DE2343606A1

DE2343606A1 - Neue aliphatische aryloxysaeuren

Info

Publication number: DE2343606A1
Application number: DE19732343606
Authority: DE
Inventors: Donald Kenney Phillips
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1972-08-29
Filing date: 1973-08-29
Publication date: 1974-03-07
Also published as: FR2197586A1; JPS4956958A; CA1023762A; ES418283A1; JPS60335B2; DE2343606C2; IL43026A0; ZA735748B; NL180004C; NL7311903A; BE803924A; NO143528C; JPS5874636A; AR206596A1; NL180004B; SE417828B; CH608780A5; AU5948873A; ATA744773A; AT331207B

Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. As-3inc*nn Dr. R. Koenigsberger - Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zurnsteln Jun.

PATENTANWÄLTE

TELEFON: SAMMEL-NR. 229341

TELEX 529979

TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91138

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHAUSER

Case D.N. 44?1A

θ MÜNCHEN 2.

BRAUHAUSSTRASSE 4/ill

12/10/ka

Sterling Drug Inc., New York, U.S.A.

Neue aliphatische Aryloxysäuren.

Die Erfindung betrifft neue aliphatische Aryloxysäuren und deren Allylester, VerfahDSi zu deren Herstellung und gewisse neue Zwischenprodukte. Insbesondere betrifft die Erfindung halogencyclopropylsubstituierte Phenoxyalkansäuren und niedrig-Alkylester davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel:

.0 - C - COOR t

A«

worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; A und A¹ Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind;

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BAD ORIGINAL

Q Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist;

R Wasserstoff, Alkyl mit Λ bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist;

S Wasserstoff oder Halogen ist;

2¹
R Wasserstoff oder Halogen ist, wobei mindestens einer der Re-

p pt
ste R und R Halogen ist;

R^ V/asserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl

■ζ ι
R^J V/asserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist;

η die Bedeutung von O oder 1 hat;

oder eine Verbindung der vorstehenden Formel, worin Q und R^ zusammen eine Äthylenbrücke bilden und (CH^)_n eine direkte Bindung zu dem Benzolring in ortho-Stellung zu Q ist, Q und R^ unter Bildung eines 6-gliedrigen nicht-aromatischen carbocyclischen Ringes eines 2 ^-Dihydro-IH-cyclopropa/a/naphthalinringsysteins verbunden sind. Mit einbezogen sind auch die pharmakologisch vertraglichen basischen Salze der Verbindungen der vorstehenden Formel, worin R V/asserstoff ist.

In den vorstehenden Definitionen können die Alkylgrupperi gerade oder verzweigt sein und Halogen bedeutet eines der vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Bevorzugte pharmakologisch verträgliche Salze umfassen die Natrium-, Calcium-, !!agnesium- und Ammoniumsalze und Salze von orgcMiischen Aminen mit niedriger Toxizität, beispielsweise die Diethanolamin- und N-Methylglucaminsalze.

Die Verbindungen der Formel I können nach einem Verfahren hergestellt werden, welches darin besteht, eine Verbindung der Formel II, X, Xa oder Xb mit einem Medium zu behandeln, das ein Garben :CR²R²' erzeugt oder eine Verbindung der Formel Xc mit einem Medium zu behandeln, das ein Carben :CR R erzeugt, wobei H in

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allen diesen Ausgangsverbindungen niedrig-Alkyl bedeutet; und im Falle der Reaktion mit der Verbindung der Formel II, die so erhaltene Verbindung der Formel III zu hydrolysieren und die erhaltene Verbindung der Formel IV nit entv/eder a) einer Mischung von Chloroform, einen Keton der Formel A-CO-A¹ und einem" ■ Alkalimetallhydroxid umzusetzen oder b) mit einer Verbindung der Formel
(A)(A¹ )C(^r)CO₂r., ErCH₂CIi oder ErCKpCOOR in Anwesenheit einer 3ase zu behandeln; und, falls eine Verbindung der Formel XVI oder
XVII erzeugt wird, das Frodukt mit A-Jodid in Gegenwart einer Base zu dialkylieren und, falls notwendig, die Cyanogruppe mit wäßrigen Alkali zu einer Carboxylgruppe zu hydrolysieren; falls gewünscht, eine erhaltene Verbindung, worin R niedrig-Alkyl ist zur bildung; einer Verbindung, worin R V.-asserstoff ist, zu hydrolysieren; und, falls gewünscht, eine erhaltene Verbindung, worin R Wasserstoff .ist, in ein basisches bzw. Basensalz davon umzuwandeln. Die vorstehenden Formeln sind in der folgenden Beschreibung angegeben, die eiiizelne Reaktionsfolj-en in dem vorstehenden allgenei- ) er. Verfahren veranschaulichen.

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ρ 0-niedrig-Alkyl + :C

O-niedrig-Alkyl

BrCCO₂- niedrig-Alkyl A*

CHCl-, A-CO-A', OH"

I (R = niedrig-Alkyl)

I (R = H)

In der vorstehenden Methode A wird ein Alkenyl-substituierter Phenol-niedrig-Alkyläther der Formel II (worin R , R , R^ und Q die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und. niedrig-Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt) mit einem Medium zur Reaktion

2 2· , 2 2' gebracht, welches ein Carben :CR R erzeugt (worin R " und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen)_fc

Ο Ot

Die Carbene :CR~R können aus einer Vielfalt von halogenierten organischen Verbindungen generiert werden. Besonders nützliche Medien für diesen Zweck sind Haloforme in Anwesenheit einer starken Base wie Kalium-tert.-butoxid. Die so verwendeten Haloforme schlie sen ein Chloroform (welches '.GCl^ erzeugt), Bromoform (:CBrp), Jodoform (.'C^), Chlordifluormethan (rCFg) und dergleichen. Andere Carbenquellen.umfassen Chlordiazomethan (:CHCl), PCl₂CCOCCl₂F (:CFC1), Ä'thyltrichloracetat (:CC1₂), Phenyl-(trichlormethyl)-quecksilber (rCClo), Phenyl-(bromdichlormethyl)-quecksilber (:C3r_o Natriumchlordifluoracetat (:CF₂), Natriumtrichloracetat (rCClp), Bis-(tribrommethyl)-quecksilber (:CBr₂), Bromtrifluormethan (:CF₂) Methyldichlorfluoracetat (:CFCl) und (CH^)₅SnCF₅ (:CF₂). Die Reaktion findet allgemein unter wasserfreien Bedingungen bei Raumtein-

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peratur oder darunter statt.

Die zweite Stufe der Methode A besteht in der Spaltung der Cyclopropyl-substituierten Phenoläther III, die durch die vorhergehende Carbenreaktion erzeugt "wurden. Die A'therspaltung wird in Anwesenheit einer starken Säure durchgeführt. Die starke Säure kann eine Protonensäure sein, wie Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoff säure oder eine Lewissäure, wie Bortribromid. Beispiele für Reagenzien zur Spaltung von Phenoläthern umfassen Bortribromid, Bortrichlorid, Bortrifluorid-ätherat (in Anwesenheit von Essigsäureanhydrid und Lithiumbromid) Aluminiumbromid, Aluminiumchlorid, Jodwasserstoffsäure (in Anwesenheit von Phosphor und Essigsäureanhydrid) , Bromwasserstoffsäure, Diboran und Pyridinhydrochlorid.

Das Produkt der A'therspaltung des Cyclopropyl-substituierten Phenols der Formel IV wird anschließend entweder mit einem Bromester (A)(A')C(Br)CO2~niedrig-Alkyl (worin A und A¹ die vorstehenden Bedeutungen besitzen und niedrig-Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist) in Anwesenheit einer Base behandelt; oder mit einer Mischung von Chloroform, einem Keton der Formel A-CO-A' (worin A und A' die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen) und einem Alkalimetallhydroxid. Die vorstehende Reaktion erzeugt eine Verbindung der Formel I, worin R niedrig-Alkyl ist und wird bei einer Temperatur von etwa 50 bis 150 C in Anwesenheit einer basischen Substanz, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt. Die letztgenannte Reaktion, durchgeführt bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 100⁰C, zweckmäßig bei Rückflußtenperatur, erzeugt eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist. Falls gewünscht, kann die Verbindung der Formel I, worin R niedrig-Alkyl ist, nach üblichen Methoden hydrolysiert v/erden, wie mit mildem Alkali, um die Verbindung herzustellen, worin R Wasserstoff ist.

Wenn Q und R? zusammen eine Äthylenbrücke bilden und (CH₂) eine direkte Bindung zu dem Benzolring in ortho-Stellung zu Q ist, so wird bei der Methode A als Ausgangsmaterial der Dihydronaphthalinniedrig-Alkyläther der Formel

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O-niedrig-Alkyl

verwendet, worin R und R·³ die vorstehend aufgeführten Bedeutun-

P οι

gen besitzen, der bei Behandlung mit einem Carben-(:CR R ).erzeugenden Medium eine Verbindung der Formel

O-niedrig-Alkyl

VI

liefert, wobei das 2,3-Dinydro-IH-cyclopropa/a/naphthalinririrsysterr. nit der Numerierung angegeben ist (Revised King Index I.'r. 2119). Die Ätherbindung der letztgenannten Verbindung wird anschließend gespalten und die erhaltene phenolische Verbindung (VIa) wird entweder mit einem Bronester (A)(AOC(Br)-CO₂-? behandelt oder mit einer Mischung von Chloroform, einen Ileton A-CO-A¹ und einem Alkalimetallhydroxid behandelt, wot ei eine Verbindung. der Formel I erzeugt wird, worin Q und Pi unter Bildung den S-^la drigen nicht-aronatischen Ringes eines 2,3-Dihydro-1ZI-cyclopropa-/äynaphthalinringsystems verbunden sind, d.h.:

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1) CHCl₃, A-CO-A», OH"

2) ROH (H⁺)

r3^ 2

/CH-C

VII

Nf

A ι

BrC-COOR t

A·

MBH^, R¹Mg-Halogenid oder R¹ -Ii

VIII (R = niedrig-Alkyl)

OH

IX (R ? niedrig-Alkyl)

A ι

O-C-COOR ι

A' -H₂O

X (R = niedrig-Alkyl)

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In der Methode B wird ein Alkanoyl-substituiertes Phenol der For-' mel VII (R , B? und Q haben die vorstehenden Bedeutungen) entweder mit einem Bromester (A)(A^!)C(Br)-C0₂R (A und A¹ haben die vorstehenden Bedeutungen und R ist niedrig-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) in Anwesenheit einer Base behandelt; oder mit einer Mischung von Chloroform, einem Keton A-CO-A¹ und einem Alkalimetallhydroxid, gefolgt von der Veresterung der resultierenden Verbindung der Formel VIII, worin R Wasserstoff ist, mit einem niedrig- Alkanol. Auf diese Weise erhält man eine Verbindung der .Formel VIII, worin R niedrig-Alkyl ist.

