DE2903094A1 - Derivate der naphtyl-1-essigsaeure, verfahren zur herstellung und therapeutische anwendung derselben - Google Patents
Derivate der naphtyl-1-essigsaeure, verfahren zur herstellung und therapeutische anwendung derselbenInfo
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Description
οη.-ΐΝ·. owt-~iNS-u.se. iiM.-rv-y«. Dr. -sirv-pmv«.
A 43 243 m Anmelder: Institut de Recherche
m _ ι€9 . Seientifique "I.R.S."
22- Januar 1979 O1 400 -Chatillon sur
Chalaronne Frankreich
Bes ehre ibung
Derivate der Naphtyl-1-essigsäure, Verfahren zur Herstellung· und
therapeutische Anwendung derselben.
Die Erfindung betrifft Derivate der Naphtyl-1-essigsäure, Verfahren
zur Herstellung und die therapeutische Anwendung derselben.
Gegenstand der Erfindung sind in 5-Stellung substituierte Derivate
der Naphtyl-1-essigsäure, die sich durch die allgemeine Formel
R1CHGOR3 j
auszeichnen, worin R1 Yasser st off ,eine lineare oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomenj R„ eine lineare oder
verzweigte Alkyl- oder eine Cycloalkylgruppe mit J bis 12 Kohlenstoffatomen}
A eine Carbonyl- oder Methylengruppe und R eine Hydroxygruppe, eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel NRk-Kc sind,
wobei R^ oder R_ unabhängig voneinander ein ¥asserstoffatom oder
eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit T bis 6 Kohlens toffatomen
darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen
Ring bilden, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze derselben.
Der Rest R1 ist vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe.
Der Rest R„ ist vorzugsweise eine Methyl-, Zsopropyl- oder Cyclohexylgruppe.
Der Rest R„ ist vorzugsweise eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe
oder ein Anilinrest.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung
von Derivaten der Naphtyl-1-essigsäure der oben angegebenen
Formel I, das sich dadurch auszeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel
I R,CHCOOR
! I QK)
worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R ein
linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Säurechlorid der Formel R„COC1 in einem
Lösungsmittel in Anwesenheit von Aluminiumchlorid reagieren lässt, wobei man eine Verbindung der Formel
909834/0641
R CHCÖOR-
29Ö309*
COR,
erhält, 2
b) dass man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I, in der
R„ eine OH-Gruppe ist, den in der vorhergehenden Stufe erhaltenen
Ester der Formel Ia hydrolisiert, wobei man ein Produkt
der Formel
RjCHCOOH
UIQ
COR,
erhält,
c) dass man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I, in der
A eine Methylengruppe und R eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe bedeutet, eine nach, den vorhergehenden Stufen erhaltene Verbindung
der Formel Ia oder Ib selektiv reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel
p.; chcor:
-J
erhält,
d) dass man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I, in der R„ eine NR^R^-Gruppe ist, eine Verbindung der Formel Ib oder
Ic, worin R eine OH-Gruppe bedeutet, in ein Säurehalogenid
9 09834/0641
überführt und anschTiessend die erhaltene Verbindung mit einem
Amin der Formel HNR^R- feehandelt, wobei man eine Verbindung
der Formel
R1CKCONC^' 5
erhält·
Das in der Stufe a) angewandte Losungsmittel ist vorzugsweise
Methylenchlorid.
Die Hydrolyse des Esters in der Stufe b) erfolgt beispielsweise mit wässriger Natronlauge (soude) in einem Lösungsmittel wie
Ethylalkohol durch Kochen am Rückfluss.
Die Überführung einer Säure <ier Formel Ib oder Ic in das Amid
der Formel Id erfolgt in zwei Stufen. Zuerst wird die Säure in ihr Halogenid übergeführt, insbesondere in ihr Chlorid durch Einwirkung
von Thionylchlorid, dann lässt man das erhaltene Halogenid mit dem Amin der Formel HNR_Rr in einem Lösung smittel wie
Äther reagieren.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, worin A eine Methylengruppe ist, wird eine Verbindung der Formel Ia oder Ib
selektiv reduziert, vorzugsweise nach der Methode von Clemmensen oder nach Wolff Kishner.
Bei der Methode nach Clemmensen stellt man zuerst ein Amalgam mit Hilfe von Zink und Quecksilberchlorid in konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure her. Dann lässt man dieses Amalgam mit der
zu behandelnden Verbindung reagieren, indem man es in einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigsäure zum Rückfluss erhitzt.
Bei der Methode nach Wolff Kishner lässt man unter Erwärmen
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2903034
Hydrazin in Anwesenheit von Kalilauge (potasse) und in einem ge
eigneten Lösungsmittel wie Triethylenglykol auf die umzuwandeln de Verbindung einwirken.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id, in denen A eine
Methylengruppe und R eine -NR^ R1--Gruppe ist, überführt man die
Verbindung der Formel Icj wie oben angegeben, zuerst in ein
Säurehalogenid, dann behandelt man die erhaltene Verbindung mit einem Amin der Formel
Säurehalogenid, dann behandelt man die erhaltene Verbindung mit einem Amin der Formel
Zur Herstellung von Estern der Formel Ia kann man auch in an sich bekannter Weise eine Säure der Formel Ib mit dem Alkohol der Formel
RoOH verestern..
Zur Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung wird im folgenden ein Re akt ions schema wiedergegeben,
wobei R Methyl bedeutet.
