Verfahren zur Herstellung von a- (2-Naphthyl)- bzw. a- (3 ,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methyl- essigsäuren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, als entzündungshemmende, analgetische, antipyretische und antipruritische Mittel geeigneter a-(2-Naphthyl)- bzw. a-(3,4-Dihydro- 2-naphthyl)-a-methylessigsäuren. Diese Verbindungen kann man zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Entzündungen, Schmerzen, Fieber und Juckreiz einhergehen, verwenden.
Die neuen Verbindungen sind Derivate der (2-Naphthyl)-essigsäure bzw. der (3 ,4-Dihydro-2-naphthyl)- essigsäure und können durch die folgende Formel dargestellt werden:
EMI1.1
Die arabischen Zahlen und das Symbol a stehen für die Stellungen, die hier in der Nomenklatur der 2-Naphthylessigsäuren verwendet werden, während R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, Vinyl, Äthynyl, Fluor, Chlor, eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe, Formyl, Alkoxycarbonyl, Acetyl, Cyano oder Aryl und R' (in der Stellung 1, 4, 7 oder 8) Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine Äther- oder Thio äthergruppe bedeutet, wobei R und R' nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen und R,
wenn R' von Wasserstoff verschieden ist, Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor, eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt und, wenn einer der Substituenten R und R' für Trifluormethyl steht, der andere Wasserstoff bedeutet, und Z eine C/C-Einfachbindung oder Doppelbindung bedeutet, wobei Z eine Doppelbindung ist, wenn R' in der 4-Stellung Wasserstoff bedeutet, und wobei R, wenn Z eine Doppelbindung ist, Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor, eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine Äther- oder Thio äthergruppe darstellt.
Die Bezeichnung Alkyl bedeutet niedrig molekulare, verzweigte oder geradekettige Kohlenwasserstoffreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl usw. Die Bezeichnung Cycloalkyl bedeutet cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3-7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.
Die Bezeichnung Alkoxy steht für eine gerade oder verzweigtkettige Äthergruppe mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, einschliesslich Methoxy, Äthoxy, 2-Propoxy, Butoxy, 3-Pentoxy usw.
Die Definition einer Alkoxymethoxy umfasst Methyläthergruppen, die mit einer Alkoxygruppe substituiert sind; typische Alkoxymethoxygruppen umfassen Methoxymethoxy, Äthoxymethoxy, Isopropoxymethoxy usw.
Die Bezeichnung Alkylthio steht für gerade oder verzweigtkettige Thioäthergruppen mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, einschliesslich Methylthio, Äthylthio, Propylthio, 2-Propylthio, 2-Butylthio, Pentylthio, 3-Hexylthio usw.
Die hier verwendete Bezeichnung Alkylthiomethoxy steht für Methyläthergruppen, die mit einer Alkylthiogruppe substituiert sind; typische Allrylthiomethoxy- gruppen umfassen Methylthiomethoxy, 2-Propylthiomethoxy, Pentylthiomethoxy usw.
Die Bezeichnung Alkylthiomethylthio umfasst Methylthioäthergruppen, die mit einer Alkylthiogruppe substituiert sind, wie Methylthiomethylthio, Äthylthiomethylthio usw.
Die Bezeichnung Alkoxymethylthio bedeutet Methylthioäthergruppen, die mit einer Alkoxygruppe substituiert sind, wie Methoxymethylthio, Äthoxymethylthio, 2-Propoxymethylthio usw.
Die Bezeichnung Aryl bedeutet unsubstituierte und p-monosubstituierte Phenylderivate, wie Phenyl, p-Tolyl, p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Hydroxyphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Äthylphenyl usw.
Die Bezeichnung Halogenmethylen bedeutet Mono- oder Dihalogenmethylengruppen, in welchen das Halogenatom Fluor oder Chlor ist. Die bevorzugten Halogenmethylene umfassen Fluormethylen, Difluormeethylen, Fluorchlormethylen und Chlormethylen.
Die hier verwendete Bezeichnung veresterte Hydroxylgruppe bedeutet vorzugsweise solche, die von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren hergeleitet sind. Die Bezeichnung Kohlenwasserstoffcarbonsäure umfasst sowohl substituierte als auch unsubstituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäuren. Diese Säuren können vollständig gesättigt sein oder ein unterschiedliches Mass an ungesättigten Bindungen (einschliesslich aromatischer Bindungen) aufweisen; sie können geradekettig, verzweigtkettig oder cyclisch sein und enthalten vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Weiterhin können sie durch funktionelle Gruppen, wie Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino-, Halogengruppen usw., die an die Kohlenwasserstoffgrundkette gebunden sind, substituiert sein.
Typische veresterte Hydroxylgruppen, die unter die vorliegende Definition fallen, sind somit das Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Caproat, Önanthat, Caprylat, Pelargonat, Acrylat, Undecenoat, Phenoxyacetat, Benzoat, Phenylacetat, Diphenylacetat, Di äthyl acetat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Trimethylhexa, Methylneopentylacetat, Cyclohexylacetat, Cyclopentylpropionat, Adamantoat, Glykolat, Methoxyacetat, Hemisuccinat, Hemiadipat, Hemi - ,B"B - dimethylglutarat, Acetoxyacetat, 2 - Chlor4-nitrobenzoat, Aminoacetat, Diäthylaminoacetat, Pipe ridinoacetat, ss-Chlorpropionat, Trichloracetat, ss-Chlor- butyrat usw.
Die hier verwendete Bezeichnung äthern umfasst vorzugsweise solche, die von normalkettigen, verzweigtkettigen, aromatischen Kohlenwasserstoffen und hetero cyclischen Oxokohlenwasserstoffen hergeleitet sind. Die Bezeichnung Kohlenwasserstoff umfasst gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffe. Diese genannten Koh lenwasserstoffe sind wahlweise substituiert mit Gruppen, wie Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Alkylthio usw. Die
Kohlenwasserstoffe enthalten vorzugsweise 1-12 Koh lenstoffatome. Typische Äther umfassen somit
Alkoxy, Difluormethoxy, Alkoxymethoxy,
Alkylthiomethoxy,
Tetrahydrofuran-2'-yloxy,
Tetrahydropyran-2'-yloxy und
4'-Alkoxy-tetrahydropyran-4'-yloxy.
Die hier verwendete Bezeichnung Thioäther be deutet vorzugsweise solche, die von normalkettigen, ver zweigtkettigen, cyclischen und aromatischen Kohlen wasserstoffen hergeleitet sind, wobei die Bezeichnung Kohlenwasserstoff substituierte und unsubstituierte
Kohlenwasserstoffe umfasst. Diese Kohlenwasserstoffe sind wahlweise mit Gruppen, wie Hydroxy, Alkoxy,
Alkylthio, Halogen usw., substituiert. Die Kohlenwas serstoffe enthalten vorzugsweise 1-12 Kohlenstoff atome. Typische Thioäther umfassen somit Alkylthio,
Difluormethylthio, Alkoxymethylthio, Alkylthiomethyl thio usw.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man einen a-(2-Naphthyl)- bzw. a-(3 ,4-Dihydro-2- naphthyl)-a-alkoxycarbonylessigsäurealkylester der Formel:
EMI2.1
nacheinander 1. mit einem molaren Äquivalent eines Alkalimethyllhydrids und eines Methylhalogenids unter Bildung des entsprechenden a-(2-Naphthyl)- bzw.
a-(3,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methyl-a-alkoxycarbonyl- essigsäurealkylesters der Formel:
EMI2.2
behandelt, 2. den gebildeten Ester mit einer wässrigen basischen Hydrolysemischung unter Bildung der entsprechenden a-(2-Naphthyl)- bzw. a-(3,4-Dihydro-2naphthyl)-a-methyl-a-carboxyessigsäure der Formel:
EMI2.3
behandelt und 3. zur Bildung der entsprechenden a-(2 Naphthyl)- bzw. a-(3,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methylessigsäure der Formel XXV1 auf eine Temperatur zwischen 25 und 1800 C erhitzt.