Die nächste Stufe der Methode B besteht in der Behandlung des Alkanoyl-substituierten Phenoxyalkansaureesters der Formel VIII mit

1 1

einem Alkalimetallborhydrid, R -Magnesiumhalogenid oder R -Lithium, wobei R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist. Die Reaktion findet in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder darunter statt. Die Reaktion mit Alkalimetallborhydrid (KBPI. , worin M ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder Natrium ist) liefert ein Carbinol der Formel IX, worin R Wasserstoff und R niedrig-Alkyl ist. Die Reaktion mit R -Magnesiumhalogenid

1 1

oder R -Lithium liefert ein Carbinol der Formel IX, worin R niedrig-Alkyl oder Phenyl ist und R niedrig-Alkyl bedeutet.

Das Carbinol der Formel IX wird anschließend unter Bildung eines Alkenyl-substituierten Phenoxyalkansaureesters der Formel X dehy-(üratisiert. Die Dehydratisierung wird durch Erwärmen des Carbinols in einem inerten Lösungsmittel mit einem Dehydratislerungsnittel, wie p-Toluolsulfonsäure, p-Toluolsulfonylchlorid, l-Taphthalin~i?-sulfonsh'ure, Methansulfonylchlorid-Schwefeldioxid, Ketbylchlorsulfit, Bortrifluorid-ätherat oder dergleichen durchgeführt. Die Reaktion ι-.'ird zweckmäßig bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels mit Kitteln zur Entfernung des bei dieser Reaktion erzeugten V/assers durchgeführt.

Die Endstufe bildet die Behandlung des olefinischen Esters der

2 2'

Formel X mit einem, ein Garben der Formel :CR R erzeugenden

2 2'
Medium (worin R und H die vorstehenden Bedeutungen besitzen),

409810/118 θ

wie genauer in Verbindung mit der vorstehenden Methode A beschrieben, wobei eine Verbindung der Formel I erzeugt wird, in der R niedrig-Alkyl ist. Die Methode B ist auch auf die Herstellung der Verbindungen anwendbar, worin Q und R^ zusammen eine A'thylenbrücke bilden und (CE^j)_n eine direkte Bindung zu dem Benzolring in ortho-Stellung zu Q ist.

Alternativ können Verbindungen der Formel VIII, worin Q => H und die Substituenten para-orientiert sind durch eine Reaktion vom Friedel-Crafts-Typ zwischen den Reaktionskomponenten der Formel

und

CH-COCl

(R = niedrig-Alkyl)

hergestellt werden. Die Acylgruppe tritt in die para-Stellung zu der Etherbindung ein und die Reaktion wird in Anwesenheit einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, durchgeführt.

Eine Variante hiervon bezieht eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem Phenoxyalkansaureester und Dichloracetylchlorid unter Bildung eines Dichloracetophenonderivats der Formel

Cl₂CHCO

A t

_O-C~COOR t

A'

VIII c

ein. Folgt man den analogen Schritten der vorstehenden Methode 3, so kann die letztgenannte Verbindung in ein Garbinol der Fe-rreÄ

IX c

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und ein Olefin der Formel

Gl₂C=C

X ο

umgewandelt werden. Abschließend wird letzteres mit einem ein unsubstituiertes Carben (:CH₂) bildendes Medium oder ein substituiertes Carben CtCR⁵R⁵*), worin R⁵ und R⁵' die vorstehenden Bedeutungen besitzen, bildendes Medium behandelt. Geeignete Quellen für derartige Carbene umfassen Diathylzink-nethylenjodid, das Simnor.s-Smith-Reagens, z.B. ein Zink-Kupfer-Paar (oder Zinkstaub und Kupfer- I-Halogenid) mit Methylenjodid oder Äthylöod-methylzink; und Äthylidenjodid-Diäthylzink.Pheylcarbene (.-CHC₆H₅) können durch Zink-Reduktion von Benzaldehyd in einer ätherischen Lösung von Bortrifluorid generiert werden. Auf diese Weise wird eine Verbindung der

Formel

Cl Ji\

I c

hergestellt,

Methode C

1} CHCl₃, A-CO-A', OE" Z) ROH (H⁺)

A t

BrC-COOR 1

A'

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BAD

XII (R = niedrig-Alkyl)

₃-P-CH(R3)(R3')Br

	. A	:C<
Κι—O -ν. /
	\ O-C-COOR
	-/ Α«

I (R= niedrig-Alkyl)

X (R = niedrig-Alkyl)

Bei der Methode C wird ein Alkanoyl-substituiertes Phenol der Formel XI (wobei R die vorstehenae Bedeutung besitzt) mit entweder einen Bronester (A)(A¹)C(Br)-C0₂R (wobei A und A* die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R niedrig-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist) in Anwesenheit einer Base; oder mit einer Mischung von Chloroform,- einem Keton A-CO-A¹ und einem Alkalimetallhydroxid behcr.delt, gefolgt von der Veresterung der erhaltenen Verbindung der Formel XII, worin R V/asserstoff ist, mit einem niedrig-A'konol. Auf diese V/eise erhält n;an eine Verbindung der Formel XII, v;crin R niedrig-Alkyl ist.

Die nächste Stufe der I-iethode C besteht in der Behandlung des Alkar.oyl-eubstituierten rr.cnoxyDlksr.säureesters eier Tornel XII r.it einem Wittig-P.eagens, z.B. einen Triphenylphosphoniumbronid-Derivat (C₆Kc)₅-P-CK(R^) (R^ *)Er (wobei Ιϊ^ und R"' die vorstehenden Bedeutunger besitzen) in Anwesenheit einer starken Fase v;ie ITrtriunhydrid, die in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel zwischen etwa 50 und 100°C erwärmt ist. Auf diese V/eise wird ein Alkeriyl- -iubstituierter Phenoxyalkansäureester der Formel Σ hergestellt,

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BAD

der, wie vorstehend für die Methode B. beschrieben, durch eine CsCrbenreaktion in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann, worin R niedrig-Alkyl ist.

Methode D

NaNO

₂,

XIII

Cl

CHCl₃, CH₃COCH₃, OH*

XIV

1 ->

Br-C-COOR ι

XV

Die Methode D stellt eine Verfahrensmodifikation zur Herstelleneiner bevorzugten Spezies dar, ausgehend von handelsüblichem p-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-anilin (XIII). Letzteres wird diazotiert und hydrolysiert unter Bildung von p-(2,2-Dichlorcyclo_Pro-

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pyl)~phenol (XIV), das anschließend, wie vorstehend beschrieben, mit einem niedrig-Alkyl 2-Brom-2-methylpropionat oder mit einem Gemisch von Chloroform, Aceton und Alkalimetallhydroxid behandelt wird, wobei man niedrig-Alkyl-2-/p-(2,2-dichlorcyclopropyl)-phenoxy_7-2-methylpropionat (XV", R = niedrig-Alkyl) bzw. 2-/p-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-phenoxy/-2-methylpropionsäure (XV, R = Wasserstoff) herstellt.

Alternativ Minen, in den Methoden A, B, C und D das BrC(A) (A¹) COOE-Reagens ersetzt werden durch BrCH₂CN oder BrCH₂COOR und die 06-AI-kylreste (A = A¹) anschließend durch Alkylierung mit einem Alkyljodid (A-Jodid) in Anwesenheit einer Base eingeführt v/erden. Falls eine Hitrilgruppe vorhanden ist, kann sie mit wäßrigem Alkali zu einer Carboxylgruppe hydrolysiert v/erden. Beispielsv/eise liefert in der letzten Stufe der Methode A der Ersatz von ErC(A)(A¹)-niedrig-Alkyl durch BrCHpCN eine Verbindung der Formel

XVI

die anschließend mit A-Jodid alkyliert und unter Bilc-un- einer Verbindung der Formel I hydrolysiert v/erden kann. In gleicher '..'eise führt der Ersatz von BrC(A)(A¹ )-niedrir-Alkyl durch -ZZrCIi^CC-Cl. zu einer Verbindung der Formel

OGH₂COOR

XVII

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die mit A-Jodid unter Bildung einer Verbindung der Formel I alliiert werden kann. Analoge Umwandlungen können an dem Cyclopropa-/g/naphthalin-Zwischenprodukt VIa

durchgeführt werden.

Analoge Substitutionen in den Methoden B und C führen zu Verbindungen der Formel

OGH₂COOR

Die Verbind".r.ron der Formeln Xa und ZCc resrieren sr.schlicJrco"" r. eine™ Carben
XVI und.XVII.

ppi

einer» Carben :C1^:: R~ unter Eildur.-3 der Verbindungen der Λγ:.ο::ι

Die biologische Bewertung der "erfindunrsgeniäßen Verbindung:-, hs/¹ gezeigt, daß sie hypocholesteremische und hypotriglyceridecischs Aktivität besitzen und daher zur Behandlung von atheroskleroti-

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BAD ORIGINAL

sehen Zuständen, die durch erhöhte Serumcholesterin- und Triglyceridspiegel hervorgerufen werden, als nützlich erwiesen.

Die hypocholesteremische und hypotriglycerideraische Aktivität wurde durch.orale Verabreichung an Ratten gemessen /Turner et al., Scand. J. Clin. Lab. Investigation 9, 210 (194-9); Arnold et al., J. of Atherosclerosis Research 7, 111-115 (1967)_/. Männliche Ratten werden 5 Stunden ohne Nahrung gehalten und über eine Magensonde mit den Medikament versehen und anschließend entweder mit einer normalen oder einer fetten Kost gefüttert. Diese Diät wird H Tage fortgesetzt. Blut wird durch Cardialpunktur am 5. Tag entnommen. Seruinproben werden auf Cholesterin und Triglyceride analysiert und die Werte werden in mg Cholesterin oder Triglyceriden pro 100 ml Serum angegeben. Die Aktiva.täten der Verbindungen v/erden als ED-r-t-V/erte bewertet, die die berechneten Dosen darstellen, bei denen eine 33 5>-ίε^β Abnahme des Serumcholesterins oder der -triglyceride auftritt. Es wurde gefunden, daß die erfindungsge-. mäßen Verbindungen hypocholesteremische ED„-Werte im Bereich von 1S mg/kg bis 250 mg/kg und hypotriglyceridemische ED-„-l/erte im Bereich von 2 mg/kg bis 250 mg/kg bei Ratten mit normaler Kost liefern. Bei Ratten, die auf einer fettreichen Diät gehalten werden, liegen die ED,₇-V,^rerte niedriger.

Die Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch die Synthesemethcden, durch i^lenientaranälyse und durch Infrarot- und kernmagnetisehe Resonanz-Spektralu.ntersuchungen bestimmt.

