DE2223391C3 - Dibenzofuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen - Google Patents

Dibenzofuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen

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DE2223391C3 DE2223391A DE2223391A DE2223391C3 DE 2223391 C3 DE2223391 C3 DE 2223391C3 DE 2223391 A DE2223391 A DE 2223391A DE 2223391 A DE2223391 A DE 2223391A DE 2223391 C3 DE2223391 C3 DE 2223391C3
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Description

(\— C — COOR
(D
CH3
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine 2-Diäthylaininoäthylgruppe
bedeutet,
und deren physiologisch unbedenkliche Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt dieser Verbindungen.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel 1 bei guter Verträglichkeit eine hervorragende antiphlogistische Wirkung besitzen und insbesondere die chronisch fortschreitenden Krankheitsprozesse an den Gelenken günstig beeinflussen. Ferner treten analgetische und antipyretische Wirkungen auf. Die Verbindüngen der Formel I können daher als Arzneimittel, insbesondere zur Erzielung von antiphlogistischen Wirkungen in Lebewesen, und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Es wurde die antiphlogistische Wirkung von drei der beanspruchten Verbindungen im Vergleich zu dem bekannten Handelspräparat Phenylbutazon an Ratten im »Adjuvant Arthritis Test« untersucht, in Anlehnung an die Methodik von B. B. Newbould, Brit J. Pharmacol, Band 21, 1963, Seiten 127-136.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Substanz
Dosis
mg/kg Prozentuale Hemmung der Zunahme
des Pfotenvolumens, bezogen auf die
Zunahme des Volumens ( = 100%
gesetzt) einer placebo-behandelten
Kontrollgruppe von Ratten an der
injizierten
rechten Pfote
nicht injizierten
linken Pfote
Phenylbutazon (Vergleichspräparat)
2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure (Beispiel 1)
2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure-(2-diäthylaminoäthylester)
(Beispiel 20b)
2-{2-Dibenzofuryl)-propionsäurenatriumsalz
(Beispiel 18a)
Es zeigt sich also, daß die vorliegenden Verbindungen bereits in mehr als dreifach geringerer Dosis etwa gleich wirksam wie das Handelspräparat sind.
In der Literatur, vgl. z.B. DE-AS 17 68 370, FR-PS 20 53 028 und US-PS 36 49 651, sind andere Dibenzofuran-Abkömmlinge beschrieben, die ebenfalls antiphlogistische bzw. antiinflammatorische Wirkungen zeigen. Diese Verbindungen sind jedoch keine Handelspräparate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
(a) Dibenzofuran der Formel II
55
69 66
74 65
70 63
63 68
worin
X> Ci, Br, J, OH oder eine reaktionsfähig funktio-
nalisierte OH-Gruppe bedeutet und
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat
umsetzt,
oder daß man
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Q-M
(IV)
(II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel lila oder IHb
-CH(CHj)-COOR
(HIa)
Q Z, -CH(CH3)COOR, Z-CH(COOR)- oder
Z-CH(CH3)-,
M MgHaI oder ein Äquivalent eines Metallatoms
oder metallorganischen Restes,
Z den 2-Dibenzofurylrest und
Hal CI, Br oder J bedeuten und
R die obige Bedeutung hat
b5 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
H2C = CH-COOR
(HIb)
X1 —L
(V)
worin
L -CH(CH3)-COOR (falls Q = Z), Z (falls Q= -CH(CH3J-COOR), -CH3 (falls Q = Z-CH(COOR)-) oder -COOR (falls Q = Z-CH(CH3)-)
bedeutet und
X1 die unter (a) angegebene Bedeutung hat,
oder mit einem Des-HX'-Derivat einer solchen Verbindung umsetzt, oder daß man (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
Z-X2
15
(VI)
worin
X2 -CH(CH3J-CH = CHR',
-CH(CH3)-CHOH-CHOH-Ri, 20
-CH(CH3J-CHOH-CO-Ri, -CH(CH3J-CHOH-COORi, -CH(CH3)-CHOH-CHNH2-R', -CH(CH3J-CsC-R',
-CH(CH3J-CO-R", 25
-CH(CH3J-CH2-R2 oder - C(CH3) = R3,
R1 H, Alkyl mit 1—8 C-Atomen, Aryl mit R2 eine Hydroxy-, Borwasserstoff-, Boralkyl- oder Aluminiumalkylgruppe, ein Alkalimetall- 30 oder eine Erdalkalimetallhalogenid-Gruppe und
OH
CH3
CHO
= CH2
oder die Gruppe O
CH2
bedeuten und
Z die unter (b) angegebene Bedeutung hat
mit einem Oxydationsmittel behandelt, oder daß man (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
50
55
Z-X3
(VlD
worin
60
X3 -QCOOR)=CH2 oder
-C(CH3)(COOR)-R4 und R4 einen hydrogenolytisch entfernbaren Rest
bedeuten und
R und Z die oben bzw. unter (b) angegebene Bedeutung haben.
mit einem Reduktionsmittel behandelt, oder daß man
(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
Z-C(CH3XCOOH)-COOr (VIII)
worin
R und Z die obige bzw. unter (b) angegebenen Bedeutungen haben,
decarboxyliert, oder daß man
(f) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
Z-C(CH3XAc)-COOR
(IX)
Ac eine Acylgruppe bedeutet und
R und Z die obige bzw. unter (b) angegebenen Bedeutungen haben
mit einer starken Base behandelt, oder daß man (g) eine Verbindung der allgemeinen Formel X
Z—R5
(X)
worin
R5 -CH(CH3J-X' oder -CH = CH2 be
deutet und
X1 und Z die unter (a) bzw. (b) angegebenen Bedeutungen haben
mit CO und/oder einem Metallcarbonyl umsetzt, oder daß man (h) ein Halogenketon der allgemeinen Formel XI
Z—CO —CH(CH3)-Hai
(XI)
worin
Hai
und Z die unter (a) bzw. (b) angegebenen Bedeutungen haben
mit einer starken Base behandelt oder daß man (i) ein Diphenylderivat der allgemeinen Formel XIl
CH(CH3)—COOR (ΧΠ)
worin die eine der beiden Gruppen
E den Rest E1, die andere den Rest O—E2, E1 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-
gruppe, ein Halogenatom oder eine Amino-
gruppe und E2 ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls bedeuten
und R die oben angegebene Bedeutung hat
mit einem E1—E^abspaltenden Mittel behandelt oder daß man
(j) ein Diphenylätherderivat der allgemeinen Formel XIII
>C H(CH3>—COO R (ΧΠΙ)
IO
worin die eine der beiden Gruppen
G eine Hydroxy- oder eine Diazoniumsalzgruppe, die andere ein Wasserstoffatom bedeutet und
R die oben angegebene Bedeutung hat
thermisch cyclisiert
oder daß man
(k) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV
20
Z—CH(CH3)-R6
(XIV)
worin
R6 eine Amid-, Thioamid- oder Nitrilgruppe be-
deutet und Z die unter (b) angegebene Bedeutung hat
hydrolysiert
und daß man gegebenenfalls einen nach (a) bis (j) erhaltenen Ester verseift oder mit einem entsprechenden Alkohol umestert und/oder eine erhaltene Säure in entsprechender Weise verestert oder durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt
In den vorstehend genannten Verbindungen bedeutet M neben MgCl, MgBr oder MgJ vor allem ein Äquivalent eines Alkalimetall- (z.B. Li-, Na-, K-), Erdalkalimetall- (z. B. Mg-, Ca-), Cu-, Cd- oder Zn-Atoms oder eines metallorganischen Restes wie Mg-Z, Cd—Z oder Zn-Z. Der Begriff »metallorganischer Rest« umfaßt auch bor-organische Reste, z. B. 9-Borabicyclo-[3,3,l]-nonyl-(9)· Im Rest X1 werden unter reaktionsfähig funktionalisierten Hydroxygruppen insbesondere solche Reste verstanden, die unter den Reaktionsbedingungen analog Cl, Br oder J als HX1 abgespalten werden können, z. B. ASO2O— (worin A eine Alkylgruppe mit 1 —8, vorzugsweise 1—4, C-Atomen bedeutet; z. B. Methansulfonyloxy), ArSO2O- (worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit insgesamt 6 bis 10 C-Atomen bedeutet; z.B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2-Naphthalinsulfonyloxy), AcO (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy) oder eine verätherte OH-Gruppe mit insbesondere 1—7 C-Atomen (z.B. Meth- oxy, Benzyloxy).
Die einzelnen Verfahrensvarianten werden im folgenden erläutert:
(a) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung von Dibenzofuran mit Verbindungen der allgemeinen Formel HIa, in denen X1 vorzugsweise Cl oder Br bedeutet, unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Alkylierung. Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IHa eignen sich insbesondere 2-Halogenpropionsäuren wie 2-Chlor- oder 2-Brom-propionsäure und deren Ester. Femer eignen sich ihre »Des-HX1-Derivate« der allgemeinen Formel HIb. Die Umsetzung verläuft im allge meinen nach Methoden, die in der Literatur angegeben sind. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Lewis-Säuren wie AlCh, AlBr3, BF3 und dessen Ätherat, BCl3, BBr3, ZnCl2, ZnBr2, FeCl3, SbCl5 oder Mineralsäuren wie HF, H2SO4, H3PO4 oder deren Anhydride wie P2Os. Vorzugsweise verwendet man ein inertes Lösungsmittel wie Hexan, 1,2-Dichloräthan, 1,1,2-Trichloräthan, Trichloräthylen, CS2 oder Nitrobenzol. In der Regel arbeitet man zunächst unter Kühlung und bringt die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100°, zweckmäßig bei Raumtemperatur zum Abschluß, wobei Reaktionszeiten zwischen etwa 1 und 100 Stunden erforderlich sind.
