FI58629B - Foerfarande foer framstaellning av en hypokolesterolemiskt och hypotriglyseridemiskt aktiv foerening - Google Patents

Description

ESr*l γβΊ ««KUULUTusjuucAieu cqx0q U ( ') UTLÄCC N I NGSSKRI FT 5 8 629 (S1) Kv.ik.Va1 C 07 C 59/72, 69/712 SUOMI —FINLAND (21) ^««»Λ^-^βηβηΛΜΝιι 2675/73 (22) HakantapUv·—AM5kning(4«g 28.08.73 ' ' (23) Alkupllvt—GUtlghtttdkg 28.08.73 (41) Tullut JulklMlul — Bltvlt offmtllg 01.03.7^

Patentti· ja rekisterihallitus .... __________ .

___ ' , (44) Nlhtivik*lpunon ]t kuuLjulkalsun pvm. — oQ -, -, on

Patent· och registarstyrelsen ' AmMcm uttagd oeh uti.skrHUn pubiicund 28.11.80 (32)(33)(31) •tuoikuu.-augird prior»* 29-08.72 USA(US) 281+577 (71) Sterling Drug Inc., 90 Park Avenue, New "iork, N.Y. , USA(US) (72) Donald Kenney Phillips, East Greenbush, New York, USA(US) (7!+) Oy Kolster Ab $ (5IO Menetelmä veren kolesteroli- ja triglyseridipitoisuutta alentavan yhdisteen valmistamiseksi - Förfarande för frams t alin in g av en hypokolesterolemiskt och hypotriglyserideuiskt aktiv förening

Keksinnön kohteena on menetelmä veren kolesteroli- ja triglyseridipitoisuutta alentavan yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava _ CHq

" \\_0 - C - C00R I

y' 2 n R1'- R1 jossa R on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, Q on vety tai kloori, R1 2 2' on vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli, R ja R ovat kumpikin .....

fluori, kloori tai bromi, R on vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli, 2 58629 3' ..3.

R on vety, n on 0 tai 1, tai R ja Q voivat yhdessä muodostaa etyleenisillan, kun (CH-) on suora sidos, joka on liittynyt bentseenirenkaaseen Q:n suhteen ortoasemassa, jolloin Q ja R muodostavat 6-atomisen renkaan, tai R:n ollessa vety tämän yhdisteen emässuolan valmistamiseksi.

Edullisia farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja ovat natrium-, kalsium-, magnesium- ja amraoniumsuolat, sekä myrkyllisyydeltään vähäisten orgaanisten amiinien suolat, esimerkiksi dietanoliamiini- ja N-metyyliglukamiinisuolat.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten että

a) yhdistettä, jolla on kaava X

R3’^ X

& ή—O-C-COOR

T 083

Q

2 21 jossa R on alempi alkyyli, käsitellään kaavan )CR R mukaisen karbeeniryhmän tuottavalla yhdisteellä, kuten kloroformilla tai bromoformilla, tai

b) yhdiste, jolla on kaava IV

2 2'

R R

„3'

Q

saatetaan reagoimaan kloroformin, asetonin ja alkalihydroksidin seoksen kanssa tai kaavan (CH^gCiBriCOOR mukaisen 0<-bromi-isovoihappoesterin kanssa emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkyyli, hydrolysoidaan yhdisteeksi, jossa R on vety, ja haluttaessa yhdiste, jossa R on vety, muutetaan emässuolaksi.

Edellä esitettyjä kaavoja käytetään seuraavissa kuvauksissa, jotka esittävät yksityisiä reaktiosarjoja edellä olevan yleisen menetelmän puitteissa.

3 58629 τ>31

^ Menetelmä A

_ OC-(CH„) p2 R / 'i ^ r /)—O-alempi-alkyyli + :C -^ \l/ \r2.

Q

II

R R^

y-N

r^ R ^ β—O-alempi-alkyyli -y

Q

III

R2 R2' r3' -r^——(0Vn 3,1 ν“\ I 3 n Λ Λ /V OH + BrCCO„-al emp i-alkyy 1 i -> \l/ ' -- CH3

Q

IV \ \ CHClj, CH^CO-CH , OH~ I (R on alempi alkyyli)-* I (R on H) 11 58629

Edellä kuvatussa menetelmässä A saatetaan alkenyylillä substituoitu 1 3 3 '

fenoli-alempi-alkyylieetteri, jolla on kaava II (jossa R , R , R ja Q

tarkoittavat samaa kuin edellä on esitetty ja alemmassa alkyylissä on 1-1+ hiiliatomia), reagoimaan väliaineen kanssa, joka synnyttää karbeenin, 22'. 2 2' :CR R (jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä).

...2 2'.

Karbeeneja, :CR R , voidaan muodostaa useista halogenoiduista orgaanisista yhdisteistä. Erityisen käyttökelpoisia väliaineita tähän tarkoitukseen ovat haloformit voimakkaan emäksen, kuten kalium-tert.-butoksidin läsnäollessa. Tällöin käytettyjä haloformeja ovat esim. kloroformi (joka tuottaa :001^), bromo-formi (iCBrg), jodoformi (:01^), klooridifluorimetaani (:CFg) ja niiden tapaiset. Muita karbeenien lähteitä ovat klooridiatsometaani (:CHCl), FClgCCOCCl^F (:CFCl), etyylitriklooriasetaatti (iCCl^), fenyyli(trikloorimetyyli)elohopea (iCClg), fenyyli(bromidikloorimetyyli)elohopea (:CBr2), natriumklooridifluoriasetaatti (rCF^), natriumtriklooriasetaatti (iCClg)» bis(tribromimetyyli)elohopea (iCBr^), bromitrifluorimetaani (rCF^), metyylidikloorifluoriasetaatti (:CFC1) ja (CH^^-SnCF^ (:CFg). Reaktio tapahtuu yleensä vedettömissä olosuhteissa ympäristön lämpötilassa tai sen alapuolella.

Menetelmän A toinen vaihe on syklopropyyIillä substituoidun fenoli-eetterin III lohkaisu, joka on valmistettu edeltävän karbeenireaktion avulla. Eetterin lohkaisu suoritetaan voimakkaan hapon läsnäollessa. Voimakas happo voi olla protooninen happo, kuten bromivetyhappo tai jodivetyhappo, tai Levris-happo, kuten booritribromidi. Esimerkkejä fenolieetterien lohkaisuun käytetyistä reagensseista ovat booritribromidi, booritrikloridi, booritrifluoridi-eetteraatti (etikka-anhydridin ja litiumbromidin läsnäollessa), aluminium-bromidi, aluminiumkloridi, jodivetyhappo (fosforin ja etikka-anhydridin läsnäollessa), bromivetyhappo, diboraani ja pyridiinihydrokloridi.

Eetterin lohkaisun tuotetta, kaavan IV mukaista syklopropyylisubsti-tuoitua fenolia, käsitellään sen jälkeen joko ^-brominisovoihapon alempi-alkyyli-esterillä /("(CH^)gCiBr)CO^R^ emäksen läsnäollessa; tai seoksella, jossa on kloroformia, asetonia ja alkalimetallihydroksidia. Edellinen reaktio tuottaa sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on alempi alkyyli ja reaktio suoritetaan välillä noin 50 - 150°C olevassa lämpötilassa emäksisen aineen, kuten kalium-karbonaatin läsnäollessa. Jälkimmäinen reaktio, joka suoritetaan välillä noin 50 -100°C olevassa lämpötilassa, sopivasti palautustislauslämpötilassa, tuottaa sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on vety. Mikäli halutaan, voidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkyyli, hydrolysoida tavanomaisten menetelmien avulla, kuten laimealla alkalilla, yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vety.

3 5 58629

Siina tapauksessa, että Q ja R muodostavat yhdessä etyleenisillan ja (CHgJn on suora sidos bentseenirenkaaseen orto-asemaan symboliin Q nähden, käytetään menetelmässä A lähtöaineena dihydronaftaleeni-alempi-alkyylieetteriä, jolla on kaava: R1 R 3'-^

I j —l-0-ai empi-ai kyy li V

1.3*.

jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, joka lähtöaine käsiteltynä väli- 2 2' aineen kanssa, joka synnyttää karbeenm :CR R tuottaa yhdistettä, jolla on kaava 2 2’ R^ R 1 J^Tb^Ya5^

I —I- O-alempi alkyyli VI

s jolla on 2,3-äihydro-lH-syklopropaZa7naftaleenirengasjärjestelmä, jonka numerointi on kuviossa esitetynlainen (Revised Ring Index n:o 2119). Viimemainitun eetteri-sidos lohkaistaan sen jälkeen ja saatua fenolista yhdistettä (Via) käsitellään joko Q(-bromi-isovoihapon alkyyliesterillä tai seoksella, joskaan kloroformia, asetonia ja alkalimetallihydroksidia, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q ja R3 ovat liittyneet toisiinsa muodostaen 2,3-dihydro-lH-syklo-propa/ajnaftaleenirengasjärjestelmän 6-jäsenisen ei-aromaattisen renkaan, nimittäin: 2 2' R .Ά .

kx, ,,

I —)-O-C-COOR

ch3 6 58629

Menetelmä B

3*0

E « l) CHC1 , CH -C0-CH ,0H

N. CH-C _ 5 J 3 h5^ 2) R0H (H+) t/011 _* ft

VII

I ®3

I BrC-COOR

f CH

fs ^ ^-O-C-COOR MBH4> R^Mg-halofenidi tai' R^-Li H"7 ili3 .--$» « VIII (R on alempi alkyyli)

H5' M

a3 > <»-iv=v^ ch3

R V Vo-C-COOR

V/^ . ·Ε2° CH3 7 ft IX (H on alempi alkyyli) R3’ C-C 2 ’Γ^/^λ f3 Λ R C ^“O-C-COOR iC\fi2' 1 (a on alempi alkyyli) ch3 -^ ft X (R on alempi alkyyli) 58629

Menetelmässä B käsitellään kaavan VII mukaista alkonoyylillä substi-3 3'.

tuoitua fenolia (R , R ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä on esitetty) joko P(-bromi-isovoihapon alkyyliesterillä emäksen läsnäollessa tai seoksella, jossa on kloroformia, asetonia ja alkalimetallihydroksidia, jonka jälkeen esteröidään saatu kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa R on vety, alemman alkanolin kanssa.