Die folgenden Beispiele dienen sur v/eiteren Erläuterung der "Jr-^rindunfc, ohne sie nu beschränken.

I'ethode A
Beispiel 1

a) p-Isopropenylanisol

Eine Lösung von 150 g (1,0 Mol) p-Hethoxyacetophenon in I500 ir.l wasserfreiem A'ther wurde tropfenweise während 90 Hinuten zu einer Lösung von 22 g (1,0 Mol) Methyllithium (1,66-molar in >· ther),

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BAD ORIGINAL

gekühlt in einem Eisbad, gefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei O⁰C gerührt, 30 Minuten bei.Raumtemperatur und 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Zwei zusätzliche Anteile von 0,1 Mol Methyllithium wurden anschließend zu der unter Rückfluß befindlichen Mischung in Zeitabständen von 1/2 Stunde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer wäßrigen Ammoniumchloridlosung gefügt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äther extrahiert. Die vereinten ätherischen Lösungen wurden mit wäßriger Natriumbisulfitlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert, Kp. 75-81⁰C (1,2 mm), wobei man 120,4 g p-Isopropenylanisol erhielt.

b) p-(2,2-Dichlor-1-methylcyclopropyl)-anisol.

228 g (2,04 Mol) Kaiium-t-butoxid wurden portionsweise während 2 1/2 Stunden zu einer gerührten Lösung von 120 g p-Isopropenylanisol in 750 g Chloroform und 3500 ml Pentan, die bei -40⁰C gehalten wurde, gefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei -40⁰C 1 Stunde gerührt, worauf das Kühlbad entfernt v/urde und 3 v/eitere Stunden gerührt wurde. Die Reak-tionsmischung wurde in Eisv/acser abgeschreckt, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Pentan extrahiert. Die vereinten Pentanlösungen wurden mit V/osser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 190 g p-(2,2-Dichlor-1-methylcyclopropyl)-anisol in Form eines Öls konzentriert.

c) p-(2,2-DiChIOr-I-methylcyclopropyjj-phenol.

Eine Lösung von 6,1 g (0,0242 Mol) Bortribromid in 25 ml Methylendichlorid wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6,1 g (0,0254 Mol) p-(2,2-Dichlor-1-methylcyclopropyl)-anisol in 25 ml Hethylenaichlorid, gekühlt auf einem Eisbad, gefügt. Die Reaktionsraischung wurde 1 Stunde bei 0° gerührt, anschließend wurde das Zisbad entfernt und die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser abgeschreckt und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylendichlorid extrahiert und die vereinten Methylendichloridlösungen

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BAD '

"¹⁷~ 23A3606

wurden mit Wasser und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung -gewaschen. An diesem Punkt wurde das Natriumsalz von p-(2,2-Dichlor-1-methylcyclopropyl)-phenol abgeschieden und durch Filtration- gewonnen. Der Filterkuchen wurde mit der ursprünglichen wäßrigen Schicht vereint und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde mit Äther extrahiert und der Äther über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Tetrachlorkohlenstoff unter Bildung von p-(2,2-Dichlor-1-methylcyclopropyl)-phenol vom F » 125-126°C umkristallisiert.

d) 2-_i/p-(2,2-Dichlor-1-methylcyclopropyl)-phenoxy7-2-methylpropionsäure /I; A, A¹ und R sind CH^, R, R , R"^ und Q sind H, R und R sind Cl und η = 0; p-Orientierung/.

5.4 g Chloroform wurden tropfenweise zu einer Mischung von 9,1 g p-(2,2-Dichlor-1-methylcyclopropyl)-phenol und 7,2 g Natriumhydroxid in 200 ml Aceton unter Rühren bei Rückfluß gefügt. Nach der vollständigen Chloroformzugabe wurde die Mischung unter Rückfluß 3 Stunden erwärmt und anschließend in einem Eisbad gekühlt. Das feste Natriumsalz wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Aceton gewaschen und in Wasser gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die angesäuerte Mischung wurde mit Äther extrahiert und der Äther wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert. Das erhaltene öl wurde durch Anreiben mit Hexan kristallisiert und anschließend aus Hexan unter Bildung von

8.5 S 2-/p-(2,2-Dichlor-1-methylcyclopropyl)-phenoxx7-2-methylpropionsäure in Form eines blass cremefarbenen Feststoffs vom F = 108-111⁰C umkristallisiert.

Durch Ersatz des Chloroforms bei der vorstehenden Herstellungsweise durch eine molare äquivalente Menge von Jodoform oder Chlordiazomethan erhält man 2-/p-(2,2-Diood-1-raethylcyclopropyl)-phenoxy/-2-methy!propionsäure /1; A, A¹ und R sind CH,, R, R , R-^

ppi -J

und Q sind H, R und R sind Jod und η = 0; p-Orientierung/ bzw. 2-/p-(2.-Chlor-1-methylcyclopropyl)-phenoxy_7-2-methylpropionsäure

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/Ϊ; A₁ A' und R¹ sind CH*, R, R²', R⁵, R⁵.' und Q sind H, R² ist Cl und η a O; para-Orientierung/.

Beispiel 2

a) p-(2,2-Difluor-^/l-methylcyclopropyl)-anisol.

Eine wärme Lösung von 91,5 g Natriumchlordifluoracetat (vorher bei 50⁰C im Vakuum getrocknet) in 175 ml Diglyme wurde tropfenweis· während 90 Minuten zu einer gerührten und unter Rückfluß erwärmten Lösung von 74 g p-Isopropenylanisol in 500 ml Diglyme, die eine Spur von Trinitrobenzol und 4-t-Butylbrenzcatechin als Stabilisatoren enthielt, gefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 5 Minuten gerührt, anschließend gekühlt und zur Entfernung von Natriumchlorid filtriert. Das Natriumchlorid wurde mit etwas Diglyme und anschließend mit Pentan gewaschen und die vereinten V/aschlösungen und Filtrate wurden mit 3 1 V/asser vermischt und 3 x mit Pentan extrahiert. Die Pentanlösung wurde mit 10 Γΰ-igem wäßrigem Kaliumhydroxid und anschließend mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 96,5 g p-(2,2-Difluor-1-methylcyclopropyl)-anisol als strohfarbenes Öl konzentriert.

b) p-(2,2-Difluor-1-iiiethylcycloprop7l)-nhenol vmrden aus 9»9 G p-(2,2-Difluor-1-nethylcyclopropyl)—anisol und 20 g Eortribror:id. in 200 ml Äthylendichlorid nach der vorstehend in Beispiel 1 , Teil c) beschriebenen Methode hergestellt, wobei man 9 g eines blass-rosa Öls erhielt, das beim Stehen fest v/urde.

c) 2-/p-(2,2-ΓάΓΙυοΓ-1-nethylcyclopror.vl )-Oh.er.o::;z7~2-r\eth',^Tl oropior-

R sind 7 und η = 0; para-0rientierun[r7 vmrder. av.s 9,0 ρ ρ-(2,2-Difluor-1-methylcyclopropyl)-phenol, 10,9 g Natriumhydroxid und 8,1 g Chloroform in 200 ml Aceton gemäß der vorstehend in Beispiel 1, Teil d) beschriebenen Arbeitsweise, hergestellt. Das Iro dukt wurde aus Hexan unter Bildung von 8,5 g 2-/p-(2,2-Difluor-1-methylcyclopropyl)-phenoxy/-2-methylpropionsäure in Form eines

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blass-cremefarbenen Feststoffs vom F 11O-111°C umkristallisiert.

Beispiel 3

a) p-(2,2-Dibrom-1-methylcyclopropyl)--anisol«

84 G (0,75 Hol) Kaliura-t-butoxid wurden portionsweise während 2 Stunden zu einer gerührten, in einem Trockeneisbad gekühlten Mischung von 45 g (0,3 Mol) p-Isopropenylanisol und 480 g (1,9 Mol) Eromoform in 1350 ml Pentan gefügt. Wahrend der ersten 90 Minuten erfolgte die Zugabe bei -40⁰C und anschließend 30 Minuten bei -10°C. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei -10°C gerührt und anschließend wurde das Kühlbad entfernt und weitere 3 Stunden gerührt· Die Mischung wurde in Eiswasser abgeschreckt, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 99,5 g p-(2,2-Dibrom-1-methylcyclopropyl)-aniso1 als rot-braunes öl konzentriert.

b) p-(2,2-Dibrom-1-nethylcyclopropyl)-phenol wurden aus 10 g p-(2,2-Oibrom-1-methylcyclopropyl)-anisol, 7,5 S Bortribromid und 100 ml Methylendichlorid nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil c) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Man erhielt so 6 g p-(2,2-j)ibrom-1-niethylcyclopropyl)-phenol als fast weißen Feststoff.

c) 2-/p-C2,2-Dirron-1-nethylcyclopror>7l)-phenox.Y7-2-inGth,Ylpropior:-

~ τ τ. ι ρ

. sZvre /i; A, A¹ und R sind CH₇., i-c, \Y, R^ und Q sind H, R und

ρ' ^

R sind Br und η = 0; para-Orientierung/ wurde aus 11,7 κ ρ-(2,2-

Dicror-1-nethylcyclcpropyl)-phenol, 15,2 g Ilatriurahydroxid, 11,3 C Chloroforn v.nci 2^C r:l Aceton gemäß der vorstehend in Beispiel 1, Teil d) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Man erhielt so 10,2 g 2-/p-(2,2-Dibrcm-1-ir.ethylcyclopropyl)-pheno;cx7-2-r.ethylpropionsäure in Form eines blass-cremefarbenen Feststoffs vom F = 5⁰C bei Umkristallisation aus Ä'ther-Hexan-Mischung.

Beispiel 4

*&) p-(2,2-Dichlor-3,3-dimethylcyclopropyl)-anisol wurde aus 58,3

4 0981 07 1Ί86
BAD ORIQfNAL

p-(2,2-Dimethylvinyl)-anisol, 102 g Kalium-t-butoxid, 180 ml Chloroform und 1800 ml Pentan nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt wurde aus Hexan unter Bildung von p-(2,2-Dichlor-3,3-dimethylcyclopropyl)-anisol in Form von farblosen Nadeln vom F = 54-,5-57⁰C umkristallisiert.

b) p-(2_<2-Dichlor-3^3-dimethylcyclopropyl)-phenol wurden aus 65,8 g p-(2,2-Dichlor-3,3-dimethylcyclopropyl)-anisol und 37,5 S Bortribromid nach der vorstehend· in Beispiel 1, Teil c) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Man erhielt so 23,5 g p-(2,2-Dichlor-3,3-dimethylcyclopropyl)-phenol vom F = 111-111,5°C bei Umkristallisation aus einer Benzol-Hexan-Mischung.

c) 2-/p-(2,2-DichlQr-3,3-dimethylcyclopropyl)-phenox%7-2-niethylpropionsäure /ϊ;, A, A¹, R^ und Yr sind CH^, R, R und Q sind H, R und R sind Cl und η = 0; para-0rientierung7 xvurde aus 30,3 g p-(2,2-Dichlor-3,3-dimethylcyclopropyl)-phenol, 31,2 g Natriumhydroxid , 23,2 g Chloroform und 1000 ml Aceton nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil d) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines Öls erhalten.

