AT337688B

AT337688B - Verfahren zur herstellung von neuen dibenzofuranderivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT337688B
Application number: AT869975A
Authority: AT
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1972-05-13
Filing date: 1975-11-14
Publication date: 1977-07-11
Also published as: ATA869975A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzofuranderivaten der allgemeinen Formel
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worin
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CN, CHO, CHOH oder CH OCOCHg,
R2 H, Methyl oder Äthyl und
R3 H, Äthyl, F, Cl, Br oder J bedeuten, worin jedoch nur einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff bedeuten kann, sowie ihren physiologisch unbedenklichen Salzen.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) bei guter Verträglichkeit eine hervorragende antiphlogistische Wirkung besitzen und insbesondere die chronisch fortschreitenden Krankheitsprozesse an den Gelenken günstig beeinflussen. Ferner treten analgetisch und antipyretisohe Wirkungen auf. Die Verbindungen der Formel (I) können daher als Arzneimittel, insbesondere zur Erzielung von antiphlogistischen Wirkungen in Lebewesen, und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Der Rest R3 steht bevorzugt in 3-, 7-oder 8-Stellung. Er kann aber auch in 1-, 4-, 6-oder 9-Stellung stehen. (Die Bezifferung der einzelnen Stellungen erfolgt nach denAngaben in "The Ring Index", Second Edition, 1960, Nr. 3011).

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zurHerstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
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Aralkylamino mit jeweils bis zu 10 C-Atomen, RT eine entsprechend veresterte oder verätherte OH-Gruppe, R8 H oder einen beliebigen organischen Rest, vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit insgesamt 6 bis 10 C-Atomen, CN oder COOH bedeuten, mit einem reduzierenden Mittel behandelt, und dass man in einem erhaltenen Produkt der Formel (I)
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wandelt und/oder dass man einerhaltenes Produkt der Formel (I) gegebenenfalls inein physiologisch unbedenkliches Salz umwandelt.

Die Reduktion der Ausgangsstoffe der Formel (n) kann zweckmässig durch katalytische Hydrierung oder auf chemischem Wege erfolgen.

Die Ausgangsstoffe können z. B. in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff bei Drucken zwischen 1 und etwa 200 at und bei Temperaturen zwischen etwa 80 und 200 C, vorzugsweise zwischen 20 und 100 C behandelt werden. Man hydriert zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Wasser, wässeriger Natronlauge, niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Estern wie Äthylacetat, Äthern wie THF oder Dioxan, Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propionsäure. Man kann auch Lösungsmittelgemische anwenden. Zur Hydrierung können die freien Verbindungen der Formel (n) oder auch die entsprechenden Salze, beispielsweise die Hydrochloride oder Natriumsalze, eingesetzt werden. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Edelmetall-, Nickel-und Kobaltkatalysatoren.

Die Edelmetallkatalysatoren

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mit LiAIH4 führt je nach den Bedingungen zu verschiedenen Produkten, z. B. zu Aldehyden [ (1), R1 = CHO] oder Alkoholen [ (1), R1 = CH OH).

Ein weiteres bevorzugtes Reduktionsmittel, das insbesondere zur Entfernung einer tertiären OH-Gruppe in einer Ausgangsverbindung der Formel
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geeignet ist, ist Zinn (II) ehlorid, das insbesondere in Form seines Dihydrats in wässeriger, wässerig-alkoholischer oder wässerig-saurer Lösung, z. B. in Gegenwart von Essigsäure und/oder Salzsäure, zur Anwendung kommt. Dieses Reagens wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 12000 angewendet. Es eignet sich als Reduktionsmittel in dem folgenden bevorzugten Syntheseweg für die Säuren und Ester

der Formel (I) : Ein Dibenzofuranderivat der Formel
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wird nach Friedel-Crafts mit Äthoxalylchlorid zum 2-(2-Dibenzofuryl)-glyoxylsäureäthylester umgesetzt.

Dieser wird mit einer metallorganischen Verbindung der Formel R2M in den entsprechenden tertiären Hydroxyester der Formel
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übergeführt, der mit Zinn (II) ohlorid zum gewünschten Ester
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reduziert werden kann. Falls man unterhydrolysierendenBedingungen arbeitet, erhält man die Carbonsäuren der Formel
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Ein anderes Reduktionsmittel ist Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls unter Zusatzvon Phosphor und/oder Lösungsmitteln, wie Essigsäure, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 1000C und Siedetemperatur. Insbesondere Oxogruppen können damit zu CH 2-Gruppen reduziert werden.