Eine Variante dieser Methode besteht darin, daß man die Verbindung II mit einer Halogenpropionsäure in Gegenwart eines Schwermetalloxids wie Fe2O3 und eines Metallhalogenide wie KBr auf Temperaturen von etwa 100 bis 250° erhitzt.
(b) Weiterhin sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhältlich durch Umsetzung einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Halogenverbindung oder deren Analogen der allgemeinen Formel V unter Bedingungen, unter denen MX1 abgespalten wird und die den aus der Literatur bekannten Bedingungen für metallorganische Synthesen entsprechen.
Typische Ausgangsstoffe für diese Reaktion sind zum Beispiel folgende:
Z-M(IV1Q = Z):
2-Dibenzofuryl-lithium, 2-Dibenzofurylmagnesiumchlorid, -bromid oder -jodid, Bis-(2-dibenzofuryl)-cadmium;
M-CH(CH3J-COOR (IV, Q= -CH(CH3)COOR): die von 2-Halogenpropionsäuren bzw. deren Salzen und Estern abgeleiteten Grignard-Verbindungen und Organolithiumverbindungen, z. B. das Lithiumsalz der 2-Lithium-propionsäure; Z-CH(COOR)-M (IV, Q = Z-CH(COOR)-): die in α-Stellung z. B. durch Na oder einen MgHaI-Rest metallierten Derivate von 2-Dibenzofurylessigsäure bzw. deren Salzen und Estern;
Z-CH(CHj)-M (IV, Q = Z-CH(CH3)-):
1 -(2-Dibenzofuryl)-äthyllithium, -magnesiumchlorid oder -magnesiumbromid;
X'-CH(CH3)-COOR (V, L= -CH(CH3)-COOR): 2-Halogenpropionsäuren und deren Salze und Ester, vorzugsweise die Brom- und Jodverbindungen, z.B. 2-Chlorpropionsäure, 2-Brompropionsäureäthylester;
Xi-Z(V, L=Z):
2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Hydroxy-dibenzofuran;
X'-CH3 (V, L=-CH3):
Methylchlorid, -bromid oder -jodid, ferner auch Methanol und dessen reaktionsfähige Ester, z.B. Dimethylsulfat oder p-Toluolsulfonsäuremethylester;
Xi-COOR (V, L=COOR):
Kohlensäurederivate wie CO2 (als »Des-HX'-Derivat«), Diäthylcarbonat, Chlorameisensäureäthylester.
Diese Ausgangsstoffe sind größtenteils bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. So erhält man die Halogenverbindungen z.B. durch direkte Halogenierung der halogenfreien Grundkörper oder durch Umsetzung der entsprechenden Hydroxyverbindungen mit SOCI2, HBr oder PBr3, die Jodverbindungen z. B.
auch aus den Bromverbindungen mit KJ. Die metallorganischen Verbindungen sind z. B. durch Metallierung der entsprechenden Wasserstoff- oder Halogenverbindungen erhältlich, z. B. mit metallischem Na, Li oder Mg, NaH, NaNH2, Alkyl- oder Aryl-Li-Verbindungen, z. B. Butyllithium oder Phenyllithium.
Als Lösungsmittel für diese Umsetzungen eignen sich z. B. Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder deren Gemische untereinander, oder mit Kohlenwasserstoffen wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, ferner Amide wie Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO). Die Reaktionstemperaturen bewegen sich in der Regel zwischen etwa —20° und 180°, vorzugsweise zwischen 0 und 70°, die Reaktionszeiten zwischen 0,5 und 72 Stunden. Es ist möglich, den Reaktionsgemischen Lewis-Säuren zuzusetzen, z. B. AlCl3, FeCb, ZnCb. Ferner kann man die Reaktion in einem niedrigsiedenden Lösungsmittel (wie Diäthyläther) beginnen, dasselbe dann durch ein höhersiedendes (z. B. Benzol) ersetzen und die Umsetzung, z. B. durch Kochen, darin zum Abschluß bringen.
Einige Varianten dieser metallorganischen Umsetzungen seien im besonderen erwähnt:
So wird 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure der Formel I (R=H) durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Z-CH(CH3J-M
mit CO2 erhalten. Hierzu kann man einen trockenen CO2-Strom in die gekühlte Lösung der metallorganischen Verbindung einleiten, oder man kann diese Lösung auf festes CO2 gießen. Bevorzugt verwendet man die Grignard-Verbindungen der allgemeinen Formel
Z-CH(CH3)-MgHal,
die man mit einem großen Überschuß eines Gemisches von Magnesiumspänen und Magnesiumpulver herstellt, und leitet schon während der Grignardierung einen kräftigen COj-Strom durch das Reaktionsgemisch.
Es ist auch möglich, eine metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel IV, insbesondere der allgemeinen Formel Z—M, aber auch der allgemeinen Formeln
30
35
M-CH(CHj)-COOR, Z-CH(COOR)-M bzw. Z-CH(CHa)-M
45
50
zu verwenden, worin M einen bor-organischen Rest, insbesondere einen 9-Bora-bicycIo-(3,3,r)-nonyi-(9)-Rest bedeutet Diese Ausgangsstoffe sind z. B. erhältlich durch Umsetzung der entsprechenden Organolithiumverbindungen mit 9-Borabicyclo-(33,l)-nonan in einem Äther bei Temperaturen zwischen etwa —10 und +20° und nachfolgendes Ansäuern; sie werden in der Regel nicht isoliert Die eigentliche Umsetzung dieser Organoborverbindungen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt zweckmäßig unter Zusatz eines niederen tert-Alkanols und eines Überschusses eines niederen Alkalimetall-tert-alkoxids, vorzugsweise K-terL-butylat oder -pentylat, bei Temperaturen zwischen etwa —10 und +20°.
(c) Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner Verbindungen der allgemeinen Formel Z-X2 (VI) mit einem dehydrierenden bzw. oxydierenden Mittel behandelt werden.
Gemäß den in der Literatur beschriebenen Oxydationsmethoden können als Oxydationsmittel beispielsweise verwendet werden: Luft oder Sauerstoff, bevorzugt unter Zusatz von Katalysatoren wie Mn, Co, Fe, Ag, V2O5; Silberoxid, eventuell auch zusammen mit Kupferoxid; H2O2, bevorzugt in Gegenwart von Alkalien; organische Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure; Kaliumpermanganat in wässeriger oder acetonischer Lösung und/oder saurem, neutralem oder alkalischem Medium, gegebenenfalls unter Zusatz von MgSO4; Chromsäure oder CrO3, z. B. in Essigsäure oder Aceton oder in wässerig-acetonischer Lösung in Gegenwart von Schwefelsäure; HNO2 und deren Salze; HNO3 und deren Salze, z. B. 2- bis 68%ige Salpetersäure, gegebenenfalls unter Druck (bis zu 100 at); Stickoxide; HClO oder deren Salze, z. B. NaClO; MnO2, z. B. in verdünnter Schwefelsäure oder in Suspension in inerten organischen Lösungsmitteln, z. B. Petroläther; PbO2; Bleitetraacetat, ζ. B. in Essigsäure oder Benzol, evtl. unter Zusatz von etwas Pyridin; SeO2; N-Halogenamide, z.B. N-Bromsuccinimid, z. B. in Essigsäure/Natriumacetat oder in Pyridin; m-Nitrobenzolsulfonsäure; H5JO6 und deren Salze; Ozon; NaBiO3; ein Gemisch von Schwefel und einem wasserfreien primären oder sekundären Amin, wie Morpholin.
Als Lösungsmittel für diese Oxydationen eignen sich beispielsweise Wasser bzw. wässerige Alkalilaugen; Carbonsäuren wie Essigsäure; Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol; Äther wie Diäthyläther, THF, Dioxan, Ketone wie Aceton; Kohlenwasserstoffe wie Benzol; Amide wie DMF oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie DMSO. Ferner sind Gemische dieser Lösungsmittel, insbesondere Gemische von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel geeignet. Die Temperaturen bei der Oxydation liegen zwischen -30 und 300°, je nach der angewandten Methode.
Charakteristische Oxydationsmethoden sind beispielsweise die folgenden:
2-(2-Dibenzofuryl)-propanol und 2-(2-Dibenzofuryl)-propanal können leicht mit einer Vielzahl von Oxydationsmitteln in 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure umgewandelt werden. Unter diesen Oxydationsmitteln seien erwähnt: Chromsäure bzw. deren Salz, z. B. Natriumdichromat, vorzugsweise in wässerig-schwefelsaurem Medium und/oder unter Zusatz von Aceton, Essigsäure und/oder Benzol als Lösungsmittel; Silberoxid, das zweckmäßig in situ aus Silbernitrat und NaOH bereitet werden kann, vorzugsweise in wässerig-alkalischem Milieu; KMnO4, z. B. in Pyridin; NiO2, z. B. in THF in Gegenwart einer Base wie Na2CO3.
2-Oxo-3-(2-dibenzofuryl)-buttersäure der Formel
Z-CH(CH3)-CO-COOH
kann oxydativ z. B. mit wässerig-alkalischem H2O2, zu 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure decarbonyliert werden. Eine Decarboxylierung ist auch in schwefelsaurer oder salzsaurer Lösung in Gegenwart eines Oxydationsmittels möglich. In alkalischer Lösung arbeitet man zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und 25°. Ungesättigte Verbindungen der allgemeinen Formeln
Z-CH(CH3J-CH=CH-R'
(z.B. mit R1= CN: erhältlich durch Umsetzung von 2-Acetyl-dibenzofuran mit Acrylnitril in Gegenwart
von Triphenylphosphin in Cyclohexanol) bzw. Z-CH(CH3)-C = CRi
können z. B. oxydativ in 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure übergeführt werden.
Oxydation der olefinischen Doppelbindung mit Ozon z. B. in CH2Cl2 oder Äthylacetat führt zu Ozoniden, die mit stärkeren Oxydationsmitteln in 2-(2-DibenzofuryI)-propionsäure umgewandelt werden können.