Das benötigte Ausgangsprodukt kann dadurch hergestellt werden, dass man die 2-Naphthylessigsäure mit einem Alkalimetall oder Alkalimetallhydrid in einem Dialkylcarbonat, wie Diäthylcarbonat, zum entsprechenden a-Alkoxycarbonylderivat umsetzt.
Von den erhaltenen Naphthylessigsäuren kann man gegebenenfalls die Ester und Salze herstellen, welche dann die bevorzugten Derivate darstellen, wenn die 2-Naphthylessigsäuren mit
Tetrahydrofuran-2'-yloxy,
Tetrahydropyran-2'-yloxy,
4'-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy,
Alkylmethylendioxy,
Alkylthiomethylenoxy,
Alkoxymethylthio oder
Alkylthiomethylthio substituiert sind.
Die neuen Carbonsäuren können zur Herstellung entsprechender Amide verwendet werden, welche sich von üblichen Basen, wie Ammoniak, Methylamin, Methylamin, Methyläthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Äthylpiperazin, Morpholin, Di-(methoxymethylen)-amin, Isopropylamin, Anilin, N-Methyl-N-cyclopentylamin usw. ableiten. Sie werden hergestellt z. B. durch Behandlung der Naphthylessigsäure mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid usw. und anschliessende Behandlung des erhaltenen Säurechlorides mit einem Überschuss an Ammoniak oder einem Amin.
Auch die Ester werden nach üblichen Verfahren hergestellt, z. B. durch Herstellung des Säurechlorides der 2-Naphthylessigsäure und anschliessende Umsetzung des Säurechlorides mit einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol usw; oder durch Behandlung der 2-Naphthylessigsäure mit einem Diazoalkan, z. B. Diazomethan, Diazoäthan usw.; oder mit einem Alkanol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Butanol oder 3-Pentanol, in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Bortrifluorid, p-Toluolsulfonsäure usw.
Die Salze werden hergestellt nach üblichen Verfahren, und zwar aus pharmazeutisch annehmbaren Basen, einschliesslich Metallsalzen, wie die Salze von Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium usw., sowie organischen Aminen, wie Triäthylamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, N-Äthylpiperidin, Hydrabamin usw.
Von den Verbindungen der obigen Formel XXVt sind solche bevorzugt, bei welchen:
R für Wasserstoff und R' in der 1-, 4-, 7- oder 8-Naphthylstellung bzw. in der 1-, 7- oder 8-Dihydronaphthylstellung jeweils für Fluor, Chlor, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Methoxy, Methoxymethoxy, Difluormethoxy, 4'-Methoxytetrahydropyran-4"-yloxy, Methylthio, Difluormethylthio oder Methoxymethylthio stehen;
R, R' in der 1- oder 4-Stellung stehen jeweils für Methoxy, Difluormethoxy, Methoxymethoxy, 4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxy, Methylthio, Difluormethylthio oder Methoxymethylthio, vorausgesetzt, dass sie voneinander verschieden sind;
;
R' bedeutet Wasserstoff und R Wasserstoff,
Methyl, Äthyl,
Isopropyl,
Cyclopropyl,
Trifluormethyl,
Vinyl, Äthynyl,
Fluor,
Chlor,
Methoxy,
Methoxymethoxy,
Difluormethoxy, 4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxy,
Methylthio,
Methoxymethylthio oder
Difluormethylthio in den Naphthylessigsäuren;
R' bedeutet Wasserstoff, und R steht für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methoxymethoxy, Difluormethoxy, 4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxy, Methylthio, Methoxymethylthio oder Difluormethylthio in den Dihydronaphthylessigsäuren.
Die 2-Naphthylessigsäuren haben am a-Kohlenstoffatom des Essigsäureteils ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Entsprechend können sie als Enantiomorphe bestehen. Die vorliegende Definition der Verfahrensprodukte umfasst alle optischen Isomeren der 2-Naphthylessigsäuren. In manchen Fällen zeigt ein Enantiomorph eine grössere entzündungshemmende, analgetische, antipyretische und antipruritische Wirksamkeit als das andere.
Die als Enantiomorphe bestehenden 2-Naphthylessigsäuren können als Mischungen der Enantiomorphen oder als aufgetrennte Enantiomorphe verabreicht werden.
Die optischen Isomeren können durch übliche Mittel, wie z. B. selektive biologische Zersetzung, oder durch Herstellung der diastereoisomeren Salze der 2 Naphthylessigsäuren mit einem Alkaloid, wie Cinchonidin, und Abtrennung der Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden. Die getrennten diastereoisomeren Salze werden zur Erzielung der entsprechenden optischen Isomeren der 2-Naphthylessigsäuren gespalten.
Die obigen Verbindungen sind von hohem therapeutischem Wert bei der Behandlung verschiedener Entzündungszustände, z. B. der Haut, Augen, des Atmungstraktes, der Knochen und inneren Organe, Kontaktdermatitis, allergische Reaktionen und rheumatoide Arthritis. Wo die obigen Erkrankungen mit Schmerzen, Fieber und Juckreiz einhergehen, die mit der Entzündung gekoppelt sind, bringen die Verbindungen Erleichterung dieser Nebenwirkungen sowie der Haupterkrankung. Die Verbindungen sind weiterhin jedoch auch geeignet zur Behandlung von Schmerzen, Fieber, Juckreiz und anderer Syndrome derselben per se, z. B.
aufgrund von Knochenfrakturen, Zahnschmerzen, bakteriellen und Virusinfektionen, Berührung mit giftigen Materialien, Neuralgien, Neuritis, Ein- oder Zerrei Zungen, Quetschungen, Auskratzungen (Abrasionen) usw.
Die bevorzugte Verabreichungsweise erfolgt per os; man wird die tägliche Dosis entsprechend der Stärke des Leidens bemessen. Gewöhnlich wird eine tägliche Dosis von 0,1-20 mg aktiver Verbindungen pro kg Körpergewicht verwendet. Die meisten Erkrankungen sprechen auf eine Behandlung mit einer Dosierung um 1-5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag an. Für diese orale Verabreichung wird durch Einverleibung irgendeines normalerweise verwendeten Trägers ein pharmazeutisch annehmbares Präparat hergestellt. Diese Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung usw. hergestellt werden.
Weiterhin können diese Verbindungen im Zusammenhang mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden, was von der besonderen, zu behandelnden Erkrankung abhängt.
So zeigt z. B. die Bestimmung der entzündungshemmenden Wirkung mittels des Carrageenin-induzierten Ödems nach der Methode von Winter et al. [ Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine III, 544 (1962)], dass die 6-Methoxy-2 naphthyl-a,methylessigsäure eine 6mal stärkere Wirkung als Phenylbutazon hat.
Ähnliche Standardbestimmungen zum Messen der analgetischen und antipyretischen Wirksamkeiten zeigen, dass 6-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure die dreifache bzw. siebenfache Wirksamkeit von Aspirin auf diesem Gebiet hat.
Im folgenden wird die Herstellung der verwendeten Ausgangs- und Zwischenprodukte beschrieben.
Eine Methode zu ihrer Herstellung besteht in der Umsetzung eines unsubstituierten oder substituierten Naphthalins mit Acetylchlorid in Nitrobenzol in Anwesenheit von etwa 3 molaren Äquivalenten Aluminiumchlorid zur Bildung des entsprechenden 2-Acetylnaphthalins. Dieses Derivat wird mit Morpholin in Anwesenheit von Schwefel auf 1500 C erhitzt; und das erhaltene Produkt wird mit konzentrierter Salzsäure zur Bildung der entsprechenden 2-Naphthylessigsäure zum Rückfluss erhitzt.