Weitere geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumdithionit in alkalischer oder ammoniakalischer Lösung; Eisen(II)hydroxyd; Schwefelwasserstoff und dessen Abkömmlinge, insbesondere Metallhydrogensulfide, Metallsulfide und-polysulfide ; SO und dessen Abkömmlinge, z. B. Bisulfite und Sulfite.

Gegebenenfalls kann man in einem erhaltenen Produkt der Formel (I) einen oder beide Reste Ri und/oder R3 in andere Reste R1 und/oder R3 umwandeln.

Insbesondere ist es möglich, einen Rest R 1, z. B. durch Behandeln des Produkts mit solvolysierenden, thermolysierenden, veresternden, umesternden, amidierenden, dehydratisierenden, reduzierenden, oxydierenden oder salzbildenden Mitteln in einen andern Rest R1 umzuwandeln.

Funktionelle Derivate der Carbonsäuren der Formel (I) (R1 = COOH), sowie funktionelle Derivate der Alkohole der Formel (1) (R1 = CH20H), insbesondere die Ester dieser Verbindungen [R1 = COOAlkyl, COOCHCHN (C Hg) oder CH20COCH3] können nach in der Literatur beschriebenen Methoden zu den freien Carbonsäuren bzw. den freien Alkoholen solvolysiert, insbesondere hydrolysiert bzw. thermolysiert werden. Eine Hydrolyse kann in saurem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 200 C, vorzugsweise zwischenRaum-undSiedetemperatur des gewählten Lösungsmittels, durchgeführt
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Katalysatorenals basische z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat.

Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser; niedere Alkohole ; Äther wie THF, Dioxan ; Amide wie DMF ; Sulfone wie Tetramethylensulfon ; oder deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische. Zur Verseilung behandelt man die Ester vorzugsweise etwa 1 bis 48 h mit K2 CO in Methanol, Äthanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 800C. Falls sauer verseift wird, eignet sich auch Essigsäure als Lösungsmittel. Man kann die Säure- bzw. Alkoholabkömmlinge z.

B. auch in Äther oder Benzol und unter Zusatz von starken Basen wie Kaliumcarbonat oder ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen mit Alkalien wie KOH und/oder NaOH oder Erdalkalien oder durch Erhitzen mit Wasser unter Druck auf Temperaturen von
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und +150 C, vorzugsweise zwischen 0 und 100 C. Eine Variante der Amidierung besteht darin, dass man die Säure der Formel (I) (R1 = COOH) zunächst mit einem Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart einer Ba- se wie Triäthylamin in das gemischte Anhydrid entsprechend der Formel (1) (-CO-O-CO-OAlkyl an Stelle
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Weiterhin ist es möglich, in einem erhaltenen Produkt der Formel (I) einen Rest R1 (vorzugsweise eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte COOH- oder CHO-Gruppe) durch Behandeln mit reduzierenden Mitteln in einen andern Rest R1 (vorzugsweise eine CHO- oder CH2OH-Gruppe) umzuwandeln.

Für derartige Reduktionen geeignet sind z. B. Verbindungen der Formel a), in denen der Rest R1 die nachstehende Bedeutung hat :-COOH,-CN,-COOAlkyl,-CHO.

So sind beispielsweise Aldehyde der Formel (I) (R1 = CHO) erhältlich aus den Carbonsäuren oder die Säurechloride entsprechend (I) (COCl an Stelle von Ri) durch katalytische Hydrierung nach der Methode von Rosenmund (zweckmässig bei Normaldruck an Pd/BaSO.-Katalysatoren in Benzol, Toluol oder Xylol als Lö-
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Reihe der verschiedenartigsten Reduktionsmittel, z. B. Eisenpulver in wässeriger Essigsäure, LiAlH, NaBH4, Aluminiumalkoholaten, wie Aluminiumisopropylat (nach der Methode von Meerwein-Ponndorf, z. B. in Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 110 G) ; aus Säureamiden der Formel (I) (R1 = CONH2) mit Alkalimetallen in niederen Alkoholen, z. B. mit Na in Äthanol.