Tällöin saadaan kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkyyli.

Menetelmän B seuraavassa vaiheessa käsitellään kaavan VIII mukaista alkanoyylillä substituoitua fenoksi-isovoihappoesteriä alkalimetalliboori- hydridin, R1-magnesiumhalogenidin tai R^-litiumin kanssa, jolloin R^ on alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, tai fenyyli. Reaktio tapahtuu inertisessä liuotti- messa ympäristön lämpötilassa tai sen alapuolella. Reaktio adkalimetalliboori- hydridin (MBH. , jossa M on alkalimetalli, edullisesti litium tai natrium) kanssa 4 . 1 tuottaa kaavan IX mukaista karbfnolia, jossa R on vety ja R on alempi alkyyli. Reaktio R1-magnesiumhalogenidin tai R^-litiumin kanssa antaa kaavan IX mukaista karbinolia, jossa R1 on alempi alkyyli tai fenyyli ja R on alempi alkyyli.

Kaavan IX mukainen karbinoli dehydratoidaan sen jälkeen kaavan X mukaisen alkenyylillä substituoidun fenoksi-isovoihappoesterin muodostamiseksi. Dehydratointi suoritetaan kuumentamalla karbinolia inertssä liuottimessa dehydratoimisaineen, kuten p-tolueenisulfonihapon, p-tolueenisulfonyyliklori-din, naftaleeni-^-sulfonihapon, metaanisulfonyylikloridi-rikkidioksidin, metyylikloorisulfiitin, boori-trifluoridieetteraatin tai niiden tapaisten kanssa. Reaktio suoritetaan sopivasti liuottimen palautustislauslämpötilassa käyttäen välineitä reaktiossa muodostuneen veden poistamiseksi.

Viimeisenä vaiheena on kaavan X mukaisen olefiinisen esterin käsittely 2 2' 2 väliaineen kanssa, joka synnyttää karbeenia, jolla on kaava: CR R (R ja 2 f R tarkoittavat samaa kuin edellä on esitetty), edellä menetelmän A yhteydessä lähemmin kuvatulla tavalla, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on alempi alkyyli. Menetelmä B soveltuu myöskin käytettäväksi .3 sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Q ja R muodostavat yhdessä etyleenisillan ja (CH^)^ °n suora si^-os bentseenirenkaaseen orto-asemassa symbooliin Q nähden.

Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä, joissa Q on H ja substituentit ovat para-asemassa, voidaan valmistaa suorittamalla Friedel-Crafts-tyyppinen reaktio reaktanttien välillä, joilla on kaavat: 58629 θ CK y O-C-COOR ja '^TCH-COCl b3 ^ (R on alempi alkyyli)

Asyyliryhmä tulee para-asemään eetterisidokeeen nähden ja reaktio suoritetaan Lewis-hapon, kuten aluminiumkloridin läsnäollessa.

Eräs vaihtoehto tässä menetelmässä käsittää Friedel-Crafts-reaktion suorittamisen fenoksialkaanihappoesterin ja diklooriasetyylikloridin välillä diklooriasetofenoni-johdannaisen muodostamiseksi, jolla on kaava: /-\ ?H3 ci9chco _/ V O-C-COOR VIII c \=/ ffl3

Noudattamalla menetelmän B kanssa analogisia vaiheita voidaan viimemainittu yhdiste muuttaa karbinoliksi, jolla on kaava: ci 2ch-c —P y- o-c-coor R2 ch3 a c ja olefUniksi, jolla on kaava: ,_ CH- ,ΓΛ ·3 ci2c-c-c y— o-c-coor R1 CH3 X c

Lopuksi käsitellään viimemainittua väliaineen kanssa, joka synnyttää eubstituoimattoman karbeenin (:CH0) tai substituoidun karbeenin (:CR^R^ ), 55» * jossa R ja Hr tarkoittavat samaa kuin edellä on esitetty, Sopivia tällaisten karbeenien lähteitä ovat dietyylisinkki-metyleenijodidi, Simmons-Smith'in reagenssi, esim. sinkkikuparipari (tai sinkkijauhe ja kuprohalogenidi jodmin tax etyyli.]oäi-rnetyylisinkin kanssa; ja ety.lid.eenijodidi-d 1 etyyli-sinkki. Penyylikarbeenia (:CHCgH^) voidaan synnyttää pelkistämällä sinkillä 9 58629 bentsaldehydiä booritrifluoridin eetteriliuoksessa. Tällöin saadaan yhdistettä, jolla on kaava:

Cl Cl n3’ / y- 0-0-0008 I c H3 H1 CH3

Menetelmä C

0 tr ΕΧ-0 /==rv *) CHC13» CH3-CO-CH3, oh" °H 2) RÖH (H+) l"7 -^

Q

XI

CH3

BrC-COOR

I- r1'c'V=\- '"3 \ ^“O-C-COOR (C6H5) 3-P-CH(R5) (R5' )Br I <*3 -->

Q

XII (R on alempi alkyyli) R5

CmC _ CH_ 2

C"V \/=\ t 3 R

R1 A- O-C-COOR sC \ 2’ v v ' I (R on alempi alkyyli) CH3 -> X (R on alempi alkyyli) 0 10 58629

Menetelmässä C käsitellään alkanoyylillä substituoitua fenolia, jolla on kaava XI (R*' tarkoittaa samaa kuin edellä on esitetty) joko ^-bromi-isovoihapon alkyyliesterillä emäksen läsnäollessa tai seoksella, jossa on kloroformia, asetonia ja alkalimetallihydroksidia, jonka jälkeen esteröidään saatu kaavan XII mukainen yhdiste, jossa R on vety, alemman alkanolin kanssa. Tällöin saadaan kaavan XII mukaista yhdistettä, jossa R on alempi alkyyli.

Menetelmän C seuraavassa vaiheessa käsitellään kaavan XII mukaista alkanoyylillä substituoitua fenoksialkaanihappoesteriä Wittig'in reagenssin, 3 3’ esim. trifenyylifosfoniumbromidi-johdannaisen (C^H ) -P-CH(R )(R )Br kanssa (R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä on esitetty) voimakkaan emäksen, kuten natriumhydridin läsnäollessa, samalla kuumentaen välille 50 - 100°C, inertisessä vedettömässä liuottimessa. Tällöin saadaan kaavan X mukaista alkenyylillä substituoitua fenoksi-isovoihappoesteriä, joka, kuten edellä menetelmän B yhteydessä on esitetty, voidaan muuttaa karbeenireaktion avulla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on alempi alkyyli.

Menetelmä D

C1 C1 NaU02, H SOj^ ^ XIII Cl Xl /.-Λ CHC1 ,CH COCH , 0H“ —>

XIV

ch3 \

Br-C-C00R

* N / «3 C1 _ CH3

0-C-C00R

XV

11 58629

Menetelmä D on prosessin muuhnos edullisen tuotteen valmistamiseksi lähtemällä kaupasta saatavasta p-(2,2-dikloorisyklopropyyli)-aniliinista (XIII). Viimemainitulle suoritetaan diatsotointi ja hydrolyysi p-(2,2-dikloorisyklopropyyli) fenolin (XIV) valmistamiseksi, jota sen jälkeen käsitellään edellä kuvatulla tavalla joko alempi-alkyyli-°<-bromi-isobutyraatilla tai seoksella, jossa on kloroformia, asetonia ja alkalimetallihydroksidia, jolloin saadaan vastaavasti alempi-alkyyli-2-[p-(2,2-dikloorisyklopropyyli)fenoksi]-isobutyraattia (XV, R on alempi alkyyli) tai 2-[p-(2,2-dikloorisyklopropyyliJfenoksij-isovoihappoa (XV, R on vety).

Vaihtoehtoisesti voidaan menetelmissä A, B, C ja D korvata (CH^^CBr-COOR-reaktantti BrCH^CN:llä tai BrCH^COOR:llä ja liittää sen jälkeen metyylitähteet metyloimalla metyylijodidilla emöksen läsnäollessa. Siinä tapauksessa, että läsnä on nitriiliryhmä, se voidaan hydrolysoida karboksyyliryhmäksi alkalin vesiliuoksen avulla. Esimerkiksi menetelmän A viimeisessä vaiheessa korvaamalla alempi-alkyyli-<*-bromi-isobutyraatti BrCHgCN:llä saadaan yhdiste, jolla on kaava r2\ X «V* R3

XVI

joka voidaan sen jälkeen metyloida metyyli-jodidilla ja hydrolysoida, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste. Vastaavasti korvaamalla alempi-alkyyli-o(-bromi-isobutyraatti BrCHgCOOR:llä saadaan yhdiste, jolla on kaava

r2 Ά \_OCH COOR

X*2 /UQ

R3

XVII

12 58629 joka voidaan metyloida metyylijodidilla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

Analogiset muutokset voidaan suorittaa syklopropa/^-naftaleeni-välituotteelle Via: 2 2’ e3'— ^|^_oh

Analogiset substituutiot menetelmissä B ja C tuottavat yhdisteitä, joilla on kaavat: 3' R \ c=c R1 N\- OCH2CN Xa

'Y

Q

3’

R

R R1 0CH2C00R Xb

Q

Kaavojen Xa ja Xb mukaisten yhdisteiden voidaan sen jälkeen antaa reagoida 22' . . . . .

karbeenm :CR R kanssa kaavojen XVI ja XVII mukaisten yhdisteiden saamiseksi.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden biologinen arvostelu on osoittanut, että niillä on kolesteroli- ja triglyseridipitoisuutta alentava vaikutus ja ne ovat sen vuoksi käyttökelpoisia käsiteltäessä valtimon hauraskovetustautitiloja, joita ovat aiheuttaneet kohonneet veren kolesteroli- ja triglyseridipitoisuudet.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä rakenteeltaan muistuttavia veren kolesteroli- ja triglyseridipitoisuutta alentavia yhdisteitä on esitetty mm. US-patenttijulkaisuissa 3 598 86θ ja 3 598 862. Näiden julkaisujen esittämiä yhdisteitä, jotka ovat rakenteeltaan lähellä sekä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä että kaupallisesti tuotettua klofibraattia, joka on etyyli-2-(p-kloorifenoksi)-2-metyylipropionaatti, ei ole markkinoitu kaupallisina lääkevalmisteina, joten niitten terapeuttisen tehon ja/tai myrkyllisyyden voidaan olettaa olevan 13 58629 huonompi kuin klofibraatilla. ('Vertailukokeita niiden ja klcfibraatin kesken ei myöskään ole julkaistu). Tästä syystä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä on seuraavassa verrattu vakiintunutta lääkekäyttöä saaneeseen klofi-braattiin.

