NO150878B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-nafthyl-eddiksyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-nafthyl-eddiksyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO150878B NO150878B NO790328A NO790328A NO150878B NO 150878 B NO150878 B NO 150878B NO 790328 A NO790328 A NO 790328A NO 790328 A NO790328 A NO 790328A NO 150878 B NO150878 B NO 150878B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- group
- naphthyl
- acid
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- -1 hydroxy, methoxy, ethoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- QQOMMPYDMLXBMH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropanoyl)naphthalen-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C(C)C)=CC=CC2=C1CC(O)=O QQOMMPYDMLXBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 5
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 5
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKBPLLDKPOZHFK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-(2-methylpropanoyl)naphthalen-1-yl]acetate Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CC=CC2=C1C(=O)C(C)C OKBPLLDKPOZHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 3
- HUSXBVNUZOAPHA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropanoyl)naphthalen-1-yl]-N-phenylacetamide Chemical compound C(C(C)C)(=O)C1=C2C=CC=C(C2=CC=C1)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 HUSXBVNUZOAPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBEDXLZKXWJICD-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropanoyl)naphthalen-1-yl]propanoic acid Chemical compound C(C(C)C)(=O)C1=C2C=CC=C(C2=CC=C1)C(C(=O)O)C KBEDXLZKXWJICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006214 Clemmensen reduction reaction Methods 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- XIDPSKQLXKCVQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-naphthylacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OCC)=CC=CC2=C1 XIDPSKQLXKCVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 2
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PNZZOROIVHVVHA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-(2-methylpropanoyl)naphthalen-1-yl]propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)C(=O)OC)=CC=CC2=C1C(=O)C(C)C PNZZOROIVHVVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- VKGGPMLAJCUNHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-acetylnaphthalen-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=CC=CC2=C1CC(O)=O VKGGPMLAJCUNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROCUAQKCLJPCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylprop-1-enyl)naphthalen-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C=C(C)C)=CC=CC2=C1CC(O)=O ROCUAQKCLJPCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNGWVRZNTXYPAH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropanoyl)naphthalen-1-yl]acetyl chloride Chemical compound C(C(C)C)(=O)C1=C2C=CC=C(C2=CC=C1)CC(=O)Cl UNGWVRZNTXYPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXGTUVHOGCFFJC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropanoyl)naphthalen-1-yl]propanoyl chloride Chemical compound C(C(C)C)(=O)C1=C2C=CC=C(C2=CC=C1)C(C(=O)Cl)C YXGTUVHOGCFFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJPDFVFWDUWGPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropyl)naphthalen-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C)C)=CC=CC2=C1CC(O)=O MJPDFVFWDUWGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTCVISIXPLDTB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropyl)naphthalen-1-yl]propanoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(C)C)=CC=CC2=C1C(C)C(O)=O RLTCVISIXPLDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNYNMFHVPZQWEF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(cyclohexanecarbonyl)naphthalen-1-yl]acetic acid Chemical compound C1(CCCCC1)C(=O)C1=C2C=CC=C(C2=CC=C1)CC(=O)O NNYNMFHVPZQWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150027068 DEGS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULIAJSFPSQIKV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)C(=O)OC)=CC=CC2=C1 XULIAJSFPSQIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
- C07C57/40—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-nafthyl-eddiksyrederivater av generell formel:
hvori er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet C1_6 alkylgruppe,
1*2 er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 C-atomer eller en cyclohexylgruppe,
A er en carbonyl- eller methylengruppe,
er en hydroxygruppe, en C±_^ rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe eller en anilinrest,
og farmasøytisk akseptable salter derav når R^ er hydroxy, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en forbindelse av formelen:
hvori R^ har den ovenfor angitte betydning og R er et C1-6 rettkjedet eller forgrenet alkylradikal, omsettes med et syreklorid av formelen R2C0C1 i nærvær av aluminiumklorid og i et løsningsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formelen:
hvori R, R^ og R_ er som ovenfor angitt,
hvoretter den erholdte forbindelse av formel Ia underkastes følgende omdannelsesreaksjoner:
i) hydrolyse av estergruppen til den fri syre,
ii) selektiv reduksjon under dannelse av forbindelser av generell formel I hvori A betegner en methylengruppe og R^ betegner en hydroxy- eller alkoxygruppe,
iii) og, om ønsket, at en erholdt forbindelse av formel I
hvori R^ er hydroxy, enten omdannes til et farma-søytisk akseptabelt salt med en farmasøytisk akseptabel base, eller til et syrehalogenid med etterfølg-ende omsetning med anilin under dannelse av det tilsvarende anilid.
Radikalet R^ er typisk et methyl-, ethyl- eller propylradikal.
Radikalet R2 er typisk en methyl-, isopropyl- eller cyclohexylgruppe.