B^COClj MCI,
(Ic)
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern:
Herstellung von Methyl-(isohutyryl-5-naphtyl-i)-acetat,
Derivat 1.
Diese Verbindung entspricht der allgemeinen Formel I, wobei
R1 = H, -.-.■■' :■■-...·-■
CH3
und wird nach dem folgenden Reakti ons schema hergestellt!
und wird nach dem folgenden Reakti ons schema hergestellt!
CH2CO2CB5
+CH2Gl —.>
Unter heftigem Rühren mit einem magnetischen Rührer gibt man in einen 1 1-Dreihalskolben (ballon tricol), der mit einem Kühler
einschliesslich Kalziumchloridrohr, einem Tropftrichter (ampoule
i. brome) und einem Thermometer ausgestattet ist, wobei der Kolben
in ein Wasserbad eintaucht und bei Zimmertemperatur gehalten
'3
wird, 250 cm CHDC1_, dann 200 g Aluminiumchlorid. Tropfen für Tropfen fügt man dann eine Mischung aus 200 cm CH9Cl-, 100 g Methylnaphtylacetat und 60 cm Isobutyrylchlorid zu. Die Zugabe erfolgt während etwa 4 i/2 Stunden, wobei die Temperatur des Gemischs zwischen 20 und 25 C bleibt. Man hält dann 3 I/2 Stunden bei Zimmertemperatur, hydrolisiert dann, indem man das Reaktionsgemisch auf 1 1 Eiswasser giesst. Man extrahiert mit 2 1 Äther. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, Äther und Methylenchlorid werden durch Destillation entfernt, wobei man ein tief kastanienbraunes, dickes Öl erhält. Kp1 _ = 175 ; n^ = 1,586; Ausbeute = 70 #.
wird, 250 cm CHDC1_, dann 200 g Aluminiumchlorid. Tropfen für Tropfen fügt man dann eine Mischung aus 200 cm CH9Cl-, 100 g Methylnaphtylacetat und 60 cm Isobutyrylchlorid zu. Die Zugabe erfolgt während etwa 4 i/2 Stunden, wobei die Temperatur des Gemischs zwischen 20 und 25 C bleibt. Man hält dann 3 I/2 Stunden bei Zimmertemperatur, hydrolisiert dann, indem man das Reaktionsgemisch auf 1 1 Eiswasser giesst. Man extrahiert mit 2 1 Äther. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, Äther und Methylenchlorid werden durch Destillation entfernt, wobei man ein tief kastanienbraunes, dickes Öl erhält. Kp1 _ = 175 ; n^ = 1,586; Ausbeute = 70 #.
Bei der Chromatographie in Dampfphase (CPV) erweist sich das destillierte Produkt als ein Isomerengemisch, wobei die überwiegende
Mehrheit (90 CJ>) von dem Isomeren der Formel Ia gebildet
wird.
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-4h-
Beisplel
Z
Hers te JLJLiUiig der {isohutyryl—5-naphtyl— Tl)- essigsauere,
Derivat 2
■= Hs
= GOGH
GH,
= ©H
Diese Verbindung wird ausgehend von -der Verbindung von Beispiel
1 durch Hydrolyse nach folgendem Reaktlens schema hergestellt?
+ EtOH + EaOH -l· H0D —]
¥ährend zwei Stunden bringt man in einem 1 !-Kolben 92 E Metliyl-(iso"butyryl-5-napntyl-1
)-acetat, das in 400 cm Btnylalkonol gelöst
ist, dem man eine Lösung von 16 g 21JaOH. (goude| in 1O0 cnr
lasser zugefügt liat, zum Rückfluss» Man destilliert den Ethylalkohol
auf dem Wasserbad unter verringertem Druck ab und extrahier den verbleibenden Ester mit Äther.
Man säuert die alkalische Phase mit Chlorwasserstoff bis zu einem
ρ = 2. an und extrahiert mit Äther,. Die ätherische Phase
H
wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation
entfernt, wobei ein gelber Festkörper verbleibt« Nach drei TJmkristalli sati onen aus einem Gemisch gleicher Mengen
Benzol und Cyclohexan erhält man eine Säure mit einer Reinheit von 98 Je. Ihre Reinheit wird geprüft durch Veresterung mit Diazomethan
und analysiert durch Chromatograpliie in Dampfphase CPY an
einer Kolonne vom Typ DEGS.
Ausbeutei 75 $5 F = 132° C (farblose glänzende Blättchen).
Ausbeutei 75 $5 F = 132° C (farblose glänzende Blättchen).
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_45- 29Q3Ö94
Herstellung von (lsobutyl-5-naphtyl-1)-essigsäure, Derivat 3
= H,
= CH2CH-:
•CHr
und R = OH
a) Durch, eine Reduktion nach Clemmensen von Methyl-(isobutyryl
5-naphtyl-1)-acetat gemäss dem folgenden Seaktionsschema:
CIIpCOOH
+ 1 -HgCl0 + Zn + Ξ Cl
cock/CH3
CH-
Man stellt ein Amalgam wie folgt her:
Zu 300 g Zink gibt man 400 cnr HO, 23 g HgCl und 15 cnT
Chlorwasserstoffsäure, rührt sehr heftig, wäscht dann dreimal
3 Ί
mit 500 cnr H„0 und dekantiert. Dann fügt man 230 cm HO und
3
150 cm 12n Chlorwasserstoffsäure hinzu, Zu dem erhaltenen Amalgam gibt man 28 g Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-1)-acetat, das in 50 cm Essigsäure gelöst ist, und bringt 48 Stunden lang zum Rückfluss, wobei man während des Rückflusskochens 60 cm 12n Chlorwasserstoffsäure hinzufügt. Man extrahiert mit Äther und spült das Zink mit dem Äther. Die ätherische Phase wird mit verdünnter Natronlauge gewaschen (p = 7)j der ausgezogene Ester durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure freigesetzt (p =2), filtriert und getrocknet. Es wird in verdünnter Essigsäure kristallisiert: F = 172 C; Ausbeute = 50 f'o.