Verbindungen der allgemeinen Formel
Z-CH(CH3J-CH2-R2
lassen sich oxydativ in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandeln. Hierzu braucht man die als Ausgangsmaterialien benötigten Bor- oder metallorganischen Verbindungen nicht rein zu isolieren, sondern man kann sie in dem Reaktionsgemisch, in dem sie entstanden sind, direkt oxydieren. In einer Ausführungsform dieser Verfahrensweise setzt man zunächst ein Äthylenderivat der Formel
Z-C(CHs)=CH2
mit Diboran um. Hierzu fügt man beispielsweise eine B2H6-Lösung oder ein komplexes Borhydrid, wie NaBH4, und eine Lewis-Säure wie BF3-Ätherat, zu einer Lösung des Olefins in z. B. THF oder Di- oder Triäthylenglykoldimethyläther bei Temperaturen zwischen etwa -80° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels hinzu und oxydiert, gegebenenfalls nach Zersetzung des überschüssigen komplexen Hydrids mit Wasser, das entstandene trisubstituierte Boran. Eine Oxydation mit einem Überschuß an ΟΌ3, vorzugsweise in wässeriger Essigsäure bei etwa 0—40°, führt nach Reaktionszeiten von etwa 1 —48 Stunden zu 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure. Anstelle des Diborans kann man auch Aluminiumalkyle einsetzen, die sich in analoger Weise addieren und oxydativ spalten lassen.
Eine Modifikation dieser Verfahrensvariante besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Z-CcCHj)=CH2
Z— C(CH3J2- OH
Z-C(CH3)
CH2
mit Schwefel und einem wasserfreien Amin bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei mindestens 100°, bis zur Bildung eines Thioamids behandelt Das Reaktionsgemisch sollte mindestens 2, vorzugsweise mindestens 3 Moläquivalente Schwefel in feinverteilter Form enthalten; es sollten mindestens 2 Moläquivalente Amin verwendet werden. Alle primären oder Sekundären aliphatischen oder alicyclischen Amine, wie primäre oder sekundäre Kohlenwasserstoff amine mit bis zu 12 C-Atomen, können in dieser Reaktion verwendet werden, z.B. Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Diäthylamin, n-Butylamin, n-Hexylamin, n-Octylamin; ferner cyclische Amine, die durch Alkylgruppen substituiert sein und in der Ringstruktur Sauerstoff enthalten können, wie Piperidin, Morpholin. Vorzugsweise wird Morpholin verwendet, da es die Durchführung der Reaktion bei Normaldruck ermöglicht In dem Reaktions gemisch ist kein Lösungsmittel notwendig. Gegebenenfalls kann jedoch Pyridin oder überschüssiges Amin, DMF verwendet werden. Die für diese Reaktion notwendige Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab; gewöhnlich sind 4 bis 48 Stunden ausreichend. Das erhaltene Thioamid der allgemeinen Formel
Z-CH(CH3J-CSNk?
(worin der Rest R7N dem verwendeten Amin R7NH entspricht) kann gewünschtenfalls zu 2-(2-Dibenzofuryi)-propionsäure (1; R = H) hydrolysiert werden; man braucht es nicht notwendigerweise aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren, (d) Verbindungen der allgemeinen Formel I sind fer ner durch Reduktion von Verbindungen der allgemei nen Formel VII erhältlich.
Die Reduktion dieser Ausgangsstoffe kann zweckmäßig durch katalytische Hydrierung oder auf chemischem Wege erfolgen.
Die Ausgangsstoffe können z. B. in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff bei Drücken zwischen 1 und etwa 200 at und bei Temperaturen zwischen etwa -80 und 200°, vorzugsweise zwischen 20 und 100° behandelt werden. Man hydriert zweckmäßig in Gegen- wart eines inerten Lösungsmittels wie Wasser, wässeriger Natronlauge, niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Estern wie Äthylacetat, Äthern wie THF oder Dioxan, Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propionsäure. Man kann auch Lö sungsmittelgemische anwenden. Zur Hydrierung kön nen die freien Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder auch die entsprechenden Salze, beispielsweise die Hydrochloride oder Natriumsalze, eingesetzt werden. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren. Die Edelmetallkatalysatoren können auf Trägern (z. B. auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat) als Oxidkatalysatoren oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Bevorzugt werden Platin und Palla- dium verwendet ferner z. B. Ruthenium oder Rhodium.
Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig
als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder
Bimsstein als Träger eingesetzt. Bei der Hydrierung von Mehrfachbindungen arbeitet
man vorzugsweise bei Normaldruck in der Weise, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten
Menge Wasserstoff abbricht Man kann grundsätzlich
in saurem, neutralem oder basischem Bereich arbeiten.
Weiterhin ist als Reduktionsmethode für die Verbin-
düngen die Umsetzung mit nascierendem Wasserstoff geeignet Diesen kann man beispielsweise durch Behandeln von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z.B. die Systeme Zink/Säure, Zink/Alkalilauge, Eisen/Säure, Zinn/Säure verwenden. Als Säuren eignen sich z. B. Salzsäure oder Essigsäure. Auch Natrium oder ein anderes Alkalimetall in einem niederen Alkohol wie Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol oder auch Phenol ist zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs verwendbar.
Ferner kann man eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalisch-wässeriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Methanol verwenden. Auch Natrium- oder Aluminiumamalgam in wässerig-alkoholischer oder wässeriger Lösung sind zur Erzeugung des nascieren den Wasserstoffs geeignet Die Umsetzung kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig eine wässerige und eine Benzol- oder Toluolphase verwendet Bei dieser Reduktionsmethode
arbeitet man bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Ein weiteres bevorzugtes Reduktionsmittel, das insbesondere zur Entfernung einer tertiären OH-Gruppe in einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel
Z-C(CH3) (COOR)-OH
geeignet ist, ist Zinndichlorid, das insbesondere in Form seines Dihydrats in wässeriger, wässerig-alkoholischer oder wässerig-saurer Lösung, ζ. B. in Gegenwart von Essigsäure und/oder Salzsäure, zur Anwendung kommt Dieses Reagenz wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 120° angewendet Es eignet sich als Reduktionsmittel in dem folgenden bevorzugten Syntheseweg für die Säuren und Ester der Formel I:
Dibenzofuran wird nach Friedel-Crafts mit Äthoxalylchlorid zu 2-(2-Dibenzofuryl)-glyoxylsäureäthyiester umgesetzt Dieser wird mit einer metallorganisehen \'erbindung der allgemeinen Formel
CH3-M
in den entsprechenden tertiären Hydroxyester der Formel
Z-QCH3) (OH)-COOC2H5
übergeführt, der mit Zinn(II)chlorid zum gewünschten Ester der Formel
Z-CH(CH3J-COOC2H5
reduziert werden kann. Falls man unter hydrolysierenden Bedingungen arbeitet, erhält man die Carbonsäure der Formel
Z-CH(CH3J-COOH.
Ein anderes Reduktionsmittel ist Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls unter Zusatz von Phosphor und/ oder Lösungsmitteln wie Essigsäure, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100° und Siedetemperatur.
Weitere geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumdithionit in alkalischer oder ammoniakalischer Lösung; Eisen(II)hydroxid; Schwefelwasserstoff und dessen Abkömmlinge, insbesondere Metallhydrogensulfide, Metallsulfide und -polysulfide; SO2 und dessen Abkömmlinge, z. B. Bisulfite und Sulfite.
(e) Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner durch Decarboxylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erhältlich.
Diese Malonsäurederivate der allgemeinen Formel VIII sind ihrerseits beispielsweise erhältlich durch Kondensation eines 2-Dibenzofurylessigsäureesters der allgemeinen Formel
Z-CH2-COOA
mit einem Oxalsäuredialkylester zu dem entsprechenden 2-(2-Dibenzofuryl)-3-oxo-bernsteinsäure-diester; Decarbonylierung dieser Verbindung führt zu 2-(2-Dibenzofuryl)-malonestern, die in Form ihrer Natriumderivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3-HaI
alkyliert werden können. Die so erhaltenen Diester der Formel
Z-QCH3)(COOA)2
können anschließend, gegebenenfalls partiell, verseift werden.
Eine Decarboxylierung dieser Ausgangsstoffe kann wie in der Literatur beschrieben, beispielsweise durd trockenes Erhitzen oder durch Erwärmen in Lösungs mitteln, wie Wasser, Äthanol, Dioxan oder Xylol au Temperaturen zwischen 50 und 300° erfolgen. Zweck mäßig erhitzt man bis zum Ende der COrEntwicklung wobei man auch unter vermindertem Druck arbeiter kann. Es ist jedoch auch möglich, CO2 durch Erhitzer mit Säuren, ζ. Β. einem Gemisch aus wässeriger Salzsäure und Essigsäure, abzuspalten, wobei man untei einem Inertgas wie Stickstoff arbeiten kann.
(f) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sine weiterhin durch Behandeln von Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit starken Basen erhältlich. Zi dieser Säurespaltung eignen sich insbesondere Ketoester der allgemeinen Formel
Z-QCH3)Ac-COOAIkVl,
worin die Alkylgruppe 1—4 C-Atome besitzt und Ac vorzugsweise Acetyl oder Benzoyl bedeutet. Diese Ketoester sind zum Beispiel erhältlich durch Kondensation von Estern der allgemeinen Formel
AcOA,
insbesondere Essig .äure- bzw. Benzoesäure-alkylestern, mit Estern der allgemeinen Formel
Z-CH^OOAlkyl.
Die erhaltenen Ketoester der allgemeinen Formel
Z-CHAc-COOAlkyl
können anschließend wie vorstehend beschrieben me thyliert werden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel
Z - QCH3)Ac - COO Alkyl
erhält. Die Säurespaltung erfolgt in der Regel durcl· Behandeln mit einer starken Base wie NaOH, KOH oder Ca(OH)2 in Lösungsmitteln wie Wasser, niederer
Alkoholen wie Methanol oder Äthanol, Äthern wie Diäthyläther, THF, Dioxan, Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Gemischen derselben. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa —10 und 200°. WiI man die freie 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure (I, R = H' erhalten, dann erhitzt man vorzugsweise einige Stunder auf Temperaturen zwischen etwa 60 und 100°, ge wünschtenfalls unter einem Inertgas wie Stickstoff.