Radikalet R^ er typisk en hydroxy-, methoxy- eller ethoxygruppe eller en anilinrest.
Løsningsmidlet som anvendes, er typisk methylenklorid.
Under forløpet av omdannelsesreaksjon i) utføres hydrolysen f.eks. med en vandig natriumhydroxydløsning i et løs-ningsmiddel slik som ethylalkohol under tilbakeløpsbetingelser.
Omdannelsen av syren av formel I hvori R^ er hydroxy til anilid av formel (I), erholdes i to trinn. Først omdannes syren til halogenidet, i særdeleshet kloridet, ved innvirkning , av thionylklorid, hvoretter det resulterende halogenid omsettes med anilin til det tilsvarende anilid i et løsningsmiddel slik
som ether.
For å fremstille forbindelser av formel (I) hvori A er en methylengruppe, reduseres en forbindelse av formel (Ia) selektivt ved hjelp av Clemmensens metode, eller typisk ved en Wolff Kishner-reduksjon.
Ved fremgangsmåten ifølge Clemmensen fremstilles først et amalgam med Zn og kvikksølvklorid i konsentrert saltsyre, hvoretter dette amalgam omsettes med den forbindelse som skal behandles, ved koking under tilbakeløpsbetingelser i et egnet løsningsmiddel slik som eddiksyre.
Ifølge en modifikasjon anvendes en Wolff Kishner-reduksjon, omfattende omsetning av hydrazin under oppvarming i nærvær av kaliumhydroxyd og i et egnet løsningsmiddel slik som triethylenglycol med forbindelsen som skal omdannes.
For å fremstille forbindelser av formelen (I) i hvilke A er en methylengruppe og R^ er en anilingruppe, omdannes forbindelsen av formel (Ia) som ovenfor angitt, først til et syrehalogenid, hvoretter den resulterende forbindelse behandles med anilin.
For å fremstille estere av formel (Ia) kan også en syre forestres på kjent måte med den tilsvarende alkohol.
De reaksjoner som finner sted hvor R er et methylradi-kal, er skjematisk vist i det etterfølgende for å illustrere fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av methyl-[5-isobutyryl-l-nafthyl]acetat Derivat 1
Denne forbindelse svarer til generell formel (I) hvor
R1 = H,
og R 3 <=> OCH3 1 og fremstilles etter
følgende reaksjonsskjema:
Til en 1-liters trehalset kolbe utstyrt med kjøler med CaClz ~-felle, en tilsetningstrakt og et termometer (kolben er ned3-dyppet i et vannbad holdt ved romtemperatur) ble tilsatt 250 cm CH2CI2 etterfulgt av 200 g AlCl-^ under kraftig magnetomrøring. En blanding av 200 cm<3> CH2C12, 100 g methylnafthylacetat og 60 cm<3> isobutyrylklorid ble deretter dråpevis tilsatt. Tilsetningen var fullført i løpet av ca. 4,5 timer og temperaturen på blandingen forble mellom 20 og 25° C. Etter endt tilsetning ble omrørin-gen fortsatt ytterligere 3,5 timer ved romtemperatur, hvoretter
reaksjonsblandingen ble hydrolysert ved at denne ble heldt over 1 1 liter isvann. Det resulterende materiale ble ekstrahert med
2 liter ether. Den organiske fase ble tørket over Na2SO^ og etheren og CI^C^ ble destillert fra under dannelse av en tykk
-mørk brun olje.
K.p^ 5 = 175° C Utbytte: 70 % n^° = 1,586
Gassfasekromatografi (VPC) viste at det destillerte produkt var en blanding av isomerer. Isomeren av formel (Ia) er tilstede i hovedmengde (90 % ).
Eksempel 2
Fremstilling av [5-isobutyryl-l-nafthyl]eddiksyre
Derivat 2
Denne forbindelse fremstilles fra forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1 ved hydrolyse etter følgende reaksjonsskjema:
I en 1-liters kolbe inneholdende 92 g methyl[5-iso-butyryl-l-nafthyl]acetat løst i 400 cm 3 ethylalkohol til hvilket det var tilsatt en løsning av 16 g natriumhydroxyd i 100 cm 3 vann ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Ethylakoholen ble destillert fra i et vannbad under redusert trykk, og den gjenværende ether ble ekstrahert med ether.
Den alkaliske fase ble surgjort med HC1 til pH lik 2 og Ble deretter ekstrahert med ether. Etherfasen ble tørket over Na2S04 og etheren ble destillert fra under dannelse av et gult fast materiale.
Etter tre omkrystalliseringer fra en blanding av like deler benzen og cyclohexan ble det erholdt 98 % ren syre. Dens renhet ble fastslått ved forestring med diazomethan og VPC-analyse med en DEGS kolonne. Utbytte: 75 %, sm.p. = 132° C (farveløse lyse flak).