Umgekehrt ist es auch möglich, in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) einen Rest R1, insbesondere eine CH20H- oder CHO-Gruppe, zu einem andern Rest R1, insbesondere einer CHO- oder COOH-Grup-
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werden. Unter diesen Oxydationsmitteln seien erwähnt : Chromsäure bzw. deren Salze, z. B. Natriumdichro- mat, vorzugsweise in wässerig-schwefelsaurem Medium und/oder unter Zusatz von Aceton, Essigsäure und/oder Benzol als Lösungsmittel ; Silber oxyd, das zweckmässig in situ aus Silbernitrat und NaOH bereitet werden kann, vorzugsweise in wässerig-alkalischem Milieu; KMnO4, z.B. in Pyridin; NiO2, z.B. in THF in Gegenwart einer Base wie Na2 COg.

Ebenfalls möglich ist eine Oxydation von Alkoholen der Formel (1) (R1 = CH 20H) zu den entsprechenden Aldehyden, die nach in der Literatur ausführlich beschriebenen Methoden durchgeführt werden kann.

Beispielsweise kann man diese Alkohole katalytisoh unter Wasserstoffabspaltung oder unter Zuhilfenahme von Oxydationsmitteln dehydrieren.

Die katalytische Dehydrierung wird zweckmässig unter vermindertem Druck in der Dampfphase durchgeführt. Als Katalysatoren eignen sich in erster Linie Kupfer-, Silber- und Zinkverbindungen. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 100 und 4500C. Man kann die Dehydrierung auch in Gegenwart von Wasserstoffacceptoren durchführen. Als solche kommen vor allem aromatische Nitroverbindungen, z. B. Nitrobenzol oder m-Dinitrobenzol, in Betracht. Als Katalysator dient z. B. Kupferpulver. Die Reaktion wird durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Xylol, unter Durchleiten von Luft durchgeführt.

Die Oxydation kann ferner z. B. mit Chromsäure durchgeführt werden. Man arbeitet in wässeriger Lösung oder einem andern inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C. Auch der Chromsäure-Pyridin-Komplex eignet sich als Oxydationsmittel. In das Reaktionsgemisch kann man Stickstoff oder Kohlendioxyd einleiten, um die Weiteroxydation des gebildeten Aldehyds zu unterdrücken. Eine Variante der Croc-Oxydation ist die Dehydrierung mittert. Butylchromat, die inüberschüssigemtert. Butanol oder in einem
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sungsmitteln (z. B.

Petroläther oder Acetonitril) suspendiert gebracht werden kann ; PbO. ; Bleitetraacetat, das man in Essigsäure oder auch in Benzol, eventuell unter Zusatz von etwas Pyridin verwendet Se02 ; Naam am besten in CHCl3 oder Col4; N-Halogenamide, wie z. B. N-Bromsuccinimid, die in Essigsäure/Natriumacetat oder in Pyridin angewendet werden können ; konzentrierte HNO3 oder m- Nitrobenzolsulfonsäure ; L-Chlorbenzotriazol.

Unter V erwendung sehr schwerflüchtiger Carbonylverbindungen als Wasserstoffacceptoren, z. B. Diphenyl- carbaldehyd, Benzochinon oder Phenanthrenchinon, kann man Alkohole der Formel (I) (R1=CH2OH) auch nach der Methode von Oppenauer in die Aldehyde umwandeln. Hiebei wird der Alkohol zunächst mit der berechneten Menge Aluminiumisopropylat oder Aluminiumphenoxyd in das Alkoholat übergeführt und dann mit einem Überschuss des hochsiedenden Wasserstoffacceptors versetzt ; der gebildete Aldehyd kann z. B. unter vermindertem Druck aus dem Redox-Gleichgewicht herausdestilliert werden.

Auch die anodische Oxydation kann zur Dehydrierung von Alkoholen der Formel (1) (ruz = CH2OH) herangezogen werden.

Eine bevorzugte Oxydationsmethode besteht darin, die Alkohole
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mit DMSO in die Aldehyde (I) (rut = CHO) zu überführen. Man arbeitet zweckmässig in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie Acetanhydrid oder, noch milder, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unter Zusatz einer geeigneten Säure wie Trifluoressigsäure oder HaP04, indem man die Komponenten bei Temperaturen zwischen 0 und 50OC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, etwa 0,5 bis 24 h aufeinander einwirken lässt.