(g) Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner durch Carbonylierung von Verbindungen dsr allge:
meinen Formel X, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, erhältlich.
Als Ausgangsstoffe für die Carbonylierung eignen sich beispielsweise l-(2-Dibenzofuryl)-äthylchlorid -bromid oder -jodid, l-(2-Dibenzofuryl)-äthanol odei 2-Vinyldibenzofuran.
Die Carbonylierung kann, wie in der Literatur beschrieben, durch Einwirkung von gasförmigem CO, vorzugsweise unter Drücken bis zu 700 at und bei Temperaturen bis zu 300° unter Zusatz eines Schwermetall-
bo katalysators erfolgen. Es ist auch möglich, das CO in Form eines Schwermetallcarbonyls auf das Ausgangsmaterial einwirken zu lassen. Weiterhin ist es möglich das zur Carbonylierung erforderliche CO in situ aus einem Gemisch von Ameisensäure und einer Mineralsäure, insbesondere konzentrierter Schwefelsäure, direkt zu erzeugen.
Einige typische Verfahrensvarianten der Carbonylierung sind die folgenden:
130 266/64
JO
Verbindungen der allgemeinen Formeln
Z-CH(CH3)HaI,
Z-CH(CH3J-OH oder
Z-CH=CH2
können zweckmäßig nut einem Schwermetallcarbonyl wie Nickelcarbonyl umgesetzt werden, wobei man in einer Ausführungsform vorzugsweise von den Halogenderivaten ausgeht, ein Alkalimetall-tert-alkoholat als ι ο Katalysator zusetzt und in einem niederen tert-Alkanol als Lösungsmittel arbeitet Man verwendet mindestens ein und vorzugsweise 3—20 Moläquivalente Schwermetallcarbonyl. Als Lösungsmittel dienen bevorzugt tert-Butanol, tert-Pentanol, 2-Methyl-2-pentanol, S-MethyU-pentanol. Als Alkalimetallalkoholate eignen sich insbesondere die Natrium-, Kalium- und Lithiumderivate der genannten tert-Alkanole, wie Natrium-, Kalium- und Lithium-tert-butylat Das Reaktionsgemisch sollte mindestens 1 und vorzugsweise 2—5 Moläquivalente des Alkalimetallalkoholate enthalten. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 0 und etwa 120°, vorzugsweise zwischen 30 und 100°. Reaktionszeiten von 1 Stunde bis zu etwa 4 Tagen sind für die Umsetzung erforderlich. Unter diesen Bedingungen werden die tert-Alkylester der 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure erhalten, die nicht isoliert zu werden brauchen, sondern in situ zu der freien Säure verseift werden können.
In einer anderen Ausführungsform setzt man die Verbindung der allgemeinen Formel X, mit dem Schwermetallcarbonyl, vorzugsweise Nickelcarbonyl, zweckmäßig ir. einem inerten Lösungsmittel wie THF, Dioxan, Aceton in Gegenwart von Wasser um, wobei eine organische Säure wie HCl, H2SO4, HBr, HJ, H3PO4 anwesend sein kann. Die Reaktionstemperaturen liegen z. B. zwischen etwa 20 und etwa 100°; die Umsetzung kann durch Bestrahlung, z. B. mit einer Quecksilberdampflampe, beschleunigt werden. Je nach den Bedingungen benötigt man für die Reaktion etwa 2 Stunden bis zu 2 Tage.
Bei der Verwendung von Ameisensäure/Schwefelsäure als Carbonylierungs-Reagenz geht man zweckmäßig von 2-Vinyldibenzofuran oder dem Carbinol der Formel
Z-CH(CH3)-OH
aus. Die Ausgangsstoffe werden z. B. bei Temperaturen von etwa 0—40° mit einem Gemisch von Ameisensäure und konzentrierter Schwefelsäure, das 0—50% Essigsäure oder Trifluoressigsäure enthalten kann, umgesetzt, wobei gewöhnlich Reaktionszeiten zwischen 1 Minute und 4 Stunden erforderlich sind. Die Gemische sollten mindestens 2 und vorzugsweise 5 bis 20 Moläquivalente Ameisensäure enthalten.
Eine Carbonylierung mit gasförmigem CO erfolgt zweckmäßig unter 100 bis 700 at Druck in einem inerten Lösungsmittel, zweckmäßig einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, n-Pentanol, n-Hexanol oder einem Cyclo- ω alkanol wie Cyclohexanol.
Als Katalysatoren eignen sich z. B. Nickel- oder Kobaltcarbonyle oder -halogenide, Palladiumdichlorid, Rhodiumtrichlorid (vorzugsweise in Form des Trihydrats) oder eine Verbindung der Formel
(Re3P)2PdCl2,
worin R8 für eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aral-
kylgruppe mit vorzugsweise bis zu 10 C-Atomen steht, z. B. Bis-triphenylphosphin-palladiumdichlorid. Bei dieser Reaktion können bis zu 10 Gewichtsprozent einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise einer starken Säure, wie HCl, HBr, H2SO4, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure usw. anwesend sein.
(h) Halogenketone der allgemeinen Formel XI, herstellbar durch Halogenierung von 2-Propionyl-dibenzofuran, aus dem Diazoketon der Formel
Z-CO-qCH3)=N2
mit Halogenwasserstoff in Äther oder durch Friedel-Crafts-Acylierung von Dibenzofuran mit Halogenpropionylhaliden (z.B. 2-Chlorpropionylchlorid), können nach der in der Literatur beschriebenen Methode von Faworskij, beispielsweise in siedendem Toluol oder Xylol in Gegenwart einer starken Base, wie NaOH, oder durch Erhitzen in wässerig-äthanolischer Silbernitratlösung in 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure umgelagert werden. ^
(i) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner erhältlich, indem man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XII E1—E2 abspaltet Die eine der beiden Gruppen E in XII ist eine phenolische Hydroxygruppe; sie kann auch in Form eines davon abgeleiteten Metallsalzes (Phenolats) vorliegen, vorzugsweise in Form eines Natriumsalzes. Die andere der beiden Gruppen E kann die gleiche Bedeutung haben; sie kann aber auch ein Halogenatom, vorzugsweise Cl oder Br, oder eine Aminogruppe oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeuten. Die abzuspaltende Verbindung E1— E2 ist dementsprechend je nach der Natur der Gruppe E verschieden; sie kann z. B. Wasser, Ammoniak, Halogenwasserstoff wie HCl oder HBr, bedeuten. Je nach der Konstitution der Ausgangsverbindungen verwendet man als E1—E2-abspaltende Mittel verschiedene Reagentien. Soll Wasser abgespalten werden, so eignen sich Dehydratisierungsmittel, wie ZnCl2, P2O5, Polyphosphorsäure. Halogenwasserstoff wird zweckmäßig unter Einwirkung von Basen, wie NaOH, KOH oder Ca(OH)2 abgespalten, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, z. B. eines Schwermetalls wie Kupfer, vorzugsweise in Pulverform. Die Abspaltung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten, vorzugsweise hochsiedenden Lösungsmittels vorgenommen werden, z. B. in Gegenwart von Xylol oder Tetralin. Bevorzugt ist es jedoch, in Abwesenheit eines Lösungsmittels zu arbeiten. Die Reaktionstemperaturen bewegen sich zwischen etwa 0 und etwa 250° und liegen vorzugsweise zwischen 80 und 220°.
Es ist auch möglich, so zu arbeiten, daß das Ausgangsmaterial (XII) nicht isoliert wird, sondern in dem Reaktionsgemisch in situ entsteht. So kann man z. B. von einer Verbindung ausgehen, die sonst der Formel XH entspricht, worin jedoch beide Gruppen E Aminogruppen bedeuten, die anschließend diazotiert und verkocht werden; als nicht isoliertes Zwischenprodukt entsteht dabei ein Diphenol (XII, beide Gruppen E = OH), das durch Erhitzen in saurer Lösung dehydratisiert wird. Ferner ist es z. B. möglich, Brenzcatechin zusammen mit 2-(p-Hydroxyphenyl)-propionsäure zu erhitzen, wobei sich als Zwischenprodukt vermutlich das vorgenannte Diphenol oder aber eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII (eine der Gruppen G = OH; siehe unten) bildet.
(j) Wcilerhin sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhältlich, indem man ein Diphenylätherderivat der allgemeinen Formel XIII, worin eine der
Gruppen G eine Diazoniumsalzgruppe bedeutet, erhitzt, wobei unter Stickstoffentwicklung der Fünfring geschlossen wird. Zweckmäßig erhitzt man die saure (z. B. salzsaure oder schwefelsaure) Lösung, in der das Diazoniumsalz hergestellt worden ist, auf Temperaturen zwischen 80 und 150°. Eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel XIH, worin eine der Gruppen G eine Hydroxygruppe bedeutet, kann auch als Zwischenprodukt bei der Umsetzung von Brenzcatechin mit 2-(p-Hydroxyphenyl)-propionsäure auftreten.
(k) Eine weitere Methode ist die Herstellung einer Verbindung der Formel I (R=H) durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV.
Man hydrolysiert die Thioamide bzw. Amide bevorzugt durch Erhitzen mit wässeriger Mineralsäure, z. B. Salzsäure, oder mit alkoholischen Alkalien.
Die Hydrolyse eines Nitrils der Formel
Z-CH(CH3)CN
20
kann in saurem (z. B. mit HCl oder H2SO4 in Wasser, einem niederen Alkohol, wässerigem Dioxan oder Essigsäure) oder alkalischem (z. B. mit KOH in wässerigen niederen Alkoholen oder in Cyclohexanol) Medium ausgeführt werden.
