revendication 1 et R est un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, avec un chlorure d'acide de formule R2COCl, en présence de chlorure d'aluminium et dans un milieu solvant, pour obtenir un composé de formule
    R1CHCOOR
    (la)
    C0R2
    b) on hydrolyse l'ester de formule (la) obtenu à l'étape précé-20 dente, en obtenant ainsi le composé de formule
    (Ib)
    R1CHCOOH
    COR,
    oTo cm
    COR,
    c) on réduit sélectivement un composé de formule (la) ou (Ib) 30 obtenu à l'un des stades précédents, obtenant ainsi un composé de formule
    R1CHCOR
    c) on réduit sélectivement un composé de formule (la) ou (Ib) (le) 35 obtenu à l'un des stades précédents, obtenant ainsi un composé de formule
    R,CHCOR-J-i 3
    40
  10. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le solvant de l'étape a est le chlorure de méthylène.
  11. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'hy- • drolyse de l'étape b est réalisée sous chauffage au reflux par de la soude en milieu alcoolique.
  12. 12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réduction sélective de l'étape c est réalisée par la méthode de Clem-mensen, c'est-à-dire à l'aide d'un amalgame de zinc en milieu acide chlorhydrique concentré, par chauffage au reflux dans un solvant tel que l'acide acétique.
  13. 13. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réduction sélective de l'étape c est réalisée par la méthode de Wolff-Kishner, c'est-à-dire à l'aide d'hydrazine en présence de potasse, par chauffage doux dans un solvant tel que le triéthylèneglycol.
  14. 14. Procédé de préparation de dérivés d'acide naphtyl-1 acétique de formule (I) selon la revendication 1, dans lesquels R„ R2 et A ont les significations données à la revendication 1, et R3 est un groupe NR4RS, caractérisé en ce que:
    a) on fait réagir un composé de formule
    R1CHCOOR
    (le)
    R
    d) on transforme un composé de formule (Ib) ou (le) dans lequel = OH en un halogénure d'acide et on traite ensuite le composé obtenu par une amine de formule HNR4R5, en obtenant ainsi un composé de formule
    •R,
    R^CHCON
    s
    VR,
    (id)
    0T0
  15. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le solvant de l'étape a est le chlorure de méthylène.
  16. 16. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'hy-(II) 65 drolyse de l'étape b est réalisée sous chauffage au reflux par de la soude en milieu alcoolique.
  17. 17. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la réduction sélective de l'étape c est réalisée par la méthode de Clem-
    640 818
    4
    mensen, c'est-à-dire à l'aide d'un amalgame de zinc en milieu acide chlorhydrique concentré, par chauffage au reflux dans un solvant tel que l'acide acétique.
  18. 18. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la réduction sélective de l'étape c est réalisée par la méthode de Wolff-Kishner, c'est-à-dire à l'aide d'hydrazine en présence de potasse, par chauffage doux dans un solvant tel que le triéthylèneglycol.
  19. 19. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'ha-logénure d'acide de l'étape d est préparé par réaction avec du chlorure de thionyle, à la température de reflux.
  20. 20. Médicament ayant des activités anti-inflammatoires, antipyrétiques et analgésiques et non ulcérogènes, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon la revendication 1, seul ou en association avec des véhicules et excipients.
    avec un chlorure d'acide de formule R2COCl, en présence de chlorure d'aluminium et dans un milieu solvant, pour obtenir un composé de formule:
    r1chcoor
    (i)
    60
    (ii)
    dans laquelle R, a la signification donnée précédemment et R est un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
    (la)
    c0r2
    15 b) pour obtenir le composé de formule (I), dans lequel R3 est un groupe OH, on hydrolyse l'ester de formule (la) obtenu à l'étape précédente, en obtenant ainsi le composé de formule
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