Die in dieser Methode verwendbaren Naphthaline können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI4.1
in welchen R und R' die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Naphthaline der Formeln A und B sind bekannt und können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.
So wird z. B. 1,2-Dimethoxybenzol mit Bernsteinsäureanhydrid und Aluminiumchlorid in einem Kohlenwasserstoff zur Bildung von 4-(3'-4'-Dimethoxyphenyl)-4oxobuttersäure behandelt. Diese wird durch Behandlung mit Natriumborhydrid reduziert und durch Behandlung mit Palladium-Tierkohle-Katalysator und Wasserstoff zur 4-(3 '-4'-Dimethoxyphenyl)-buttersäure hydriert. Das entsprechende Säurechlorid wird z. B.
durch Behandlung mit Thionylchlorid hergestellt; und das Säurechlorid wird mit Aluminiumchlorid zum 6,7 Dimethoxy-1-tetralon umgesetzt. Das Tetralon wird reduziert und in oben beschriebener Weise zum 6,7-Dimethoxytetralin hydriert, das durch Behandlung mit Palladium-Tierkohle-Katalys ator zum 2,3-Dimethoxynaphthalin dehydriert wird. Durch Verwendung von l-Methyl-3-fluorbenzol im obigen Verfahren werden 6-Methyl-8-fluor-4-tetralon und 6-Fluor-8-methyl-4-tetralon (als Zwischenprodukte) und 1-Methyl-3-fluornaphthalin und 1-Fluor-3 -methylnaphthalin hergestellt.
Die Mischung der Naphthaline wird durch übliche Mittel, z. B. Vakuumdestillation, getrennt.
2. Alkyl-, 2-cycloalkyl- oder 2-arylsubstituierte Naphthaline, die Naphthaline der obigen Formel A, in welcher R für Alkyl oder Aryl steht, können hergestellt werden aus 2-Tetralon durch Behandlung mit einem Äquivalent eines Alkyl-, Cycloalkyl oder Arylmagnesiumbromids in einem Äther zur Bildung des entsprechenden 2-Alkyl-, 2-Cycloalkyl- oder 2-Aryl3,4-dihydronaphthalins, das durch Erhitzen mit Palladium-Tierkohle-Katalysator zum entsprechenden 2-Alkyl-, 2-Cycloalkyl- oder 2-Arylnaphthalin dehydriert wird.
2-Vinylnaphthaline werden hergestellt, indem man 2-Äthylnaphthahne mit einem molaren Aquivalent N Bromsuccinimid in einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, 1,4-Dichlorbutan, Chlorbenzol, Chlor äthan, Chlorcyclohexan, Dichlorbenzol usw., im Licht und in Anwesenheit einer Spur eines Peroxyds, wie Benzoylperoxyd, tert.-Butylperoxyd, Peressigsäure usw., zur Bildung des entsprechenden 2-(a-Bromäthyl)-naphthalins zum Rückfluss erhitzt. Letzteres wird durch Behandlung mit Lithiumcarbonat in Dimethylformamid zum 2-Vinylnaphthalin dehydrobromiert.
2-Äthynylnaphthalin wird aus 2-Vinylnaphthalin durch Bromieren in einem Halogenkohlenwasserstoff und anschliessendes Abspalten von HBr aus dem erhaltenen 2-(a,ss-Dibromäthyl)-naphthalin in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak, hergestellt.
2-Cyclopropylnaphthalin wird aus 2-Vinylnaphthalin hergestellt, indem man mit Dijodmethan in Anwesenheit eines Zink-Kupfer-Paares zum Rückfluss erhitzt.
2-Cyclobutylnaphthalin wird hergestellt aus 2-Naphthylmagnesiumbromid, indem man letzteres mit Cyclobutanon zum 2-(1'-Hydroxycyclobutyl)-naphthalin behandelt, das mit Wasserstoff in Anwesenheit von Raney-Nickel zum 2-Cyclobutylnaphthalin hydriert wird.
2-Cyclopentylnaphthalin kann hergestellt werden durch Erhitzen von Naphthalin mit Cyclopentylbenzolsulfonat. 2-Cyclohexylnaphthalin kann auch durch Verwendung von Cyclohexylbenzolsulfonat hergestellt werden.
2-Acetylnaphthalin kann hergestellt werden durch Behandlung des wie oben hergestellten 2-(a-Brom äthyl)-naphthalins mit Natriumacetat in Essigsäure zur Bildung von 2-(a-Athanoyloxyäthyl)-naphthalin, das nach basischer Hydrolyse das 2-(a-Hydroxyäthyl)naphthalin liefert. Letztere wird mit einem Aquivalent Chromtrioxyd in Eisessig oder 8N-Schwefelsäure zum 2-Acetylnaphthalin oxydiert.
2-Carboxynaphthalin wird hergestellt aus 2-Acetylnaphthalin durch Behandlung des letzteren mit wässrigem Natriumhypochlorit. Die 2-Carboxygruppe wird, wie beschrieben, verestert, wodurch 2-Alkoxycarbonylnaphthaline erhalten werden. Durch Behandlung der letzteren mit einem Äquivalent eines Alkalimetallhydroxyds, Behandlung des erhaltenen Produktes mit Diboran in einem Äther, wie Diglym (Dimethoxydiäthylenglykol), wird 2-Hydroxymethylnaphthalin hergestellt.
Die 2-Hydroxymethylgruppe wird verestert und ver äthert.
2-FormyInaphthalin wird aus 2-Hydroxymethylnaphthalin durch Behandlung mit Mangandioxyd in einem Halogenkohlenwasserstoff hergestellt.
2-Cyannaphthaline werden hergestellt, indem man 2-Formylnaphthalin mit Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat in Athanol zur Bildung des entsprechenden Oxims zum Rückfluss erhitzt; letzteres wird dann mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit eines sauren Katalysators zum Rückfluss erhitzt und ergibt 2-Cyannaphthalin.
Die obigen Substituenten können auch auf einen Naphthylessigsäureester eingeführt werden, indem man als Ausgangsmaterial einen äthyl- oder vinylsubstituierten Naphthylessigsäureester verwendet.
Auch können die Ausgangsprodukte nicht bereits mit Trifluormethyl-, Difluormethoxy-, Difluormethyl thio -, Methylmethylendioxy-, Alkoxymethylthio-, Alkylthiomethyloxy-, Alkylthiomethylthio-, Tetrahydropyran2'-yloxy-, Tetrahydrofuran-2'-yloxy- oder 4'-Alkoxy tetrahydropyran-4'-yloxygruppen substituiert sein, sondern diese Gruppen werden über eine der abschliessenden Stufen in die 2-Naphthalinessigsäure eingeführt.
Eine andere Methode zur Herstellung der Ausgangsverbindungen verwendet unsubstituierte und substituierte 1-Tetralone und kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
EMI5.1
in welcher Alkyl und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Die 1-Tetralone - die Verbindungen von Formel C - werden mit zwei oder mehr Äquivalenten eines Dialkylcarbonates, wie Diäthylcarbonat, in Anwesenheit von einem oder mehr Äquivalenten eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid usw., in einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Isooctan, Benzol, Toluol, Xylol usw., erhitzt und ergeben die entsprechenden Alkoxycarbonylverbindungen der Formel D. Diese letzteren werden mit einem Alkalimetallhydrid in einem Kohlenwasserstoff behandelt; dann werden die erhaltenen Produkte mit einem a-Halogenessigsäureester, wie Athyl-a-bromacetat, Methyl-a-jodacetat usw., zur Bildung der entsprechenden 2-Alkoxy-carbonyl-2-(alkoxycarbonylmethyl)- 1 tetralone - den Verbindungen der Formel E - behandelt.