Beispiel 5 ι

a) p-(2,2-Difluor-3,3-dimethylcyclopropyl)-anisol wurde aus 196,6 β p-(2,2-Dinethylvinyl)-anisol und 100 ρ llatriunchlordifluoracetat in 700 rl Diglyme nach der vorstehend in Beispiel 2, Teil a) beschriebenen Arbeitsv/eise hergestellt. Das Produkt wurde bei 31-82⁰C (0,1 ram) unter Bildung von 72,0 g p-(2,2-Difluor-3,3-dimethylcycloprop.yl)-anisol destilliert.

b) p-(2,2-"^i fluor-3,3-dime thylcyclopropyl·)-phenol v/urde aus o^ ,8 % p-(2,2-Difluor-3,3-dimethylcyclopropyl)-anisol und 25 Q Bortribrornid nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil c) beschriebener Arbeitsweise hergestellt. Das. Produkt wurde direkt in der folgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.

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23A3606

c) 2-/p-(2,2-Difluor-3,3-dimethylcyclopropyl)-phenoxy7-2-me^<bhylpropionaäure /Ϊ; A₁ A¹, Β? und R* sind CH₇--, R, R und Q sind H,

ρ pt O

R und R sind F, und η = Oj para-Orientierung/ tirurde aus 3,96 g p-(2,2-Difluor-3_t3-dimethylcyclopropyl)-phenol, 4,80 g Natriumhydroxid, 3,58 g Chloroform ~und I50 ml Aceton nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil d) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Man erhielt das Produkt in Form eines Öls.

Beispiel 6

a) p-(1,2~Dimethyl'vinyl)~anisol.

Eine Mischung vonΊ50 g 2-(p-Methoxyphenyl)-2-butanol und 360 ml Essigsäureanhydrid wurde 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde fraktioniert destilliert. Die letzte, über 114⁰C (10 mm) erhaltene Fraktion lieferte 27,0 g p-(1,2-Dimethylvinyl)-anisol hauptsächlich als cis-Isomeres.

b) p-(2,2-Dichlor-1, 3-dimethylcycloprop7,rl)-anisol wurde aus 64,6 g p-(1,2-Dircethylvinyl)-anisol, 101 g Kaliun-t-butoxid, 258 g Chloroform und 1800 ml Pentan nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil

b) becchriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt wurde bei 9O-93°C (0,07-0,09 mm) destilliert, wobei man 79,1 g p-(2,2-Bichlor-1,3-dimethylcyclopropyl)-anisol erhielt, 80 ρ cis-Isomeres.

c) p-(2,2-Dichlor-1,3-dimeth3rlcvclonroO.yl)-phenol vrarde aus 79,1 g p-(2,2-Dichlor-1,3-o.iir.ethylcyclopropyl)-anisol, 46,9 S Eortribromia und 520 ml ilethy]endichlorid nach der vorstehend in Beispiel 1, Te.il c) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt wurde aus einer Benzol-Her-ran-Hischung unter Bildung von 43,7 g p-(2,2— Dichlor-1,3-dinethylc,ycloprop,yl)-phenol, cis-Iscr.eres , in Forr_: von farblosen Nadeln vom F 79-82°C, umkristallisiert.

d) 2-/0-(2.2-SiChIOr-1,3~diir.ethylcyclo"oror)yl)-pheno::.Y/-2-r.-3^J:''..'.'l propionsäure /1; A, A^f, R und R^ sind CH,, R, R^ und Q sind H, R² und R sind Cl₁ und η = 0; para-0rientierung7 wurde aus 39,1 g

409810/1186

BAD,

p-(2,2-Dichlor-1,3-dimethylcyclopropyl)-phenol_i 40,6 g Natriumhydroxid, 30,2 g Chloroform und 127$ ml Aceton nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil d) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt fiel als Natriumsalz vom.F 200-202⁰C aus, v/elches zu der freien Säure'angesäuert und aus wäßrigem Äthanol unter Bildung von 42,5 g 2-/p-(2,2-Dichlor-1,3-dimethylcyclopropyl)-phenox27-2-rne'thylpropionsäure vom F 133,5-134,5°C., cis-Orientierung der 1- und 3-Hethylgruppen, umkristallisiert wurde.

Beispiel 7

a) o-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-anisol wurde aus 40,2 g o-Vinylanisol, 84 g Kalium-t-butoxid und 214 g Chloroform in 1500 ml Pentan nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt wurde bei 80-85°C (0,1 mm) destil liert, wobei man 7,94 ^:.g- o-(2,2-Dichlorcyc 1 opropyl)-anisol erhielt.

b). o-( 2, g-Dichlorcyclopropyl) -phenol wurde aus 7,8 g o-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-anisol und 5,3 G Bortribromid nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil c) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, v/obei man 7*1 E eines öls erhielt, das direkt in der folgenden Reaktion verwendet wurde.

c) 3!thyl-2-/ö-(2,2-DichloΓcyclopror)yl·)-r)hcno::::7-2-Γ■eth.ylτ>roτ;3cr-Γt^ /1; A und A¹ sind CH,, R ist C₀II_n-, Ti'¹, R^, P^' und 0 sind H, JT und R sind Cl und η = 0; ortho-Crientierunjy wurde aus 6,5 r. (o-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-phenol, 12,7 n; Äthyl-α-brordsobutyrat und 13^5 S v;asserfreien Kaliumcarbonat in 3C- nl Dir.ethyli'oz-rar.id nach der nachstehend in Beispiel 12, Teil a) beschrisbe:ior. /üTbeitsv/eise hergestellt. Dos Produkt wurde bei ν^-1GO C (O,'"-5 ::.:.) unter Bildung von 4,7C rr Äthyl-2-/c>-(2,2-Dichlorc:'clcr:rc7:"l)~-.^>c ^ o;:^-2-r.ethylpropionat ir. Fok: eines sehr blass-rolben -"ils destilliert.

Beispiel S

a) p-(2,2-Difluorcyclopropyl)-anisol wurde aus 129 g p-Vinylanisol und 170 g llatriumchlordifluoracetat in 1500 ml Diglyme nach

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ßAÖ ORIiSHNAt ^f

der vorstehend in Beispiel 2, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Man erhielt so 122 g p~(2,2-Difluorcyclopropyl)-anisol als gelbes Öl.

b) p-(2,2-Difluorcyclopropyl)-phenol wurde aus 120 g p-(2,2-Di-

fluorcyclopropyl)-anisol und 81 g Bortribromid nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil c) beschriebenen Arbeitsweise unter Bildung von 72 g eines Öls, das direkt in der folgenden Reaktion verwendet wurde, hergestellt.

c) 2-/τ>-(2,2-Dif luorcyclopropyl)-ph enoxy7-2-methy !propionsäure /1; A und Λ¹ sind CH,, R, R¹, R⁵, R⁵' und Q sind H, R^ und R²' sind F und η = 0; para-0rientierung7 wurde aus 25,5 g p-(2,2-Difluorcyclopropyl)-phenol, 36,0 g Natriumhydroxid, 26,8 g Chloroform und 1100 ml Aceton nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil

d) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt wurde aus einer Benzol-Hexan-Mischung unter Bildung von 22 g 2-/p-(2,2-Difluorcyclopropyl)-phenox£7-2-methylpropionsäure in Form von cremefarbenen Nadeln vom F 97-99°- umkristallisiert.

Beispiel 9

a) p-(2,2-Dichlorcyclopropylmethyl)-anisol.

Eine Mischung von 81,5 C p-(2-Propenyl)-anisol und 80,9 g Phenyldichlorrror.meth-lquecksilber (CgIIc-HgCCl₂Br) in 200 ml Benzol wurde unter !.üclrfluB 5 1/2 Stunden erwärmt. Das Produkt wurde iso-] iert ii?iö "ur Entfernung von unverändertem Ausgangsmaterial destilliert und erschließend an 120C g SiliciuPidioxidgel chronatorraphiert ur.ö r.i.t Pentan und mit Pentan enthaltendem 1-4- fj .Äther el υ iert. V.v.n erhielt go 28 g p-( 2,2-Dichlorcyclopropylme thyl)-anisol als- rrelbes C¹I.

b) p-(2,?-Dichlorcyclopropylniethyl)-phenol v/urde aus 28 g p-(2,2-Dichlorcyclopropylniethyl)-anisol und 20 g Bortribronid nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil c) beschriebenen Arbeitsweise'hergestellt. Das Produkt wurde aus einem Benzol—Cyclohexan-Gemisch

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umkristallisiert, wobei man 17,3 g p-(2,2-Dichlorcyclopropylmethyl)-phenol in Form eines beigen Peststoffs vom F 57-62°C erhielt.

c) Äthyl-2-^-(2,2-dichlorcyclopropylmethyl)-phenoxv7-2-methyl-

propionat /I; A und A¹ sind CH_x, R ist C₀H_n-, R , R*, R* und Q ¹ p ρ ι ? t— y

sind H, R und R sind Cl und η = 1; para-0rientierung7 wurde aus 17,8 g p-(2,2-Dichlorcyclopropylmethyl)-phenol, 56 g Äthyl— (X-bromisobutyrat und 51,3 g Kaliumcarbonat nach der nachstehend in Beispiel 12, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Man erhielt ;so 20,6 g Äthyl-2/p-(2,2-dichlorcyclopropylmethyl)-phenoxy_7-2-rr.ethylpropionat in Form eines gelben Öls.

d) 2-/p-(2,2-Dichlorcyclopropylnethyl)-phenoxyj7-2-methylpropions?ure /I; A und A¹ sind CE-,, R, R , R , R^ und Q sind H, R und R sind Cl und η = 1; para-Orientierung/.

Eine Mischung von 19 g Äthyl-2-/p~(2,2-Mchlorcyclopropylmethyl)~ phenoxy_7-2-methylpropionat, 25 ml 10 £>-igem wäßrigen Natriumhydz'oxid und 25 ml Äthanol wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde angesäuert und das erhaltene Produkt r-es?rnrr.elt und 2 χ aus Hexan unter Bildung von 10,0 g 2-/p-(2,2-Dichlorcyclopropylmethyl)-phenoxyJ7-.2-methylpropionsliure vom F 73-80⁰C umkristallisiert.