Gegebenenfalls kann man einen nach (a) bis (j) erhaltenen Ester nach in der Literatur beschriebenen Methoden zur freien Carbonsäure verseifen. Die Verseifung kann in saurem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen etwa -20° und etwa 200°, vorzugsweise zwischen Raum- und Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels durchgeführt werden. Als saure Katalysatoren eignen sich z. B. Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure, als basische z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser; niedere Alkohole; Äther wie THF, Dioxan; Amide wie DMF; Sulfone wie Tetramethylensulfon; oder deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische.
Zur Verseifung behandelt man die Ester vorzugsweise etwa 1—48 Stunden mit K2CO3 in Methanol, Äthanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 80°. Falls sauer verseift wird, eignet sich auch Essigsäure als Lösungsmittel. Man kann die Ester z. B. auch in Äther oder Benzol und unter Zusatz von starken Basen wie Kaliumcarbonat oder ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen mit Alkalien wie KOH und/ oder NaOH oder Erdalkalien oder durch Erhitzen mit Wasser unter Druck auf Temperaturen von 150—200° verseifen.
Weiterhin kann man nach (a) bis (j) erhaltene Ester mit einem Überschuß des betreffenden Alkohols umestern. Man arbeitet nach den in der Literatur beschriebenen Umesterungsmethoden, insbesondere in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren, z. B. Natriumäthylat oder Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen etwa 0° und Siedetemperatur. Vorzugsweise arbeitet man so, daß nach Einstellung des Gleichgewichtes ein Reaktionspartner dem Gleichgewicht durch bo Destillation entzogen wird.
Andererseits kann eine erhaltene Säure in entsprechender Weise nach in der Literatur beschriebenen Methoden verestert werden, beispielsweise mit dem betreffenden Alkohol in Gegenwart einer anorgnischen oder organischen Säure, wie HCl1 HBr, HJ, H2SO4, H3PO4, Trifluoressigsäure, einer Sulfonsäure wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol oder XyIoL bei Temperaturen zwischen etwa 0° und vorzugsweise Siedetemperatur. Der Alkohol wird bevorzugt im Oberschuß eingesetzt. Weiterhin kann man in Gegenwart wasserbindender Agentien arbeiten, z. B. von wasserfreien Schwermetallsulfaten oder von Molekularsieben. Man kann auch das Reaktionswasser azeotrop entfernen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol oder Toluol) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Cliloroform oder 1,2-Dichloräthan) zusetzt Unter milden Bedingungen verläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz von Carbodiimiden (z.B. Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid) bindet, wobei man inerte Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Benzol, CH2Cl2 oder CHCl3 verwendet und Basen wie Pyridin zusetzen kann. Der Methylester (bzw. Äthylester) kann auch durch Umsetzen der freien Säure mit Diazomethan (bzw. Diazoäthan) in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Benzol oder Methanol hergestellt werden. Man kann Ester auch durch Anlagerung der 2-(2-DibenzofurylVpropionsäure an Olefine (z. B. Isobutylen) erhalten, vorzugsweise in Gegenwart von Katalysatoren (z.B. ZnCl2, BF3, H2SO4, Arylsulfonsäuren, Pyrophosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure) bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 200°, Drücken zwischen 1 und 300 at und in inerten Lösungsmitteln wie Äther, THF, Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol.
Weiterhin kann man Ester herstellen durch Umsetzen von Metallsalzen der 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, vorzugsweise der Alkalimetall-, Blei- oder Silbersalze, mit Alkylhalogeniden, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, Benzol, DMF oder Petroläther, oder mit Alkylchlorsulfiten, z. B. solchen der Formel Alkyl—OSOCl (worin die Alkylgruppe 1 —4 C-Atome hat) und nachfolgende Thermolyse der erhaltenen Addukte.
Eine basische Verbindung der Formel I (R = 2-Diäthylaminoäthyl) kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Athandisulfonsäure, /?-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure.
Andererseits kann die freie Carbonsäure der Formel I (R = H) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclo-
hexylammonium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze.
Umgekehrt können basische bzw. saure Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden. ι ο
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein Asymmetriezentrum, sie liegen gewöhnlich in racemischer Form vor.
Die Racemate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt Danach werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsirittel Diastereomere gebildet So kann man gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe oder eine optisch aktive Säure mit der der Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze der Verbindung der Formel I (R=H) mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Morphin, 1-Phenyläthylamin, 1-Naphthyläthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern, oder diastereomere Salze einer :so basischen Verbindung der Formel I (R=2-Diäthylaminoäthyl) mit optisch aktiven Säuren, wie
(+)-und(-)-Weinsäure,
Dibenzoyl-(-t-)- und -( —)-weinsäure,
Diacetyl-( +)- und -( —)-weinsäure, !j
Camphersäure, JJ-Camphersulfonsäure,
( + )- und (-)-Mandelsäure,
( + )- und (-)-Äpfelsäure,
( + )- und (-)-2-Phenylbuttersäure,
(+)- und (-)-Dinitrodiphensäure oder
( + )- und (-^-Milchsäure
bilden. In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomere durch Veresterung einer Verbindung der Formel I (R = H) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, 2-Octanol, herstellen. Die erhaltenen Gemische diastereomerer Salze bzw. Ester können durch selektive Kristallisation getrennt werden. Durch hydrolytische Zerlegung der isolierten diastereomeren Verbindung erhält man die gewünschten optisch aktiven so Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und/ oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet wer- eo den. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, b5 Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstear?'., Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lö-
40 sungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees,. Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder übliche Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierung- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Drukkes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten.
Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg pro Dosierungseinheit verabreicht
Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. »Übliche Aufarbeitung« bedeutet: Man gibt falls erforderlich, Wasser zu, extrahiert mit Äthylacetat, Äther oder Chloroform, trennt ab, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und destilliert und/oder kristallisiert den Rückstand aus dem in Klammern angegebenen Lösungsmittel. DMF = Dimethylformamid, DMSO = Dimethylsulfoxid, THF = Tetrahydrofuran.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 10 g Dibenzofuran, 1,5 g 2-Chlorpropionsäure, 0,015 g Fe2C>3 und 0,07 g KBr wird 15 Stunden auf 200° erhitzt Das Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen, mit Natronlauge extrahiert und schließlich mit Salzsäure aus der wässerigen Phase ausgefällt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.
Anstelle der 2-Chlorpropionsäure können auch äquivalente Mengen 2-Brom- bzw. 2-Jodpropionsäure verwendet werden.
Beispiel 2
Eine Lösung von 16,8 g Dibenzofuran in 300 ml Nitrobenzol wird mit 18,1 g 2-Brompropionsäureäthylester und 26,7 g AlCl3 24 Stunden bei 25° gerührt. Man gießt auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-piopionsäureäthylester, Kp. 173—177°/ 0,266 mbar.
An Stelle des AICI3 können auch äquivalente Mengen AlBr3, BF3 oder dessen Ätherat, BCl3, BBr3, ZnCl2 oder ZnBr2, an Stelle des 2-Brom-propionsäureäthylesters auch äquivalente Mengen 2-Chlor-, 2-Jod-, 2-Hydroxy- oder 2-Acetoxypropionsäureäthylester verwendet werden.
Beispiel 3
a) 5,3 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propanol werden in 40 ml 10%iger H2SO4 mit 2,5 g Natriumdichromat-dihydrat 2 Stunden bei 60° gerührt. Man kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält nach Chromatographischer Reinigung an Kieselgel 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.
b) Aus 6,4 g AgNO3 und 1,6 g NaOH in 50 ml Wasser frisch bereitetes Silberoxid wird zu einem Gemisch von 4,5 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propanol und 4 g NaOH in 40 ml Wasser gegeben. Man kocht zwei Stunden, filtriert das ausgefällte Silber ab, arbeitet das Filtrat wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 16,8 g Dibenzofuran in 150 ml Trichloräthylen gibt man 14 g gepulvertes wasserfreies AlCl3 und tropft bei 0—5° eine Lösung von 8 g Propylenoxid in 50 ml Trichloräthylen hinzu. Man rührt 21 Stunden bei 5—10°, zersetzt durch Zugabe von Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propanol, F. 48—50°.
Beispiel 4
Eine Lösung von 18,1 g 2-Brom-propionsäureäthylester in 20 ml THF wird bei 20° zu einer Bis-(2-dibenzofuryl)-cadmiumlösung (erhalten worden durch Zutropfen von 24,7 g 2-Bromdibenzofuran in 300 ml THF zu 2,5 g Mg-Spänen in 100 ml THF unter Rühren und Kochen, Zufügen von 20 g Cadmiumchlorid und lOminüti- ges Kochen) zugegeben und 24 Stunden bei 20° stehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester, Kp. 173 bis 177*70,26« mbar.
Beispiel 5 Beispiel 6
lieh durch Reaktion des Säurechlorids mit K-tert.-Butylat), 0,3 g NaH und 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan gibt man 1,5 g Methyljodid und rührt 12 Stunden lang bei 20°. Man verdünnt mit Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure-tert.-butylester. Das erhaltene Rohprodukt wird 30 Minuten auf 260° erhitzt, wobei 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure erhalten wird. F. 139—140°.
Beispiel 10
Zu einem Gemisch von 24 g 2-Dibenzofurylessigsäuremethylester und 2,5 g NaH in 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden nach 15 Minuten langem Rühren bei 20° 25 g Methyljodid zugegeben. Man läßt einige Stunden stehen, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure-methylester. Kp. 154 bis 160°/0,133 mbar.