Letztere werden mit einer Säure, wie Salzsäure, Schwefel säure, p-Toluolsulfonsäure usw., zu den 2-(Carboxymethyl)-verbindungen der Formel F hydrolysiert. Letztere werden mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder mit einem Äquivalent Wasserstoff in Anwesenheit eines Adams-Katalysators usw. zur Bildung der Hydroxyverbindungen von Formel G reduziert, die anschliessend durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, Palladium usw., zu den entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthylessigsäuren Formel H hydriert werden.
Die Verbindungen der Formel H werden in üblicher Weise, z. B. wie oben beschrieben, zu den Verbindungen der Formel I verestert, die dann durch Erhitzen mit Palladium-Tierkohle-Katalysator bei Temperaturen von 1800 C und mehr zu den entsprechenden 2-Naphthylessigsäureestern der Formel J dehydriert werden. Die letztgenannten Verbindungen werden durch Hydrolyse, z. B. durch Behandlung mit einer wässrigen, methanolisuchen, obigen Natriumhydroxydlösung, zu den entsprechenden 2-Naphthylessigsäuren der Formel K hydrolysiert.
Disubstituierte Tetralone der Formel L werden im obigen Verfahren zur Herstellung der entsprechenden disubstituierten 2-Naphthylessigsäuren der Formel M verwendet:
EMI6.1
in welchen R und R' die obige Bedeutung haben, R' jedoch nur in der 4-, 7- oder 8-Stellung steht.
Durch Behandlung der Verbindung von Formel D mit einem Alkalimetallhydrid und dann mit einem a-Halogencarbonsäureester, wie Methyl-a-brompropionat usw., werden die entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl 2-(a-alkoxyzarbonylalkyl)-1-tetralone erhalten. Diese Verbindungen können in der zur Behandlung der Verbindungen von Formel E angewendeten Weise hydrolysiert, reduziert, hydriert, verestert, dehydriert und hydrolysiert werden, wodurch man die entsprechenden 2-Naphthyl-a-alkylessigsäuren erhält.
Die l-Tetralone der Formeln C und L werden in üblicher Weise, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dimethoxy-1-tetralon, hergestellt.
Die l-Tetralone der Formeln C und L können auch in üblicher Weise direkt aus Naphthalinen hergestellt werden. So können z. B. die substituierten 1-Tetralone aus substituierten Naphthalinen hergestellt werden. Die substituierten Naphthaline werden mit 2 molaren Äqui- valenten Wasserstoff in Anwesenheit eines Platin-, Palladium-, Nickelkatalysators usw. zum entsprechenden substituierten Tetralin reduziert (die Hydrierung des unsubstituierten Ringes wird begünstigt; sind beide Ringe substituiert, so werden zwei Produkte mit unterschiedlicher Ringsättigung erhalten). Das substituierte Tetralin wird dann z. B. mit Chromtrioxyd in Eisessig oder 8N-Schwefelsäure zum entsprechenden substituierten 1-Tetralon oxydiert.
Die in der 6- und 8-Stellung substituierten l-Tetra- lone der Formeln C und L können hergestellt werden aus den entsprechenden 4-Tetralonen (die Zwischenprodukte in der obigen Herstellung von in 6- und 8-Stellung substituierten Naphthalinen sind), indem man letztere mit Natriumborhydrid reduziert und mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium hydriert, wodurch die entsprechenden Tetraline erhalten werden. Diese werden dann mit Chromtrioxyd in Essigsäure zu den entsprechenden, in der 6- und 8-Stellung substituierten 1- und 4-Tetralonen oxydiert. Die Tetralone werden in üblicher Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Destillation, getrennt.
1-Substituierte und 1,6-disubstituierte 2-Naphthylessigsäuren können auch hergestellt werden aus l-Oxo 3,4-dihydro-2-[2H]-naphthylessigsäuren oder 1-Hydr oxy-1 2,3 ,4-tetrahydro-2-naphthylessigsäuren, den Verbindungen der Formeln F bzw. G.
So werden z. B. die l-Chlor-2-naphthylessigsäuren hergestellt, indem man zuerst die Verbindungen der Formel F verestert und dann die erhaltenen l-Oxo-ester in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid, zu den entsprechenden l-Chlor-3,4-dihydroverbindungen chloriert. Dann werden die erhaltenen 1-Chlorprodukte in üblicher Weise dehydriert, vorzugsweise indem man sie in einem Kohlenwasserstoff mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon (DDQ) zum Rückfluss erhitzt, wodurch die entsprechenden l-Chlor2-naphthylessigsäuren erhalten werden.
Die 1-Fluor-2-naphthylessigsäureester werden hergestellt, indem man die Carboxygruppe der entsprechenden 1-Hydroxy.1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylessig- säuren der Formel G verestert und den erhaltenen Ester dann mit zwei oder mehr Äquivalenten l-Di- äthylamino-1,2,2-trifluor-2-chloräthan in einem halogenierten Kohlenwasserstoff zum entsprechenden 1-Fluorderivat umsetzt. Letzteres liefert nach oben beschriebener Behandlung mit DDQ den entsprechenden 1 -Fluor-2-naphthylessigsäureester.
Durch Behandlung der 1-Oxo-3,Ü-dihydro-2-[2H]- naphthylessigsäureester mit einem Alkylmagnesiumbromid, wie Methylmagnesiumbromid, in einem nicht wässrigen Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran usw., Hydrolyse der erhaltenen Produkte unter sauren Bedingungen und anschliessendes Dehydrieren der erhaltenen 1 -Alkyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylessigsäureesterderivate in üblicher Weise, z. B. wie oben beschrieben, werden die entsprechenden 1 -Alkyl-2-naphthylessigsäuren erhalten.
1-Alkoxy-2-naphthylessigsäureester werden hergestellt, indem man 1-Oxo-3,4-dihydro-2-[2H]-naphthyl- essigsäureester mit einem Alkylorthoformiat, wie Methylorthoformiat, in Anwesenheit eines Säurekatalysators, z. B. der oben beschriebenen Art, in einem Kohlenwasserstoff behandelt und dann die erhaltenen l-Alkoxy-3,4-dihydro-2-naphthylessigsäurederivate in üblicher Weise, z. B. wie oben beschrieben, dehydriert.
1 -Alkylthio-2-naphthylessigsäureester können hergestellt werden, indem man einen 1-Alkoxy-2-naphthylessigsäureester zur Bildung des entsprechenden 1-Hydroxyderivates hydrolysiert und letzteres dann mit einem Alkylmercaptan, wie Methylmercaptan, Äthylmercaptan usw., in saurer Umgebung bei etwa 1800 C unter überatmosphärischem Druck 2 Stunden oder mehr behandelt.
Die l-substituierten 2-Naphthylessigsäureester werden in üblicher Weise, z. B. wie oben beschrieben, zu den freien Säuren hydrolysiert.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung 4-substituierter 2-Naphthylessigsäuren erfolgt durch Behandlung von Benzol mit einem Äquivalent eines 3-Halogencarbonyldialkylglutarates, wie Dimethyl-3-chlorcarbonylglutarat, und zwei oder mehr Äquivalenten Aluminiumchlorid in einem Kohlenwasserstoff zur Bildung des entsprechenden Dialkylbenzoylglutarates, das dann wie die obigen Oxoverbindungen zum entsprechenden Dialkyl-3-benzylglutarat reduziert und hydriert wird.
Letzteres wird in üblicher Weise hydrolysiert, und die erhaltene 3-Benzylglutarsäure wird mit konzentrierter Schwefelsäure zur Bildung des entsprechenden 1,2-Di hydro-4-oxo-2-[3H]-naphthylessigsäure behandelt.