Beispiel- '10

a) 1,1-Lⁱicr.lor-2.p-äih:'aro-S-r.othoxy-iH-cyclopropa/a/naphth^lir-/71; H und R^ sind E, Ii' und R sind Cl, niedrig-Alkyl = CH₅V v/urcle aus 43 g 5-Mei;hoxy-3,^zi— dihyäro-naphthalin, 34 g KaliuT-thutoxid und 227 g Chloroform in 135C -ml Per.tan nach der vorstehend in Beispiel 1, 'Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei man 76 g des Produkts als rotbraunes öl erhielt.

b) 1 ,i-rdchlor-2,5-dihydro-1H-cyclopropa/ä7-5-tiaphthol wurde aus 24,3 g 1_i1-Dichlor-2,3-dihydro-5-methoxy-1H-cyclopropa/a7naphthalin und 25,0 g Bortribromid nach der vorstehend in Beispiel 1,

409810/1186 BAD

23A3606

Teil c) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei man 21,4- g eines rotbraunen Öls erhielt, das direkt in" der folgenden Reaktion verwendet wurde.

c) 2-(1_<1-Dichlor-2,3~aihydro-1H-cyclopropa/a/-5-naphthyloxy)-2-propionsäure /1; A und A¹ sind CH^, R, R und R^ sind H, R und R sind Cl, Q und R^ sind zusammen CHpCHo, und η = Qj wurde aus 21,4 g 1 ,i-Dichlor^^-dihydro-IH-cyclopropa/V^-naphthol, 22,4 g Natriumhydroxid, 16,1 g Chloroform und 350 ml Aceton nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil d) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Man erhielt so 3,5 g 2-(1,1-Dichlor-2,3-dihydro-'lH-cyclopropa/ä7-5-naphthyloxy)-2-propionsäure als olivenfarben-graues Pulver vom P 104-106,5°C, bei Umkristallisation aus Cyclohexan.

Methode B
Beispiel 11

a) 2-(p-Propionylr>henoxy)-2-meth,ylproDionsäure wurde aus 374 g p-Hydroxypropiophenon, 600 g Natriumhydroxid, 390 g Chloroform und 7 Litern Aceton nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil d) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. ϊ-!αη erhielt so 321 g 2-(p-Propionylphenoxy)-2-methylpropionsäure.

b) Heth7/l-2-(p-propionylphenoxy)—2-meth.7lprop.ionat,

Eine Mischung von 113 g 2-(p-Propion:.-lpliGno::.v)-2-methylpropionsäure, 48 g Methanol, 3,5 ml konzentrierte ochv/efelsHn.re und 1%' ir.l ,•'thylendichlorid vrurde 22 Stunden rrerührt und unter Rückfluß srv.'ärnit. Die Reaktionsniischunr: vrarde nelrühlt, -:l:.o Schichten '.rardon getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander mit V/asser, l'r.triunbicarbonatlösung und ",vasser trev;aschon und über v'ässerf:-eiern Natriumsulfat getrocknet und im Valruum konzentriert. Dor Rückstand wurde bei 122-127⁰C (0,08 mm) unter Bildung von 114,5 g Methyl-2-(p-propionylphenoxy)-2-methylpropionat vor. ? ⁰ stilliert.

Λ098 1 0/1 1 8S

BAD

c) Hethyl-2-/p-(1-hydroxypropyl)-phenoxy7-2-nethylpropionat.

10,6 g (0,279 MoI) Hatriumborhydrid wurden zu einer gerührten Lösung von 114,5 S (0,458 Mol) Methyl-2-(p-propionylphenoxy)-2-methylpropionat in.500 ml Methanol, die in einem Eisbad bei 5° C gehalten v/urden, gefügt. Nach Verlangsamung der exothermen Reaktion wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äther und V/asser, das Essigsäure in einem leichten Überschuß über den zum Ansäuern der wäßrigen Schicht enthielt, aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit Katriumbicarbonatlösung gewaschen, über v/asserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Man erhielt so 113 g Methyl-2-/p-(1-hydroxypropyl)-phenoxyy-2-methylpropionat als blass strohfarbenes Öl.

d) Methyl-2/p-(1-propenyl)-phenox.Y7-2-methylpronioriat.

Sine Lösung von 113 g Iiethyl-2-/p-(1-hydro::ypropyl)-phonox.Y7-2-methylpropionat und 1,5 g p-Toluolsulfonsänre in 1000 nl Toluol wurde unter Rückfluß unter einer V/asserfelle 1 Grunde erv/Krcit. Die Reaktionsnischung wurde gekühlt, nit wänrir-er latriunibicrrrcnatlösung gewaschen, über wasserfreiem !!atriur.aulfT¹J r>-;rocl:n<Lt und im Vakuum konzentriert. Der Rücketand würfle 'hei 95-1OO°C destilliert (0,05-0,08 mn), wobei nan 33 ? i:ethyl-2-/p-(1-proper_yI)-

27
phenoxy_7-2-meth,7lpropionat erhielt; n~. = 1,52-31.

e) Γ;ethyl-2-/p-C2,2-dichlor-3-HSth.7lcycloT)rorr'l) -r,\-nr.r:zz:^TJ-2-:: o- . trylpropior.at /1; A, A¹, κ und PS sind CH-,, ■■: ', IS und Q εί:.-; :ϊ, '.^:?~ und P. sind Cl und r. = 0; para-Crier.tjier-1r.37 —^;r-° '-^z Z^i'i -; ::ethyl-2-/D-(1-pz"openyl)-phenox,7/-2-n:ethylr)ropionGt, ^5 ^ Kai iu.r.-t-butoxid und 120 π_Γτ Chloroforr. in 75-0 :r.l Pontc.n r.ach der vc-ret-ruhend in Beispiel 1, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, Das Produkt wurde 2 χ an einer Säule von 2 kg Siliciumdioxid^el erronatographiert und die Säule wurde mit Fentan-^'ther (3:1) unter Bildung von 4-1,3 g Hethyl-2-/p-(2,2-dichlor-3-methylcyclopropyl)-phenox27-2-methylpropionat eluiert; n_D = 1,5252.

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Beispiel 12

a) Äthyl-2-(4-acetyl-2-chlorphenoxy)-2-methylpropionat.

Eine Lösung von 204 g (1,2 Mol) 3-Chlor-4-hydroxyacetophenon, 49? g (3,6 Hol) Kaliumcarbonat und 1140 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren auf 80⁰C erwärmt. 230 g Äthyl-^-brom-^-methylpropionat wurden anschließend während 5 Minuten zugegeben und die Reaktionsmischung wurde gerührt und 1 Stunde erwärmt. V/eitere 230 g Äthyl-2-brom-2-methylpropionat wurden anschließend zugefügt und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und weitere 68 g Äthyl-2-brom-2-methylpropionat zugesetzt und die Mischung schließlich 2 1/2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, der Filterkuchen mit Äther gewaschen und die vereinten ätherischen Waschlösungen und die Dimethylformamidlösung wurden im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen verdünnter Natriumchloridlösung und Äther aufgeteilt und die ätherische Lösung wurde mit 10 #-iger Natriumhydroxidlösung, Wasser und 10 $?-iger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde bei 1/1-6⁰C (0,02 mm) unter Bildung von 176,5 g Äthyl—2-(4-aeetyl-2-chlorphenoxy)-2-methylpropionat destilliert.

b) 2-(4-Aeetyl-2-chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure.

Eine Kischung von 10 g Äthyl-2-(4—acetyl-2-chlorphenoxy)-2-methylpropionat, 15 eil 35 f^-igem wäßrigem Natriumhydroxid, 25 ml 95 feigem Äthanol und 100 ml V/asser wurde 15 Minuten gerührt. Die Mischung wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, gekühlt und das feste Produkt wurde gesammelt und aus wäßrigem Äthanol unter Bildung von 8,35 g 2-(4-Aeetyl-2-chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure vom F 123-125⁰C umkristallisiert.

^c) Äthyl-2£4-(1-hyQroxyäthyl)-2-chlorphenox,77-2-methylOropionat wurde aus 28,4 g Äthyl-2-(4-acetyl-2-chlorphenoxy)-2-methylpropionat und 1,9 g Natriumborhydrid nach der vorstehend in Beispiel 11, Teil c) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Man erhielt so 30,0 g Äthyl-2-/i4-(1-hydroxyäthyl)-2-chlorphenoxy7-2-me-

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thylpropionat.

d) Äthyl-2-(4-vinyl-2-chlorphenoxy)-2-methylpropionat würde aus 28,6 s Äthyl-2-/4-(1-hydroxyäthyl)-2-chlorphenoxy7-2-methylpropionat und einer Spur von p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Toluol nach der vorstehend in Beispiel 11, Teil d) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt wurde bei 110-114-⁰C (0,05 ram) unter Bildung von 12,96 g Äthyl-2~(4-vinyl-2-chlorphenoxy)-2-meth"ylpropionat destilliert.

e) Äthyl-2-/^-chlor-4-(2,2-dichlorcyclopro-D.yl)-phenoxx7-2-nethylpropionat /I; A und A¹ sind CH,, R ist C₉Hc, R , R^ und R^ sind H, Q ist 2-Cl, R und R sind Cl und η = 0; para-0rientierung7 wurde aus 26,8 g Ä'thyl-2-(4-vinyl-2-chlorphenoxy)-2-methylpropionat, 28 g Kalium-t-butoxid und 50 ml Chloroform in 500 ml Pent an nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt v/urde bei 135-137°C (0,08 mm) unte^ Bildung'von 19,22 g Äthyl-2-/2-chlor-4-(2,2-dichlorcycloprop,yl)-pheno:c27-2-methylpropionat destilliert.

Beispiel 15 Äthyl-2-/2-chlor-4-(2,2-difluorcyclopror>yl)-phenox3r7-2-iriethylpro-

pionat /1; A und A¹ sind CIl_x, P. ist C_oE_r, V?. VtP und Ii⁰ sind H,

" 2 2' ^

Q ist 2-Cl, R und R sind ΊΡ und η = 0; para-0rientierung7 wurde aus 40,3 G ii.thyl-2-(4-vinyl-2-chlorpheno:-:y)-2-iaethylpropionat und 32,9 g liatriunchlordifluoracetat; in 1^C;C ml Di^lyme nach der vorstehend in Beispiel 2, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt wurde bei 112-114⁰C (0,01 nun) unter Bildung von 26,59 E ^thyl-2-/2-chlor-4-(2,2-difluorcyclopropyl)-phenox,x7-2-methylpropionat destilliert.