Weiterhin kann man in einem erhaltenen Produkt der Formel (I) einen Rest R durch Substitutionsreaktionen in einen andern Rest Ra umwandeln.

Beispielsweise ist es möglich, durch Halogenierung ein Halogenatom in den Dibenzofuranring einzuführen.

So kann man nach in der Literatur beschriebenen Methoden einen der folgenden Substituenten in den Dibenzofuranring einführen : a) Chlor, beispielsweise durch direkte Umsetzung mit elementarem Chlor in einem inerten Lösungs- mittel, wie Wasser, wässeriger Natronlauge, Äther, Tetrachlormethan, Essigsäure, ohne oder unter Zusatz spezifischer Katalysatoren wie z. B. Fecal3, Alla, SbClg oder SnCL, vorzugsweise zwischen-10 und 100 C oder durch Umsetzung in stark salzsaurer Lösung mit H. O. oder mit NaClOg, wobei die Chlorierung durch das in statu nascendi entstehende Chlor bewirkt wird oder durch Umsetzung mit SO 2Cl2 in einem inerten Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, in Gegenwart von radikalbildenden Katalysatoren, z. B.

Peroxyden, bei vorzugsweise 80 bis 1800C ; b) Brom, beispielsweise durch direkte Umsetzung mit elementarem Brom in einem inerten Lö- sungsmittel, wie Wasser, wässeriger Natronlauge, Schwefelkohlenstoff, Essigsäure, Chloro- form, Tetrachlormethan oder Dioxan, insbesondere unter Zusatz von Katalysatoren, die als
Bromüberträger wirken, z.B.

Eisenspäne, AlCl3, AlBr3, FeCl3, Jod oder Pyridin, vorzugsweise zwischen-30 und 90 C, oder durch Umsetzung mit unterbromiger Säure, Acylhypobromiten,
N-Bromimiden, wie N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid oder andernbromabgebenden Mitteln, wie 1, 3-Dibrom-5, 5-dimethylhydantoin, in inerten Lösungsmitteln, wie Nitrobenzol oder Schwe- felkohlenstoff, vorzugsweise bei-10 bis 1500C ;

c) Jod, beispielsweise durch direkte Umsetzung mit elementarem Jod, insbesondere in Gegenwart von Salpetersäure in Chloroform oder von HgO in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkohol,
Essigsäure oder Benzol, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 120 C, oder durch Um- setzung mit Jod-Alkalimetalljodidlösungen in Gegenwart von Carbonaten, Acetaten, Alkalime- tallhydroxydlösungen, Ammoniak oder Aminen, oder durch Umsetzung von Mischungen aus Alka- limetalljodiden und Oxydationsmitteln, wie Alkalimetalljodaten, Alkalimetallnitraten oder HO, in inerten Lösungsmitteln, wie Wasser, Essigsäure oder Äthanol, wobei das freiwerdende Jod in statu nascendi reagiert, oder durch Umsetzung mit ClJ in verdünnter Essigsäure, vorzugsweise bei 50 bis 1000C,

oder nach Mercurierung beispielsweise in wässerigem oder essigsaurem Me- dium mit Quecksilber-II-acetat zur Hg-0-COCHg-Verbindung undAustauschdes metallorgani- sehen Restes gegen Jod, z. B. durch Umsetzung mit Jod oder Jod-Alkalimetallhydroxydlösungen.

Ein basischer Ester der Formel (I) [R1 = COOCH2 CH2 N (C2 H 5) 2] kann mit einer Säure in das zugehörige 3äureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, diephysiolo- risch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren, wie z.

B. aliphatische,
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Sulfon-säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Maonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, 3enzoesäure, Salicylsäure, a-oder ss-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure,

Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono-und-disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure.

Anderseits können die freien Carbonsäuren der Formel (I) (Ri = COOH) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- undDiäthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanolund Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dioyclohexylammonium-und Dibenzyläthylendiammonium-Salze.

Umgekehrt können basische bzw. saure Verbindungen der Formel (I) aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat,
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und Ammoniumsalzen durchmischer Form vor.

Die Racemate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt. Danach werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel Diastereomere gebildet. So kann man gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe oder eine optisch aktive Säure mit der Aminogruppe einer Verbindung der Formel (I) umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze der Verbindungen der Formel (I) (Ri = COOH) mit optisch aktiven Aminen,
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Formel (I) (Ri = COOH) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, 2-Octanol, herstellen. Die erhaltenen Gemische diastereomerer Salze bzw. Ester können durch selektive Kristallisation getrennt werden.