150 cm 12n Chlorwasserstoffsäure hinzu, Zu dem erhaltenen Amalgam gibt man 28 g Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-1)-acetat, das in 50 cm Essigsäure gelöst ist, und bringt 48 Stunden lang zum Rückfluss, wobei man während des Rückflusskochens 60 cm 12n Chlorwasserstoffsäure hinzufügt. Man extrahiert mit Äther und spült das Zink mit dem Äther. Die ätherische Phase wird mit verdünnter Natronlauge gewaschen (p = 7)j der ausgezogene Ester durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure freigesetzt (p =2), filtriert und getrocknet. Es wird in verdünnter Essigsäure kristallisiert: F = 172 C; Ausbeute = 50 f'o.
Bei der Reaktion bilden sich etwa 10 ^ (lsobutenyl-5)-naphtyl-1-essigsäure,
die während der Uinkristallisierung entfernt werden.
b) Durch eine Reduktion nach Ifolff Kishner von Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-l)-acetat
nach dem folgenden Reaktionsschema
K ΌΗ
CH9COOH
In einen mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler und. einem
Thermometer ausgerüsteten 1 1-DreihalskoJLben gibt man 250 cmJ
Triethylenglykol, dann 34 g 95 $ige. Kalilauge und erwärmt das
Gemisch auf 6ö C. Man fügt dann 54 S Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-1)-acetat
zu und bringt die Mischung auf 120 , wo sie am.Rückfluss kocht. Dieser Rückfluss wird 1 Stunde lang aufrechterhalten,
dann lässt man eine Nacht ruhen.
3
Man gibt dann 20 cm Hydrazin zu, erwärmt das Ganze bis auf 130 und rührt heftig. Es kommt zu einem Rückfluss, der 1 Stunde aufrechterhalten wird.
Man gibt dann 20 cm Hydrazin zu, erwärmt das Ganze bis auf 130 und rührt heftig. Es kommt zu einem Rückfluss, der 1 Stunde aufrechterhalten wird.
Man entfernt den Überschuss an Hydrazin und Wasser (unter Zugabe eines Antischäummitteis) und bringt während 4 Stunden zum
Rückfluss (200°).
Das abgekühlte Gemisch wird auf 500 ml Wasser gegossen und mit 12 η Chlorwasserstoffsäure auf einen ρ 1^ 2 angesäuert. Der
Das abgekühlte Gemisch wird auf 500 ml Wasser gegossen und mit 12 η Chlorwasserstoffsäure auf einen ρ 1^ 2 angesäuert. Der
gebildete Niederschlag wird getrocknet und kristallisiert.
I720 , Ausbeute = 50 c/l>.
Herstellung von (lsobutyryl-5-naphtyl-1)-acetanilid, Derivat 4
= H,
= COCIi:
. CH,.
-CIL
und R = NH
Diese Verbindung wird ausgehend von der Verbindung von Beispiel 2
in zwei Stufen hergestellt.
a) Herstellung des ^Isobutyryl-^-naphtyl-1)-essigsäurechlorids
- 45.-
'· gemäss folgendem JReaktioaasscihemas
2S030S4
/CH5 j COO3i->CH3
+ SO Cl
ο -
Man gibt 20 cm Thionylchlorid zu h g feinpulverisiei-ter (isobutyryl—5-naphtyl—i)—
essigsäure und bringt das Gemisch während 20 Minuten zum Rückfluss. Der Überschuss an Iliionylchlorid
wird durch Erwärmen bei verringertem Druck auf dem Dampfbad entfernt· Das gebildete Säurechlorid wird roh verwendet,
b) Herstellung von (lsobutyryl-5~naphtyl—i)-acetanilid. nach folgendem
Heaktionsschemai
COGH-
CH-:
Eine Lösung von 8 g Anilin in 20 ml Äther wird zu 4,4 g des in
der vorhergehenden Stufe erhaltenen Säurechlorids» das in 6o ml Äther gelöst ist, gegeben. Das Gemisch wird in verdünnter
Chlorwasserstoffsäure gerührt, mit Benzol extrahiert. Die benzolische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet. Das Benzol wird im Vakuum auf dem Wasserbad entfernt. Das Produkt wird in verdünntem Ethanol kristallisiert.
F ss 142°, Ausbeute
90
90983Λ/064Τ
Herstellung von Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-1)-2-propionat,
Derivat 5
CH
R1 = CH„, AR =
und R = GCH
Diese Verbindung wird nach folgendem Reaktionsschema hergestellt;
CH-CHCO2CH,
OD
CHCOC1+A1C1,+CH Cl
CH CHCO CH.