Letztere wird nach den oben für 1 - Oxo - dihydro - 2 - [2H] - naphthylessigsäurederivate beschriebenen Verfahren reduziert, halogeniert, alkyliert, verestert und dehydriert und ergibt 4-Chlor-, 4-Fluor-, 4-Hydroxy-, 4-Alkyl-, 4-Alkoxy- und 4-Alkylthio-2naphthylessigsäurederivate. Die 4-substituierten-6-substituierten 2-Naphthylessigsäurederivate werden erhalten, indem man im obigen Verfahren ein monosubstituiertes Benzol, wie Methyloxybenzol, verwendet.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der 8-substituierten 2-Naphthylessigsäurederivate erfolgt durch Behandlung eines Esters der Phenylessigsäure mit 2 oder mehr Äquivalenten Bernsteinsäureanhydrid und Aluminiumchlorid in Nitrobenzol oder Schwefelkohlenstoff zur Bildung des entsprechenden Alkyl-p-(3-carboxy-1-oxopropyl)-phenylacetats, das durch Behandlung mit einem Alkaliborhydrid reduziert und mit Palladium Tierkohle-Katalysator hydriert wird, wodurch man den Ester der p-(3-Carboxypropyl)-phenylessigsäure erhält.
Das entsprechende Säurehalogenid wird hergestellt durch Behandlung des letzteren mit einem üblichen Halogenierungsmittel, wie Phosphotri- oder -pentabromid oder -chlorid oder Thionylchlorid. Der erhaltene Ester der p-(3 -Halogencarbonylpropyl)-phenylessigsäure wird mit 3 oder mehr Äquivalenten Aluminiumchlorid in einem Kohlenwasserstoff behandelt und ergibt den Ester der 8-Oxo-5,6-dihydro-2-[7H]-naphthylessigsäure.
Diese Verbindung kann nach den oben beschriebenen Verfahren reduziert, halogeniert, alkyliert, verestert und dehydriert werden und ergibt die 8-Chlor-, 8-Fluor-, 8-Hydroxy-, 8-Alkyl-, 8-Alkoxy- und 8-Alkylthio-2naphthylessigsäurederivate.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Ausgangsprodukte besteht in der Umsetzung von 2-Tetralonen mit einem oder mehr Äquivalenten eines l-Alk oxycarbonylalkylidentriphenylphosphorans, wie 1 -Meth- oxycarbonyläthylidentriphenylphosphoran, zur Bildung des entsprechenden 2,2-(1-Alkoxycarbonylalkyliden)-tetralins. Letzteres ergibt beim Erhitzen mit Palladium Tierkohle-Katalysator das entsprechende 2-Naphthylessigsäureesterderivat.
Zu diesem Zweck wird das 1 -Alkoxycarbonylalky- lidentriphenylphosphoran zweckmässig durch Umsetzung von Triphenylphosphin mit einem 2-Halogencarbonsäureester in einem organischen Reaktionsmedium und anschliessende Umsetzung mit einer Base hergestellt.
So wird z. B. durch Umsetzung von 6-Methoxy-2tetralon mit dem von Äthyl-2-halogenpropionat hergeleiteten Triphenylphosphoran 2,2-(1'-Carbäthoxyäth- 1',1'-yliden)-6-methoxytetralin hergestellt. Die Dehydrierung liefert das Sithyl-6-methoxynaphthyl-a-methyl- acetat, das nach Hydrolyse die 6-Methoxynaphthyl-amethylessigsäure liefert.
Im obigen Verfahren können unsubstituierte und substituierte 2-Tetralone der folgenden Formeln verwendet werden:
EMI7.1
in welchen R und R' die obige Bedeutung haben.
Die substituierten 2-Tetralone der Formeln N und 0 werden hergestellt, indem man die entsprechenden
1-Tetralone mit Butylnitrit in Äther behandelt und die erhaltenen 2-Oximino-1-tetralone mit einem Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, in einer organischen Säure, wie Essigsäure, zu den substituierten 2-Acetylimino-2-tetralonen verestert. Die Acetyliminosubstituenten werden mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium usw. zu Acetylaminosubstituenten reduziert.
Dann werden die Ketogruppen mit Natriumborhydrid zu Hydroxygruppen reduziert. Die substituierten 2-Ace tylamino-l -hydroxytetraline werden dann mit Eisessig in Anwesenheit einer konzentrierte Säure zu den entsprechenden substituierten 2-Tetralonen der Formeln N und 0 umgesetzt.
Die 3,4-Dihydro-2-naphthylessigsäurederivate werden aus den entsprechenden 2-Naphthylessigsäuren oder den Estern derselben hergestellt, indem man diese in einem Alkanol mit 2 oder mehr Aquivalenten eines Alkalimetalls, wie Lithium, Kalium, Natrium usw., zum Rückfluss erhitzt. Das 2-Naphthylessigsäurederivat-Ausgangsmaterial ist vorzugsweise nicht mit Hydroxy- oder veresterten Hydroxylgruppen substituiert, sondern diese Gruppen werden später in beschriebener Weise eingeführt.
Vorzugsweise werden die Hydroxy-, Hydroxymethyl-, veresterte Hydroxylgruppen, Alkoxymethoxy-, Alkylthiomethoxy-, Tetrahydrofuran-2'-yloxy-, Tetrahydropyran-2'-yloxy-, 4'-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy-, Alkoxymethylthio- und Alkylthiomethylthiosubstituenten nach der Einführung des Substituenten in der a-Stellung der 2-Naphthylessigsäurederivate eingeführt.
Die eine Trifluormethylgruppe enthaltenden Verbindungen werden vorzugsweise aus den entsprechenden methylsubstituierten 2-Naphthylessigsäureestern durch Behandlung derselben mit Chlor und Phosphortrichlorid in Anwesenheit von Licht hergestellt, wodurch die entsprechenden Trichlormethylderivate erhalten werden, die nach Erhitzen zum Rückfluss mit Antimontrifluorid in einem Kohlenwasserstoff die entsprechenden trifluormethylsubstituierten 2-Naphthylessigsäureester liefern. Vorzugsweise wird die Trifluormethylgruppe in die 2-Naphthylessigsäurederivate, die als Ausgangsmaterial verwendet werden, vor der Herstellung der entsprechenden 3,4-Dihydroderivate nach den obigen Verfahren eingeführt.
Die Difluormethoxygruppen enthaltenden Verbindungen werden vorzugsweise aus den entsprechenden alkoxysubstituierten 2-Naphthylessigsäureestern durch Erhitzen derselben zum Rückfluss mit 48 % iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zur Bildung der freien Hydroxyderivate hergestellt, die nach Behandlung mit Chlordifluormethan und einem Alkalimetallhydroxyd in wässrigem Dioxan oder Tetrahydrofuran die entsprechenden, difluormethoxysubstituierten 2-Naphthylessigsäuren liefern.
Durch Verwendung von Alkylthio-2-naphthylessigsäureestern im obigen Verfahren werden die entsprechenden Difluormethylthioderivate erhalten.
Die Hydroxygruppen werden in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydrid und dann mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Alkylbromid oder -jodid, oder durch Behandlung mit einem Diazoalkan oder einem Alkanol in Anwesenheit von Bortrifluorid in einem Ather usw., veräthert.
Die Alkoxymethyloxygruppen werden eingeführt durch Behandlung der hydroxysubstituierten 2-Naph thylessigsäurederivate mit einem Alkoxychlormethan in Dimethylformamid zur Bildung der entsprechenden, alkoxymethoxysubstituierten 2-Naphthylessigsäurederivate. Die alkylthiomethoxysubstituierten 2-Naphthylessigsäurederivate werden unter Verwendung eines Alkylthiochlormethans im obigen Verfahren hergestellt.