Kolesteroli- ja triglyseridipitoisuutta alentava vaikutus mitattiin antamalla yhdisteitä rotille oraalisesti /Turner et ai., Scand. J. Clin. Lab. Investigation 9, 210 (19^9)» Arnold et ai., J. of Atherosclerosis Research 7j 111-115 (1967)_/· Urospuolisten rottien annetaan paastota viisi päivää, lääke annetaan mahaletkun kautta ja sen jälkeen rottia ruokitaan joko normaalilla ruualla tai rasvaisella ruualla. Tätä ruokavaliota jatketaan h päivää. Viidentenä päivänä otetaan verta sydänpunktion avulla. Verinäytteistä analysoidaan kolesteroli ja triglyseridit ja arvot ilmoitetaan mmol:eina kolesterolia tai tri-glyseridiä 100 ml kohti verta. Yhdisteiden aktiviteetit arvostellaan ED^2_arv°jen avulla, jotka ovat ne lasketut annokset, joita käytettäessä tapahtuu 33 %‘-n pieneneminen veren kolesteroli- tai triglyseridiarvossa. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä todettiin kolesterolipitoisuutta alentavien ED^-arvojen olevan välillä 15 mg/kg -250mg/kg triglyseridipitoisuutta alentavien välillä 2 mg/kg - 250 mg/kg rotilla, joille oli annettu normaalia ruokaa. Rotilla, joille oli annettu rasvaista ruokaa, olivat ED^-®·1^0^ alemmat.

Seuraavassa taulukossa on esitetty eräillä keksinnön mukaisilla edullisilla yhdisteillä suoritettujen kokeiden tulokset, kun on käytetty edellä esitettyä, rotilla suoritettua viisipäiväistä koejärjestelyä.

Vaikutus lipidien määrään

Normaali ruoka Rasvainen ruoka

Esimerkki Kolesteroli Triglyseridi Kolesteroli Triglyseridi

Er>33 (rcg/k6) ED33 (mg/kg) ED^ (mg/kg ED^ (mg/kg 1 (d) 15 < 6 7 1 2 (c) 96 <12 15 15 3 (c) >96 <12 8 (c) >96 <2 2 2 10(c) >U8 <6 12(e) 15 < k 1 3 13 30 <12 15(e) 35 2 1 2 16(b) 12 <12 18(c) 160 8 2U(b) 15-20 2 2,5-5 2 klofibraatti* lUo-150 U60 125 lk 5 8 6 2 9 x kaupallisesti saatava vertailuaine, etyyli-2-(p-kloorifenoksi)-2-metyylipropio-naatti.

Kliinisissä tutkimuksissa esimerkissä 2Mb) valmistettu yhdiste, 2-/p-(2,2-dikloorisyklopropyyli)-fenoksi/-2-metyylipropionihappo, aiheutti merkittävän aleneman kolesterolipitoisuudessa ( -lipoproteiinifraktio), kun käytetty päiväannos oli 80 mg.

Etuja klofibraattiin nähden havaittiin seuraavasti: a) suurempi vaikutus pienen tiheyden omaaviin lipoproteiineihin, b) yksi päivittäinen hoitokerta ja pienemmät annokset (klofibraattia on annettava kolme tai neljä kertaa päivässä) ja c) mahdolliset sivuvaikutukset, jotka johtuvat klofibraatista, ovat esimerkin 24(b) mukaisella yhdisteellä vähäisempiä.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteet vahvistettiin synteesimenetelmillä, alkuaineanalyysin avulla sekä IR- ja NMR-spektrien avulla.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin.

Menetelmä A

Esimerkki 1 (a) p-isopropenyylianisoli

Liuos, joka sisälsi 150 g (1,0 moolia) p-metoksi-asetofenonia 1 500 ml:ssa vedetöntä eetteriä, lisättiin tipoittain 90 minuutin kuluessa liuokseen, joka sisälsi 22 g (1,0 moolia) metyylilitiumia (1,66 molaarinen eetterissä) ja joka oli jäähdytetty jääkylvyssä. Reaktioseosta hämmennettiin 30 minuuttia 0°:ssa, 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja yhden tunnin palautustislauslämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin palauttaen kuumennettuun seokseen vielä kaksi 0,1 moolin suuruista erää metyylilitiumia 1/2 tunnin väliajoin. Reaktioseos lisättiin ammoniumkloridin vesi-liuokseen ja vesikerros erotettiin ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteri-liuokset pestiin natriumbisulfiitin vesiliuoksella, kuivattiin kidevedettömän nat-riumsulfaatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös tislattiin ja kiehumavälillä 75-91°C (1,2 mm) saatiin 120,4 g p-isopropenyylianisolia.

(b) p-(2,2-dikloori-1-metyylisyklopropyyli)anisoli.

228 g (2,04 moolia) kalium-t-butoksidia lisättiin annoksittain 2 1/2 tunnin kuluessa hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi 120 g p-isopropenyylianisolia 750 g:ssa kloroformia ja 3500 ml:ssa pentaania ja joka liuos pidettiin -4o°C:ssa. Reaktioseosta hämmennettiin -40°C:ssa yhden tunnin ajan, sen jälkeen jäähdytyskyl-py poistettiin ja hämmentämistä jatkettiin 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jää-vedessä, kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin pentaanilla. Yhdistetyt pentaaniliuokset pestiin vedellä, kuivattiin kidevedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 190 g p-(2,2-dikloori-1-metyyli-syklopropyyli)anisolia öljynä.

15 58629 (c) p-(2,2-dikloori-1-metyylisyklopropyyli) fenoli

Liuos, joka sisälsi 6,1 g (0,021+2 moolia) booritribromidia 25 ml:ssa metyleenidikloridia, lisättiin tipottain hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi 6,1 g (0,026H moolia) p-(2,2-dikloori-1-metyylisyklopropyyli)anisolia 25 ml:ssa metyleenidikloridia ja jota jäähdytettiin jääkylvyssä. Reaktioseosta hämmennettiin 0°C:ssa yhden tunnin ajan, sen jälkeen jääkylpy poistettiin ja seosta hämmennettiin vielä yhden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin jää-vedessä ja kerrokset erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin metyleenidi-kloridilla ja yhdistetyt metyleenidikloridiliuokset pestiin vedellä ja laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Tällöin erottui p-(2,2-dikloori-1-metyyli-syklopropyyli)fenolin natriumsuola ja se koottiin suodattamalla. Suodatus-kakku yhdistettiin alkuperäisen vesipitoisen kerroksen kanssa ja hapotettiin väkevällä kloorivetyhapolla. Hapotettu liuos uutettiin eetterillä ja eetteri kuivattiin kidevedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä.

Jäännös kiteytettiin uudelleen hiilitetrakloridista, jolloin saatiin p-(2,2-dikloori-1-metyylisyklopropyyli)fenolia, sp. 125-126°C.

(d) 2-/p-(2 ,2-dikloori-1-metyylisyklopropyyli)fenoksi/-2-metyylipropionihappo 1 R R' 2 2' /1: R on CH^, R, R , R ja Q ovat H, R ja R ovat Cl ja n on O; para-orientaatio/.

5,1+ kloroformia lisättiin seokseen, jota kuumennettiin palautusjääh-dyttäjää käyttäen ja hämmennettiin ja joka sisälsi 9,1 g p-(2,2-dikloori-1-metyylisyklopropyyli)fenolia ja 7*2 g natriumhydroksidia 200 ml:ssa asetonia.

Sen jälkeen kun kloroformin lisäys oli suoritettu, kuumennettiin seosta palauttaen 3 tuntia ja sen jälkeen jäähdytettiin jääkylvyssä. Kiinteä natrium-suola koottiin suodattamalla, pestiin kylmällä asetonilla ja liuotettiin veteen. Viimemainittu liuos hapotettiin väkevällä kloorivetyhapolla ja hapotettu seos uutettiin eetterillä ja eetteri kuivattiin kidevedettömän natrium-sulfaatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy kiteytettiin hiertämällä heksaanin kanssa ja sen jälkeen kiteytettiin uudelleen heksaanis-ta, jolloin saatiin 8,5 g 2-/p-(2,2-dikloori-1-metyylisyklopropyyli)fenoksi/-2-metyyli-propionihappoa vaalean kermanvärisenä kiinteänä aineena, sp. 108 -111°C.

16 58629

Esimerkki 2 (a) p-(2,2-difluori-l-metyylisyklopropyyli)anisoli.

Lämmin liuos, joka sisälsi 91,5 S natriumklooridifluoriasetaattia (kuivattu etukäteen 50°C:ssa tyhjössä) 175 mlsssa diglymeä (diglykolidimetyy-lieetteriä), lisättiin tipottain 90 minuutin kuluessa hämmennettyyn ja palauttaen kuumennettuun liuokseen, joka sisälsi 74 g p-isopropenyylianisolia 500 ml:sea diglymeä, joka sisälsi hivenen verran trinitrobentseeniä ja 4-t-butyylipyrokatekolia stabilisaattoreina, Reaktioseosta hämmennettiin palauttaen 5 minuuttia, sen jälkeen jäähdytettiin ja suodatettiin natriumkloridin poistamiseksi. Katriumkloridi pestiin pienellä määrällä diglymeä ja sen jälkeen pentaanilla, ja yhdistetyt pesuvedet ja suodos sekoitettiin 3 litran kanssa vettä ja uutettiin kolmasti pentaanilla. Pentaaniliuos pestiin kalium-hydroksidin 10 sella vesiliuoksella, sen jälkeen vedellä, kuivattiin kidevedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 96,5 g p-(2,2-difluori-l-metyylisyklopropyyli)anisolia oljenvärisenä öljynä.

(b) p-(2,2-difluori-l-metyylisyklopropyyli)fenolia valmistettiin 9,9 gssta p-(2,2-difluori-l-metyylisyklopropyyli)anisolia ja 20 g:sta booritribromidia 200 ml:ssa etyleenidikloridia edellä esimerkissä 1, kohdassa (c) kuvatun menetelmän mukaan, jolloin saatiin 9 g vaaleanpunertavaa öljyä, joka jähmettyi seistyään.