Beispiel 11
20
Eine Lösung von 2-Dibenzofuryl-lithium (erhalten worden aus 24,7 g 2-Bromdibenzofuran und 1,4 g Lithium in 300 ml Äther) wird zu einer Lösung von 12,2 g 9-Borabicyclo-(3,3,l)-nonan in 100 ml THF bei 0° zugefügt Man rührt 1 Stunde bei 0°, gibt 9,5 g Methansulfonsäure zu, rührt eine weitere Stunde, gibt dann eine Lösung von 18 g 2-Brompropionsäureäthylester (oder 22,8 g 2-Jodpropionsäureäthylester) in 50 ml Äther und darauf eine Suspension von 25 g Kalium-tert.-butylat in 100 ml tert-Butanol hinzu. Man hält 24 Stunden bei 10°, säuert mit 500 ml 6 η Salzsäure an, kocht 6 Stunden, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 2 (2-Dibenzofurylj-propionsäure, F. 139—140°.
35
Man bringt 2,47 g 2-Brom-dibenzofuran mit 0,5 g Magnesiumspänen in 60 ml absolutem THF unter Zusatz einer Spur Jod und unter Erwärmen zur Reaktion, setzt portionsweise 10 g 2-jodpropionsaures Kalium hinzu und kocht 20 Stunden unter Rühren. Anschließend dampft man zur Trockne, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139 bis
Beispiel 7
Man bringt unter Rühren 25 g 2-jodpropionsaures Kalium mit 0,85 g Magnesiumspänen unter Zusatz von Spuren Jod durch 6stündiges Kochen in 350 ml absolutem THF zur Reaktion, setzt 5 g 2-Brom-dibenzofuran hinzu und kocht weitere 24 Stunden. Nach dem Eindampfen zur Trockne arbeitet man wie üblich auf und erhält 2-(2-niben7oftiryl)-nronionsäiire.. F. 139—140°.
Beispiel 8
Eine Lösung von 22,6 g 2-Dibenzofuryl-essigsäure in 250 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird mit 50 ml einer 4 η Lösung von Propylmagnesiumbromid in Äther und dann mit 30 g Methyljodid behandelt Man erhitzt 15 Minuten auf 65°, gießt in verdünnte Salzsäure, extrahiert mit Hexan und dampft den Extrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 20 g NaOH in 75 ml Wasser eine Stunde gekocht Man säuert mit HCl an, filtriert ab und erhalt 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139-140°.
Beispiel 9
Zu einem 15 Minuten bei 20° gerührten Gemisch von 23 g 2-Dibenzofuryl-essigsäure-tert-butylester (erhält-
a) 1 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionitril wird in 15 ml Äthanol und 2 ml Wasser mit 2 g KOH 40 Stunden gekocht, eingedampft und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(2-DibenzofuryI)-propionsäure, F. 139—140°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 2,86 g 2-Dibenzofuryl-bromacetonitril (erhältlich durch Bromierung von 2-Dibenzofuryl-acetonitril) in 40 ml absolutem THF wird eine Lösung von 1 g CH3L1 in 40 ml absolutem THF getropft. Anschließend kocht man noch eine Stunde, kühlt ab, zersetzt mit gesättigter NH4C1-Lösung und extrahiert mit Äthylacetat. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionitril, F. 58—61°.
b) 1 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionitril wird mit 6 ml Essigsäure und 6 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Stickstoff gekocht Man dampft ein, löst den Rückstand in verdünnter NaOH, wäscht mit Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.
c) 1 g 2-(2-DibenzofuryI)-propionitril wird mit 3 ml n-Hexanol und 0,1 g konzentrierter H2SO4 48 Stunden gekocht Man gibt 3 ml Wasser zu, kocht weitere 48 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.
Beispiel 12
In eine Lösung von l-(2-Dibenzofuryl)-äthyliithium (erhältlich durch Zutropfen von 35 ml einer 20%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu einer Lösung von 27,5 g 2-(l-Bromäthy!)-dibenzofuran in 300 m! absolutem Äther bis —60° und halbständiges Rühren bei -60°) wird bei -20° ein trockener CO2-StTOm eingeleitet Nach 2 Stunden gießt man in Wasser, säuert an, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure. F. 139—140°.
2-{l-Bromäthyl)-dibenzofuranist erhältlich durch Reduktion von 2-Acetyldibenzofuran mit NaBH4 zu 2-(l-HydroxyäthyI)-dibenzofuran und anschließende Umsetzung mit wässeriger HBr-Lösung.
Beispiel 13
Eine aus 27,5 g 2-(l-Bromäthyl)-dibenzofuran hergestellte Grignard-Lösung in 200 ml THF wird langsam zu einer Lösung aus 12 g Chlorameisensäureäthylester in 200 ml THF zugegeben. Man gibt 150 ml konzentrierte Salzsäure zu, kocht 24 Stunden, arbeitet wie
üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139-140°.
Beispiel 14
a) 2,4 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionamid und 5 g KOH werden in 100 ml Äthanol unter N2 3 Stunden gekocht. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139 bis 140°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
27,5 g 2-(l-Bromäthyl)-dibenzofuran werden innerhalb 15 Minuten bei 60° unter Rühren zu einem Gemisch von 5,5 g NaCN und 40 ml DMSO zugegeben. Man erhitzt 6 Stunden auf 70°, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionitril. F. 58-61°.
2,21 g des obigen 2-(2-Dibenzofuryl)-propionitrils werden in 15 ml Schwefelsäure gelöst und über Nacht bei 25° stehengelassen. Man gießt auf Eiswasser, gibt Natronlauge bis pH 8 zu und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionamid. F. 180—182°.
b) Ein Gemisch von 1 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionamid, 2 ml konzentrierter Salzsäure und 2 ml Essigsäure wird 48 Stunden gekocht und nach Zugabe von Wasser wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.
Beispiel 15
30
28,2 g 2-Oxo-3-(2-dibenzofuryl)-buttersäure (erhältlich durch Kondensation von 2-Acetyldibenzofuran mit Acetylglycin zu 2-Methyl-4-[l-(2-dibenzofuryl)-äthyliden]-5-oxazolon und alkalische Hydrolyse) werden in 280 ml 5%iger Natronlauge gelöst Man kühlt auf 0° ab, tropft bei 5—10° unter Rühren eine Lösung von 150 ml lO°/oigem H2O2 zu, rührt 2 Stunden bei 5° und 24 Stunden bei 20°, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.
Beispiel 16
40
Ein Gemisch aus 22,6 g 2-(2-Dibenzofuryl)-2-propanol (erhältlich aus 2-Acetyldibenzofuran und CHaMg] mit anschließender Hydrolyse), 10 g Schwefel und 17,4 g Morpholin wird 18 Stunden gekocht Man entfernt das überschüssige Morpholin unter vermindertem Druck und kocht den Rückstand mit 100 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Essigsäure 4 Stunden. Man gießt in Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofurylj-propionsäure, F. 139— 140°C
Als Ausgangsstoff kann man auch äquivalente Mengen an 2-{2-Prop€nyl}-dibEnzufüran oder 2-(2-Dibenzofuryl)-l,2-propylenoxid verwenden.
Beispiel 17
55
Eine Lösung von 20,8 g 2-(2-PropenyI)-dibenzofuran (erhältlich durch Reaktion von 2-Acetyldibenzofuran mit CHjMgJ, Hydrolyse und Wasserabspaltung) in 200 ml Äther wird mit einer Lösung von Diboran in THF behandelt, bis eine dünnschichtchromatographische Analyse das Ende der Reaktion anzeigt Man behandelt anschlieBend das Gemisch bei 0° mit 20 g CrO3 in 100 ml Wasser und gibt innerhalb 30 Minuten 20 ml Essigsäure portionsweise zu. Nach 2stündigem Rühren bei 20° wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und wie üblich aufgearbeitet Man erhält 2-(2-Dibenzohiryl)-propionsäure, F. 139—140°.
Beispiel 18
a) 1 g rohe 2-(2-Dibenzofuryl)-acrylsäure (erhältlich durch Kochen ihres Äthylesters mit wässerigäthanolischer KOH) wird in 25 ml Dioxan gelöst, mit 0,1 g PtO2 versetzt und bei 20° und Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoff-Aufnahme hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140° (Äthylacetat/Hexan). Natriumsalz (erhältlich durch Lösen molarer Mengen der Säure und NaOH in Äthanol und Eindampfen), F. 277 - 280°.
Anstelle des Dioxans kann auch Äthylacetat, anstelle des PtO2 auch 5%iges Pd/C verwendet werden.
b) 1 g der obigen 2-(2-Dibenzofuryi)-propionsäure wird in 15 ml methanolischer Salzsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäuremethylester. Kp. 154—160°/ 0,133 mbar.
Analog erhält man durch Umsetzung mit HCl in Äthanol:
2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure-äthylester, Kp. 173-177°/0,266mbar.
Beispiel 19
a) Man löst 28,2 g 2-(2-Dibenzofuryl)-2-hydroxy-propion-säureäthylester (Kp. 195—200°/0,2 mm; erhältlich durch Umsetzung von Dibenzofuran mit Äthoxalylchlorid in 1,2-Dichloräthan in Gegenwart von AICI3 bei 10—20° und Reaktion des erhaltenen 2-Dibenzofuryl-glyoxylsäureäthylesters (Kp. 196-200°/0,3 mm) mit CH3MgJ in Äther) in 500 ml Xylol, setzt 1 g p-Toluolsulfonsäure zu und kocht 3V2 Stunden mit Wasserabscheider. Nach dem Abkühlen wäscht man mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trennt ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der erhaltene ölige 2-(2-Dibenzofuryl)-acrylsäureäthylester wird in 270 ml Äthanol gelöst und an 8 g 5%iger Palladium-Kohle bei 50° und 6 at bis zum Ende der Wasserstoff-Aufnahme (3 Stunden) hydriert Man filtriert, dampft ein und erhält 2-{2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester, Kp. 173—177° /0,266 mbar.
b) 171 g des obigen 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylesters werden mit 53 g KOH in 1350 ml Äthanol 2 Stunden gekocht Man dampft ein, löst den Rückstand in Wasser, wäscht mit Äther, säuert mit Salzsäure bis pH 3 an, arbeitet wie üblich auf und
•_Lsu ο /ο ΐ-νΐ^.... £ i\ :_-.·::...... τ? ι wt i_:_
email £-\£-l/iuciuuiui yiyμι upiuiiaaui c, χ', υ? υΐΛ 140° (Diisopropyläther), 4-Carbäthoxycyclohexylammoniumsalz, F. 159—166°. Anstelle des KOH kann man auch äquivalente Mengen NaOH, Na2CO3 oder K2CO3 verwenden.
c) 2,68 g nach a) erhaltener 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester werden in einem Gemisch aus 25 ml Essigsäure und 25 ml 25%iger Salzsäure 90 Minuten gekocht Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139 bis 140° (Äthylacetat/Hexan).
d) Ein Gemisch aus 1 g nach a) erhaltener 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester und 100 ml Wasser wird in einem Autoklaven 24 Stunden auf 180° erhitzt Man kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139 bis 140°.