Die alkoxymethylthiosubstituierten 2-Naphthylessigsäurederivate werden hergestellt, indem man thiosubstituierte 2-Naphthylessigsäurederivate mit einem Alkoxychlormethan in Dimethylformamid zum Rückfluss erhitzt. Die alkylthiomethylthlosubstituierten Derivate werden unter Verwendung eines Alkylthiochlormethans anstelle von Alkoxymethan im obigen Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen, die Tetrahydrofuran-2'-yloxy-, Tetrahydropyran-2'-yloxy- oder 4'-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxygruppen enthalten, werden vorzugsweise aus den entsprechenden Hydroxy-2-naphthylessigsäureestern durch Behandlung mit Dihydrofuran, Dihydropyran oder 4'-Alkoxydihydropyran, wie 4'-Methoxydihydropyran, in Anwesenheit eines Säurekatalysators hergestellt.
Die 4-Alkoxy-2,6-dihydropyrane werden durch Behandlung von 4-Oxotetrahydropyran mit einem Alkanol in Anwesenheit eines Säurekatalysators und anschliessende Pyrolyse des erhaltenen 4,4-Dialkoxytetrahydropyrans in Anwesenheit von Säure zur Bildung des entsprechenden 4-Alkoxy-2, 6-dihydropyrans hergestellt.
Die veresterte Hydroxylgruppen enthaltenen Verbindungen werden aus den Hydroxyderivaten durch Veresterung, z. B. durch Erhitzen mit einem Säureanhydrid, hergestellt.
Herstellung der Ausgangs- und Zwischenprodukte a) Teil A
Eine Mischung aus 12,2 g o-Methoxytoluol, 20 g Bernsteinsäureanhydrid, 27 g Aluminiumchlorid und 250 cm3 Kohlendisulfid wurde 4 Stunden gerührt, dann in 500 g Eis gegossen und die Produkte durch Extraktion mit Benzol isoliert. Das Produkt, eine Mischung aus 2-Methoxy-4-(3'-carboxy-1'-oxopropyl)-toluol, und 2-Methoxy-5-(3'-carboxy-1'-oxopropyl)-toluol, wurde mit Natriumborhydrid reduziert, mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Palladium-Tierkohle-Katalysators hydriert, durch Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure nach dem in Abschnitt d) beschriebenen Verfahren cyclisiert und lieferte ein gemischtes Produkt aus 6-Methyl-7-methoxy- 1 -tetralon und 7-Methyl-6-methoxy-l-tetralon.
Die Produkte wurden durch Destillation getrennt und durch magnetische Kernresonanz identifiziert.
Teil B
10 g der obigen gemischten Produkte wurden durch Behandlung mit 6 g Natriumborhydrid in Äthanol bei 250 C für 6 Stunden hydriert. Die Mischung wurde mit wässriger 1N-Salzsäure angesäuert, und das als Produkt erhaltene 6-Methyl-7-methoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetra- hydro-2-naphthalin und 6-Methoxy-7-methyl 1 -hydr- oxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalin wurde durch Benzolextraktion isoliert. Die Produkte wurden nach Verfahren gemäss Teil B von Beispiel 3 hydriert und dehydriert und ergaben 2-Methyl-3 -methoxy-naphthaIin.
In ähnlicher Weise wurden 6-Chlor-8-äthoxy-4-tetralon und 6-9ithoxy-8-chlor-4-tetralon aus 1-Chlor-3 äthoxybenzol hergestellt. Nach Verfahren von Teil B wurden 6-Chlor-8-äthoxynaphthalin und 6-Äthoxy-8- chlornaphthalin aus den entsprechenden l-Tetralonen hergestellt. Die Produkte wurden durch Destillation getrennt und durch magnetische Kernresonanz identifiziert.
Teil C
Eine Mischung aus 21 g 6-Chlor-8-äthoxytetralin (hergestellt aus 6-Chlor-8-äthoxy-4-tetralon durch Reduzieren und Hydrieren desselben gemäss Teil B oben), 30 g Chromtrioxyd und 500 cm3 Eisessig wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 500 cm3 wässrigem, eiskaltem, 10 %igem Natriumbisulfit verdünnt, durch Zugabe von wäss rigem, 15 % igem Natriumhydroxyd neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten eine Mischung aus 6-Chlor-8 äthoxy-1 -tetralon und 6-Chlor-8-äthoxy-4-tetralon. Die Produkte wurden durch Destillation unter vermindertem Druck getrennt.
Nach dem obigen Verfahren wurde 7-Fluor-l-tetralon aus Fluorbenzol und ss-Fluornaphthalin aus 7-Fluor1-tetralon nach dem in Teil B beschriebenen Verfahren hergestellt.
b) Teil A
Eine Mischung aus 15,5 g 2-Vinylnaphthalin, 23 g Dijodmethan, 19,6 eines Zink-Kupfer-Paares (bestehend aus 19,5 g Zink und 0,1 g Kupfer) und 500 cm3 Diäthyläther wurde 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt; die abgekühlte Mischung wurde filtriert, mit verdünnter Salzsäure gewaschen, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferte 2-Cyclopropylnaphthalin.
Teil B
Zu einer Mischung aus 23,1 g Naphthylmagnesiumbromid und 250 cm3 Diäthyläther wurden 7 g Cyclobutanon langsam zugegeben. Danach wurde die Mischung 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit wässriger Salzsäure angesäuert und filtriert Nach Extraktion mit Methylenchlorid wurde 2-(1'-Hydroxycyclobutyl)-naphthalin erhalten. Das Produkt wurde mit 200 cm3 Äthanol mit einem molaren Äquivalent Wasserstoff in Anwesenheit von 50 g Raney-Nickel hydriert; nach der Hydrierung wurde die Reaktionsmischung filtriert und eingedampft und liefert 2-Cyclobutylnaphthalin.
Teil C
Zu einer Mischung aus 15,5 g 2-Vinylnaphthalin und 300 cm3 Chloroform wurde bei -i00 C eine 5 S- ige Chloroformlösung von Brom zugegeben, bis die Bromfarbe bestehen blieb. Dann wurde die Mischung zu 200 cm3 Ammoniak, die 15 g Natriumamid enthielten, zugegeben. Die Mischung wurde verdampfen gelas sen; der Rückstand wurde mit Diäthyläther extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten 2-Äthylnaphthalin.
c) Eine Mischung aus 14,6 g 2-Tetralon, 20 g p Fluorphenylmagnesiumbromid und 200 cm3 Di äthyl- äther wurde 4 Stunden gerührt und dann 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde durch Zugabe von 200 cm3 1N-Salzsäure angesäuert, filtriert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, filtriert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der 2-p-Fluorphenyl-3,4-dihydronaphthalin enthielt, wurde mit 25 g 5 % igem Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator gemischt; die erhaltene Mischung wurde 6 Stunden auf 2000 C erhitzt, abgekühlt, mit 250 cm3 Chloroform verdünnt, filtriert und eingedampft und ergab 2-p-Fluorphenylnaphthalin.
In ähnlicher Weise wurden 2-p-Chlorphenylnaphthalin und 2-p-Tolylnaphthalin durch Verwendung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid bzw. p-Tolylmagnesiumbromid anstelle von p-Fluorphenylmagnesiumbromid im obigen Verfahren hergestellt.
d) Zu einer Mischung aus 1,6 g ss-Methoxynaphthalin, 1,6 g Acetylchlorid und 20 cm3 Nitrobenzol wurden 4,0 g Aluminiumchlorid langsam zugegeben.
Die erhaltene Mischung wurde 48 Stunden bei 250 C gerührt, dann wurde mit Wasser chloridfrei gewaschen.
Die Mischung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin wurde in 2 cm3 Morpholin, die 0,5 g Schwefel enthielten, 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt; die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und eingedampft. Das erhaltene Thioamidderivat wurde mit Diäthyläther extrahiert; die Extrakte wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 cm3 konzentrierter Salzsäure 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, auf 250 C abgekühlt und mit wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht.
Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert und die Extrakte verworfen. Die wässrige Schicht wurde angesäuert und die ausgefallene 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure abfiltriert.
e) Eine Mischung aus 18 g 6-Methoxy-l-tetralon, 60 g Diäthylcarbonat, 2,5 g Natriumhydrid und 200 cm3 Toluol wurde 5 Stunden auf 600 C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, durch Zugabe von 200 cm3 1N-Salzsäure angesäuert und dann 3mal mit je 75 cm8 Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die 6-Methoxy-2-äthoxycarbonyl-1-tetralon enthaltende Mischung wurde mit 2,5 g Natriumhydrid bei Zimmertemperatur unter Rühren behandelt. Dann wurden 20 g Äthyl-a-bromacetat zugeführt und die Mischung 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde zu 500 cm3 Wasser zugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 6-Methoxy-2-äthoxycarbonyl-2-(äthoxycarbonyl methyl) -1 -tetralon enthaltende Rückstand wurde in 200 cm3 6N-Salzsäure 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann wurde die Rückflussmischung eingedampft. Der 6-Methoxy-2 (carboxymethyl)-l-tetralon enthaltende Rückstand wurde durch Behandlung mit 200 cm3 Methanol, die 8 g Natriumborhydrid enthielten, reduziert. Nach einer Stunde wurde die Mischung durch Zugabe von 100 cm3 3N-Salzsäure angesäuert und die erhaltene Mischung einige Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der 6-Methoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl- essigsäure enthaltende Rückstand wurde mit 1 Äquivalent Wasserstoff in Essigsäure, die 300 mg 5 % iges Palladium-auf Bariumsulfat enthielt, hydriert. Die Hydrierungsmischung wurde filtriert und eingedampft. Der 6-Meth oxy- 1,2,3 ,4-tetrahydro-2-naphthylessigsäure enthaltende Rückstand wurde in 200 cm3 Diäthyläther gelöst und die Mischung dann zu 100 cm3 Diäthylätherlösung, die 4 g Diazomethan enthielten, zugegeben. Dann wurde die Mischung zur Trockne eingedampft. Der veresterte Rückstand wurde durch Zugabe zu 1 g 10 % igem Palladium-auf-Tierkohle und Erhitzen der erhaltenen Mischung 6 Stunden auf 2000 C dehydriert.
Die abgekühlte Mischung wurde mit 200 cm3 Chloroform verdünnt, filtriert und eingedampft und lieferte Methyl-6methoxy-2-naphthylacetat.
f) Zu einer Mischung aus 11 g Chlorbenzol, 26 g Aluminiumchlorid und 250 cm3 Kohlendisulfid wurden 22 g Dimethyl-3-chlorcarbonylglutarat zugegeben. Nach 2stündigem Stehen wurde die erhaltene Mischung in 500 cm8 Eiswasser gegossen. Die wässrige Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben Dimethyl-3-(p-chlorbenzyl)-glutarat. Diese Verbindung wurde mit Natriumborhydrid reduziert und hydriert und lieferte Dimethyl-3-(p-chlorbenzyl)-glutarat. Das Glutaratderivat und 200 cm3 konzentrierte Salzsäure wurden 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann mit 500 cm3 Wasser verdünnt und das Produkt mit Äther extrahiert.
Der 3-(p-Chlorbenzyl)-glutarsäure enthaltende Rückstand wurde in 100 cm3 konzentrierter Schwefelsäure aufgenommen und 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen; dann wurde die Reaktionsmischung mit 1 kg Eis verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben 7-Chlor-3-(carboxymethyl)-1-tetralon. Letzteres wurde durch Zugabe zu einer Mischung aus 10 g Bortrifluoridätherat und 150 cm3 Methanol verestert. Die erhaltene Mischung wurde nach 4stündigem Stehen eingedampft und ergab 7-Chlor-3 (methoxycarbonylmethyl)- 1 -tetralon.
g) Zu einer Mischung aus 18 g Methylphenylacetat, 26 g Aluminiumchlorid und 150 cm3 Kohlendisulfid wurden 20 g Bernsteinsäureanhydrid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 350 C stehen gelassen und dann zu 1 1 Eiswasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben Methyl-p-(3'-carboxy-1'-oxopropyl)-phenylace- tat. Dieses Derivat wurde gemäss Teil A von Beispiel 2 mit Natriumborhydrid reduziert und mit Palladium Tierkohle-Katalysator dehydroxyliert und ergab Methylp-(3'-carboxypropyl)-phenylacetat. Letzteres wurde in 50 cm3 Thionylchlorid 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann eingedampft.
Der Methyl-p-(3'-chlorcarbonylpropyl)-phenylacetat enthaltende Rückstand wurde in 175 cm3 Benzol, die 40 g Aluminiumchlorid enthielten, aufgenommen. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei 200 C gerührt, dann zu 1 1 Eiswasser gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben 7-(Methoxycarbonylmethyl)-1 -tetralon.
h) Eine Mischung aus 24,4 g Äthyl-6-methoxy2-naphthylacetat, 2,4 g Natriumhydrid und 100 cm8 Diäthylcarbonat wurde 4 Stunden bei 200 C gerührt.
Das als Produkt erhaltene Diäthyl-6-methoxy-2-naph thylmalonat kann durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert werden.
Beispiel 1
Eine Mischung aus 31,6 g Diäthyl-6-methoxy-2- naphthylmalonat, 2,4 g Natriumhydrid und 350 cm3 Methanol wurde 1 Stunde gerührt, dann wurden 24 g Methyljodid zugegeben und die erhaltene Mischung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit wässriger Oxalsäure neutralisiert. Das erhaltene Diäthyl-6-methoxy-2-naphthyl-a-methylmalonat wurde durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert und durch Erhitzen zum Rückfluss in 250 cm3 Methanol, die 5 g Kaliumhydroxyd und 5 cm3 Wasser enthielten, hydrolysiert. Die abgekühlte Mischung wurde mit Oxalsäure angesäuert und die erhaltene 6-Methoxy 2-naphthyl-a-methylmalonsäure mit Methylenchlorid extrahiert.
Das getrocknete Produkt wurde durch 6stündiges Erhitzen auf 1800 C decarboxyliert, wodurch 6 Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden Ausgangsprodukten hergestellt: 2 -Naphthyl-a-methylessigsäure, 1-Methy]-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 1 -Fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 1 -Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 1 ,6-Dimethylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 4-Äthyl-2-naphthyl-a-äthylessigsäure, 4-Chlor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 4-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigs äure, 4-Methyl-6-fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 4-Fluor-6-methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Äthoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Äthyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Methoxymethyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Tn.fluormethyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Isopropyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure,
6-Vinyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Cyclopropyl-2-naphthyl-a-methylessigs äure, 6-Fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Chlor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Chlor-2-naphthyl-a-äthylessigsäure, 6-Acetyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure 6-Methox nethylen-2-naphthyl-a-methylessigsäure7 6-Methylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Äthylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Fluor-7-methyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Methyl-7-methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Methylthio-7-fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure 7-Chlor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 7-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 7-Methyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 8-Methyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 8-Äthoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure,
8-Fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 8-Isopropylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6,8-Dimethyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure und 6, 8-Dichlor-8-methyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure.
Beispiel 2
Zu einer Mischung aus 24 g 6-Acetyl-2-naphthyla-methylessigsäure und 200 cm3 Diäthyläther wurden 4,2 g Diazomethan in 100 cm8 Diäthyläther zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde eingedampft und ergab Methyl-6-acetyl-2-naphthyl-a-methylacetat.