(c) 2-[p-(2,2-difluori-l-metyylisyklopropyyli)fenoksij-2-metyylipropionihap- 1 *3 51 p p f poa /1; R on (¾ , R. R , RJ ja Q ovat H, R ja R* ovat, F ja n on 0} para-orientaatio] valmistettiin 9 gssta p-(2,2-difluori-l-ietyylisyklo-propyyli)fenolia, 10,9 gssta natriumhydroksidia ja 8,1 gssta kloroformia 200 mitssa asetonia edellä esimerkissä 1, kohdassa (d) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin saatiin 8,3 g 2-[p-(2,2-difluori-l-metyylisyklopropyyli)fenokei]-2-metyylipropionihappoa vaalean kermanvärisenä kiinteänä aineena, sp. 110 - 111°C.

Esimerkki 3 (a) p-(2,2-dibromi-1-metyylisykiopropyyli)anisoli @4 g (O,75 moolia) kalium-t-butoksidia lisättiin annoksittain kahden tunnin kuluessa hämmennettyyn seokseen, joka sisälsi 45 g (0,3 moolia) p-iso-propenyylianisolia ja 480 g (1,9 moolia) bromoformia 1350 mlsssa pentaania ja jota seosta jäähdytettiin kuiva-jääkylvyssä. Ensimmäisten 90 minuutin aikana lisäys suoritettiin -40°C:ssa, sen jälkeen 30 minuutin ajan -10°C:ssa. Reaktioseosta hämmennettiin tunnin ajan -10°C:esa, sen jälkeen jäähdytyskylpy poistettiin ja hämmentämistä jatkettiin 3 tuntia. Seos jäähdytettiin jää-vedessä, kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin kidevedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin 58629 saatiin 99,5 g p-(2,2-dibromi-1-metyylisyklopropyyli)anisolia punaisenruskeana öljynä.

(b) p-(2,2-dibromi-1-metyylisyklopropyy li)fenolia valmistettiin 10 g:sta p-(2,2-dibromi-1-metyylisyklopropyyli)anisolia, 7,5 g:sta booritribromidia ja 100 ml:sta metyleenidikloridia edellä esimerkissä 1, kohdass (c) kuvatun menetelmän mukaan. Tällöin saatiin 6 g p-(2,2-dibromi-1-metyylisyklopropyyli)fenolia miltei valkoisena kiinteänä aineena.

(c) 2-/p-(2,2-dibromi-1-metyylisyklopropyyli)fenoksi7-2-metyylipropionihappoa _1** 33 » o 2' /li R on CH^, R, R , E ja Q ovat H, R ja R ovat Br ja n on 0; para-orientaatio? valmistettiin 11,7 g:sta p-(2,2-dibromi-1-metyylisyklopropyyli)-fenolia, 15,2 g:sta natriumhydroksidia, 11,3 g:sta kloroformia ja 250 ml:sta asetonia edellä esimerkissä 1, kohdassa (d) kuvatun menetelmän mukaan. Tällöin saatiin 10,2 g 2-/p-(2,2-dibromi-1-metyylisyklopropyyli)-fenoksi7-2-metyylipropio-nihappoa vaalean kermanvärisenä kiinteänä aineena, sp. 130-131,5°C kiteytettynä uudelleen eetteri/heksaaniseoksesta.

Esimerkki 1+ (a) p-(1,2-dimetyylivinyyli)anisoli.

Seosta, jossa oli 150 g 2-(p-metoksifenyyli)-2-butanolia ja 360 ml etikka-anhydridiä, kuumennettiin palauttaen 2 1/2 tunnin ajan. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännökselle suoritettiin jakotislaus. 1ll+°C:n yläpuolella (10 mm) saatu viimeinen fraktio antoi 27,0 g p-(1 ,2-dimetyylivinyyli)-anisolia, joka oli pääasiallisesti cis-isomeeriä.

(b) p-(2,2-dikloori-1,3-dimetyylisyklopropyyli)anisolia valmistettiin 61+,6 g:sta p-(1,2-dimetyylivinyyli)anisolia, 101 g:sta kalium-t-butoksidia, 258 g:sta kloroformia ja 1 800 ml:sta pentaania edellä esimerkissä 1, kohdassa (b) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote tislautui välillä 90~98°C (0,07“0,09 mm) ja tällöin saatiin 79,1 g p-(2,2-dikloori-1,3-dimetyylisyklopropyyli)anisolia, josta oli 80 % cis-isomeeriä.

(c) p-(2,2-dikloori-1,3-dimetyylisyklopropyyli)fenolia valmistettiin 79,1 g:sta p-(2,2-dikloori-1 ,3-dimetyylisyklopropyyli)anisolia, 1+6,9 g:sta booritribromidia ja 520 ml:sta metyleenidikloridia edellä esimerkissä 1, kohdassa (c) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote kiteytettiin uudelleen bentseeni/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 1+3,7 g p-(2 ,2-dikloori-1 ,3-dimetyylisyklopropyyli)-fenolia cis-isomeeriä värittöminä neuloina, sp. 79“Ö2°C.

(d) 2-/p-(2,2-dikloori-1,3-dimetyylisyklopropyyli)fenoksi7-2-metyylipropioni-happoa /J: R ja R ovat CH^, ^ ja Q ovat H, R ja R ovat Cl ja n on 0; para-orientaatio7 valmistettiin 39,1 g:sta p-(2,2-dikloori-1,3-dimetyylisyklopropyyli) -fenolia, 1+0,6 g:sta natriumhydroksidia, 30,2 g:sta kloroformia ja 1 275 ml:sta asetonia edellä esimerkissä 1, kohdassa (d) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote saostui natriumsuolana, sp. 200 - 202°c. Suola ha- ie 5 86 29 potettiin vapaaksi hapoksi ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin k2t5 g 2-^p-(2,2-dikloori-1,3-dimetyylisyklopropyyli)fenok-si7~2-metyylipropionihappoa, sp. 133,5 - 131+,5°C, 1- ja 3-metyyliryhmien cis-orientaatio.

Esimerkki 5 (a) o-(2,2-dikloorisyklopropyyli)anisolia valmistettiin ho,2 g:sta o-vi-nyylianisolia, 8U g:sta kalium-t-butoksidia ja 21U g:sta kloroformia 1 500 ml:ssa pentaania edellä esimerkissä 1, kohdassa (b) kuvatun menetelmän mukaan.

Tuote tislautui välillä 80-85°C (0,1 mm) ja tällöin saatiin 7,9b g o-(2,2-dikloorisyklopropyyli)anisolia.

(b) o-(2,2-dikloorisyklopropyyli)fenolia valmistettiin 7,8 g:sta o-(2,2-dikloorisyklopropyyli)anisolia ja 5,3 g:sta booritribromidia edellä esimerkissä 1, kohdassa (c) kuvatun menetelmän mukaan, jolloin saatiin 7,1 g öljyä, jota käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

(c) Etyyli-2-£o-(2,2-dikloorisyklopropyyli)fenoksi/-2-metyylipropionaattia /1: R on , R , R , R ja Q ovat H, R ja R ovat Cl ja n on 0; orto- orientaatio/ valmistettiin 6,6 g:sta o-(2,2-dikloorisyklopropyyli)fenolia, 12,7 g:sta etyyli-£(-bromi-isobutyraattia ja 13,5 g:sta kidevedetöntä kaliumkarbonaattia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia jäljempänä esimerkissä 10, kohdassa (a) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote tislautui välillä 98 - 100°C (0,05 mm), jolloin saatiin *+,78 g etyyli-2-/ö-(2,2-dikloorisyklopropyyli)fenoksi/-2-metyylipropionaat-tia hyvin vaaleankeltaisena öljynä, kp. 98 - 100°C (0,05 mm).

Esimerkki 6 (a) p-(2,2-difluorisyklopropyyli)anisolia valmistettiin 129 g:sta p-vinyyli-anisolia ja 170 g:sta natriumklooridifluoriasetaattia 1 500 ml:ssa diglymeä edellä esimerkissä 2, kohdassa (a) kuvatun menetelmän mukaan. Tällöin saatiin 122 g p-(2,2-difluorisyklopropyyli)anisolia keltaisena öljynä.

(b) p-(2,2-difluorisyklopropyyli)fenolia valmistettiin 120 g:sta p-(2,2dif-fluorisyklopropyyli)anisolia ja 81 g:sta booritribromidia edellä esimerkissä 1, kohdassa (c) kuvatun menetelmän mukaan, jolloin saatiin 72 g öljyä, jota käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

(c) 2-/j>-(2,2-difluorisyklopropyyli)fenoksi7-2-metyylipropionihappoa /ΐ: R, R , R , R ja Q ovat H, R ja R ovat F ja n on 0; para-orientaatio7 valmistettiin 25,5 g:sta p-(2,2-difluorisyklopropyyli)fenolia, 36,0 g:sta natrium-hydroksidia, 26,8 g:sta kloroformia ja 1 100 ml:sta asetonia edellä esimerkissä 1, kohdassa (d) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote kiteytettiin uudelleen bentseeni/ heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 22 g 2-£p-(2,2-difluorisyklopropyyli)fenoksiT-2-metyylipropionihappoa kermanvärisinä neuloina, sp. 97~99°C.

58629 19

Esimerkki 7 (a) p-(2 ,2-dikloorisyklopropyylimetyyli)anisoli.

Seosta, jossa oli 81 ,5 g p-(2-propenyyli)anisolia ja 80,9 g fenyylidikloori-bromimetyylielohopeaa (CgH^HgCCl^Br) 200 ml:ssa bentseeniä, kuumennettiin palauttaen 5 1/2 tunnin ajan. Tuote erotettiin ja tislattiin ei-muuttuneen lähtöaineen poistamiseksi ja sen jälkeen kromatografoitiin käyttäen 1 200 g silikageeliä ja eluoitiin pentaanilla sekä sellaisella pentaanilla, joka sisälsi 1-1 % eetteriä. Tällöin saatiin 28 g p-(2,2-dikloorisyklopropyylimetyyli)anisolia keltaisena öljynä.