Eksempel 3
Fremstilling av [5-isobutyl-l-nafthyl]eddiksyre
Derivat 3
a) Clemmensen-reduksjonen av methyl[5-isobutyryl-l-nafthyl]acetat etter følgende reaksjonsskjema:
Amalgamet ble fremstilt som følger:
3
Til 300 g sink ble tilsatt 400 cm H20, 23 g HgCl2 og 15 cm<3> 12N HC1, og blandingen ble omrørt meget kraftig. Blandingen ble deretter vasket med 3 x 500 cm 3 H20 og dekantert, hvoretter 230 cm<3> H20 og 150 cm<3> 12N HC1 ble tilsatt.
Til det resulterende amalgam ble tilsatt 28 g methyl-[5-isobutyryl-l-nafthyl]acetat løst i 50 cm 3 eddiksyre og det hele ble kokt under tilbakeløpskjøling i 48 timer, idet 60 cm<3 >12N HC1 ble tilsatt under tilbakeløpskjølingperioden. Materialet ble deretter ekstrahert med ether, og sinken ble skyllet med ether. Etherfasen ble vasket med fortynnet natriumhydroxyd (pH lik 7), esteren ble frigjort ved surgjøring med HC1 (pH 2), fil-trert og surtfiltrert. Ved krystallisering fra fortynnet eddiksyre ble det erholdt et produkt med smeltepunkt 172° C. Utbytte: 50 %.
Ca. 10 % [5-isobutenyl-l-nafthyl]eddiksyre dannes under reaksjonen som fjernes under krystallisasjon.
b) Ved Wolff Kishner-reduksjon av methyl[5-isobutyryl-l-naf thyl] acetat etter følgende reaksjonsskjema:
Til en 1-liters trehalset kolbe utstyrt med mekanisk omrøring, kjøler og termometer ble tilsatt 250 cm<3> triethylenglycol etterfulgt av 34 g 95 %-ig kaliumhydroxyd og blandingen ble oppvarmet til 60° C. 54 g methyl-[5-isobutyryl-l-nafthyl]-acetat ble deretter tilsatt og blandingen ble oppvarmet til til-bakeløpstemperaturen på 120° C. Tilbakeløpsbetingelsene ble holdt i 1 time, hvoretter blandingen fikk stå over natten.
20 cm hydrazin ble deretter tilsatt mens blandingen
ble oppvarmet til 13 0° C under kraftig omrøring. Tilbakeløpsbe-tingelser oppsto, hvilke ble holdt i 1 time.
Overskudd av hydrazin og vann (med tilsatt antiskummid-del) Ble fjernet, og materialet ble kokt under tilbakeløpskjøling ved 200° C i 4 timer.
Denne avkjølte blanding ble helt over 500 ml vann og surgjort til pH 2 med 12N-HC1. Det resulterende bunnfall ble sugfiltrert og krystallisert. Sm.p. = 172° C. Utbytte = 50 %.
Eksempel 4
Fremstilling av [5-isobutyryl-l-nafthyl]acetoanilid
Derivat 4
Denne forbindelse ble fremstilt ved en to-trinnsprosedyre fra forbindelsen ifølge eksempel 2. a) Fremstilling av [5-isobutyryl-l-nafthyl]eddiksyre-klorid etter følgende reaksjonsskjema: 20 cm<3> thionylklorid ble tilsatt til 4 g "finpulverisert [5-isobutyryl-l-nafthyl]eddiksyre og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 minutter. Overskudd av thionylklorid ble fjernet ved oppvarming i et vannbad under redusert trykk. Det
resulterende syreklorid ble anvendt i ren tilstand.
b) Fremstilling av [5-isobutyryl-l-nafthyl]acetoanilid etter følgende reaksjonsskjema:
En løsning av 8 g anilin i 20 ml ether ble tilsatt til 4,4 g av det tidligere erholdte syreklorid, løst i 60 ml ether. Blandingen ble omrørt i fortynnet HC1 og ekstrahert med benzen. Benzenfasen ble vasket med vann, tørket over Ha-jSO^ og benzenet ble destillert fra i vakuum i et vannbad. Produktet ble krystallisert fra fortynnet EtOH. Sm.p.= 142° C, utbytte: 90 %.
Eksempel 5
Fremstilling av methyl-2-[5-isobutyryl-l-nafthyl]propionat.
Derivat 5
Denne forbindelse fremstilles etter følgende reaksjonsskjema:
Under kraftig magnetomrøring ble 125 cm<3> CH2C12 etterfulgt av 60 g A1C13 innført i en '500 cm<3>'s trehalset kolbe utstyrt med kjøler med CaCl2-felle, en dråpetrakt og et termometer (tre-halskolben var nedsenket i et vannbad holdt ved romtemperatur).