Beispiel 14

a) Äthyl-2-(5-acetylpher.oxy)-2-methylpropionat wurde aus 177 ε m-Hydroxyacetophenon, 632 g Äthyl-2-brora-2-methylpropionat, 537 S wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1200 ml Dimethylformamid nach der

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J^:-ZmO 0*8 BAD ORIGINAL

vorstehend in Beispiel 12, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt wurde bei 121-128,5⁰C (0,04- mm) unter Bildung von 227,3 g Ä"thyl-2-(3-acetylphenoxy)-2-methylpropionat destilliert.

b) Äthyl-2-/3-(1-hydroxyäthyl)-phenoxg7-2-methylpropionat wurde aus 125 g Äthyl-2-(3-acetylphenoxy)-2-methylpropionat und 9*4-5 S Natriumborhydrid nach der vorstehend in Beispiel 11, Teil c) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei man 125,6 g Äthyl-2-/3-(1-hydroxyäthyl)-phenoxy/-2-methylpropionat in Form eines Öls erhielt.

c) Äthyl-2-(3-vinylphenoxy)-2-methylpropionat wurde aus 125»6 g Äthyl-2-/5-(1-hydroxyäthyl)-phenoxx7-2-methylpropionat und 4-,5 g TwToluolsulfonsäure in 1^00 ml Toluol nach der vorstehend in Beispiel 11, Teil d) beschriebenen Arbeitsweise unter Bildung von 115,9 S Ä"thyl-2-(3-viny!phenoxy)-2-methylpropionat in Form eines Üls hergestellt.

d) 2-/m-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-phenoxs/-2-methylpro;nionsäure /I; A und A¹ sind CH₅, R, R¹, R⁵, R^' und Q sind H, R² und R²' sind Cl und η = 0; meta-0rientierung7 wurde aus 35 ₅1 g Äthyl-2-(3-vinylphenoxy)~2-methylpropionat, 42,0 g Kalium-t-butoxid, 107 g Chloroform und 750 ml Pentan nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt wurde bei 123-125⁰C (0,08 mm) destilliert und an einer Säule mit 500 g Siliciumdioxidgel chromaton;raphiert. Die Säule wurde mit Pentan und mit Pentan-Ather-Iiischungen eluiert und das erhaltene gereir.ipte A'thyt27fih-(2,2-dichlorcr/cloprop:'-l)-pheno:-:37-2-r.eth;^rlpropionat wurde mit 10 nl 35 Vierer Natriunhydroxidlösung in 100 ml 95 r>-igsRi Äthanol hydrolysiert. ITach 20 Ilinuton bei Hauntemperatur vnarde das Reaktionsgemisch verdünnt und angesäuert und die angesäuerte Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Hexan unter Bildung von 8,77g 2-/m-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-phenoxy7'-2-methylpropionsäure vom F = 84-86⁰C umkristallisiert.

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BAOORIQINAU

Beispiel 15

a) 2~(p-Acetylphenoxy)-2~methylpropionsäure wurde aus 545 g p-Hydr oxy acetophenon, 960 g Natriumhydroxid und 715 g Chloroform in 11 Litern Aceton nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil d) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt wurde aus Tetrachlorkohlenstoff und aus Isopropylacetat umkristallisiert, wobei man 2-(p-Acetylphenoxy)-2-methylpropionsäure als blass-cremefarbenen Peststoff vom F 108-110°C erhielt.

b) Äthyl-2-/p-(1-hydroxyäthyl)-phenoxy/-2-methylpropionat wurde aus 141 g 2-(p-Acetylphenoxy)-2-methylpropionsäure und 10,7 g Katriumborhydrid nach der vorstehend in Beispiel 11, Teil c) beschriebenen Arbeitsweise unter Eildung von 140 g Äthyl-2-/p-(1-hydroxyäthyl)-phenoxy_7-2-raethylpropionat in Form einer blass-gelben Flüssigkeit hergestellt·

^c) £thyl-2-(p-vin7/lphenoxy)-2-methylpropionat.

Eine Mischung von 116 g J\thyl-2-^-(1-hydroxyäthyl)-phenox;x7-2-methylpropionat und 92 g p-Toluolsulfonylchlorid in 500 ml Pyridin v/urde unter Rückfluß 3 Stunden erwärmt, bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gehalten und anschließend nochmals 6 Stunden unter .Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Hexan extrahiert. Die Hexanlösung wurde nacheinander r.it verdünnter Schwefelsäure, 10 ;j-igem Kaliumbicarbonat, Wasser und gesättigter ITatriumchloridlösung gewaschen, anschließend über '.•.•acoerireier: Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der· Rückstand wurde bei 104-111⁰C (0,03-0,08 mm) unter Bildur.p; von GC π .'■fchyl-2-(p-vinylphenoxy)-2-methylpropionat destilliert.

c) .''.-hvl-2 —/r—(2,2-dibromc7^clopropyl)-phenox3r7-2-inethylproT)ior.st wurde aus 23,4 g Athyl-2-(p-vinylphenoxy)-2-methylpropionat, 39,2 g Kalium-t-butoxid und 198 g Bromoform nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt wurde isoliert und ohne weitere Reinigung hydrolysiert.

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e) 2-^-(2,2-Dibromcyclopropyi)-phenoxyy-2-methylpropionsäure /i; A und A¹ sind CH₅, R, R¹, R^, R^' und Q sind H₁ R^ und R^' sind Br und" η = O; para-Orientierung/ wurde mit Natriumhydroxid in wäßrigem Äthanol 5 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert. Die saure Fraktion wurde isoliert und aus wäßrigem Äthanol und Benzol-Hexan (1:2) unter Bildung von 18 g 2-/p-(2,2-Dibromcyclopropyl)-]
lisiert.

BeisOiel 16

propyl)-phenoxy/-2-methylpropionsäure vom P 129-131°C umkristal-

a) Äthyl~2-/p-(2-chlor-2-fluorcyclopropyl)-phenoxY/-2-ineth.ylOropionat.

Eine Mischung von 13,6 g Äthyl-2-(4-vinylphenoxy)-2-methylpropionat und 33 g Phenyldichlorfluormethylquecksilber (CgEJtIgCC^F) in 120 ml Benzol wurde 48 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischuntr vmrde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend filtriert und das Piltrat v/urde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Pentan vermischt, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei man -thyl-2-/p-(2-chlor-2-fluorcyclopropyl)-phenox^7-2-nethylpropionat als orangefarbenes öl erhielt, das wie nachstehend beschrieben, hydrolysiert wurde.

b) 2~/τ)--(2-Chlor-2-fluoΓcyclopΓoυ.γl)^-phenoxχ7-2-metl^3'·lυroΌionsäure /i; A und A¹ sind CH_x, R, R¹, R⁵, R^" und Q sind H, H^ ist Cl, :Γ~ ist F und η = 0; para-Orientierung/ wurde durch Hydrolyse des Äthylesters von Äthyl-2-/p-(2-chlor-2-fluorcyclopropyl)-phenoxy7~2-methylpronionat in einer wäßrigen Äthanollösung von Natriumhydroxid hergestellt. Man erhielt so 14,4 g 2-/p-(2-Chlor-2-fluorcyclopropyl)-pheno::;/7-2-nethylpropionsäure in Form von beigen Nadeln vom F 97-102⁰C bei ümkristallisation aus einem Benzol-Hexan-Gemisch.

Beispiel I7 ■

a) Äthyl-2-(p-phenylacety!phenoxy)-2-methylpropionat wurde aus

409810/1186 BADORIQiNAL

100 g p-Phenylacetylphenol, 230 g Äthyl-2-brom-2-methylpropionat und 228 g Kaliumcarbonat nach der vorstehend in Beispiel 12, Teil

a) -beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Man erhielt so 70 g Äthyl-2-(p-phenylacetylphenoxy)-2-methylpropionat vom F 110-113⁰C.

b) Äthyl-2/p-(1-hydroxy-2-phenethyl)-phenoxx7-2-methylpropionat wurde aus 101 g Äthyl-2-(p-phenylacetylphenoxy)-2-methylpropionat und 11,4 g Natriumborhydrid hergestellt, wobei man 97,8 g Äthyl-2-_i/p-(1-hydroxy-2-phenethyl)-phenoxy7-2-methylpropionat als gelbes öl erhielt.

c) Äthyl-2-/p-(2-phenylvinyl)-phenox%7-2-methylpropionat wurde aus 94,5 g Äthyl-2-/p-(1-hydroxy-2-phenethyl)-phenoxy7-2-methylpropionat und 1,3 g p-Toluolsulfonsäure in Toluol nach der vorstehend in Beispiel 11, Teil-d) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt wurde aus 95 ?>-igem Äthanol unter Bildung von 53,5 g Ä'thyl-2-/p-(2-phenylvinyl)-phenoxy/-2-methylpropionat vom F 55-65°C umkristallisiert.

^d) Äthyl-2-/p-(2,2-dichlor-3-phenylcyclopropyl)-phenoxy/-2-methylpropionat.

Eine Mischung von 25 g Äthyl-2-/p-(2-phenylvinyl)-phenoxy/-2-methylpropionat und 39 g Phenyldichlorbrommethylquecksilber in 100 ml Benzol wurde 3 Stunden unter sanftem Rückfluß erwärmt. Weitere 5 g Phenyldichlorbrommethylquecksilber wurden anschließend zugefügt und die Mischung wurde 3 v/eitere Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gehalten, anschließend filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Hexan aufgenommen, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 34,2 g Äthyl-2-/p-(2,2-dichlor-3-phenylcyclopropyl)-phenoxy/-2-methylpropionat in Form eines braunen Öls konzentriert, das ohne weitere Reinigung hydrolysiert wurde.

e) 2-/p-(2,2-Dichlor-3-phenylcyclopropyl)-phenoxy_J7-2-methylpropionsäure /1; A und A' sind GFL,, R, R , Br und Q sind H, R⁵ ist Ο-Η^,

pol-? D >

R und R sind Cl und η = O; para-0rientierung7 wurde durch Hydrolyse von Äthyl-2-/p-(2,2-dichlor-3-phenylcyclopropyl)-phenoxy7-2-

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methylpropionat mit wäßrigem äthanolischem Natriumhydroxid hergestellt. Das Produkt wurde 2 χ an einer Säule mit Siliciumdioxidgel chromatographiert und mit Pentan-Äther (1:1) eluiert und das Produkt wurde anschließend aus Hexan-Benzol (2:1) unter Bildung von 15 g 2-/p-(2,2-Dichlor-3-phenylcyclopropyl)-phenoxy_7-2-methylpropionsäure vom F 129-132⁰C umkristallisiert.