(b) p-(2,2-dikloorisyklopropyylimetyyli)fenolia valmistettiin 28 g:stap-(2,2-dikloorisyklopropyylimetyyli)anisolia ja 20 g:sta booritribromidia edellä esimerkissä 1, kohdassa (c) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote kiteytettiin uudelleen bentseeni/sykloheksaani-seoksesta, jolloin saatiin 17»3 g p-(2 ,2-dikloorisyklo-propyylimetyyli)fenolia beigenvärisenä kiinteänä aineena, sp. 57-62°C.

(c) Etyyli-2-^p-(2 ,2-dikloori syklopropyylimetyyli)fenoksi/-2-metyylipropio-naattia /!: R on C^H,., ^ » R » R ja Q ovat H, R jaR ovat Cl ja n on 1: para-orientaatio7 valmistettiin 17*8 g:sta p-(2,2-dikloorisyklopropyylimetyyli)fenolia, 56 g:sta etyyli-0(-bromi-isobutyraattia ja 51,3 g:sta kaliumkarbonaattia jäljempänä esimerkissä 10,kohdassa (a) kuvatun menetelmän mukaan. Tällöin saatiin 20,6 g etyyli-2-/p-(2,2-dikloorisyklopropyylimetyyli)fenoksi7-2-metyylipropionaattia keltaisena öljynä.

(d) 2-/p-(2,2-dikloorisyklopropyylimetyyli)fenoksi7”2-metyylipropionihappo ; 133'. 2.2’ R. R , R , R ja Q ovat H, R ja R ovat Cl ja n on 1; para-orientaatio?·

Seosta, jossa oli 19 g etyyli-2-^p-(2,2-dikloorisyklopropyylimetyyli)fenoksi7-2-metyylipropionaattia, 25 ml natriumhydroksidin 10 Ritistä vesiliuosta ja 25 ml etanolia, hämmennettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos hapotettiin ja saatu tuote koottiin ja kiteytettiin kahdesti uudelleen heksaanista, jolloin saatiin 10,0 g 2-^p-(2,2-dikloorisyklopropyylimetyyli)fenoksiT’-2-metyylipropionihappoa, sp. 78-80°C.

Esimerkki 8 (a) 1,1-dikloori-2,3-dihydro-5-metoksi-1H-syklopropa/a7naftaleenia /.VI; R1 ja 31 2 2 ’ R ovat H, R ja R ovat Cl, alempi alkyyli on CH^7 valmistettiin hQ g:sta 6-metoksi-3,^-dihydro-naftaleenia, 8U g:sta kalium-t-butoksidia ja 227 g:sta kloroformia 1 350 ml:ssa pentaania edellä esimerkissä 1, kohdassa (b) esitetyn menetelmän mukaan, jolloin saatiin 76 g tuotetta punaisenruskeana öljynä.

(b) 1,1-dikloori-2,3-dihydro-1H-syklopropa/,a/-5-naftolia valmistettiin 2h,3 g:sta 1,1-dikloori-2,3_dihydro-5-metoksi-1H-syklopropa/a7naftaleenia ja 25,0 g:sta booritribromidia edellä esimerkissä 1, kohdassa (c) kuvatun menetelmän mukaan, jolloin saatiin 21,4 g punaisenruskeata öljyä, jota käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

20 58629 (c) 2-(l,l-dikloori-2,3-dihydro-lH-syklopropa[a]-5-naftyylioksi)-2-propio- 1.3' 2.2' nihappoa [l;R, R ja R ovat H, R ja R ovat Cl, Q ja ovat yhdessä CHgCH,, ja n on o] valmistettiin 21,4 gista l,l-dikloori-2,3-dihydro-lH-syklopropa[a]-5-naftolia, 22,4 gssta natriumhydroksidia, 16,1 g:sta kloroformia ja 350 mlssta asetonia edellä esimerkissä 1, kohdassa (d) kuvatun menetelmän mukaan. Tällöin saatiin 3,5 g 2-(l,l-dikloori-2,3-dihydro-lH-6yklopropa[a]-5-naftyylioksi)-2-propionihappoa oliivinharmaana jauheena, sp. 104-106,5°C kiteytettynä uudelleen sykloheksaanista.

Menetelmä £

Esimerkki 9 (a) 2-(p-propionyylifenoksi)-2-metyylipropionihappoa valmistettiin 374 g:sta p-hydroksipropiofenonia, 600 g:sta natriumhydroksidia, 390 g:sta kloroformia ja 7 litrasta asetonia edellä esimerkissä 1, kohdassa (d) kuvatun menetelmän mukaan. Tällöin saatiin 321 g 2-(p-propionyylifenoksi)-2-metyyli-propionihappoa.

(b) Metyyli-2-(p-propionyylifenoksi)-2-metyylipropionaatti

Seosta, jossa oli 118 g 2-(p-propionyylifenokei)-2-metyylipropioni-happoa, 48 g metanoiia, 3»5 ml väkevää rikkihappoa ja 150 ml etyleenidiklori-dia, hämmennettiin ja kuumennettiin palauttaen 22 tuntia. Beaktioseos jäähdytettiin, kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin peräkkäisesti vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin kidevedettö-män natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös tislautui välillä 122-127°C (0,08 mm), jolloin saatiin 114»5gmetyyli-2-(p-propionyylifenok-si)-2-metyylipropionaattia, sp. 47-49°C.

(c) Metyyli-2-[p-(1-hydroksipropyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaatti 10,6 g (0,279 moolia) natriumboorihydridiä lisättiin hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi 114*5 g (0,458 moolia) metyyli-2-(p-propionyylifenoksi )-2-metyylipropionaattia 500 ml:ssa metanolia, samalla kun liuoksen lämpötila pysytettiin 5°0:ssa jääkylvyn avulla. Sen jälkeen kun eksoterminen reaktio oli hidastunut, poistettiin jääkylpy ja reaktioseosta hämmennettiin yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin eetterin ja veden kesken, joka sisälsi etikkahappoa hiukan yli sen määrän, mikä tarvittiin vesikerroksen tekemiseen happamaksi. Eetteriker-ros erotettiin, pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin kidevedet-tömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä. Tällöin saatiin 113 g metyyli-2-[p-(l-hydroksipropyylifenoksi]-2-metyylipropionaattia vaalean oljen-keltäisenä öljynä.

(d) Metyyli-2-[p-(l-propenyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaatti

Liuosta, joka sisälsi 113 g metyyli-2-[p-(l-hydroksipropyyli)-fenoksi]- 2i 5 8629 2-metyylipropionaattia ja 1,5 g p-tolueenisulfonihappoa 1000 ml:esa tolueenia, kuumennettiin palauttaen vedenpoistoloukkua käyttäen yhden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin kidevedettömän natriumeulfaatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös tislautui välillä 95-100°C (0,05-0,08 mm), jolloin saatiin 33 g metyyli-2-[p-(l-propenyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia, n^ * 1,5281.

(e) Metyyli-2-[p-(2,2-dikloori-3-metyyli sykiopropyyli)fenoks i]-2-metyylΙ propionaattia [I; R on CH^, R , R ja Q ovat H, R ja K' ovat Cl ja n on 0? para-orientaatio] valmistettiin 37,5 g:sta metyyli-2-[p-(l-propenyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia, 45 gista kalium-t-butoksidia ja 120 mgssta kloroformia 750 ml:ssa pentaania edellä esimerkissä 1, kohdassa (b) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote kromatografoitiin kahdesti käyttäen pylvästä, jonka muodosti 2 kg silikageeliä, ja pylväs eluoitiin pentaani/eet- teriseoksella (3*1), jolloin saatiin 41,3 g metyyli-2-[p-(2,2-dikloori-3- 29 metyylisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia, n ^ » 1,5252.

Esimerkki 10 (a) Etyyli-2-(4-asetyyli-2-kloojrifenoksi)-2-metyylipropionaatti.

Liuos, joka sisälsi 204 g (1*2 moolia) 3-kloori-4-hydroksiasetofenonia, 497 g (3*6 moolia) kaliumkarbonaattia ja 1140 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin 80°C:seen samalla hämmentäen. Sen jälkeen lisättiin 230 g etyyli-2-bromi-2-metyylipropionaattia 5 minuutin kuluessa ja reaktioseosta hämmennettiin ja kuumennettiin yhden tunnin ajan. Sen jälkeen lisättiin vielä 230g etyyli-2-bromi-2-metyylipropionaattia, seosta hämmennettiin yhden tunnin ajan, jonka jälkeen lisättiin vielä 68 g etyyli-2-bromi-2-metyylipropionaattia ja seosta hämmennettiin lopuksi 2 l/2 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, euoda-tuskakku pestiin eetterillä ja yhdistetyt eetteripesuliuokset ja dimetyyli-formamidiliuos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös jaettiin laimean natriumkloridi-liuoksen ja eetterin kesken ja eetteriliuos pestiin natriumhydroksidin 10 io\sella liuoksella, vedellä ja natriumkloridin 10 ?£:sella liuoksella, kuivattiin kidevedettömän natriumeulfaatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä.

Jäännös tislautui 146°C:ssa (0,02 mm) ja tällöin saatiin 176,5 g etyyli-2-(4-as etyyli-2-kloorifenoksi)-2-metyylipropionaattia.

(b) 2-(4-asetyyli-2-kloorifenoksi)-2-metyylipropionihappo.

Seosta, jossa oli 10 g etyyli-2-(4-asetyyli-2-kloorifenoksi)-2-metyy-lipropionaattia, 15 ml natriumhydroksidin 35 Ritistä vesiliuosta, 25 ml 95 tietä etanolia ja 100 ml vettä, hämmennettiin 15 minuuttia. Sen jälkeen seos hapotettiin kloorivetyhapolla, jäähdytettiin ja kiinteä tuote koottiin ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 8,35 g 2-(4-asetyyli-2-kloorifenoksi)-2-metyylipropionihappoa, sp. 123-125°C.

22 58629 (c) Etyyli-2-[4-(l-hydroksietyyli)-2-kloorifenoksi]-2-metyylipropionaat-tia valmistettiin 28,4 gssta etyyli-2-(4-asetyyli-2-kloori-fenoksi)-2-metyy-lipropionaattia ja 1,9 gssta natriumboorihydridiä edellä esimerkissä 9 kohdassa (c) kuvatun menetelmän mukaan. Tällöin saatiin 30,0 g etyyli-2-[4- (l-hydroksietyyli)-2-kloorifenoksi]-2-metyylipropionaattia.