Unter heftigem Rühren mit einem magnetischen Rührer giesst man
125 cnr CHpCl2, dann 60 g A1C1„ in einen 500 cm -Dreihalskolben,
der mit einem Kühler mit Kalziumchloridrohr, einem Tropftrichter
und einem Thermometer ausgestattet ist, wobei dieser Dreihalskolben in ein "Wasserbad eintaucht, das bei Zimmertemperatur gehalten
wird. Dann fügt man tropfenweise^^Methyl- (naphtyl-1 ) -2-propionat
3 3 '
und 18 cm Isobutyrylchlorid, gelöst in 100 cm CH2CIp, zu. Die
Zugabe erfordert etwa 2 i/2 Stunden, dann lässt man unter Rühren
3 Stunden in Kontakt. Man hydrolysiert, indem man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser giesst. Man extrahiert mit Äther. Die organische
Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, der Äther und das Methylenchlorid werden durch Destillation entfernt. Das verbleibende
Öl wird destilliert, wobei man das im Titel angegebene Pro
20
= 1»5755' Ausbeute = 7°
dukt erhält.
PI »5
Dieses Produkt ist ein Isonierengemisch, das Isomere der Formel Ia
Dieses Produkt ist ein Isonierengemisch, das Isomere der Formel Ia
überwiegt bei weitem.
Herstellung von (lsobutyryl-5-naphtyl-1 )^.^propionsäure,
Derivat 6
„,
.CH.
•CH„
und
OH
9098 3 4/0641
Diese Verbindung wird ausgehend von der in .Beispiel 5 erhaltenen
Verbindung nach folgendem Reakfcionsschema hergestellt:
Verbindung nach folgendem Reakfcionsschema hergestellt:
CH-CHCO0CH, '
3, 2 j>
CH7CHCO H1
2 £
OiO.
+ EtOH +
+ HaCKI
COCK.
Man löst 23 S des in Beispiel 5 erhaltenen Esters in 16O cm
Eth.ylalkoh.ol, fügt 3» 5 g Natronlauge in wässriger Lösung (ko cm
HpO) hinzu und bringt 2 Stunden lang zum Rückfluss. Der Alkohol
wird auf dem Wasserbad unter verringertem Druck abdestilliert und der verbleibende Ester mit Äther extrahiert. Die alkalische Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die Säure mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation entfernt. Die Säure kristallisiert in Cyclohexan.
Eth.ylalkoh.ol, fügt 3» 5 g Natronlauge in wässriger Lösung (ko cm
HpO) hinzu und bringt 2 Stunden lang zum Rückfluss. Der Alkohol
wird auf dem Wasserbad unter verringertem Druck abdestilliert und der verbleibende Ester mit Äther extrahiert. Die alkalische Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die Säure mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation entfernt. Die Säure kristallisiert in Cyclohexan.
Nach drei Umkristallisationen erhält man eine Säure mit einer
Reinheit von 98 /&· Ihre Reinheit wird geprüft durch Verestern mit Diazomethan und analysiert durch Chromatographie des erhaltenen
Esters in der Dampfphase (CPV).
F = 108°, Ausbeute = 4θ #.
Beispiel 7
Reinheit von 98 /&· Ihre Reinheit wird geprüft durch Verestern mit Diazomethan und analysiert durch Chromatographie des erhaltenen
Esters in der Dampfphase (CPV).
F = 108°, Ausbeute = 4θ #.
Beispiel 7
Herstellung von (lsobutyl-5—naphtyl-1)-2-propionsäure,
Derivat 7
Derivat 7
= CH
3,
.CH, -CH,
und R = OH
Diese Verbindung wird durch Clemmensen-Reduktion von Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-1)-2-propionat,
erhalten in Beispiel 5» nach
folgendem Reaktionsschema hergestellt:
folgendem Reaktionsschema hergestellt:
COCH
1-Zn -f EgClo+HCl
2-H®
CH CiICOOE
Man stellt das Amalgam wie im folgenden beschrieben her: Zu 148 g Zink gibt man T,h g Quecksilberchlorid, i4o cur Wasser
und 7*4 cm 12 η Chlorwasserstoff säure und rührt sehr heftig. Man
wäscht dreimal mit ΐ4θ cm Wasser und dekantiert. Man gibt dann
180 cm Wasser und 6θ cm 12 η Chlorwasserstoff säure hinzu.
Zu dem gebildeten Amalgam fügt man 10g Methyl-{isobutyryl-5-naphtyl-1)-2-propionat,
gelöst in 30 cm Essigsäure, hinzu und bringt 72 Stunden zum Rückfluss, dann fügt man während des Rückflusskochens
4θ cm 12 η Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man extrahiert
mit Äther, das Zink wird mit Äther geschüttelt. Die vereinten ätherischen Extrakte werden mit verdünnter Natronlauge bis
zu einem ρ = 7 gewaschen und die extrahierte Säure durch An-H
säuern mit Chlorwasserstoffsäure (p = 2) freigesetzt und mit
Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation entfernt. Die erhaltene
Säure wird in Pentan kristallisiert. F= 100°, Ausbeute = 50 fo.