Methode C Beispiel 18

a) Methyl-2-(p-acetylphenoxy)-2-methylpropionat wurde durch Verestern von 222 g 2-(p-Acetylphenoxy)-2-methylpropionsäure /Beispiel 15, Teil b)J durch Erwärmen dieser Säure mit 96 g Methanol und 7 ml konzentrierter Schwefelsäure in 300 ml Chloroform hergestellt . Das Produkt wurde isoliert und bei 114-⁰C (0,06 mm) unter Bildung von 206,6 g Methyl-2-(p-acetylphenoxy)-2-methylpropionat vom F 62-63⁰C destilliert.

b) Methyl-2/^p-(1,2-dimethylvinyl)-phenoxyy-2-methylpropionat.

1^,1 S (0,36 Mol, 57 % in öliger Dispersion) Natriumhydrid wurden in einen 2-Liter-Kolben gefüllt und 3 x mit Pentan zur Entfernung des Öls gespült. 24-0 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid wurden anschließend zugefügt und der Kolben wurde evakuiert und mit Stickstoff gespült. Die Mischung wurde 45 Minuten auf 75-80°C erwärmt und anschließend in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von 133,2 g /»thyltriphenylphosphoniumbromid in 720 ml Dimethylsulfoxid wurde anschließend zugesetzt, die Mischling wurde 15 Minuten gerührt und anschließend mit einer Lösung von 70,8 g (0,30 Mol) Kethyl-2-(pacetylpheno:cy)-2-methylpropionat in 120 ml Dimethylsulfoxid behandelt. Die Reaktionsnischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Katriumsulfat getrocknet, wobei man 81,8 g Kethyl-2-/p-(1,2-dimethylvinyl)-phenoxy7-2-methylpropionat in Form eines Öls (Mischung der geometrischen Isomeren) erhielt. '

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BAD ORJ13INAL.

c) 2-/p~(2,2-Dichlor-1,5--dimethylcyclopropyl)~phenoxx7-2-inethyl propionsäure £1\ A, A¹, R und R^ sind CH,, R, W und Q sind H,

ρ Q · ^

R und R sind Cl und η = 0; para-0rientierung7 wurde aus 24,8 g Methyl~2-/p-(1,2-dimethyl vinyl )-phenoxyy-2-methylpropionat, 28 g Kalium-t-butoxid und 50 ml Chloroform in 500 ml Pentan nach der vorstellend in Beispiel 1, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Der so erhaltene Methylester wurde auf übliche Weise mit Natriumhydroxid in 95 % Methanol hydrolysiert. Die saure, so erhaltene Fraktion wurde aus einer Benzol-Hexan-Mischung unter Bildung von 12,5 g 2-/p-(2,2-Dichlor-1,3-dimethylcyclopropyl)-phenoxy_7-2-methylpropionsäure vom F 138-145°C (Mischung der geometrischen Isomeren) umkristallisiert.

Beispiel 19

2-/τ>- (2,2- Dibrom-1,3-d.iae thyl eye 1 opropy 1) -phenoxy7-2-me thylpro pionsäure £1\ A, A', R¹ und R^ sind CH^_t R, R^' und Q sind H, R

2¹ ? ->

und R sind Br und η = 0; para-Orientierung/ wurde aus 24,8 g Methyl-2-/p-(1,2-dimethylvinyl)-phenoxj7-2-methylpropionat, 35 G Kalium-t-butoxid und 152 g Bromoform in 500 ml Pentan nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Der so erhaltene Methylester wurde auf übliche V/eise mit Natriumhydroxid in 95 % Äthanol hydrolysiert und das saure Produkt wurde isoliert und aus einer Benzol-Hexan-Mischung unter Bildung von 12,9 g 2-/p-(2,2-Dibrom-1,3-dimethylcyclopropyl)-phenoxy7-2-methylpropionsäure in Form von leicht lohfarbenen Rosetten vom ρ 141-142,5°C (Zersetzung) (mehr als 90 % des trans-Isomeren) umkristallisiert. "

Beispiel 20

a) A'thyl-2-(p-benzoylphenoxy)-2-methylpropionat wurde aus 198 g p-Hydroxybenzophenon, 490 g Äthyl-2-brom-2-methylpropionat und 485 g Kaliumcarbonat nach der vorstehend in Beispiel 12, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Die neutrale Fraktion wurde isoliert und der resultierende beige Feststoff (208 g) wurde aus einer Benzol-Hexan-Mischung unter Bildung von 180 g Äthyl-2-

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(p-benzoylphenoxy)-2-methylpropionat vom F 82-85°C umkristallisiert.

b) Äthyl-2-/p- (1 -phenylvinyl)-phenoxy_7-2-methylpropionat vmrde aus 31,2 g Äthyl-2-(p-benzoylphenoxy)-2-methylpropionat, 42,8 g Methyl triphenylphosphoniumbromid und 5»05 g Natriumhydrid in Bimethylsulfoxid nach der vorstehend in Beispiel 18, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei man 31,6 g Äthyl-2-/p-(1-phenylvinyl)-phenoxy_7-2-methylpropionat als gelbe Flüssigkeit erhielt.

c) 2-/p-(2,2-Dichlor-1-phenylcyclopropyl)-phenoxy_7—2-methylpropionsäure /I; A und A¹ sind CH_x, R ist C^-H_n-, R, R⁵, R* und Q sind H, R und R sind Cl, und η = 0; para-Orientierung/ wurde aus 31,6 g Äthyl-2-/p-(1-phenylvinyl)-phenoxj7-2-methylpropionat, 28 g Kaiium-t-butoxid und 50 ml Chloroform nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Der erhaltene Äthylester wurde in üblicher Weise mit Natriumhydroxid in 95 % Äthanol hydrolysiert " Ί das saure Produkt wurde isoliert und aus einer Benzol-Hexan-Mischung unter Bildung von 20 g 2-/p-(2,2-Dichlor-1-phenylcyclopropyl)-phenoxy7-2-metliylpropionsäure in Form von farblosen Nadeln vom F 171-173°C umkristallisiert.

Beispiel 21

2-/p-(2,2-Dibrom-1-phenylcyclopropyl)-phenoxy/-2-methylpropion säure /1: A und A¹ sind CH,, R ist C^-Hc, R, R*, ΈΓ und Q sind

? 2¹ ^ ■? -

H, R und R sind Br und η = 0; para-Orientierung/ wurde aus 31,0 g Äthyl-2-/p-(1-phenylvinyl)-phenoxy7-2-methylpropionat /Beispiel 20, Teil bl7, 35 g Kalium-t-butoxid und 152 g Bromoform nach der vorstehend in Beispiel 1, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Der resultierende Äthylester wurde in üblicher Weise mit Natriumhydroxid in 95 #-igem Äthanol hydrolysiert und das saure Produkt wurde isoliert und mehrfach aus einer Benzol-Hexan-Mischung unter Bildung von 11,5 g 2-/p-(2,2-Dibrom-1-phenylcyclopropyl)-phenox37-2-methylpropionsäure in Form von farblosen Nadeln vom F 176-178°C (Gasentwicklung) umkristallisiert.

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Beispiel 22

2-/p-f2,2-Difluor-1-phenylcyclopropyl)-phenoxy/-2-methylpropionsäure /1; A und A¹ sind CH_x, R^ ist O₁-H₁., R, R^, R⁵ und Q sind H, R und R sind F und η = O; para-Orientierung/ wurde aus 62 g Äthyl-2-/p-(1-phenyl vinyl )-phenoxx7-2-methylpropionat /Beispiel 2 0, Teil b)_7 und 80 g Natriumchlordifluoracetat in Diglyme nach der vorstehend in Beispiel 2, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Der erhaltene Äthylester wurde auf übliche Weise mit Natriumhydroxid in 95 &~igem Äthanol hydrolysiert und das erhaltene saure Produkt wurde aus einer Benzol-Hexan-Mischung unter Bildung von 31,3 Z 2-/p-(2,2-Difluor-1-phenylcyclopropyl)-phenoxj7-2-methylpropionsäure vom F 97-99°C umkristallisiert.

Beispiel 25

a) Kethyl-2-/p-('1-äthylvinyl)-phenoxyJ7-2-methylpropionat wurde aus 52,5 G Methyl-2-(p-propionylphenoxy)-2-methylpropionat /Beispiel 11, Teil b)_7, 107 g Methyltriphenylphosphoniumbromid und 12,6 g Natriumhydrid in Dirnethylsulfoxid nach der vorstehend in Beistdel 18, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt wurde bei 93-95°C (O*"¹ mm) unter Bildung von 37,5 g Methyl-2-/p-(1-äthylvinyl)-phenoxy7-2-methylpropionat destilliert.

b) I'ethyl-2-/r)-(2,2-d.ichlor-1-äthylcyclopropyl)-phenoxy_r7-2-methyl-

propionat /Ϊ; A, A¹ und R sind CH_x, R ist C₀Hj-, E?, RT und Q 2 2'

sind H, R und H sind Cl und η = 0; para-Orientierung/ wurde aus 18,5 S liet-hyl-2-/p-(1-äthylvinyl)-phenoxy/-2-methylpropionat, 21 g Kaliun-t-butoxid und 56 g Chloroform nach der vorstehend in .Beispiel 1, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt und in Form eines blass strohfarbenen Öls vom Kp 131-133⁰C (0,09 mm) erhalten (13,5 g).

I'ach den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen reagiert 3-Methyl-4-hydroxyacetophenon mit Äthyl-2-brom-2-methylpropionat in Anwesenheit von Kaliumcarbonat unter Bildung von Äthyl-2~(2-methyl-4~ acetylphenoxy)-2-methylpropionat. Letzteres ergibt bei Behandlung mit Kethyltriphenylphosphoniumbromid in Arwesenheit von Natriumhy-

98 1J_;y_:
BAD ORIQtNAL

drid Äthyl-2-/2-methyl-4-(1-methylvinyl)-phenox27-2-methylpropionat, welches anschließend mit Chloroform in Anwesenheit von KaIium-t-butoxid unter Bildung von Äthyl-2-/2-methyl-4-(2,2-dichlor-1-methylcyclopropyl)-phenoxy7-2-methylpropionat behandelt wird /ί; A, A¹, R¹ und Q sind CH₅, R ist C₂H₅, R⁵ und R⁵' sind H, R²^ und R sind Cl und η = O; 2,4-Orientierung/.

Methode D

Beispiel 24

a) p-(2,2-Dichioreyelopropyl)-phenol.