Durch hydrolytische Zerlegung der isolierten diastereomeren Verbindung erhält man die gewünschten optisch aktiven Verbindungen der Formel (I).
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halten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.

Die Verbindungen der Formel (I) und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Humanoder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorgani- sehen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur paren- teralenApplikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder Aromastoffe enthalten.

Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg pro Dosierungseinheit ver- abreicht.

Nachstehend sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. "Übliche Aufarbeitung" bedeutet: Man gibt, falls erforderlich, Wasser zu, extrahiert mit Äthylacetat, Äther oder Chloroform, trennt ab, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und destilliert und/oder kristallisiert den Rückstand aus dem in Klammern angegebenen Lösungsmittel.

DMF = Dimethylformamid, DMSO = Dimethylsulfoxyd, THF = Tetrahydrofuran.

Beispiel 1 : a) 1 g rohe 2-(2-Dibenzofuryl)-acrylsäure (erhältlich durch Kochen ihres Äthylesters mit wässe- rig-äthanolischer KOH) wird in 25 ml Dioxan gelöst, mit 0, 1 g put02 versetzt und bei 200 und
Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoff-Aufnahme hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 2- (2-Dibenzofuryl) -propionsäure, Fp. 139 bis 1400 (Äthylacetat/Hexan). Natriumsalz (er-

hältlich durch Lösen molarer Mengen der Säure und NaOH in Äthanol und Eindampfen), Fp. 277 bis 2800, 80%. b) 1 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure wird in 15 ml methanolischer Salzsäure 24 h bei Raum- temperatur stehengelassen.

Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf underhält2- (2-Dibenzofuryl)- - propionsäuremethylester. Kp. 154 bis 1600/0, 1 mm ; 70%.

Analog erhält man durch Umsetzung mit HGI in Äthanol oder n-Octanol
2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester (Kp. 173 bis 1770/0, 2 mm ; 56%) oder-n-octylester (Kp. 250 bis 2600/0, 1 mm ; 45%).

Beispiel 2 :
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erhältlich durch Umsetzung von Dibenzofuran mit Äthoxalylchlorid in 1, 2-Dichloräthan in Gegenwart vonAICIgbei 10 bis 200 und Reaktion des erhaltenen 2-Dibenzofuryl-glyoxylsäureäthylesters (Kp. 196 bis 2000/0, 3 mm) mit CHgMgJ in Äther] in 500 ml Xylol, setzt 1 g p-Toluolsulfonsäure zu und kocht 3 1/2 h mit Wasserabscheider. Nach dem Abkühlen wäscht man mit Natriumbicar- bonatlösung und Wasser, trennt ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der erhaltene ölige 2- (2-Dibenzofuryl)-acrylsäureäthylester wird in 270 ml Äthanol gelöst und an 8 g 5%iger Palladium-Kohle bei 500 und 6 at bis zum Ende der Wasserstoff-Aufnahme (3 h) hydriert.

Man filtriert, dampft ein und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester, Kp. 173 bis 1770/ 0,2 mm ; 68%.

Analog erhält man aus 2- (8- Äthyl-2-dibenzofuryl)-acrylsäureäthylester [erhältlich aus 8-Äthyl-dibenzofuran (Kp. 1120/0, 1 mm) über 8-Äthyl-2-dibenzofuryl-glyoxylsäureäthylester (Kp. 180 bis 1840/0, 1 mm)
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(8-Brom-2-dibenzofuryl)-acrylsäureäthylester [erhältlich- 2-hydroxy-propionsäureäthylester (Fp. 80 bis 82 )], 2- (8-Jod-2-dibenzofuryl)-acrylsäureäthylester, 2- 2-(2-Dibenzofuryl)-crotonsäureäthylester durch Hydrierung in Ausbeuten von 80 bis 95%
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b) 171 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester werden mit 53 g KOH in 1350 ml Äthanol 2 h ge- kocht.

Man dampft ein, löst den Rückstand in Wasser, wäscht mit Äther, säuert mit Salzsäure bis
PH 3 an, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 139 bis 1400 (Di- isopropyläther); 50%. 4-Carbäthoxycyclohexylammoniumsalz, Fp. 159 bis 1660 ; 87%.