32,1 g methyl-2-(1-nafthyl)-propionat og 18 cm 3 isobutyrylklorid løst i 100 cm 3 CH2C12 ble dråpevis tilsatt. Tilsetningen tok 2,5 timer. Etter endt tilsetning ble bestanddelene opprettholdt i kontakt med en kraftig omrøring. Hydrolysen ble bevirket ved at reaksjonsblandingen ble helt over i isvann. Materialet ble ekstrahert med ether. Den organiske fase ble vasket over Na2S04, etheren og CH2C12 ble destillert fra og restoljen ble destillert under dannelse av titelforbindelsen.
K.p^5 = 185° C, n^° = 1,5755. Ubtytte = 70 %.
Dette produkt er en blanding av isomerer omfattende en hovedmengde av isomeren av formel (Ia).
Eksempel 6
Fremstilling av 2-[5-isobutyryl-l-nafthyl]propionsyre
Derivat 6
Denne forbindelse fremstilles fra den forbindelse som erholdes i eksempel 5, etter følgende reaksjonsskjema:
23 g av esteren erholdt i eksempel 5 ble løst i 160 cm<3 >ethylalkohol, og en vandig løsning (40 cm H20) av 3,5 g natriumhydroxyd ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjø-ling i 2 timer. Alkoholen ble destillert fra under redusert
trykk i et vannbad, og den gjenværende ester ble ekstrahert med ether. Den alkaliske fase ble surgjort med HC1 og syren ble ekstrahert med ether. Etherfasen ble tørket over Na-^SO^ og etheren ble destillert fra. Syren ble krystallisert fra cyclohexan.
En 98 % ren syre ble erholdt etter tre omkrystalliseringer. Dens renhet ble fastslått ved forestring med diazomethan og VPC-analyse av den resulterende ester. Sm. p. = 108° C. Utbytte = 40 %.
Eksempel 7
Fremstilling av 2-[5-isobutyl-l-nafthyl]propionsyre Derivat 7
Denne forbindelse fremstilles ved Clemmensen reduksjon av 2-[5-isobutyryl-l-nafthyl]propionat erholdt i eksempel 5, etter følgende reaksjonsskjema:
Amalgamet fremstilles som følger:
Til 148 g sink ble tilsatt 7,4 g kvikksølvklorid, 140 cm 3 H,0 og 7,4 cm -j 12N HC1 og blandingen ble kraftig omrørt. Blandingen ble vasket med 3 x 140 cm H20 og dekantert. 180 cm.-<3 >H20 og 60 cm3 12N HC1 ble tilsatt.
Til det resulterende amalgam ble tilsatt 10 g methyl-2-[5-isobutyryl-l-nafthyl]propionat løst i 30 cm<3> eddiksyre og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 72 timer og hvor 4 0 cm<3 >12N HC1 ble tilsatt under tilbakekjølingsperioden. Materialet ble ekstrahert med ether, og sinken ble ristet med ether. De kombinerte etherekstrakter ble vasket med fortynnet natriumhydroxyd til pH lik 7 og syren ble frigjort ved surgjøring med HC1 (pH 2) og ekstrahert med ether. Etherfasen ble tørket over Na2S0^ og etheren ble destillert fra. Den resulterende syre ble krystallisert fra pentan.
Sm.p. = 100° C Utbytte = 50 %
Eksempel 8
Fremstilling av 2-[5-isobutyryl-l-nafthyl]propionanilid Derivat 8
Denne forbindelse ble fremstilt ved to-trinnsprosedyre fra syren fremstilt i eksempel 6. a) Fremstilling av 2-[5-isobutyryl-l-nafthyl]propion-syreklorid etter følgende reaksjonsskjema: 25 cm<3> thionylklorid ble tilsatt til 5 g av syren erholdt i eksempel 6, i fin pulverform, og blandingen ble kokt under tilakeløps-kjøling i 20 minutter. Overskudd av thionylklorid ble fjernet under redusert trykk med oppvarming i et vannbad. Det resulterende syreklorid ble anvendt i ren form. b) Fremstilling av 2-[5-isobutyryl-l-nafthyl]-propioanilid etter følgende reaksjonsskjema:
En løsning av 9,3 g anilin i 20 ml ether ble tilsatt til 5,5 g av det ovenfor erholdte syreklorid, løst i 60 ml ether. Blandingen ble omrørt i fortynnet HC1 og ekstrahert med benzen. Benzenfasen ble vasket med vann, tørket over Na-jSO^ og benzenet ble destillert fra under vakuum i et vannbad. Produktet ble krystallisert fra fortynnet ethylalkohol. Sm.p. = 13 6° C, utbytte: 86 %.