Beispiel 8
Beispiel 8
Herstellung von (lsobutyryl-5-naphtyl-1)-2-propioanilid,
Derivat 8
= CH
3,
und R = NH
Diese Verbindung wird in zwei Stufen ausgehend von der in Beispiel
6 erhaltenen Säure hergestellt.
a) Herstellung von (lsobutyryl-5-naphtyl—1)—2-propionsäurechlorid
nach folgendem Heaktionsschemaj
CH-CHCOQH
+ SO Cl,
CH-XKCöClL
25 cm Thionylchlorid werden zu 5 S der nach Beispiel 6 erhaltenen
Säure in feinpulverisierter Form gegeben und das Gemisch wird während 20 Minuten zum Rückfluss gebracht. Der Überschuss
an Thionylchlorid wird entfernt durch Erwärmen auf dem Wasserbad unter verringertem Druck. Das gebildete Säurechlorid wird
roh angewendet.
b) Herstellung von (lsobutyryl-5-naphtyl-i)-2-propioanilid nach
folgendem Reaktionsschema:
CH-.CHCOCl
3
3
COCH
Eine Lösung von 9»3 S Anilin in 20 ml Äther wird zu 5»5 g des
wie oben erhaltenen Säurechlorids, gelöst in 60 ml Äther, gegeben. Das Gemisch wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure
gerührt, mit Benzol extrahiert. Die benzolische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol
wird durch Destillation im Vakuum auf dem Wasserbad entfernt. Das Produkt wird in verdünntem Ethylalkohol kristallisiert.
F = I360, Ausbeute = 86 fo.
Herstellung von Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-1)-2-butyrat,
Derivat 9
9 0 9 8 3 A/0 6
CH
R1 = CH,
und R = OCH„
J J
Diese Verbindung wird nach folgendem Reakt ions schema hergestellt:
CHCOCl+AlCl
C2H5CHCO2CH
In einen 500 cm -Dreihalskolben, der mit einem Kühler einschliess·
lieh Kalziumchloridrohr, einem Tropftrichter und einem Thermometer
ausgestattet ist und der in ein Wasserbad eintaucht, das bei
einer Temperatur zwischen 20 und 25 C gehalten wird, werden
unter sehr heftigem Rühren mit einem magnetischen Rührer 100 cm"
Methylenchlorid, dann 60 g Aluminiumchlorid gegeben. Dann werden 32 g Methyl-(naphtyl-1)-2-butyrat und 18 cn? Isobutyrylchlorid,
gelöst in 125 cm Methylenchlorid, tropfenweise hinzugefügt und
die Produkte werden nach der Zugabe 3 Stunden in Kontakt gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann hydrolisiert, indem es auf Eis gegossen wird, die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige
Phase dreimal mit Äther gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel
durch Destillation bei verringertem Druck entfernt. Das verbleibende Öl wird destilliert.
° ^
gelöst in 125 cm Methylenchlorid, tropfenweise hinzugefügt und
die Produkte werden nach der Zugabe 3 Stunden in Kontakt gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann hydrolisiert, indem es auf Eis gegossen wird, die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige
Phase dreimal mit Äther gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel
durch Destillation bei verringertem Druck entfernt. Das verbleibende Öl wird destilliert.
° ^
K 1 = 180,
•w = 1,568, Ausbeute = 60 «6.
Dieses Produkt ist ein Isomerengemisch, das zu 80 'fo aus dem
Isomeren der Formel Ia besteht.
Beispiel 10
Dieses Produkt ist ein Isomerengemisch, das zu 80 'fo aus dem
Isomeren der Formel Ia besteht.
Beispiel 10
Herstellung von Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-1)-2-pentanoat,
Derivat 10
Derivat 10
CH„ R1 = C3H7,
AR =
und R = OCH
909834/0641
Diese Verbindung wird nach folgendem Reaktionsschema hergestellte
C3H7CHCO2CH3
In einen 5OO cm -Dreihalskolben, der mit einem Kühler einschliesslich
Kalziumchloridrohr, einem Tropftrichter und einem Thermometer
ausgestattet ist und in ein Wasserbad eintaucht, das bei etwa
25 C gehalten wird, gibt man unter sehr heftigem Rühren mit βίο
nem magnetischen Rührer 100 cm Methylenchlorid, dann 4θ g Aluminiumchlorid,
dann fügt man 24 g Methyl-(naphtyl-1)-2-pentanoat
3 3
und 12 cm Isobutyrylchlorid, gelöst in 100 cm Methylenchlorid,
tropfenweise hinzu. Das Reaktionsgemisch wird nach der Zugabe noch 2 Stunden magnetisch gerührt, dann durch Giessen auf Eis hydrolisiert,
die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit Äther gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereint,
über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel werden bei verringertem Druck durch Destillation entfernt. Das verbleibende
Öl wird destilliert.
° = 1,602, Ausbeute = 55 c/&.
Dieses Produkt ist ein Isomerengemisch mit einem überwiegenden Anteil an dem Isomeren der Formel Ia (/·ν>
7Ο ΰ/ο).
Beispiel 11
Herstellung von Methylcyclohexylcarbonyl-5-naphtyl-1)-acetat,
Derivat 11
K 1 = 180°,
= H, AR2 = CO
und R = OCH3
Diese Verbindung wird nach folgendem Realctionsschema hergestellt:
90983Λ/0641
-Ih-
COCl+ AlCl, + CK0Cl0.—>
In einen 500 cm -Dreihalskolben, der mit einem Kühler einschliesslich
einem Kalziumchloridrohr, einem Tropftrichter und einem Thermometer
ausgestattet ist und in ein Wasserbad eintaucht, das zwischen 20 und 25 C gehalten wird, gibt man 100 cm Methylenchlorid,
dann werden 50 g Aluminiumchlorid unter heftigem Rühren mit
einem sehr stark magnetischen Rührer hinzugefügt. 25 g Methyl-
3 naphtyl-1-acetat und 20 g Cyclohexancarbonsäure, gelöst in 1OO cm
Methylenchlorid, werden dann tropfenweise hinzugegeben. Der Kontakt
wird 2 Stunden im Anschluss an die Zugabe aufrechterhalten, dann wird das Reaktionsgemisch durch Giessen auf Eis hydrolisiert.
Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit Äther extrahiert. Die organischen Extraice werden vereint,
über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt.
K^ = 220°, n^° = 1,588, Ausbeute = 4o °/o.
Beispiel 12
Herstellung von (Cyclohexylcarbonyl-S-naphtyl-i)-essigsäure,
Derivat 12
R1 = H, AR2 = CO - \^J,
Diese Verbindung wird ausgehend von dem in Beispiel 11 erhaltenen
Derivat gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt:
und R = OH
-9439834/0611
+ EtOJI + HaOH + H
co / \ co
6 g Methyl-(cyclohexylcarbonyl^-naphtyl-1 )-acetat, gelöst in
60 cm Eth.an.ol, werden zu einer Lösung von 1 g Natronlauge in
3 3
10 cm Wasser gegeben und 2 Stunden lang in einem 250 cm -Kolben
zum Rückfluss gebracht. Der Alkohol wird durch Destillation bei verringertem Druck auf dem Wasserbad entfernt. Der nicht umgesetzte
Ester wird mit Äther extrahiert. Die alkalische Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure bis zu einem ρ = 2 angesäuert. Die
freigesetzte Säure wird mit Äther extrahiert, die ätherische Phase über Natriumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation
eliminiert. Die Säure wird in Benzol kristallisiert. Ausbeute = 60 c/o, Έ = 190°.
Beispiele 13 bis 15
Beispiele 13 bis 15
In analoger Weise wie in Beispiel 1 stellt man die folgenden Verbindungen
her:
Methyl-(acetyl-5-naphtyl-1)-acetat, Derivat 13» K 1 K = I50 C,
P 1 > J ausgehend von Methyl-naphtyl-1-acetat und Acetylchiorid;
Ethyl-(acetyl-5-naphtyl-1)-acetat, Derivat 14, K K = 170° C,
ausgehend von Ethyl-naphtyl—1-acetat und Acetylchiorid;
Ethyl-(isobutyryl-5-naphtyl-1)-acetat, Derivat 15, K „ = 190° C,
ausgehend von Ethyl-naphtyl-1-acetat und Isobutyrylchlorid.
Beispiel i6
Auf analoge Weise wie in Beispiel 2 stellt man, ausgehend von dem Derivat 13» durch Hydrolyse die (Acetyl-5-naphtyl-1)-essigsäure,
Derivat 16, her (F = 155 C).
Die Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen,
die im folgenden wiedergegeben werden, machen die interessanten Aktivitäten der erfindungsgemässen Verbindungen
deutlich.
909834/0641
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch ein Arzneimittel mit
insbesondere anti-inflammatorischer, analgetischer und antipyretischer,
jedoch ohne ulcerogener Wirksamkeit, das"als"Wirkstoff
eine Verbindung der Formel I oder pharmazeutisch verträgliche Salze derselben, zusammen mit Trägern und üblichen Verdünnungsmitteln
enthält.
1.) Akute Toxizität
1.) Akute Toxizität
Gruppen von 5 männlichen Ratten vom Stamm Ch. River, mit einem
durchschnittlichen Gewicht von 125 g, die seit 18 Stunden
auf Wasserdiät (die1 te hydik[ue)sind, erhalten verschiedene Produkte
P.O., gelöst in neutralem Olivenöl (1 ml/100 g), in Dosen von 250 - 500 - 1000 und 2000 mg/kg.
7 Tage nach der Verabreichung bestimmt man den Prozentsatz der Mortalität: die letale Dosis 50 (DL 50) wird nach der Methode
von Litchfield und ¥ilcoxon bestimmt. 2.) Anti-inflammatorisehe Aktivität
Es wird nach dem"Fußsohlen-Ödem-Test"(oedJme plantaire) mit
Carregenin (carregenine) nach Winter (Proc. Soc. Exp. Biol.
1961, 111, 5^0 gearbeitet. Drei Gruppen von 10 Ratten mit
einem durchschnittlichen Gewicht von 125 g erhalten P.O. verschiedene Produkte in jeweiligen Dosen von 25 - 50 - 100
mg/kg. Eine vierte Vergleichsgruppe erhält nur neutrales Olivenöl
(1 ml/100 g).
Eine Stunde nach der Behandlung injiziert man in die linke Fußsohlen-Sehnenhaut 0,1 ml einer 1 ?oigen Suspension von Carregenin.
Man bestimmt die Intensität des Ödems durch Eintauchen der entzündeten Pfote in ein Plethysmometer mit Quecksilber.
Man berechnet den Prozentsatz der Inhibition oder Hemmung des Ödems, indem man das Mittel von 7 Messungen bestimmt,
die stundenweise im Anschluss an die Verabreichung des Carregenins durchgeführt werden. Die anti-inflammatorische
Inhibitionsdosis 50 (DI 50) wird auf dieselbe Weise wie vorher bestimmt.