(d) Etyyli-2-(4-vinyyli-2-kloorifenoksi)-2-metyylipropionaattia valmistettiin 28,6 gssta etyyli-2-[4-(l-hydroksietyyli)-2-kloorifenoksi]-2-metyyli-propionaattia ja hyvin vähäisestä määräetä p-tolueenisulfonihappoa 150 ml:ssa tolueenia edellä esimerkissä 9 kohdassa (d) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote tislautui välillä 110-114°C (0,05 mm), jolloin saatiin 12,96 g etyyli-2-(4-vinyyli-2-kloorifenoksi)-2-metyylipropionaattia.

(e) Etyyli-2-[2-kloori-4-(2,2-dikloorisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyyli-propionaattia [I; R on C H r1 , r3 ja R3' ovat H, Q on 2-Cl, R ja R ovat Cl ja n on 0; para-orientaatio] valmistettiin 26,8 g:sta etyyli-2-(4-vinyyli-2-kloorifenoksi)-2-metyylipropionaattia, 28 g:sta kalium-t-butoksidia ja 50 mlssta kloroformia 500 ml:ssa pentaania edellä esimerkissä 1, kohdassa (b) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote tislautui välillä 135-137°C (0,08 mm), jolloin saatiin 19,22 g etyyli-2-[2-kloori-4-(2,2-dikloori-syklopropyyli)fenoks i]-2-metyy1ipropionaattia.

Esimerkki 11

Etyyli-2-[2-kloori-4-(2,2-difluorisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyyli-

Γ 1 “3 *3 I

propionaattia [I; H on C H , R , R ja R ovat H, Q on 2 21 ^ ^ 2-Cl, R ja R ovat P ja n on 0; para-orientaatio] valmistettiin 40,3 gssta etyyli-2-(4-vinyyli-2-kloorifenoksi)-2-metyylipropionaattia ja 32,9 gssta natriumklooridifluoriasetaattia 190 ml:ssa diglymeä edellä esimerkissä 2, kohdassa (a) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote tislautui välillä 112° -114°C (0,01 mm) ja tällöin saatiin 26,39 g etyyli-2-[2-kloori-4-(2,2-difluorisyklo-propyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia.

Esimerkki 12 (a) Etyyli-2-(3-asetyylifenoksi)-2-metyylipropionaattia valmistettiin 177 g:sta m-hydroksiasetofenonia, 632 g:sta etyyli-2-bromi-2-metyylipropionaat-tia, 537 glsta kidevedetöntä kaliumkarbonaattia ja 1200 mlssta dimetyyliform-amidia edellä esimerkissä 10» kohdassa (a) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote tislautui välillä 121 - 128,5°C (0,04 mm) ja tällöin saatiin 227,3 g etyyli-2-(3-ase tyylifenoks i)-2-metyylipropionaattia.

(b) Etyyli-2-[3-(l-hydroksietyyli)-fenoksi]-2-metyylipropionaattia valmistettiin 125 gssta etyyli-2-(3-asetyylifenoksi)-2-metyylipropionaattia ja 9,45 gssta natriumboorihydridiä edellä esimerkissä 9, kohdassa (c) kuvatun menetelmän mukaan ja tällöin saatiin 125,6 g etyyli-2-[3-(l-hydroksietyyli)-fenoksi]-2-metyylipropionaattia öljynä.

23 5 8 6 2 9 (c) Etyyli-2-(3-vinyylifenoksi)-2-metyylipropionaattia valmistettiin 125,6 g:sta etyyli-2-/T3-hydroksietyyli)fenoksi7-2-metyylipropionaattia ja 1,5 g:sta p-tolueeni-sulfonihappoa 1 500 mlrssa tolueenia edellä esimerkissä 9, kohdassa (d) kuvatun menetelmän mukaan ja tällöin saatiin 115,9 g etyyli-2-(3-vinyylifenoksi )-2-metyyli-propionaattia öljynä.

(d) 2-/m-(2,2-dikloorisyklopropyyli)fenoksi7~2-metyylipropionihappoa fl; 133'. 2.2' R, R , R , R ja Q ovat H, R ja R ovat Cl ja n on 0; meta-ocientaatio/ valmistettiin 35,1 g:sta etyyli-2-(3~vinyylifenoksi)-2-metyylipropionaattia, 1+2,0 g:sta kalium-t-butoksidia, 107 g:sta kloroformia ja 750 ml:sta pentaania edellä esimerkissä 1, kohdassa (b) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote tislautui välillä 123-125°C (0,08 mm) ja se kromatografoitiin käyttäen pylvästä, jonka muodosti 500 g silikageeliä. Pylväs eluoitiin pentaanilla ja pentaani/eetteri-seoksilla ja saatu puhdistettu etyyli-2-/m-(2,2-dikloorisyklopropyyli)fenoksi7~2-metyylipro-pionaatti hydrolysoitiin 10 ml:n kanssa natriumhydroksidin 35 liuosta 100 ml:ssa 95 ^:ista etanolia. Sen jälkeen kun reaktioseos oli saanut seistä 20 minuuttia huoneen lämpötilassa, laimennettiin se ja hapotettiin ja hapotettu liuos uutettiin eetterillä. Eetteriliuos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 8,77 g 2-^n-(2,2-dikloorisyklopropyyli)fenoksi7-2-metyylipropionihappoa, sp. 81-86°C.

Esimerkki 13 (a) 2-(p-asetyylifenoksi)-2-metyylipropionihappoa valmistettiin 5*+5 g:sta p-hydroksiasetofenonia, 960 g:sta natriumhydroksidia ja 715 g:sta kloroformia 11 litrassa asetonia edellä esimerkissä 1, kohdassa (d) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote kiteytettiin uudelleen hiilitetrakloridista ja isopropyyliasetaatista, jolloin saatiin 2-(p-asetyylifenoksi)-2-metyylipropionihappoa vaalean kermanvärisenä kiinteänä aineena, sp. 108-110°C.

(b) Etyyli-2-/p-(1-hydroksietyyli)fenoksi7-2-metyylipropionaattia valmistettiin 141 g:sta etyyli-2-(p-asetyylifenoksi)-2-metyylipropionaattia /valmistettu esteröi-mällä kohdassa (a) valmistetusta haposta esimerkin 16 kohdassa (a) kuvatulla tavalla/ ja 10,7 g:sta natriumboorihydridiä edellä esimerkissä 9, kohdassa (c) kuvatun menetelmän mukaan, jolloin saatiin 1U0 g etyyli-2-/p-(1-hydroksietyyli )-fenoksi7-2-metyylipropionaattia vaaleankeltaisena nesteenä.

(c) Etyyli-2-(p-vinyylifenoksi)-2-metyylipropionaatti

Seosta, jossa oli 116 g etyyli-2-/^+-( 1-hydroksietyyli )fenoksi7-2-metyyli-propionaattia ja 92 g p-tolueenisulfonyylikloridia 500 ml:ssa pyridiiniä, kuumennettiin palauttaen 3 tuntia, pidettiin huoneen lämpötilassa noin 16 tuntia ja sen jälkeen kuumennettiin palauttaen jälleen 6 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin heksaanilla. Heksaaniliuos pestiin peräkkäisesti laimealla rikkihapolla, kaliumbikarbonaatin 10 %:sella liuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, sen jälkeen kuivattiin kidevedettömän magnesiumsulfaatin avulla 2k ' 58629

Ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös tislautui välillä 104-111°C (0,03-0,08 mm)

Ja tällöin saatiin 60 g etyyli-2-(p-vinyylifenoksi)-2-metyyllpropionaattia.

( d) Etyyli-2- [p- ( 2,2-di'bromisyklopropyyli ) f enoksi ] -2-me tyylipropionaattia valmistettiin 23»4 g:sta etyyli-2-(p-vinyylifenoksi)-2-metyylipropionaattia, 39,2 g:sta kalium-t-butoksidia Ja 198 g:sta hromaformia edellä esimerkissä 1, kohdassa (b) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote erotettiin Ja hydrolysoitiin ilman enempää puhdistamista.

(e) 2-[p-(2,2-dibromisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropionihappoa [I; R, R1, R3, R3 ja Q ovat H, R^ ja R^ ovat Br ja n on 0; para-orientaatioj hydrolysoitiin natriumhydroksidillä vesipitoisessa etanolissa 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Happofraktio erotettiin ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista ja bentseeni/heksaani (l:l)-seoksesta ja tällöin saatiin 18 g 2-[p-(2,2-dibromisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropio-nihappoa, sp. 129-131°C«

Esimerkki 1 k (a) Etyyli-2-[p-(2-kloori-2-fluorisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropio-naatti.

Seosta, jossa oli 13,6 g etyyli-2-(4-vinyylifenoksi)-2-metyylipropio-naattia ja 33 g fenyylidiklooridluorimetyylielohopeaa (CgHj-HgCClgF) 120 ml:ssa bentseeniä, kuumennettiin palauttaen 48 tuntia. Heaktioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 2 tuntia, sen jälkeen se suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös sekoitettiin pentaanin kanssa, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin etyyli-2-[p-(2-kloori-2-fluorisyklo-propyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia oranssinvärisenä öljynä, joka hydrolysoitiin jälempänä kuvatulla tavalla.

(b) 2-[p-(2-kloori-2-fluorisyklopropyyli)fenoksi/~2-nietyylipr op ioni happoa [i; R, R1, R3, R3 ja Q ovat H, R2 on Cl, R2’ on F ja n on 0; para-orientaatio] valmistettiin hydrolysoimalla etyyli-2*-[p-(2-kloori-2-fluori sykiopropyyli)fenoks i]-2-me tyyliprop ionaatt i na triumhyd-roksidin vesipitoisessa etanoliliuoksessa. Tällöin saatiin 14,4 e 2-[p-(2^kloo-ri-2-fluorisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropionihappoa beigenvärisinä neuloina, sp. 97-102°C bentseeni/heksaani-seoksesta suoritetun uudelleenki-teytyksen jälkeen.

Esimerkki 19 (a) Etyyli-2-(p-fenyyliasetyylifenoksi)-2-metyylipropionaattia valmistet tiin 100 g:sta p-fenyyliasetyylifenolia, 230 g:sta etyyli-2-bromi-2-metyylipropionaattia ja 228 g:sta kaliumkarbonaattia edellä esimerkissä 10, kohdassa (a) kuvatun menetelmän mukaan. Tällöin saatiin 70 g etyyli-2-(p-fenyyliase-tyylifenoksi)-2-metyylipropionaattia, sp. 110-113°c.