Eksempel 9
Fremstilling av methyl-2-[5-isobutyryl-l-nafthyl]-butyrat. Derivat 9 >
Denne for forbindelse ble fremstilt etter følgende reaksjonsskjema:
I en 500 cm 3 trehalskolbe holdt under meget kraftig magnetisk omrøring og utstyrt med en kjøler med en CaCl2-felle, en dråpetrakt og et termometer (kolben er nedsenket i et vannbad holdt ved 20 - 25° C) ble innført 100 cm<3> CH2C12 etterfulgt av 60 g A1C1J ,. 32 g methyl3-2-(1-nafth<y>l)but<y>rat og 18 cm3 isobutyrylklorid løst i 125 cm CH2C12 ble deretter dråpevis tilsatt, og produktet ble opprettholdt i kontakt i 3 timer étter tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble deretter hydrolysert ved at den ble helt over i is, den organiske fase ble fraskilt og den vandige fase blé ekstrahert tre ganger med ether. De organiske ekstrakter ble kombinert og tørket over Na^O^. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Restoljen ble destillert. K.p.x = 180° C. n^° = 1,568. Utbytte: 60 %.
Dette produkt er en blanding av isomerer i hvilke isomeren av formel (Ia) er den dominerende (80 %).
Eksempel 10
Fremstilling av methyl-2-[5-isobutyryl-l-nafthyl]pentanoat. Derivat 10
Denne forbindelse ble fremstilt etter følgende reaksjonsskjema:
I sn 500 ml's trehalskolbe utstyrt med kjøler med CaCl-,-felle, en dråpetrakt og et termometer (kolben var nedsenket i et vannbad holdt ved 2 5° C) og opprettholdt under meget kraftig mag-netomrøring, ble innført 100 cm 3 CH2C12 etterfulgt av 40 g AlClo. 24 g methyl-2-(1-nafthyl)-pentanoat og 12 cm<3> isobutyrylklorid løst i 100 cm 3 CH2C12 ble deretter dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble opprettholdt under magnetomrøring i 2 timer etter endt tilsetning, og ble deretter hydrolysert ved at den ble helt over is. Den organiske fase ble fraskilt og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med ether. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over Na^O^, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Restoljen ble destillert.
K.p^ = 180° C, n^° = 1,602, utbytte: 55 %
Dette produkt er en blanding av isomerer i hvilke isomeren av
formel (Ia) er dominerende (tilnærmet 70 %).
Eksempel 11
Fremstilling av methyl[5-cyclohexylcarbonyl-l-nafthyl]acetat
Derivat 11
Denne forbindelse fremstilles etter følgende reaksjonsskjema:
I en 500 cm 3 trehalskolbe holdt under kraftig omrøring og utstyrt med kjøler med en CaCl2-felle, dråpetrakt og termometer (kolben var nedsenket i et vannbad holdt ved 20 - 25° C) ble tilsatt 100 cm<3> C<H>2C12 etterfulgt av 50 g A1C13, under kraftig omrøring. 25 g methyl-(1-nafthyl)-acetat og 20 g cyclohexan-carboxylsyreklorid løst i 100 cm 3 CH2C12 ble deretter dråpevis tilsatt. Kontakt mellom bestanddelene ble opprettholdt i 2 timer etter endt tilsetning, hvoretter reaksjonsblandingen ble hydrolysert ved at den ble helt over is. Den organiske fase ble fraskilt og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med ether. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, og løsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon med redusert trykk.
K.p.4 = 220° C, n^° = 1,588, utbytte = 40 %
Eksempel 12
Fremstilling av [5-cyclohexylcarbonyl-l-nafthyl]eddiksyre.
Derivat 12
Denne forbindelse ble fremstilt fra derivater erholdt i eksempel 11 etter følgende reaksjonsskjema:
6 g methyl-[5-cyclohexylcarbonyl-l-nafthyl]acetat
løst i 60 cm EtOH ble tilsatt til en løsning av 1 g natriumhydroxyd i 10 cm 3vann og kokt under tilbakeløpskjøling i 2
timer i en 250 cm 3 kolbe. Alkoholen ble fjernet ved destilla-
sjon under redusert trykk i et vannbad. Den uomsatte ester ble ekstrahert med ether. Den alkaliske fase ble surgjort med HC1
til pH 2. Den fri syre ble ekstrahert med ether, etherfasen ble tørket over Na-jSO^ og etheren ble fjernet ved destillasjon.
Syren ble omkrystallisert fra benzen.
Utbytte = 60 % Sm.p. = 190° C.