Beispiel 3 6- Carboxy -2- naphthyl-a-methylessigsäure wurde mit Diazomethan gemäss Beispiel 2 zu Methyl-6-methoxycarbonyl-2-naphthyl-a-methylacetat.
Durch Verwendung von Diazoäthan oder 2-Diazo e propan anstelle von Diazomethan im obigen Verfahren wurde der entsprechende Ester der 6-Äthoxycarbonyl 2-naphthyl-e-methylessigsäure oder der 6-Isopropoxy carbonyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure erhalten.
Beispiel 4
Eine Mischung aus 5 g 6-Carboxy-2-naphthyl-amethylessigsäure, 2 cm3 konzentrierter Salzsäure und 250 cm Methanol wurde 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde eingedampft d und ergab eine Mischung aus 6-Methoxycarbonyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, Methyl-6-carboxy-2-naphthyl-a-methylacetat und y p y y Methyl-6-methoxycarbonyl-2-naphthyl-a-methylacetat.
Die Mischung wurde durch Destillation und Chromatographie auf Tonerde, wobei mit Ather eluiert wurde, getrennt. Die getrennten Produkte wurden durch magnetische Kernresonanzspektroskopie identifiziert.
Beispiel 5
Eine Suspension aus 2,4 g Natriumhydrid und 50 cm3 Benzol wurde zu einer Mischung aus 23 g 6 Fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure und 450 cm3 Benzol zugegeben und die erhaltene Mischung 4 Stunden gerührt. Dann wurde auf 0 C abgekühlt und .19 Oxalylchlorid zugefügt; nach der Zugabe wurde die Mischung 4 Stunden stehengelassen, dann mit Ammoniak gesättigt und 8 Stunden stehengelassen. Diese Mischung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 6-Fluor-2-naphthyl-a-methylacetamid.
Nach dem obigen Verfahren wurden durch Verwendung von Methylamin, Dimethylamin, Methylamin, Di äthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin und l-Äthylpiperazin anstelle von Ammoniak hergestellt: N-Methyl-6-fluor-2-naphthyl-a-methylacetamid, N,N-Dimethyl-6-fluor-2-naphthyl-a-methylacetamid, N-Äthyl-6-fluor-2-naphthyl-a-methylacetamid, N,N-Diäthyl-6-fluor-2-naphthyl-a-methylacetamid, 6-Fluor-2-naphthyl-a-methyl-N-acetylpyrrolidin, 6-Fluor-2-naphthyl-a-methyl-N-acetylpiperidin, 6 -Fluor-2-naphthyl-a-methyl-N-acetylmorpholin, 6-Fluor-2-naphthyl- a-methyl-N-acetylpip erazin und 6-Fluor-2-naphthyl-a-methyl-N-acetyl-4'-methyl piperazin.
Beispiel 6
Zu einer Lösung aus 26 g 6-Methoxy-2-naphthyl e-methylessigsäure und 50 cm3 Diäthyläther wurde langsam eine Lösung aus 5,6 g Diazoäthan und 50 cm3 Diäthyläther zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft; so wurde ithyl-6-methoxy- methyloxy-2-naphthyl-a-methylacetat erhalten. Durch Ersetzen von Diazoäthan durch Diazopropan im obigen Verfahren wurde das Propyl-6-methoxy-methoxy-2naphthyl-a-methylacetat erhalten.
Nach dem obigen Verfahren wurden die anderen 2-Naphthylessigsäurederivate der vorangehenden Beispiele verestert.
Beispiel 7
Zu einer Mischung aus 4 g Natriumhydroxyd und 500 cm8 Methanol wurden 24,6 g 6-Methylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure zugegeben und die Mischung 18 Stunden bei 500 C gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde eingedampft und ergab Natrium-6-methylthio 2-naphthyl-a-methylacetat.
Durch Verwendung von Kaliumhydroxyd, Triäthylamin, Lysin, Coffein oder Procain anstelle von Natriumhydroxyd im obigen Verfahren wurde das Kalium-, Triäthylamin-, Lysin-, Coffein- oder Procainsalz der 6-Methylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure erhalten.
Nach dem obigen Verfahren wurden die Salze der anderen, nach den obigen Beispielen hergestellten 2 Naphthylessigsäuren hergestellt.
Beispiel 8
Eine Mischung aus 2,3 g 6-Methoxy-2-naphthyla-methylessigsäure, 2,9 g Chinchonidin und 50 cm3 Methanol wurde 2 Stunden gerührt und bis zur beendeten Kristallisation anschliessend stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen, aus Methanol umkristallisiert, filtriert, gewaschen und getrocknet. Die reinen Kristalle wurden zu 60 cm3 0,2N-Salzsäure zugegeben und die erhaltene Mischung 2 Stunden gerührt und dann mit Diäthyläther extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man eines der optischen Isomeren, nämlich 6-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, erhielt. Die Filtrate aus den obigen Filtrationen wurden mit wässriger verdünnter Salzsäure angesäuert; das Produkt wurde durch Extraktionen mit Diäthyläther isoliert und ergab das andere optische Isomere, nämlich l-6-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure.
In ähnlicher Weise wurden die optischen Isomeren der anderen, erfindungsgemäss hergestellten, a-mono- substituierten 2-Naphthylessigsäurederivate getrennt, d. h. die d- und l-Isomere von 6-Methyl-2-naphthyl-a-methylessigs äure, 6-Trifluormethyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Chlor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Methylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Difluormethoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Difluormethylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Isopropyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure und 6-Sithyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung einer a-(2-Naphthyl)bzw. a-(3,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methylessigsäure der Formel:
EMI11.1
in welcher R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, Vinyl, Äthynyl, Fluor, Chlor, eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe, Formyl, Alkoxycarbonyl, Acetyl, Cyano oder Aryl und R' (in der Stellung 1, 4, 7 oder 8) Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe bedeutet, wobei R und R' nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen und R, wenn R' von Wasserstoff verschieden ist, Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor, eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe bedeutet und,
wenn einer der Substituenten R und R' eine Äther- oder Thioäthergruppe bedeutet, der andere die gleiche Gruppe oder Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor oder eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt, und, wenn einer der Substituenten R und R' für Trifluormethyl steht, der andere Wasserstoff bedeutet, und Z eine C/C-Einfachbindung oder Doppelbindung bedeutet, wobei Z eine Doppelbindung ist, wenn R' in der 4-Stellung Wasserstoff bedeutet, und wobei R, wenn Z eine Doppelbindung ist, Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor, eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden a-(2-Naphthyl)- bzw. a-(3 ,4-Dihydro-2-naph thyl)-a-alkoxycarbonylessigsäurealkylester der Formel:
:
EMI11.2
nacheinander 1. mit einem molaren Äquivalent eines Alkalimetallhydrids und eines Methylhalogenids unter Bildung des entsprechenden a-(2-Naphthyl)- bzw.
a-(3,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methyl-o-alkoxycar- bonylessigsäure-alkylesters der Formel:
EMI11.3
behandelt, 2. den gebildeten Ester mit einer wässrigen basischen Hydrolysemischung unter Bildung der entsprechenden a-(2-Naphthyl)- bzw.
a-(3,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methyl-a-carboxy- essigsäure der Formel:
EMI11.4
behandelt und 3. zur Bildung der entsprechenden a-(2 Naphthyl)- bzw. a-3 ,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methyl- essigsäure der Formel XXV1 auf eine Temperatur zwischen 25 und 1800 C erhitzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Vinyl, Äthynyl, Fluor, Chlor, Methoxy, Methoxymethoxy, Difluormethoxy, 4'-Methoxytetrahydrofuran-4'-yloxy, Methylthio, Methoxymethylthio oder Difluormethylthio, R' (in der Stellung 1, 4, 7 oder 8) Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy,
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.