Analog erhält man durch Verseifung der entsprechenden Ester :
2-(8-Äthyl-2-dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 89 bis 910 ; 42%
2-(8-Fluro-2-dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 118 bis 1200 ; 37%
2-(8-Äthyl-2-dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 174 bis 1760 ; 65%
2-(8-Jod-2-dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 168 bis 1700 ; 70%
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und 25 ml 25%iger Salzsäure 90 min gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2- (2-Di- benzofuryl)-propionsäure, Fp. 139 bis 1400 (Äthylacetat/Hexan); 80%. d) Ein Gemisch aus 1 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester und 100 ml Wasser wird in einem
Autoklaven 24 h auf 1800 erhitzt. Man kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2-Dibenzo- furyl)-propionsäure, Fp. 139 bis 1400 ; 90%.

Beispiel 3 : a) 26, 6 g 2- (2-Dibenzofuryl)-acrylsäureäthylester werden inl40 ml in Natronlauge und 300 ml Ätha- nol 3 h gekocht. Man fügt 400 ml Wasser zu, trägt bei 250 unter Rühren im Verlauf von 5 h 550 g
2, 5%iges Natriumamalgam portionsweise ein, rührt kräftig weitere 5 h, erwärmt auf dem Was- serbad, dekantiert vom Quecksilber, destilliert den Alkohol ab, arbeitet wie üblich auf und er- hält 2-(2-dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 139 bis 1400 ; 63%.

Zur Reduktion kann an Stelle des Esters mit gleichem Ergebnis auch die äquivalente Menge der freien Säure eingesetzt werden.

b) 2,4 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure und 1, 72 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochloridwer- den in einer aus 0, 46 g Na und 30 mllsopropanol bereiteten Lösung 8 h gekocht. Man dampft ein,
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Beispiel 5 : a) Ein Gemisch aus 30,2 g 2-(7-Fluor-2-dibenzofuryl)-2-hydroxy-propionsäureäthylester [Öl; er- hältlich durch Umsetzung von 3-Fluor-dibenzofuran mit Äthoxalylchlorid in 1, 2-Dichloräthan in
Gegenwart von alcL3 bei 10 bis 200 und Reaktion des erhaltenen 7-Fluor-2-dibenzofuryl-glyoxyl- säureäthylesters (Fp. 90 bis 92 ) mit GHgMgJ in Äther], 8, 65 g KJ, 5,07 g rotem Phosphor,
41 ml 85%iger Phosphorsäure und 16,5 ml Wasser wird 16 h lang auf 130 bis 1400 erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(7-Fluor-2-dibenzofuryl)-propionsäureäthylester, Kp. 177 bis 1820/0, 15 mm ; 82%.

Analog erhält man aus 2- (7-Chlor-2-dibenzofuryl)-2-hydroxy-propionsäureäthylester den
2-(7-Fluor-2-dibenzofuryl)-propionsäureäthylester, Kp. 192bis 196 /0, lmm ; 80%.
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(7-Fluor-2-dibenzofuryl)-propionsäureäthylester durch1350 (Äthylacetat/Petroläther); 70%.

Analog erhält man durch Verseifung :
2-(7-Fluor-2-dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 145 bis 1470 ; 36%.

Beispiel6 :2,84g2-(2-Dibenzofuryl)-2-hydroxy-propionsäureäthylesterwerdenin40mlEssigsäure gelöst und in eine Lösung von 9 g SnCl2. 2H2 0 in 20 ml konzentrierter Salzsäure eingetragen. Man kocht 3 h, puffert die Lösung mit verdünnter Natronlage auf pH 2 ab, leitet Schwefelwasserstoff bis zum Ende der Ausfällung des SnS ein, filtriert, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 139 bis 1400 ; 72%.

Beispiel 7 :
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peratur stehen. Danach giesst man auf Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die wässerige Phase mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet, dampft ein und erhält 2- (2-Dibenzofuryl)- - propionsäureäthylester, Kp. 173 bis 1770/0, 2 mm ; 62%. b) 2,68 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester werden in 20 g 2-Diäthylaminoäthanol gelöst und 20 h auf 1650 erhitzt. Man destilliert den überschüssigen Alkohol ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure- (2-di- äthylaminoäthylester), Kp. 180 bis 1830/0, 1 mm ; 75%.
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2- (2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylesteräthanolischem NH3 16 h auf 100 erhitzt.