3.) Antipyretische Wirksamkeit
3.) Antipyretische Wirksamkeit
Nach rektaler Temperaturmessung erhalten Ratten subcutan
1 ml/100 g einer 20 ^igen Bierhefesuspension und werden auf
Wasserdiät gesetzt. 17 Stunden später wird ihre Temperatur
9098 3 4/06 41
2BQ3094 - xs -
erneut gemessen. Die mittlere Erhöhung der rektalen Temperatur ist unter diesen experimentellen Bedingungen ca. 1,5 G. Man
"verabreicht dann verschiedene Produkte P.O. an Gruppen von 10 Ratten mit einem mittleren Gewicht von 14O g in folgenden
Dosen: 25 - 50 - 100 mg/kg. Eine vierte Gruppe, die als Vergleichsgruppe dient, erhält nur Olivenöl (1 ml/100 g).
Das Nicht-Steigen der Temperatur im Anschluss an die Behandlung wird stundenweise 5 Stunden lang verfolgt. Man berechnet
den mittleren Prozentsatz der Inhibition, indem man das Mittel von 5 Messungen bestimmt, bezogen auf den Wert von
1,5 C. Die DI 50» die wie oben angegeben berechnet wird, ist
die Dosis, die 50 °jo des Fiebers nimmt.
4.) AnaLgetische Wirksamkeit
Es wird nach der Methode von Sigmund et coil (Soc. Exp. Biol.
Med. 1957, 95, 729), modifiziert von Hendershot und Forsaith
(j. Pharm. Exp* Therap. 1959» 125, 237-24o) und von Linee und
Gouret (j. Pharm. (Paris) 1972, 3, 513-515) gearbeitet. Die intraperitoneale Verabreichung von 0,25 ml/20 g einer Lösung
von 0,02 γο Phenylb enz ο chinon in 5 /frigem Alkohol an die
Maus ruft die Erscheinung eines schmerzhaften Syndroms hervor, das sich durch Verrenkungen (contorsions) und Abmagern
(creusements) der Weichen zeigt.
Die Behandlung von Gruppen von 10 männlichen Mäusen vom Stamm Gh. River mit einem mittleren Gewicht von 20 g mit Mengen von
25 - 50 - 100 mg/kg P.O., wobei eine Vergleichsgruppe nur
neutrales Olivenöl (θ,5 ml/20 g) bekommt, erfolgt 30 Minuten
vor Verabreichung von Phenylbenzοchinon.
Die Inhibitionsdosis 50 (DI 50) wird, wie oben beschrieben,
berechnet, ausgehend von den Inhibitionsziffern (pourcentages d1inhibition) der Spasmen, die von der fünften bis zur
zehnten Minute gezählt werden, die auf die Injizierung des algogenen (algoge*ne) Mittels folgen.
5.) Ulcerogene Aktivität
Es wird die Technik von Robert und Nezamis (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 195«, 99, 443-47), modifiziert von Lwoff (j.
Pharmacol. (Paris) 1971, 2, ÜI-83) angewandt. Gruppen von 20 Ratten vom Stamm Ch. River mit einem mittleren
9jO 9 83 U 0-6 4 1
29Q3OS4
Gewicht von I30 g, die seit 24 Stunden auf Wasserdiät sind,
erhalten P.O. die Produkte in Mengen von 50 - 100 - 200 400 und 800 mg/kg, wobei eine Vergleichsgruppe neutrales Olivenöl
in einer Menge von 1 ml/1OO g bekommt. 6 Stunden danach werden die Tiere durch "Bulbärschlag"
(traumatisme bulbaire) getötet. Die Mägen werden entnommen, durch die grosse Krümmung geöffnet und mittels einer Skala
"kotiert", die von O bis 3 geht, entsprechend dem Ulcerationsgrad.
Man berechnet den Ulcerations-Index mit Hilfe der folgenden
Formel:
Summe der· Rotationen χ Prozent ulcerierte Mägen
Anzahl der Tiere
Bei dieser Rotation ist der Ulcerations-Index bei 100 cfo =
300. Die ulcerogene Dosis 50 $ (DU 50), ist diejenige, die
einem Index von 150 entspricht.