25 58629 (b) Etyyli-2-[p-(l-hydroksi-2-fenetyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia valmistettiin 101 gssta etyyli-2-(p-fenyyliasetyylifenoksi)-2-metyylipro-pionaattia ja 11,4 g:sta natriumborihydridiä, jolloin saatiin 97,8 g etyyli-2-[p-(l-hydroksi-2-fenetyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia keltaisena öljynä.

(c) Etyyli-2-[p-(2-fenyylivinyyli)f enoksi]-2-me tyyliprop i onaatt ia valmistettiin 94,5 g:sta etyyli-2-[p-(l-hydroksi-2-fenetyyli)fenoksi]-2-metyyli-propionaattia ja 1,3 g:sta p-tolueenisulfonihappoa tolueenissa edellä esimerkissä 9, kohdassa (d) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote kiteytettiin uudelleen 95 Aseata etanolista, jolloin saatiin 53»5 g etyyli-2-[p-(2-fenyyli-vinyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia, sp. 55“65°C.

(d) Etyyli-2-[p-(2,2-dikloori-3-fenyylisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipro-pionaatti.

Seosta, jossa oli 25 g etyyli-2-[p-(2-fenyylivinyyli)fenoksi]-2-metyy-lipropionaattia ja 39 g fenyylidiklonribromimetyylielohopeaa 100 ml:ssa bentseeniä, kuumennettiin varovaisesti palauttaen 3 tuntia. Sen jälkeen lisättiin vielä 5 g fenyylidiklooribromimetyylielohopeaa ja seosta kuumennettiin palauttaen vielä 3 tuntia. Reaktioseos pysytettiin huoneen lämpötilassa 2 päivää, sen jälkeen suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös otettiin heksaaniin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 34,2 g etyyli-2-[p-(2,2-dikloori-3-fenyylisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipro-pionaattia ruskeana öljynä, joka hydrolysoitiin sitä enempää puhdistamatta.

(e) 2-[p-(2,2-dikloori-3-fenyylisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropioni-happoa [ I; R, R1, R3 ja Q ovat H, R3 on C^H , R2 ja R2' ovat Cl ja n on Oj para-orientaatio] valmistettiin hydrolysoimalla etyyli-2-[p-(2,2-dikloori-3-fenyylisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia nat-riumhydroksidin vesipitoisella etanoliliuoksella. Tuote kromatografoitiin kahdesti silikageelipylväetä käyttäen ja eluoitiin pentaani/eetteri (1:1)-seoksella ja sen jälkeen tuote kiteytettiin uudelleen heksaani/bentseeni (2 : l)-seokeesta, jolloin saatiin 15 g 2-[p-(2,2-dikloori-3-fenyylisyklo-propyyli)fenoksi]-2-metyylipropionihappoa, sp. 129-132°C.

Menetelmä C Esimerkki 16 (a) Metyyli-2-(p-asetyylifenoksi)-2-metyylipropionaattia valmistettiin esteröimällä 222 g 2-(p-asetyylifenoksi)-2-metyylipropionihappoa [esimerkki kohta (a)] kuumentamalla mainittua happoa 96 g:n kanssa metanolia ja 7 ml:n kanssa väkevää rikkihappoa 300 ml:ssa kloroformia. Tuote erotettiin ja tislattiin 114°C:ssa (θ,θ6 mm), jolloin saatiin 206,6 g metyyli-2-(p-asetyylifenoksi)-2-metyylipropionaattia, sp. 62-63°C.

(b) Metyyli-2-[p-(1,2-dime tyylivinyyli)fenoks i]-2-metyylipropionaatti.

15,1 g (0,36 moolia, 57 %:sena öljydispersiona) natriumhydridiä pan- 26 5 8629 tiin 2 litran vetoiseen kolviin ja huuhdeltiin kolmasti pentaanilla öljyn poistamiseksi. Sen jälkeen lisättiin vedetöntä dimetyylisulfoksidia 240 ml ja kolvi evakuoitiin ja huuhdeltiin typellä. Seosta kuumennettiin välillä 75 - 80°C 45 minuuttia, jonka jälkeen jäähdytettiin jääkylvyssä. Sen jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 155,2 g etyylitrifenyylifosfoniumhromidia 720 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, seosta hämmennettiin 15 minuuttia ja sen jälkeen sitä käsiteltiin liuoksen kanssa, joka sisälsi 70,8 g (0,50 moolia) metyyli-2-(p-asetyylifenoksi)-2-metyylipropionaattia 120 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Reaktioseosta hämmennettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen kaadettiin veteen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin Ridevedettömän nat-riumsulfaatin avulla, jolloin saatiin 81,8 g metyyli-2-[p-(1,2-dimetyylivi-nyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia öljynä (geometristen isomeerien seos).

(c) 2-[p-(2,2-dikloori-l,5-dimetyylisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipro- pionihappoa [I; R ja R ovat CH^, R, R ja Q ovat H, R ja R ovat Cl ja n on Of para-orientaatio] valmistettiin 24,8 gssta metyyli-2-[p-(l,2-dimetyylivinyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia, 28 g:sta kalium-t-butoksi-dia ja 50 ml:sta kloroformia 500 ml:ssa pentaania edellä esimerkissä 1, kohdassa (h) kuvattua menetelmän mukaan. Tällöin saatu metyyliesteri hydrolysoitiin tavalliseen tapaan natriumhydroksidillä 95 Reessä metanolissa. Tällöin saatu happofraktio kiteytettiin uudelleen bentseeni/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 12,5 S 2—[p—(2,2-dikloori-l,5-dimetyylisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropionihappoa, sp. 158-145°C, (geometristen isomeerien seos).

Esimerkki 17 2-[p-(2,2-dibromi-l,5-dimetyylisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropio-nihappoa [I; R1 ja R3 ovat CH , R, R3 ja Q ovat H, R2 ja R2' ovat Br ja n on 0; para-orientaatio] valmistettiin 24,8 gssta metyyli-2-[p-(l,2-dimetyylivinyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia, 55 gssta kalium-t-butoksidia ja 152 gssta bromoformia 500 mlsssa pentaania edellä esimerkissä 1, kohdassa (b) kuvattui menetelmän mukaan. Tällöin saatu metyyliesteri hydrolysoitiin tavalliseen tapaan natriumhydroksidilla 95 $:sessa etanolissa ja happotuote erotettiin ja kiteytettiin uudelleen bentseeni/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 12,9 g 2-[p-(2,2-dibromi-l,5-dimetyylisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropionihappoa vaaleanruskeiden ruusukkeiden muodossa, sp. 141 - 142,5°C (hajoaa) (enemmän kuin 90 i» trans-isomeeriä).

Esimerkki 16 (a) Etyyli-2-(p-bentsoyylifenok8i)-2-metyylipropionaattia valmistettiin 198 g:sta p-hydroksibentsofenonia, 490 g:sta etyyli-2-bromi-2-metyylipropio-naattia ja 485 gista kaliumkarbonaattia edellä esimerkissä 10, kohdassa (a) kuvatun menetelmän mukaan. Neutraali fraktio erotettiin ja saatu 208 g:n suu- 27 58629 ruinen määrä beigenväristä kiinteätä ainetta kiteytettiin uudelleen bentseeni/ heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 180 g etyyli-2-(p-bentsoyylifenoksi)-2-metyylipropionaattia, sp. 82-85°C.

(b) Etyyli-2-[p-(l-fenyylivinyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia valmistettiin 31,2 g:sta etyyli-2-(p-bentsoyylifenoksi)-2-metyylipropionaattia, 42,8 g:sta metyylitrifenyylifosfoniumbromidia ja 5,05 gssta natriumhydridiä dimetyylisulfoksidissa edellä esimerkissä 16, kohdassa (b) kuvatun menetelmän mukaan, jolloin saatiin $1,6 g etyyli-2-[p-(l-fenyylivinyyli)fenoksi]-2-me-tyylipropionaattia keltaisena nesteenä.

(c) 2-Γ p-(2,2-dikloori-l-fenyylisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropioni- happoa [l; r"' on CgH^, R, R3, R3, R3 ja q ovat H, R2 ja R2 ovat Cl ja n on 0; para-orientaatio] valmistettiin 31,6 gssta etyyli-2-[p-(l-fenyylivinyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia, 28 g:sta kalium-t-butoksi-dia ja 30 ml:sta kloroformia edellä esimerkissä 1, kohdassa (b) kuvatun menetelmän mukaan. Saatu etyyliesteri hydrolysoitiin tavalliseen tapaan natrium-hydroksidilla 95 sessa etanolissa ja saatu happotuote erotettiin ja kiteytettiin uudelleen bentseeni/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 20 g 2-[p-(2,2-dikloori-l-fenyylisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropionihappoa värittöminä neuloina, sp. 171-173°C.

Esimerkki 19 2-[p-(2,2-dibromi-l-fenyylisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropioni- happoa [Ij R1 on CgH, R, R3, R3 ja Q ovat H, R2 ja R2' ovat Br ja n on 0? para-orientaatio] valmistettiin 31,0 g:sta etyyli-2-[p-(l-fenyylivinyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia [esimerkki 18, kohta (b)], 35 gssta kalium-t-butoksidia ja 152 gssta bromoformia edellä esimerkissä 1, kohdassa (b) kuvatun menetelmän mukaan. Saatu etyyliesteri hydrolysoitiin tavalliseen tapaan natriumhydroksidillä 95 Toisessa etanolissa ja happotuote erotettiin ja kiteytettiin uudelleen useita kertoja bentseeni/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 11,5 g 2-[p-(2,2-dibromi-l-fenyylisyklopropyyli)fenok-si]-2-metyylipropionihappoa värittöminä neuloina, sp. 1?6-178°C. (Samalla kehittyy kaasua).

Esimerkki 20 2-[p-(2,2-difluori-l-fenyylisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropioni-happoa [i* R1 on CgH , R, R3, R3' ja q ovat H, R2 ja R2’ ovat F ja n on 0; para-prientaatio] valmistettiin 62 gssta etyyli-2-[p-(l-fenyylivinyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia [esimerkki 20, kohta (b)] ja βΟ gssta natriumklooridifluoriasetaattia aiglyymissä edellä esimerkissä 2, kohdassa (a) kuvatun menetelmän mukaan. Saatu etyyliesteri hydrolysoitiin tavalliseen tapaan natriumhydroksidilla 95 $ssessa etanolissa ja saatu happo-tuote kiteytettiin uudelleen bentseeni/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 28 58629 31,3 g 2-βη (2 ,2-difluori-1-fenyylisyklopropyyli) fenoksi7’-2-metyylipropioni-happoa, sp. 9T-99°C.