Man dampft ein, verreibt den Rückstand mit Diisopro- pyläther und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propioamid, Fp. 180 bis 1820 ; 76%. d) Eine Lösung von 40, 3 g2-(2-dibenzofuryl)-propionsäureäthylester in 250 ml mlabsolutem THF wird zu einer Suspension von 5, 7 g LiAlH4 in 250 ml THF zugetropft. Man rührt noch 30 min, tropft unter Eiskühlung ein Gemisch aus 20 ml THF, 5 ml Wasser und 15 ml 32%iger Natronlauge hinzu, filtriert über Kieselgur, trocknet, dampft ein und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propanol, Fp. 48 bis
500 ; 39%.

Analog erhält man durch Reduktion des entsprechenden Esters mit LiAlH :
2-(7-Fluor-2-dibenzofuryl)-propanol, Kp. 167 bis 1690/0, 1 mm ; 40%.

Beispiel 8 : 15, 7 g 2- (8-Äthyl-2-dibenzofuryl)-2-hydroxy-propionsäureäthylester werden in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit trockenem HCl-Gas gesättigt und mit 5 ml SOCL versetzt. Man erwärmt 2 h auf 500 und entfernt anschliessend das Lösungsmittel. Der aus 2-(8-Äthyl-2-dibenzofuryl)-2-chlor-propionsäureithylester bestehende Rückstand wird in 500 ml Methanol gelöst und an 5 g Platinoxyd bei Normaldruck und 25 hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, versetzt das Filtrat mit einer Lösung von 2,2 g NaOH in 5 ml Vasser, kocht 2 h, dampft zur Trockne ein, löst den Rückstand in Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(8-Äthyl2-dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 89 bis 910 ; 71%.

Beispiel 9 : a) Zu 1, 1 g LiAlH4 in 100 ml absolutem THF lässt man langsam bei 200 eine Lösung von 8 g 2- (2-Di- benzofuryl)-acrylsäureäthylester zutropfen. Man kocht anschliessend 18 h, zerstört überschüssiges

LiAlH4 mit Äthylacetat und versetzt das Reaktionsgemisch mit 20%iger NaOH-Lösung. Nach üb- licher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propanal, Fp. 52 bis 540 ; 39%. b) 0,9 g 2- (2-Dibenzofuryl) -propanal werden in einem Gemisch von 20 ml Essigsäure und 20 ml
Benzol auf 0 abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 0, 25 g Cr03 in 1 ml Wasser und
EMI10.1

Methanol zu, verdünnt ansohliessendmit Wasser und extrahiert mit Äther.

Die Ätherphase wird mit 4%iger NaOH extrahiert und die alkalischen Auszüge wie üblich aufgearbeitet. Man erhält
2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 139 bis 1400 ; 62%. c) Man rührt ein Gemisch von 2,24 g 2- (2-Dibenzofuryl)-propanal, 4 g pulverisiertem KMnO4 und
EMI10.2
d) Eine Lösung von 4, 48 g 2- (2-Dibenzofuryl)-propanal in 100 ml Methanol wird zu einer Lösung von
6,7 g AgNO3 in 12 ml Wasser gegeben. Innerhalb 2 h tropft man unter Rühren bei 20 120 ml
0, 5n NaOH hinzu, filtriert, verdünnt mit Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2-Diben- zofuryl)-propionsäure, Fp. 139 bis 1400 ; 39%. e) Eine Lösung von 2, 24 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propanal in 50 ml THF wird mit 4,5 g Nickelperoxyd und 6 ml wässeriger 10%iger Na2 C03-Lösung versetzt.

Man rührt das Gemisch 24 h, säuert mit H2804 an, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 139 bis 1400 ;
41%.

Beispiel 10 : a) 13,2 g 2-(2-Dibenzofuryl)-acrylsäureäthylester werden zusammen mit 2 g LiA1H4 in 200 ml ab- solutem THF 15 h gekocht. Danach versetzt man mit 20 ml 25%iger NaOH - Lösung, dekantiert die THF-Phase ab, wäscht den Rückstand zweimal mit Äther, trocknet die vereinten organischen
Phasen und dampft ein. Man löst den Rückstand in 200 ml absolutem THF, gibt 2 g LiAlH4 zu und kocht erneut 8 h. Man arbeitet wie oben auf und erhält 2- (2-Dibenzofuryl)-propanol, Fp. 48 bis 500 ; 49%. b) 1 g 2- (2-Dibenzofuryl)-propanol wird in 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid 24 h stehengelassen.