| Akute Toxizität DL 50 |
780 | Tabelle 1 | . Antipyr. Wirksam keit DI 50 |
Anaiget. Wirksam keit DI 50 |
Ulcerogene Wirksam keit DI 50 |
|
| Derivat Nr. |
>2000 | Anti-infl, Wirksam keit DI 50 |
4oo | 50 | ||
| 16 | >2000 | 65 | 56 | 120 | ||
| 1 | 7OO | 80 | 35 | 49 | 480 | |
| 2 | 25ΟΟ | 50 | ^>100 | 135 | ||
| 5 | 280 | 75 | 5,7 | 11,2 | 800 | |
| 6 | 600 | 15 | 0,7 | 24 | >800 | |
| 3 | R Naprosyne (naproxen)290 |
15 | 4,1 | 10,6 | 43 | |
| R Brufen (ibu- profen) |
3 | 12 | 9 | 220 | ||
| 38 |
9 S 9 8 3 4 / 0-ß *
Verhältnisse: Toxizität Ulcerogene Wirksamkeit
pharm. Wirk- pharmakol. Wirksamkeit samkeit
Untersuchtes Verhältnis Naproxen Ibuprofen Derivat 2 Derivat 6 Derivat
Toxizität (DL 50 mg/kg P.O. Ratte) pharm.Wirksamkeit (DI 50 mg/kg
P.O. Ratte)
Anti-inflammatorisch 290 n/- ™ 780 o_ _ ?00 -,. 280 1{J ,_ 600 .,_
-J- = yo,/ -^g = ^p, 5 -4^q = 14 -γττ = 1Ü,7 -^ =
2 Antipyretisch 290 _ „ _ TjO _ ße. 700 _ 28o _
O0 TJ^-ZO,/ 12 - O5 35 - 20 5f7--49,1
Q Minimale ulcerogene Dosis (φ)
co (mg/kg P.O. Ratte)
■£*- pharm. Wirksamkeit (DI 50 mg/kg
-* P.O. Ratte)
Anti-inflammatorisch 13,5 _ h - 62 , · J_55 300 950 , _
3 - 4'3 38 = Ί'5 50 = 3'1 ~T5 = 20 ~ ~ 63'3
Antipyretisch V^ = 3^3 6| = ^2 J|| .4,4- fff=52,6
Minimaler UIc©rations-Index β 4θ J^
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen deutlich, die schwache
Toxizität und die interessanten anti-inflammatorischen, antipyretischen
und analgetischen und gleichzeitig nicht vorhandenen ulcerogenen Eigenschaften der erfindungsgemässen Derivate, die
dem Menschen mit Vorteil verabreicht werden können, insbesondere zur Behandlung inflammatorischer Zustände.
$098 34/0641 ORIGINAL INSPECTED
Claims (10)
- Patentansprüche(. 1 .) !Derivate der Naphtyl-1-essigsäure, g e lc e η η ζ e i c h. η e i; durch die allgemeine FormelR1 CHGOR,■Η 5(ι)worin R. Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Allcylgruppe mit 1 bis ό Kohlenstoffatomen; R„ eine lineare oder verzweigte Alkyl- oder eine Cycloalkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; A eine Carbonyl- oder Methylengruppe und R eine Hydroxygruppe,eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel NRiIl_ sind, wobei Ri oder R_ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder «ine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis ό Kohlenstoffatomen darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze derselben.90 9 834/OfUI ORiGiNAL INSPECTED-λ - ' 2SQ3Q94
- 2. ) Derivate nach Anspruch 1, dadurch jj e k e η η ζ e i c h η e t, dass R eine Methyl-, Isopropyl— oder Cyclohexyl gruppe und R^ eine Hydroxy-, Me thoxy-, Ethoxygruppe oder ein Anilinrest sind.
- 3») Derivate nach Anspruch 1, dadurch g e k e η. η zeich η e t, dass es Derivate von {lsobu"fcyryl-5~naphtyl-1·)-essigsäure, 3[£sobutyl-5-naphtyl-1) -essigsaure oder (isobutyryl-5-naphtyl-1)-2-propionsäure sind.
- 4.) Verfahren zur Herstellung von Derivaten <ier Naphtyl-1 -essigsäure gemäss Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung tier Formelworin R1 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt und R ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Säurechlorid der Formel R GOCl in einem Lösungsmittel in Anwesenheit von Aluminiumchlorid reagieren lässt, wobei man eine Verbindung der Formel(la)erhält,b) dass man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I, in der R_ eine OH-Gruppe ist, den in der vorhergehenden Stufe29Ö30S4erhaltenen Ester der Formel Ia hydrolysiert, wobei man ein Produkt der FormelR1-OICOOHCOR,erliält,c) dass man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I, in der A eine Methylengruppe und R eine Hydroxy- oder AIkoxygruppe bedeutet, eine nach den vorhergehenden Stufen erhaltene Verbindung der Formel Ia oder Ib selektiv reduziert, wobei man eine Verbindung der FormelR1CHCORerhält,d) dass man zur Erzielung einer Verbindung der Formel X9 in der R„ eine NRkR_-Gruppe ist, eine Verbindung der Formel Ib oder Ic, worin R„ eine OH-Gruppe bedeutet, in ein Säurehalogenid überführt und anschliessend Verbindung mit einem Amin der Formel wobei man eine Verbindung der Formeldie erhaltenej: R behandelt,809834/0641erhält. - 5·) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel der Stufe a) Methylenchlorid ist.
- 6.) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse der Stufe b) durch Erhitzen mit Natronlauge (soude) in alkoholischem Medium zum Rüclcflus s erfolgt.
- 7·) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Säurehalogenid der Stufe d) durch Umsetzung mit Thionylchlorid bei Rückflusstemperatur hergestellt -wird.
- 8.) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennz e i chne t, dass die selektive Reduktion der Stufe c) nach Clemmensen mit Zinkamalgam und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Erhitzen zum Rückfluss in einem Lösungsmittel wie Essigsäure erfolgt.
- 9.) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch' gekennz e i chne t, dass die selektive Reduktion der Stufe c) nach WoIfT Kishner mit Hydrazin in Anwesenheit von Kalilauge (potasse) unter sanftem Erhitzen in einem Lösungsmittel wie Triethylenglykol erfolgt.. s - 2903G94
- 10.) Arzneimittel rait insbesondere anti-infianimatorischsrj anti— pyretischer und anaigetischer, jedoch ohne ulcerogene Virlcung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch
1), gegebenenfalls zusammen mit Trägern und üblichen Bindeoder Lösungsmitteln enthält.
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Legal Events
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| OAP | Request for examination filed | ||
| OD | Request for examination | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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