Esimerkki 21 (a) Metyyli-2-/p-(1-etyyli'vinyyli)fenoksi/-2-metyylipropionaattia valmistettiin 52,5 g:sta metyyli-2-(p-propionyylifenoksi)-2-metyylipropionaattia /esimerkki 9, kohta (b)7, 107 g:sta metyylibrifenyylifosfoniumbromidia ja 12,6 g:sta natriumhydridiä dimetyylisulfoksidissa edellä esimerkissä 16, kohdassa (b) kuvatun menetelmän mukaan. Tuote tislautui välillä 93-95°C (0,1 mm) ja tällöin saatiin 37,5 g metyyli-2-/p-(1-etyylivinyyli)fenoksi7~2-metyyli-propionaattia.

(b) Metyyli-2-/p-(2 ,2-dikloori-1-etyylisyklopropyyli) fenoksi_7-2-metyyli-propionaattia /1; R on CH^, R on C^H^, R , R ja Q ovat H, R ja R ovat

Cl ja n on 0; para-orientaatio/ valmistettiin 18,5 g:sta metyyli-2-/p-(1-etyylivi-nyyli)fenoksi7-2-metyylipropionaattia, 21 g:sta kalium-t-butoksidia ja 56 g:sta kloroformia edellä esimerkissä 1, kohdassa (b) kuvatun menetelmän mukaan ja saatiin vaalean oljenkeltaisena öljynä, kp. 131—133°C. (0,09 mm) (18,5 g). Menetelmä D Esimerkki 22 (a) p-(2 ,2-dikloorisyklopropyyli)fenoli.

Liuos, joka sisälsi 50 g (0,2^8 moolia) p-(2,2-dikloorisyklopropyyli) aniliinia 185 ml:ssa jääetikkaa, jäähdytettiin noin 10°C:seen ja liuokseen lisättiin samalla sitä hämmentäen tipottain liuos, joka sisälsi 18,9 g (0,273 moolia) natriumnitriiliä 185 ml:ssa vettä. Tällöin muodostui sakea liete ja se lisättiin annoksittain hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi 160 ml väkevää rikkihappoa 320 ml:ssa vettä ja jonka lämpötila pysytettiin välillä 100-105°C. Reaktioseosta hämmennettiin lämpötilassa 100 - 5°C 10 minuutin ajan, sen jälkeen jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä. Saatu tuote koottiin suodattamalla, liuotettiin eetterin ja pestiin natriumbikarbonaatti-liuoksella. Eetteriliuos uutettiin sen jälkeen natriumhydroksidiliuoksella 29 58629 ja natriumhydroksid.iliuos hapotettiin ja uutettiin eetterillä. Eetteriliuos kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä ja jäännökselle (18 g) suoritettiin vesi-höyrytislaus, jolloin saatiin 9 g keltaista hartsia, joka kiteytyi hierrettäessä sitä eetterin kanssa. Tällöin saatiin 8 g p-(2,2-dikloorisyklopropyyli)-fenolia, sp. 54»5-56°C.

(b) 2-[p-(2,2-dikloori syklopropyyli)fenoksi J-2-metyyliprop i onihappo [I,.R»R,R,R ja Q ovat H, R ja R ovat Cl jän on 0; para-orientaatio].

0°C:ssa valmistettiin seos, jossa oli 8 g (0,0356 moolia) p-(2,2-di-kloorisykiopropyyli)fenolia, 11,2 g (0,28 moolia) natriumhydroksiditabletteja, 11,2 g kloroformia ja 350 ml asetonia. Jäähdytyskylpy poistettiin, seosta hämmennettiin minuutin ajan ja sen jälkeen kuumennettiin höyryhauteella pa-lautustislauslämpötilaan. Reaktioseosta hämmennettiin samalla kuumentaen ja palautusjäähdyttäjää käyttäen 3 tuntia ja sen jälkeen väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt hartsi jaettiin laimean kloorivetyhapon ja eetterin kesken ja eetterikerros erotettiin, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy (14 g) jaettiin natriumbikarbonaatin laimean vesiliuoksen ja eetterin kesken. Natriumbikarbonaattiliuos hapotettiin väkevällä kloorivety-hapolla ja uutettiin eetterillä. Eetteriliuos kuivattiin kidevedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin. Jäännös (9,5 g keltaista öljyä) kiteytettiin kahdesti heksaanista, jolloin saatiin 6,0 g 2-[p-(2,2-dikloori-syklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropionihappoa vaalean kermanvärisenä kiinteänä aineena, sp. 114-116°C.

Esimerkki 23

Mrtarli -2- [p-(2,2-dikloori sykiopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaat- ti [i; R on CH^, R , Pvbj R^ ja q ovat H, R^ ja R^ ovat Cl ja n on 0; para-orientaatio].

Seosta, jossa oli 10 g (0,0346 moolia) 2-[p-(2,2-dikloorisyklopropyy-li)fenoksi]-2-metyylipropionihappoa [esimerkki 22, kohta (b)], 3»33 β (0,1038 moolia) metanolia ja 0,5 ml väkevää rikkihappoa 100 mltssa metyleeni-dikloridia, hämmennettiin 4 tuntia palautusjäähdyttäjää käyttäen. Reaktioseos jäähdyttiin, pestiin vedellä ja natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 8,5 g metyyli-2-[p-(2,2-dikloorisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropionaattia värittömänä öljynä, kp. 115°C (0,05 mm)·

Vaihtoehtoisesti valmistettiin etyyli-2-[p-(2,2-dikloorisyklopropyyli) fenoksi]-2-metyylipropionaattia 20 g:sta p-(2,2-dikloorisyklopropyyli)fenolia [esimerkki 22, kohta (a)], 38 gtsta etyyli-2-bromi-2-metyylipropionaattia ja 42 g:sta kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa asetonitriiliä. Etyyli-2-bromi-2-me-tyylipropionaatti lisättiin kahtena yhtäsuurena annoksena, jolloin toinen 30 58629 annos lisättiin 7 tuntia kestäneen palauttaen suoritetun kuumennuksen jälkeen. Reaktioseosta kuumennettiin palauttaen noin 3 päivää ja tuote erotettiin, jolloin saatiin 32 g etyyli-2-£p-(2,2-dikloorisyklopropyyli)fenoksi7-2-tyylipropionaattia. Viimemainittu hydrolysoitiin tavalliseen tapaan natrium-hydroksidin etanoliliuoksella, jolloin saatiin 2-/p-(2,2-dikloorisyklopropyyli )fenoksi7-2-metyylipropionihappoa, joka oli identtistä esimerkissä 22, kohdassa (b) muodostetun yhdisteen kanssa.

Claims (2)

58629 31 1. Menetelmä veren kolesteroli- ja triglyseridipitoisuutta alentavan yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava CH . rv O-C-COOR I (“Λ « ™3 r3'_ R3 jossa R on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, Q on vety tai kloori, 1 .2 2' R on vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli, R ja R ovat . . 3 .... kumpikin fluori, kloori tai bromi, R on vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä 3' 3 . alkyyli tai fenyyli, R on vety, n on 0 tai 1, tai R ja Q voivat yhdessä muodostaa etyleenisillan, kun (CH ) on suora sidos, joka on liittynyt bentseeni-renkaaseen Q:n suhteen ortoasemassa, jolloin Q ja RJ muodostavat 6-atomisen renkaan, tai R:n ollessa vety tämän yhdisteen emässuolan valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) yhdistettä, jolla on kaava X R3"- r_r CH r3v 'Nrr · x „1 Λ V- 0-C-COOR v Q 2 21 jossa R on alempi alkyyli, käsitellään kaavan ^CR R mukaisen karbeeniryhmän tuottavalla yhdisteellä, kuten kloroformilla tai bromofonnilla, tai b) yhdiste, jolla on kaava IV 2' R2 R3 —f* ^(CHo) „ /· R3 R1 >^Λ_ΟΗ IV Q 32 58629 saatetaan reagoimaan kloroformin, asetonin ja alkalihydroksidin seoksen kanssa tai kaavan (CH^^C^Br)C00R mukaisen (λ-bromi-isovoihappoesterin kanssa emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkyyli, hydrolysoidaan yhdisteeksi, jossa R on vety, ja haluttaessa yhdiste, jossa R on vety, muutetaan emässuolaksi. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-/p-(2,2-dikloorisyklopropyyli)-fenoksi7_2-metyylipropionihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että p-(2,2-dikloorisyklopropyyli)fenolia käsitellään kloroformin, asetonin ja alkali-metallihydroksidin seoksella tai. kaavan (CH^gCiBriCOOR mukaisella yhdisteellä, jossa R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, vahvan emäksen läsnäollessa, ja viimeksimainitussa tapauksessa saatu alempialkyyliesteri hydrolysoidaan vapaaksi hapoks i. 33 58629

1. Förfarande för framställning av en hypokolesterolemiskt och hypotriglyce-riäeniskt aktiv förening med formeln I CH^ 3' / \ -O-C-COOR R, 0,3 R3 väri R är väte eller alkyl med 1-6 kolatomer, Q är väte eller klor, R1 är väte, 2 2' alkyl med 1-3 kolatomer eller fenyl, R och R är bäda fluor, klor eller hrom, 3 3’ R är väte, alkyl med 1-3 kolatomer eller fenyl, R är vate, n ar 0 eller 1, eller R och Q kan tillsammans bilda en etylenbrygga, när (CH ) är en direkt 2 n3 . bindning till bensennngen i ortostallning till Q varvid Q och R bildar en ring med 6 atomer, eller när R är väte för framställning av ett bassalt därav. kännetecknat därav, att a) man behandlar en förening med formeln X \-jO-C-COOR V «3 Q väri R är lägre alkyl, med en förening, ur vilken bildas en karben med formeln CR2R2\ säsom med kloroform eller bromoform, eller b) man omsätter en förening med formeln IV 2

2' R R (CH^ ^-\ R3 R1 V °H IV C;