Beispie! 20
Beispiel 23
a) 26,6 g 2-(2-Dibenzofuryl)-acrylsäure-äthylester werden in 140 ml 1 η Natronlauge und 300 ml Äthanol 3 Stunden gekocht. Man fügt 400 ml Wasser zu, trägt bei 25° unter Rühren im Verlauf von 5 Stunden 550 g 2,5°/oiges Natriumamalgam portionsweise ein, rührt kräftig weitere 5 Stunden, erwärmt auf dem Wasserbad, dekantiert vom Quecksilber, destilliert den Alkohol ab, arbeitet wie üb- ι ο lieh auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139-140°.
b) 2,4 g der obigen 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure und 1,72 g 2-DiäthylaminoäthylchIorid-hydrochlorid werden in einer aus 0,46 g Na und 30 ml Isopro- panol bereiteten Lösung 8 Stunden gekocht. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure-(2-diäthylaminoäthylester). Kp. 180-183°/0,133 mbar.
c) Man suspendiert 2,7 g CH3ONa in 100 ml DMF, trägt 8,6 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid ein und rührt das Gemisch 30 Minuten bei 20°. Danach werden 113 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure-Natriumsalz eingetragen. Unter Rühren wird das Gemisch 10 Stunden auf 80° erwärmt, auf Wasser gegossen und wie üblich aufgearbeitet Man erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure-(2-diäthylaminoäthylester).
Beispiel 21
a) Eine Lösung von 2,1 g 2-(2-Dibenzofuryl)-2-hydroxypropionsäure (erhältlich durch Umsetzung von 2-AcetyIdibenzofuran mit Natriumcyanid und Benzoylchlorid in THF zu 2-(2-DibenzofuryI)-2-benzoyloxy-propionitril und Hydrolyse dessel- ben mit HCl/Essigsäure) in 30 ml Essigsäure wird an 0,2 g 10%igem Pd/C in Gegenwart von 0,01 ml HClO4 bei 20° und Normaldruck hydriert Man filtriert, verdünnt mit Wasser und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure. F. 139—140°. Als Ausgangsmaterial können mit gleichem Erfolg auch 2-(2-Dibenzofuryl)-2-acetoxypropionsäure, 2-{2-Dibenzofuryl)-2-chlorpropionsäure, 2-(2-Dibenzofuryl)-2-brom-propionsäure, 2-(2-Dibenzofuryl)-2-jodpropionsäure oder 2-(2-Dibenzo- furyl)-2-methoxypropionsäure verwendet werden.
b) Man löst 1 g nach a) erhaltene 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure in 10 ml THF und tropft unter Rühren soviel ätherische Diazomethan-Lösung zu, bis keine Stickstoff-Entwicklung mehr zu beobachten ist Nach 20 Minuten dampft man ein und erhält
55
Kp. 154-160°/0,133 mbar.
Beispiel 22
g 2-(2-Dibenzofuryl)-2-hydroxy-propionsäureäthylester (Kp. 195-200°/0,2 mm; erhältlich durch Umsetzung von Dibenzofuran mit Äthoxalylchlorid in 1,2-Dichloräthan in Gegenwart von AlCH3 bei 10—20° und Reaktion des erhaltenen 2-Dibenzofuryl-glyoxylsäureäthylesters (Kp. 196—200°/0,3 mm) mit CH3MgJ in Äther) werden in 40 ml Essigsäure gelöst und in eine Lösung von 9 g SnQ2 - 2 H2O in 20 ml konzentrierter Salzsäure eingeag. Man kocht 3 Stunden, puffert die Lösung mit verdünnter Natronlauge auf pH 2 ab, leitet Schwefelwasserstoff bis zum Ende der Ausfällung des SnS ein, nitriert, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-DibenzofuryI)-propionsäure, F. 139-140°.
a) Man löst 140 g SnCl2 ■ 2 H2O in 650 ml 96%igem Äthanol, leitet HCl-Gas bis zur Sättigung ein, fügt 69 g 2-(2-Dibenzofuryl)-2-hydroxy-propionsäureäthylester zu und läßt 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach gießt man auf Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die wässerige Phase mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet, dampft ein und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester, Kp. 173-177°/0,268 mbar.
b) 2,68 g des obigen 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylesters werden in 20 g 2-Diäthylaminoäthanol gelöst und 20 Stunden auf 165° erhitzt. Man destilliert den überschüssigen Alkohol ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure-(2-diäthylaminoäthylester). Kp. 180—183°/ 0,133 mbar.
Beispiel 24
a) 0,9 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propanal werden in einem Gemisch von 20 ml Essigsäure und 20 ml Benzol auf 0° abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 0,25 g CrO3 in 1 ml Wasser und 20 ml Essigsäure innerhalb von 10 Minuten versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei 25° gibt man 10 ml Methanol zu, verdünnt anschließend mit Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird mit 4%iger NaOH extrahiert und die alkalischen Auszüge wie üblich aufgearbeitet Man erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 1,1 g LiAlH4 in 100 ml absolutem THF läßt man langsam bei 20° eine Lösung von 8 g 2-(2-Dibenzofuryl)-acrylsäureäthylester zutropfen. Man kocht anschließend 18 Stunden, zerstört überschüssiges LiAlH4 mit Athylacetat und versetzt das Reaktionsgemisch mit 20%iger NaOH-Lösung. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofurylj-propanal, F. 52—54°.
b) Man rührt ein Gemisch von 2,24 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propanal, 4 g pulverisiertem KMnO4 und 50 ml Pyridin 24 Stunden, filtriert, verdünnt mit 2 η H2SO4, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.
c) Eine Lösung von 4,48 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propanal in 110 ml Methanol wird zu einer Lösung von 6,7 g AgNO3 in 12 ml Wasser gegeben. Innerhalb 2 Stunden tropft man unter Rühren bei 20° 120 ml 0,5 η NaOH hinzu, filirieri, verdünnt mii Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.
d) Eine Lösung von 2£4 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propanal in 50 ml THF wird mit 4,5 g Nickelperoxid und 6 ml wässeriger 10%iger NaiCOrLösung versetzt Man rührt das Gemisch 24 Stunden, säuert mit H2SO4 an, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-DibenzofuryI)-propionsäure, F. 139—140°.
Beispiel 25
g 2-(2-DibenzofuryI)-2-methyl-malonsäurediäthylester (erhältlich durch Umsetzung von 2-Dibenzofurylessigsäureäthylester mit Oxalsäurediäthylester zu
2-(2-Dibenzofuryr)-3-oxobernsteinsäure-diäthylester, Decarbonylierung zu 2-Dibenzofuryl-malonsäurediäthylester und MethyHerung mit Methyljodid) werden 3
Stunden mit 300 ml 10%iger äthanolischer KOH-Lösung gekocht. Man destilliert das Äthanol ab, gibt den Rückstand in 600 ml Wasser und säuert mit Salzsäure auf pH 4 an. Die ausgefallene 2-(2-Dibenzofuryl)-2-methyl-malonsäure wird abfiltriert, getrocknet, in Aceton gelöst, die Lösung filtriert und eingedampft. Man erhitzt den Rückstand bis zum Ende der CO2-Entwicklung auf 100—120°/20 mm und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, R 139-140°.
Beispiel 26
Eine Lösung von roher 2-(2-Dibenzofuryl)-2-methylmalonsäure (erhältlich durch Verseifung von 20 g
2-(2-Dibenzofuryl)-2-methyl-malonsäurediäthylester mit äthanolischem KOH unter N2) in 200 ml Essigsäure und 200 ml 15%iger HCl wird unter N2 bis zum Ende der CO2-Entwicklung gekocht. Nach Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139-140°.
Beispiel 27
20
1 g 2-(2-Dibenzofuryl)-2-methyl-malonsäure-monoäthylester (erhältlich durch partielle Verseifung des Diäthylesters mit 1 Mol KOH in Äthanol und Ansäuern) wird bei 23,94 mbar langsam bis zum Ende der CO2-Emwicklung auf 100—130° erhitzt. Man erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester, Kp. 173—177°/ 0,266 mbar.
Beispiel 28
30
1 g 2-(2-Dibenzofuryl)-2-methyl-butan-3-on-säureäthylester (erhältlich durch Kcndensation von 2-Dibenzofurylessigsäureäthylester mit Äthylacetat zu 2-(2-Dibenzofuryl)-butan-3-on-säureäthylester und Methylierung mit Methyljodid) wird mit 15 ml 50%igem KOH 45 Minuten bei 90° unter N2 gerührt Man kühlt ab, gibt Wasser und HCl bis pH 10 hinzu, wäscht mit Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.
Beispiel 29
Ein Gemisch aus 27,5 g 2-(l-Bromäthyl)-dibenzofuran, 400 ml tert-Butanol, 23 g Kalium-tert-butylat und 100 g Nickelcarbonyl wird 24 Stunden auf 50° erhitzt und anschließend zur Trockne eingedampft Man gibt 400 ml 6 η Salzsäure zu, kocht 12 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139 bis 140°.