Man engt ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propylacetat, Kp. 150 bis
1550/0, 1 mm ; 85%.

Analog erhält man aus dem entsprechenden Alkohol :
2-(7-Fluor-2-dibenzofuryl)-ropylacetat, Kp. 162 bis 1630/0, 1 mID. ; 90%.

Bei s pie 1 11 : 7, 6 g 2-Chlor-2-(2-dibenzofuryl)-propionsäureäthylester werden in 70 ml absolutem Äther gelöst und langsam zu einer Suspension von 2,2 g LiAIH4 in 100 ml Äther zugetropft. Man kocht mehre Stunden, gibt Methanol zu, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propanol, Fp. 48 bis 500 ; 57%.
EMI10.3
mit N-Bromsuccinimid in wässeriger Phase zum entsprechenden Bromhydrin undHBr-Abspaltung mitNatronlauge) in 70 ml absolutem Äther. Man kocht 2 h, hydrolysiert durch Zugabe von 10 ml Wasser und 100 ml 10%iger Schwefelsäure, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2- Dibenzofuryl) -propanol, Fp. 48 bis 500 ; 28%.

Beispiel 13 : 25, 65 g 2- (2-Dibenzofuryl)-acryloylohlorid (erhältlich aus der Säure mit SOCl2 in Benzol) werden bei 200 zu einer Suspension von 4 g LiAlH4 in 300 ml Äther unter Rühren zugetropft. Man rührt 3 h bei 20 , gibt Methanol hinzu, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propanol, Fp. 48 bis 500 ; 49%.

Beispiel 14 : 24, 2 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propan-1, 2-diol (erhältlich durch Reduktion von 2-Hydroxy- -2-(2-dibenzofuryl-propionsäureäthylester mit LiAlH4) werden in 500 ml Methanol an 2 g CuCr2O4-Katalysator bei 100 at und 1400 hydriert. Man kühlt ab, filtriert, dampft ein und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propanol, Fp. 48 bis 500 ; 37%.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzofuranderivaten der allgemeinen Formel EMI10.4 <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 1 bis 8CN, CHO, CH2OH oder CH2 OCOCH3, R2 H, Methyl oder Äthyl, EMI11.2 EMI11.3 EMI11.4 EMI11.5 EMI11.6 oder Aralkylamino mit jeweils bis zu 10 C-Atomen, R1 eine entsprechend verestere oder verätherte OH-Gruppe, R8 H oder einen beliebigen organischen Rest, vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, gegebenen- falls substituiertes Aryl mit insgesamt 6 bis 10 C-Atomen, CN oder COOH bedeuten, mit einem reduzierenden Mittel behandelt, und dass man in einem erhaltenen Produkt der Formel (I)

gegebenenfalls einen oder beide der Reste R1 und/oder R3 in einen oder zwei andere Reste R1 und/oder R3 umwandelt und/oder dass man ein erhaltenes Produkt der Formel (I) gegebenenfalls in ein physiologisch unbedenkliches Salz umwandelt.

2. Verfahren nachAnspruch 1 zur Herstellung von neuen Dibenzofuranderivaten der allgemeinen Formel EMI11.7 worin R1 COOH, COOAlkyl (worin die Alkylgruppe 1 bis 8 C-Atome besitzt), COOCH2CH2N (C2Hs) 2' CONH2' CN, CHO, CHOH oder CH OCOCHg, R2 Methyl oder Äthyl, EMI11.8 eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI11.9 worin EMI11.10 EMI11.11 EMI11.12 <Desc/Clms Page number 12> oder-GRR eine entsprechend veresterte oder verätherte OH-Gruppe, R H oder einen beliebigen organischen Rest, vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, gegebenen- falls substituiertes Aryl mit insgesamt 6 bis 10 C-Atomen, CN oder COOH bedeuten, mit einem reduzierenden Mittel behandelt, und dass man in einem erhaltenen Produkt der Formel (I)

gegebenenfalls einen oder beide der Reste Ri und/oder R3 in einen oder zwei andere Reste Ri und/oder R3 umwandelt und/oder dass man ein erhaltenes Produkt der Formel (I) gegebenenfalls in ein physiologisch unbedenkliches Salz umwandelt.