Eksempel 13 - 15
Ved anvendelse av lignende prosedyrer som beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelser fremstilt:
methyl-[5-acetyl-l-naf thyl] acetat. Derivat 13 (k.p., ,- =
150 o C fra methyl-(1-nafthyl)-acetat og acetylklorid.'
ethyl-[ 5-acetyl-l-naf thyl] acetat.. Derivat 14 (k.p. O , D = 170° C, fra ethyl(1-nafthyl)-acetat og acetylklorid, -ethyl-[5-isobutyryl-l-nafthyl]acetat. Derivat 15. (k.p.2 =
190 C) fra ethyl(1-nafthyl)acetat og isobutyrylklorid.
Eksempel 16
På lignende måte som beskrevet i eksempel 2 ble [5-acetyl-l-naf thyl] eddiksyre (derivat 16s.. Sm.p. = 155° C) fremstilt fra derivat 13 ved hydrolyse. r
Resultatene av de toksikologiske og farmakologiske tes-ter som er beskrevet i det etterfølgende viser at derivatene av formel (I) utviser gunstig anti-inflammatorisk-, analgesisk- og anti-pyretisk aktivitet bg er fri for ulcerogen virkning.
1 - Akutt toksisitet
Grupper på 5 CH. River hanrotter med en midlere vekt på 125 g, holdt på vanndiet i 18 timer før testen, ble oralt administrert testmaterialene løst i nøytral olivenolje (1 ml/100 g)
i doser på 250 - 500 - 1000 og 2000 mg/kg.
Dødeligheten ble observert 7 dager etter administrering: den lethale dose 50 (LD 50) ble bestemt etter metoden ifølge Litchfield & Wilcoxon.
2 - Anti- inflammatorisk aktivitet
Den valgte test var carregeenin-indusert fotsåletest ifølge Winter (Proe. Soc. Exp. Biol., 1961, 111, 544). Tre grupper på 10 rotter med en midlere vekt på 125 g ble oralt administrert i forskjellige testmaterialer i doser på 25 - 50 - 100 mg/kg. En fjerde gruppe (kontroll) ble bare administrert nøytral olivenolje (1 ml/100 g) . 1 time etter behandlingen ble 0,1 ml av en 1 %-ig carrageenin-suspensjon injisert i venstre fotsåle. Inten-siteten av ødemet ble bestemt ved å neddyppe den inflammerte pote i et kvikksølv plethystometer. Den prosentvise inhibering av ødemet ble beregnet fra den midlere verdi av 7 bestemmelser fore-tatt hver time etter carrageenin-administreringen. Den dose som inhiberer inflammasjon ved 50 % (ID 50) ble bestemt på samme måte som tidligere beskrevet.
3 - A nti- pyretisk aktivitet
Etter bestemmelse av rectumtempeaturen ble rottene subcutant administrert 1 ml/100 g av en 20 %-ig brewer's gjær-suspensjon, og satt på en vanndiet. 17 timer senere ble temperaturen igjen bestemt. Den midlere nedsettelse av rectumtempera-turen under slike forsøksbetingelser er ca. 1,5° C.
De forskjellige testmaterialer ble deretter administrert oralt til grupper av 10 rotter (midlere vekt lik 14 0 g) ved doser på 25 - 50 og 100 mg/kg. En fjerde gruppe (kontroll) ble bare administrert olivenolje (1 ml/100 g).
Temperaturfallet etter behandlingen ble fulgt hver time i tidsrom på 5 timer. Den midlere prosentvise inhibering ble beregnet ved å bestemme middelverdien av 5 bestemmelser med hensyn til 1,5° C-verdien. ID 50, som ble beregnet som tidligere beskrevet, er den dose som reduserer feberen med en faktor på 50 %.
4 - Analgesisk aktivitet
Den anvendte testmetode er metoden ifølge Sigmund og Co.
(Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95, 729) som modifisert ved Hendershot & Forsaith (J. Pharm. Exp. Therap. 1959, 125, 237 - 240) og Linee & Gouret (J. Pharm. (Paris) 1972, 3, 513 - 515).
Intr aper itonal administrering av 0,25 ml/20 g, i mus,,
av en 0,02 %-ig fenylbenzokinonløsning i 5 % alkohol gir utvik-ling av smertesyndrom som er karakterisert ved vridningsbevegel-ser og innsunkne sider.
Behandling av grupper på 10 Ch. River hanmus ^midlere vekt: 20 g) med doser på 25 - 50 og 100 mg/kg p.o. (en kontroll-gruppe ble bare administrert nøytral olivenolje, 0,5 ml/20 g) ble utført 30 minutter før fenylbenzokinonadministrering.
ID 50 ble beregnet som tidligere angitt, fra den prosentvise inhibering av spasmene talt fra det femte til tiende minutt etter injeksjon av alogent middel.
5 - Ulcerogen aktivitet
Den anvendte teknikk er den ifølge Robert & Nezamis (Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 1958, 99, 443 - 447) som modifisert ved Lwoff (J. Pharmacol. (Paris) 1971, 2, 81-83).
Grupper på 20 rotter av C. River stammen (midlere vekt: 130 g) holdt på en vandig diet i 24 timer før testen, ble oralt administrert testmaterialene i doser på 50 t-. 100 - 200 - 400 og 800 mg/kg. En referansegruppe ble bare administrert nøytral olivenolje i en dose på 1 ml/100 g. 6 timer senere ble dyrene avlivet ved bulbær lesjon, hvoretter deres mager ble tatt ut, åpnet langs den store krumning og gradert etter en skala fra 0 til 3 etter graden av sår.