Beispiel 30
50
Zu einer Lösung von 1,94 g 2-Vinyldibenzofuran (erhältlich durch Wasserabspaltung aus 2-(l-Hydroxyäthyl)-dibenzofuran mit Polyphosphorsäure) in einem Gemisch von 12 ml Schwefelsäure und 8 ml Trifluoressigsäure werden innerhalb von 20 Minuten 4 ml Ameisensäure zugefügt Nach weiteren 20 Minuten gießt man das Gemisch in Wasser und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.
Beispiel 31
Man löst 21,2 g 2-(l-Hydroxyäthyl)-dibenzofuran (oder 19,4 g 2-Vinyldibenzofuran) in 100 ml 3%iger äthanolischer Salzsäure, gibt 0,2 g [(CeH5)SP]2PdCl2 zu und erhitzt das Gemisch unter CO bei 500 at in einem Autoklaven 5 Stunden auf 85°. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester, Kp. 173—177°/0,266 mbar.
60
Beispiel 32
Ein Gemisch aus 19,4 g 2-Vinyldibenzofuran (oder 21,2 g 2-(l-Hydroxyäthyl)-dibenzofuran), 20 ml Nickelcarbonyl, 20 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml Aceton wird 12 Stunden unter Bestrahlung mit dem Licht einer Quecksilber mpflampe auf 50° erhitzt Man dampft zur Trockne ein, extrahiert den Rückstand mit Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.
Beispiel 33
Ein Gemisch von 25,85 g 2-(2-Chlorpropionyl)-dibenzofuran (erhältlich durch Reaktion von Dibenzofuran mit 2-Chlorpropionylchlorid in Gegenwart von AICI3), 8 g feinst gepulvertem NaOH und 500 ml Toluol wird unter Rühren 30 Stunden gekocht Man kühlt ab, gibt Wasser hinzu, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.
Beispiel 34
2,86 g 2-[3-(o-Hydroxyphenyl)-4-hydroxy-phenyl]-propionsäureäthylester werden mit 0,7 g ZnCl2 2 Stunden auf 170° erhitzt Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester, Kp. 173 bis 177°/0,266 mbar.
Beispiel 35
2,56 g 2-[3-{o-Arninophenyl)-4-amino-phenyl]-propionsäure werden in verdünnter Salzsäure mit 1,4 g NaNO2 diazotiert Man läßt 15 Minuten stehen und erwärmt dann bis zum Ende der Stickstoffentwicklung auf dem Wasserbad. Als Zwischenprodukt entsteht 2-[3-(o-Hydroxyphenyl)-4-hydroxy-phenyl]-propionsäure, die nicht isoliert wird. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139-140°.
Beispiel 36
Ein Gemisch aus 3 g Brenzcatechin und 4 g 2-(p-Hydroxyphenyl)-propionsäure wird im Bombenrohr 30 Stunden auf 220° erhitzt Als Zwischenprodukt entsteht vermutlich 2-[3-(o-HydroxyphenyI)-4-hydroxy-phenyl]-propionsäure oder 2-[4-(2-Hydroxyphenoxy)-phenyl]-propionsäure. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139-140°.
Beispiel 37
Ein Gemisch aus 27,65 g 2-[3-io-Hydroxyphenyl)-4-chlorphenyl>propionsäure, 5,6 g KOH und 1 g Cu-Pulver wird 5 Stunden auf 190° erhitzt Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzoftiryij-propionsäure, F. 139—140°.
Analog reagiert 2-[3-(o-Chlorphenyl)-4-hydroxyphenyrj-propionsäure.
Beispiel 38
153 g 2-[4-(2-Ammophenoxy)-phenyrrpropionsäure werden in 120 ml Wasser und 40 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und bei 0—5° mit 4,2 g NaNO2 in 15 ml Wasser diazotiert Die erhaltene Diazoniumsalzlösung läßt man zu 200 ml heißer 50%iger H2SO4 laufen und erhitzt weiter bis zum Ende der Stickstoff entwicklung. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 2-(2-DibenzofurylVpropionsäure, F. 139—140°.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Dibenzofuranderivate der allgemeinen Formel I
    (D ίο
    R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine 2-Diäthylaminoäthylgruppe
    20
    bedeutet,
    und deren physiologisch unbedenkliche Salze.
    2. 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
    3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspnich 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    (a) Dibenzofuran der Formel II
    (U)
    35
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HIa oder HIb
    X1 —CH(CHj)-COOR H2C = CH-COOR
    worin
    (HIa) (DIb)
    45
    X" Cl, Br, J, OH oder eine reaktionsfähig funktionalisierte OH-Gruppe bedeutet und
    R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat
    umsetzt, oder daß man (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    Q-M
    (IV)
    worin
    Q Z, -CH(CH3)COOR, Z-CH(COOR)- oder Z-CH(CH3)-,
    M MgHaI oder ein Äquivalent eines Metallatoms oder metallorganischen Restes,
    Z den 2-Dibenzofurylrest und Hal Cl, Br oder J bedeuten und
    R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat
    60
    b5 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    X1—L
    worin
    (V)
    L -CH(CH3)-COOR (falls Q=Z), Z (falls Q= -CH(CH3J-COOR), -CH3 (falls Q=Z-CH(COOR)-) oder -COOR (falls Q=Z-CH(CH3)-)
    bedeutet und X1 die unter (a) angegebene Bedeutung hat,
    oder mit einem Des-HX1-Derivat einer solchen Verbindung umsetzt, oder daß man (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    Z-X2
    (Vl)
    worin
    X2 -CH(CH3)-CH=CHRi,
    -CH(CH3J-CHOH-CHOH - Ri,
    - CH(CH3) - CHOH - CO - Ri, -CH(CHa)-CHOH-COOR', -CH(CH3)-CHOH-CHNH2-Ri, -CH(CH3J-CsC-Ri, -CH(CHs)-CO-R1,
    - CH(CH3) - CH2 - R2 oder -qCH3)=R3,
    R1 H, Alkyl mit 1-8C-Atomen, Aryl mit 6-10C-Atomen, CN oder COOH,
    R2 eine Hydroxy-, Borwasserstoff-, Boralkyl- oder Aluminiumalkylgruppe, ein Alkalimetall- oder eine Erdalkalimetallhalogenid-Gruppe und
    R3
    OH H
    CH3 CHO
    = CH2
    oder die Gruppe O
    CH2
    bedeuten und Z die unter (b) angegebene Bedeutung hat
    mit einem Oxydationsmittel behandelt, oder daß man (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    Z-X3
    22 23 3 worin 5 391 4 R6 eine Amid-, Thioamid- oder Nitril- (i) ein Diphenylderivat der allgemeinen For gruppe bedeutet und X3 -C(COOR)=CH2 oder mel XII Z die unter (b) angegebene Bedeutung -C(CH3XCOOR)-R4 und hat R4 einen hydrogenolytisch entfernbaren Rest 10 hydrolysiert bedeuten und /Λ /Λ—CH(CH3)-COOR und daß man gegebenenfalls einen nach (a) R und Z die in Anspruch 1- bzw. unter (b) \Λ /V (χπ) bis (j) erhaltenen Ester verseift oder mit einem angegebene Bedeutung haben, E E entsprechenden Alkohol umestert und/oder mit einem Reduktionsmittel behandelt 15 worin die eine der beiden Gruppen eine erhaltene Säure in entsprechender oder daß man Weise verestert oder durch Umsetzung mit (e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII E den Rest E1, die andere den Rest
    O — F2     einer Base in eines ihrer physiologisch un     E1 eine freie, veresterte oder verätherte bedenklichen Salze überführt. Z-C(Ch3XCOOH)-COOR (Vffl) Hydroxygruppe, ein Halogenatom 4. Pharmazeutische Zubereitung mit einem 20 oder eine Aminogruppe und Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 E2 ein Wasserstoffatom oder ein Äqui worin valent eines Alkali- oder Erdalkali metalls bedeuten und R und Z die in Anspruch 1 bzw. unter (b) ange 25 R die in Anspruch 1 angegebene Be gebenen Bedeutungen haben, deutung hat decarboxyliert, mit einem E'-E2-abspaltenden Mittel be oder daß man handelt (!) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX oder daß man JO (j) ein Diphenylätherderivat der aügeme'inen Formel XIII Z-C(CH3XAc)-COOR (IX) 35 G G worin /^/ Ni7X-CH(CHj)-COOR
    I Il 11 I     VA A/ Ac eine Acylgruppe bedeutet und \ / (ΧΠΙ) R und Z die in Anspruch 1 bzw. unter (b) 40 O angegebenen Bedeutungen haben worin die eine der beiden Gruppen mit einer starken Base behandelt, G eine Hydroxy- oder eine Diazonium- oder daß man 45 salzgruppe, die andere ein Wasser (g) eine Verbindung der allgemeinen Formel X stoffatom bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebene Be Z—R5 (X) deutung hat thermisch cyclisiert worin 50 oder daß man (k) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV Rs -CH(CH3)-X' oder -CH = CH2 bedeutet und Z-CH(CH3)-R6 (XIV) j X1 und Z die unter (a) bzw. (b) angegebenen 55 : Bedeutungen haben worin ? mit CO und/oder einem Metallcarbonyl ? umsetzt, : oder daß man bO i (h) ein Halogenketon der allgemeinen Formel XI
    l:'f.         $ Z—CO —CH(CH3)-Hal (XI) ,1- £■ worin 65 Hai ι; undZ die unter (a) bzw. (b) angegebenen '■,-' Bedeutungen haben mit einer starken Base behandelt :: oder daß man
    angegebenen Formel I oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze neben einem üblichen festen, flussigen oder halbflüssigen inerten Trägeroder Zusatzstoff.
    Die Erfindung betrifft neue Dibenzofuranderivate der allgemeinen Formel I
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