Eine Lösung von 50 g (0,248 Mol) p-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-anilin in 185 ml Eisessig wurde auf etwa 10⁰C gekühlt und eine Lösung von 18,9 g (0,273 Mol) Natriumnitrit in 185 nl Wasser wurde tropfenweise zu der gerührten Lösung gefügt. Eine dicl:e Aufschlämmung bildete sich und diese wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von 160 nl konzentrierter Schwefelsäure in 320 ml '..'asser, die bei 100-105⁰C gehalten wurde, gefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 100± 5°C 10 Minuten gerührt, anschließend gekühlt urA mit V/asser verdünnt. Das resultierende Produkt wurde durch Filtration gesammelt, in Äther gelöst und mit ITatriumbicerbonatlöoun" rewaschen. Die ätherische Lösung wurde anschließend mit iiatriumlcdroxidlösunp; extrahiert und die Natriumhydroxidlönung wurde angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösurip· wurde getrocknet und inj ■ Vakuum konzentriert und der Rückstand (13 g) wurzle unter Bildung von 9 g einer gelben gummiartigen Hasse, die bein Anreiben mir Äther kristallisierte, dampfdestilliert. Man erhielt so S r t—(2,2-Dichlorc;^rclopropyl)-DhGnol vom F 5^i5-^c'6 C

C.

b) 2-/p-

/Ϊ; A und A¹ sind CH,, R, R¹, R⁵, R^P und Q sind H, R und R^ sind Cl und η = 0; para-0rientierung7·

Eine Mischung von 8 g (0,0356 Mol) p-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-phenol, 11,2 g (0,28 Mol) Natriumhydroxidpellets, 11 g Chloroform und 350 ml Aceton wurde bei O⁰C hergestellt. Das Kühlbad wurde

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BAD ORIGINAL

entfernt, die Mischung 1 Minute gerührt und anschließend auf einem Dampfbad auf .Rückflußtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß gerührt und anschließend im Vakuum konzentriert. Die erhaltene gummiartige Masse wurde zwischen verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Äther aufgeteilt und die ätherische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende öl ("14- g) wurde zwischen verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat und Äther aufgeteilt. Die Natriumbicarbonatlösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand (9,5 g gelbes Öl) wurde 2 χ aus Hexan unter Bildung von 6,0 g 2-/p-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-phenoxx7-2-methylpropionsäure in Form eines blass cremefarbenen Feststoffs von F 114-116°C kristallisiert.

Beispiel 25

/thyl-2-/p-(2,2-dichlorcycloprog7y^fl)--Phenoxy7-2-methylpropionat /Ϊ; Λ, A' und R sind CH,, R¹ , R^, R⁵' und Q sind H, R^ und R^' sind Cl und η = 0; para-Orientierung/.

Eine Mischung von 10 g (0,0346 Mol) 2-/p-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-phencxyJ7-2-raethy!propionsäure /Beispiel 24, Teil bl7, 3*33 g (G,1C33 Mol) Methanol und 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure in 100 ml I'ethylendichlorid wurde 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsnischung wurde gekühlt, mit V/asser und Katriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert, wobei man 8,5 S Äthyl-2-/p-(2,2-aichlorcyclopropyl)-phenoxy7-2-methylpropionat in Form eines farblosen üls vom PIp. 115⁰C (0,05 nim) erhielt.

Alternativ wurde Äthyl-2-/p-(2,2-dichlorcyclopropyl)-phenoxy7-2-methylpropionat aus 20 g p-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-phenol Beispiel 24, Teil a)7, 38 g Äthyl-2-brom-2-methylpropionat und 42 g Kaliumcarbonat in 100 ml Acetonitril hergestellt. Das Äthyl-2-bröm-2-methylpropionat wurde in zwei gleichen Teilen zugesetzt,

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wobei der zweite Teil nach 7 Stunden Erwärmen unter Rückfluß zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß etwa 3 Tage erwärmt und das Produkt isoliert, wobei man 32 g Äthyl-2-/p-(2_i2-dichlorcyclopropyl)-phenoxy7-2-methylpropionat erhielt. Letzteres wurde auf übliche V/eise mit äthanolischem llatriumhydroxid unter Bildung von 2-/p-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-phenoxy7-2-methylpropionsäure hydrolysiert, .welches mit der in Beispiel 24-, Teil b) gebildeten Verbindung identisch war.

Durch Ersatz des Äthyl-2-brom-2-inethylpropionats in der vorhergehenden alternativen Herstellungsweise durch eine molare äquivalente Menge von Iiethyl-2-brom-2-(n-propyl)-valerat, Kethyl-2-brom-2-äthylbutyrat, Methyl-2-brom-2-methylbutyrat bzw. riethyl-2-brom-2,3-dimethylbutyrat können Methyl-2-/p-(2,2-dichlorcyclopropyl)-phenoxy7-2-(r_-propyl)-valerat /Ϊ; A und A¹ sind CH₂CH₂CH₇, R ist CH,, R¹, R^, r5* und Q sind H, R² und R sind Cl und η = O; para-Orientierung/; Hethyl-2-/p-(2,2-dichlorcyclopropyl)-phenoxy7-2-äthyl-

butyrat /Ϊ; A und A¹ sind C₀H₁-, R ist CH,, R¹, R⁵, R⁵' und Q sind

2 2' . -τ

H, R und R sind Cl und η = 0; para-Orientierunny; Kethyl-2-

/p-(2,2-dichlorcyclopropyl)-phenox27™2-methylbutyrat "/1; A und R sind CH,, A¹ ist C₂H₅, R¹, R⁵, R⁵''und Q sind H, H² .und R²' sind Cl und η = 0; para-0rientierung7; bzw. IIethyl-2-/p-(2,2-dichlorcyclopropyl)-phenoxy7-2,3-dimethylbutyrat /I; A und R sind CII,, A¹ ist CII(CH,)₂, R¹, R^, R^' und Q sind H, R² und R²' sind Cl und η = 0; para Orientierung/ erhalten werden.

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Claims

Patentansprüche

1· Verbindung der Formel I

.0 - C - COOR t

A'

worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist;

A und A¹ Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen sind;

Q Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist;

R Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist;

ρ
R Wasserstoff oder Halogen ist;

2·
R Wasserstoff oder Halogen ist, wobei zumindest einer der Reste

R² und R²' Halogen ist;

R* Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist;

R^ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist;

η = 0 oder 1; oder

R* und Q zusammen eine Äthylenbrücke bilden und (CHo) eine direkte Bindung an den Benzolring in ortho-Stellung zu Q ist; oder ein basisches Salz davon, wenn R Wasserstoff ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und

R beide Halogen sind, A und A^f Methyl sind, Q Wasserstoff ist und η « 0·
3. 2-/p-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-phenox27-2-methylpropionsäure, 2-/P-C2,2-Difluorcyclopropyl)-phenox27-2-methylpropionsäure, 2-/p-

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(2,2-Dichlor-1~methylcyclopropyl)-phenoxyy-2-methylpropionsäaire, 2-/p-(2,2-Dibromcyclopropyl)-phenox27-2-metiiylpropionsäure, 2-/p-(2-Chlor-2-fluorcyclopropyl)-phenoxy7^r-2-methylpropionsäure, Äthyl-2-/2-chlor-4-(2,2-dichlorcyclopropyl)-phenoxyJ⁷-2-methylpropionat, Äthyl-^-Z^-chlor-^--(2,2-difluoreyelopropyl)-phenoxyy-2-methylpropionat, 2-(1 ,i-Dichlor^^-dihydro-IH-cyclopropa/ä/^-naphthyloxy)-2-propionsäure, 2-^-(2,2-Dichlorcyclopropylmethyl)-phenox27-2-methylpropionsäure.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV

mit entweder

a)'einer Mischung von Chloroform, einem Keton der Formel A-CO-A¹ und einem Alkalimetallhydroxid; oder

b) mit einer Verbindung der Formel (A)(A¹)C(Br)CO₂R, BrCH₂CN oder BrCHpCOOR in Anwesenheit einer Base' behandelt; und, falls das Reagens 3rCHpCK oder BrCH₂COOR verwendet wurde, das Produkt mit A -<Todid in Anwesenheit einer Base dialkyliert und, falls notwendig, die Cyanogruppe mit wäßrigem Alkali zu einer Carboxygruppe hydrolysiert; falls gewünscht, eine erhaltene Verbindung, worin R nie-

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drig-Alkyl ist zur Bildung einer Verbindung, worin R Wasserstoff ist, hydrolysiert; und, falls gewünscht, eine erhaltene Verbindung, worin R Wasserstoff ist, in ein basisches Salz davon umwandelt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4·, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IV mit einer Mischung von Chloroform, einem Keton der Formel A-CQ-A' und einem Alkalimetallhydroxid oder mit einer Verbindung der Formel (A)(A')C(Br)C02R in Anwesenheit einer Base umgesetzt wird.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

A t

Vi/

O-C-COOR ι

A'

X (R = niedrig-Alkyl)

or. or

OCHoCN

Xa

R³ R

¹ ^^ \_ OCH₂COOR

V=I=/

Q Xb

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mit einem ein Carben der Formel :CR R erzeugenden Medium behandelt und, falls Verbindungen der Formeln XVI und XVII

OCHoCN

XVI

* R

OCH₂COOR

XVII

erhalten werden, dieses Produkt mit A-Jodid in Anwesenheit einer Base dialkyliert und, falls notwendig, die Cyanogruppe mit wäßrigem Alkali zu einer Carboxygruppe hydrolysiert; falls gewünscht, eine erhaltene Verbindung, worin R niedrig-Alkyl ist zur Bildung einer Verbindung, worin R Wasserstoff ist, hydrolysiert; und,
falls gewünscht, eine erhaltene Verbindung, worin R Wasserstoff ist, in ein basisches Salz davon umwandelt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic

Cl

Cl

I c

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worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist; A und A¹ Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen sind; r'' Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist; R^ Wasserrtoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist; R^* Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

Cl₉C=C ./■ VV-0-C-COOR

^Z ι \ / ι X ο R¹ V=/ A»

mit einen ein Carben :CR*R* erzeugenden Medium behandelt; falls gewünscht, eine erhaltene Verbindung, worin R niedrig-Alkyl ist unter Bildung einer Verbindung, worin R Wasserstoff ist, hydrolysiert; und, falls gewünscht, eine erhaltene Verbindung, worin R Wasserstoff ist, in ein basisches Salz davon umwandelt.
8. Verfahren zur Herstellung von 2-/p-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-phenox27-2-methylpropionsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) p-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-anilin diazotisiert und. hydrolysiert, wobei man p-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-phenol erhält;

b) letzteres entweder mit einer Mischung von Chloroform, Aceton und Alkalimetallhydroxid oder mit einer Verbindung der Formel (CH, )₂C(Ba$ COOR, worin R niodrig-Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, in Anwesenheit einer starken Base behandelt und

c) falls notwendig, einen erhaltenen niedrig-Alkylester zur freien Säure hydrolysiert.
9. p-(2,2-Dichlor-3,3-dimethylcyclopropyl)-phenol.
10. Verbindung der Formel

niedrig-Alkanoyl·

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-4-5- 23A3606

worin niedrig-Alkanoyl 2 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und Q¹ Wasserstoff oder Chlor ist.

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