Ulcerasjonsindeksen for hver dose beregnes etter føl-gende formel:
Sum av poeng x % mager med sår
antall dyr
Med denne bedømmelsesmetode er 100 % ulcerasjonsindeks lik 300. Den 50 % uleerogene dose (UD 50) er den som svarer til en indeks på 150.
Resultatene av disse undersøkelser viser klart den lave toksisitet og de anvendbare anti-inflammatoriske-, anti-pyretiske-, analgetiske og ikke-ulcerogene egenskaper som utvi-ses av derivatene av formel (I), som med fordel kan administreres til mennesker, i særdeleshet for behandling av inflammatoriske tilstander.
Forbindelsene av formel I kan formuleres for oral administrering som tabletter, kapsler og oppslemminger. De kan også formuleres som stikkpiller for rectal administrering og som injiserbare løsninger for parenteral administrering.
Hver enhetsdose inneholder fortrinnsvis fra 0,050 til 0,500 g aktiv bestanddel, og den daglige dose varierer innen området fra 0,100 til 1,250 g aktiv bestanddel.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-nafthyl-eddiksyrederivater av generell formel:
hvori Rj er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet C1_6 alkylgruppe,
^ 2 er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 C-atomer eller en cyclohexylgruppe,
A er en carbonyl- eller methylengruppe, R^ er en hydroxygruppe, en Cj_g rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe eller en anilinrest,
og farmasøytisk akseptable salter derav når R3 er hydroxy, karakterisert ved at en forbindelse av formelen:
hvori R^ har den ovenfor angitte betydning og R er et C^_g rettkjedet eller forgrenet alkylradikal, omsettes med et syreklorid av formelen R2COCI i nærvær av aluminiumklorid og i et løsningsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formelen:
hvori R, R^ og R2 er som ovenfor angitt, "-hvoretter den erholdte forbindelse av formel Ia underkastes følgende omdannelsesreaksjoner: i) hydrolyse av estergruppen til den fri syre, ii) selektiv reduksjon under dannelse av forbindelser av generell formel I hvori A betegner en methylengruppe og R^ betegner en hydroxy- eller alkoxygruppe, iii) og, om ønsket, at en erholdt forbindelse av formel I hvori R^ er hydroxy, enten omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt med en farmasøytisk akseptabel base, eller til et syrehalogenid med etterfølgende omsetning med anilin under dannelse av det tilsvarende anilid.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes et syreklorid med formel R2C0C1 hvori R2 er en methyl-, isopropyl- eller cyclohexylgruppe, under dannelse av forbindelser av formel I hvori R, er en hydroxy-, methoxy-, ethoxygruppe eller en anilinrest.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av [5-isobutyryl-l-nafthyl]-eddiksyre, karakterisert ved at methyl-(nafthyl-1)-acetat omsettes med isobutyrylklorid i nærvær av aluminiumklorid hvoretter det erholdte produkt hydrolyseres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7802932A FR2416214A1 (fr) | 1978-02-02 | 1978-02-02 | Derives d'acide naphtyl-1 acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO790328L NO790328L (no) | 1979-08-03 |
| NO150878B true NO150878B (no) | 1984-09-24 |
| NO150878C NO150878C (no) | 1985-01-09 |
Family
ID=9204133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO790328A NO150878C (no) | 1978-02-02 | 1979-02-01 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-nafthyl-eddiksyrederivater |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4356188A (no) |
| JP (1) | JPS6033373B2 (no) |
| AT (1) | AT358566B (no) |
| AU (1) | AU521126B2 (no) |
| BE (1) | BE873890A (no) |
| CA (1) | CA1100989A (no) |
| CH (1) | CH640818A5 (no) |
| DE (1) | DE2903094C3 (no) |
| DK (1) | DK25779A (no) |
| ES (1) | ES477076A1 (no) |
| FI (1) | FI68803C (no) |
| FR (1) | FR2416214A1 (no) |
| GB (1) | GB2016004B (no) |
| GR (1) | GR66431B (no) |
| HU (1) | HU176542B (no) |
| IE (1) | IE48058B1 (no) |
| IL (1) | IL56461A (no) |
| IT (1) | IT1165152B (no) |
| LU (1) | LU80811A1 (no) |
| MX (1) | MX5760E (no) |
| NL (1) | NL7900721A (no) |
| NO (1) | NO150878C (no) |
| NZ (1) | NZ189518A (no) |
| PH (1) | PH15995A (no) |
| PT (1) | PT69151A (no) |
| SE (1) | SE445733B (no) |
| ZA (1) | ZA79271B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1150687B (it) * | 1982-03-16 | 1986-12-17 | Isnardi Pietro & C Spa | Derivati dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil) propionico ad attivita' terapeutica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US4454341A (en) * | 1983-03-03 | 1984-06-12 | Sri International | Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives |
| IT1173369B (it) * | 1984-02-24 | 1987-06-24 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi |
| IT1173368B (it) * | 1984-02-24 | 1987-06-24 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi |
| US5605930A (en) * | 1991-10-21 | 1997-02-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer |
| CN111499504A (zh) * | 2019-12-24 | 2020-08-07 | 浙江理工大学 | 一种α-萘乙酸的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2394916A (en) * | 1945-05-31 | 1946-02-12 | American Chem Paint Co | Methods and compositions for killing weeds |
| US4009197A (en) * | 1967-01-13 | 1977-02-22 | Syntex Corporation | 2-(6-Substituted-2'-naphthyl) acetic acid derivatives and the salts and esters thereof |
-
1978
- 1978-02-02 FR FR7802932A patent/FR2416214A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-01-18 IL IL56461A patent/IL56461A/xx unknown
- 1979-01-22 LU LU80811A patent/LU80811A1/xx unknown
- 1979-01-22 DK DK25779A patent/DK25779A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-01-23 ZA ZA79271A patent/ZA79271B/xx unknown
- 1979-01-23 ES ES477076A patent/ES477076A1/es not_active Expired
- 1979-01-23 SE SE7900601A patent/SE445733B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-24 GR GR58179A patent/GR66431B/el unknown
- 1979-01-27 DE DE2903094A patent/DE2903094C3/de not_active Expired
- 1979-01-29 CA CA320,404A patent/CA1100989A/en not_active Expired
- 1979-01-29 PT PT7969151A patent/PT69151A/pt unknown
- 1979-01-30 AU AU43771/79A patent/AU521126B2/en not_active Ceased
- 1979-01-30 NL NL7900721A patent/NL7900721A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-01-30 IE IE146/79A patent/IE48058B1/en unknown
- 1979-01-31 NZ NZ189518A patent/NZ189518A/xx unknown
- 1979-02-01 MX MX797697U patent/MX5760E/es unknown
- 1979-02-01 CH CH99579A patent/CH640818A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-02-01 AT AT75879A patent/AT358566B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-01 FI FI790329A patent/FI68803C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-01 PH PH22155A patent/PH15995A/en unknown
- 1979-02-01 HU HU79II289A patent/HU176542B/hu unknown
- 1979-02-01 IT IT67215/79A patent/IT1165152B/it active
- 1979-02-01 NO NO790328A patent/NO150878C/no unknown
- 1979-02-02 BE BE0/193229A patent/BE873890A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-02 GB GB7903722A patent/GB2016004B/en not_active Expired
- 1979-02-02 JP JP54011346A patent/JPS6033373B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-07-28 US US06/173,171 patent/US4356188A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4585788A (en) | 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives | |
| IE73223B1 (en) | 2-thienylglycidic acid derivative process for its preparation and its use as synthetic intermediate | |
| US4021479A (en) | Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid | |
| DK156642B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af napthalenderivater | |
| NO150878B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-nafthyl-eddiksyrederivater | |
| US4713486A (en) | Novel compounds | |
| FI81346C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -/10-oxi-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/ tiofen-4-yliden/karboxylsyraderivat. | |
| US4362891A (en) | Alkanoic acid derivatives | |
| US4473583A (en) | Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them | |
| FR2849849A1 (fr) | Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies | |
| US4020094A (en) | 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes, the salts and esters thereof, having pharmaceutical activity | |
| US3966820A (en) | 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo-[A,D]cycloheptenes, the esters and ethers thereof, having pharmaceutical activity, and methods and compositions for the use thereof | |
| IE43659B1 (en) | New pyrazole derivatives and their manufacture and use | |
| US4304930A (en) | Process for the preparation of 2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid | |
| US5153217A (en) | Pyrrolealdehyde derivative | |
| US4038299A (en) | 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo [a,d] -cycloheptene esters | |
| US4775691A (en) | 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives | |
| US4051260A (en) | 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes, and derivatives thereof, and methods and compositions for the use thereof | |
| FI58629B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en hypokolesterolemiskt och hypotriglyseridemiskt aktiv foerening | |
| US3975540A (en) | 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo(a,d)cycloheptenes, and derivatives thereof, and methods and compositions for the use thereof | |
| GB2132618A (en) | Dibenzocycloheptenylidenes | |
| EP0164101B1 (en) | Benzoylpropionic acid derivatives, their use and pharmaceutical compositions | |
| US4816591A (en) | 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives | |
| FI57592B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-(3-fenoxibensyl)-1h-tetrazoler | |
| NO770084L (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av indankarboksylsyrederivater med antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning. |