DE3006277A1

DE3006277A1 - Verfahren zur herstellung von arylessigsaeureestern aus alpha -halogenalkylarylketonen

Info

Publication number: DE3006277A1
Application number: DE19803006277
Authority: DE
Inventors: Francesco Casagrande; Claudio Giordano
Original assignee: Montedison SpA
Current assignee: Montedison SpA
Priority date: 1979-02-20
Filing date: 1980-02-20
Publication date: 1980-09-04
Also published as: DE3006277C2; ES488684A0; GB2042543A; ATA91580A; IT7920348A0; NL190754C; GB2042543B; BR8000977A; US4328356A; BE881802A; ES8101535A1; FR2449670B1; IT1109200B; FR2449670A1; JPS55113742A; AT370077B; NL190754B; NL8000923A

Description

PATENTANWÄLTE · OUUO^f

Dipl,lng. P. WIRTH ■ Dr. V. SCH M IED-KOWARZIK Dipl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL

335024 SIEGFRIEDSTRASSE

TELEFON, C089) ^^^ ₈₀₀₀ MÖNCHEN

Wd/wd - F.2705

MONTEDISON S. p. A. 31, Foro Buonaparte Hailand / Italien

verfahren zur herstellung von arylessigsäureestern aus •■jC-halogenalkylarylketonen

030036/0716

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung i von Arylessigsäureestern ausgehend von.^-Halogenalkylarylj ketonen. Insbesondere bezieht sie sich auf die Herstellung von ! 5 Estern von niederen Alkoholen und Arylessigsäuren (auch sol- ! chen, die an der Methylengruppe substituiert sind) über eine j Umlagerung der entsprechenden «/-Halogenalkylarylketone mit \ Ag(I)-Verbindungen in niederen Alkohlen und in einem Säuremedium.

Aus den so hergestellten Alkylestern kann man gegebenenfalls ; deren jeweilige freie Säuren erhalten, und zwar unter Anwendung konventioneller Methoden wie z. B. der Hydrolyse ; oder Umsetzung mit Mineralsäuren von den Alkali salzen, welche s15 durch Umsetzen mit Alkali etc. hergestellt worden sind.

• Die so erhaltenen Produkte stellen eine interessante Klasse von Verbindungen dar, für die es eine beträchtliche Anzahl von Verwendungsmöglichkeiten gibt, die dem Fachmann der ver-

, _2Ü schiedenen technischen Gebiete bekannt sind.

; Zum Beispiel können diese Produkte als Zwischenprodukte zur weiteren Synthese industrieller Produkte auf dem Gebiet der organischen Chemie im allgemeinen und für die Herstellung „,sogenannter Feinchemikalien im besonderen verwendet werden. j Letztere sind Produkte, die einen breiten Anwendungsbereich ; bei der Parfümherstellung,als phytopharmazeutische (Phenylessigsäure) und pharmazeutische Produkte etc. finden. Das j ist der Fall aufgrund der Anwesenheit einer Arylgruppe in . <?ό-Stel lung zu der Carbonsäureester-oder der Carboxylgruppe, I wobei diese sehr interessante Möglichkeiten der Umsetzung I der erfindungsgemäßen Verbindungen sicherstellt.

I Insbesondere ist es erfindungsgemäß möglich, einen bestimmten I Alkylester herzustellen und somit auch die entsprechende

; freie Säure, nämlich 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-pu-methylessigsäure, welche der Einfachheit wegen nachfolgend als 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure bezeichnet wird, die in der (+)-Form auf dem Gebiet der Pharmazie als Entzündungshemmer, Analgeticum, Antipyreticum, Mittel gegen Pruritus etc. gut

030036/0716

j geeignet ist. Eine derartige Verwendung ist in der Literatur ausführlich beschrieben worden, sowie auch die solcher pharma· j zeutischer Präparate wie z. B. Lösungen, Suspensionen, Tablet-5 ten, Kapseln etc. Auf eine entsprechende , hier zusammengefaßte Offenbarung soll ausdrücklich verwiesen werden (siehe j z. B. BP 1 211 134).

; Die vorliegende Erfindung schafft entsprechend einer spezieliolen Ausführungsform ein verbessertes und ökonomisches Verfahren der Herstellung der vorgenannten 2-(6 ' -Methoxy-2'- : naphthyl )-propionsäure ( + ) als pharmazeutisches Produkt, wo- ; bei man vorzugsweise von l-(6 ' -Methoxy-2'-naphthyl)-2-chlor-1-propanon ausgeht, einem Zwischenprodukt, das als solches neu ist und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung j ist. j

i

Die Ester der erfindungsgemäß herzustellenden Arylessigsäurenj haben die folgende allgemeine Formel j

1 \

Ar-CH- COOR' (I) !

worin I

Ar eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6-30 ;

Kohlenstoffatomen, j

R Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe¹

mit 1-10 Kohlenstoffatomen und i

R' der Rest eines ein- oder mehrwertigen Alkyl- oder Cycloalkylalkohols mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Es sind viele Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäure- j verbindungen vorgeschlagen worden. Zum Beispiel können diese aus gegebenenfalls substituierten Benzylhalogeniden durch alkalische Cyangruppeneinführung und nachfolgende Hydrolyse dieser Cyangruppe hergestellt werden. Die 2-(4 '-Isobutylphenyl)-propionsäure, ein pharmazeutisches Produkt, das als "Ibuprofen" bekannt ist, wird durch Umsetzen von NaCN mit dem entsprechenden Benzylchlorid und nachfolgender Methylierung und Hydrolyse hergestellt (USP 3 385 886).

030036/0716

j Diese Methoden, welche bezüglich der Herstellung anders als ; das erfindungsgemäße Verfahren sind, finden wenig tatsächliehe Anwendung im technischen Maßstab, und zwar aufgrund der ! & Zahl der Verfahrensschritte und/oder ihrer Komplexität, der ausgefallenen Ausgangsmateri al.ien und der nicht immer interessanten Ausbeute.

^; Es sind auch Reaktionen beschrieben worden, wonach Arylessigsauren auf der Grundlage von UmIagerungsmechanismen hergestellt wurden.

Zum Beispiel ist die Wi11gerodt-Reaktion bekannt, derzufolge ein Alkylarylketon durch Umsetzen mit Ammoniumpolysulfid in ein Amid oder das Ammoniumsalz der entsprechenden A- Arylalkansäure umgewandelt wira. Die Umlagerung der Arylgruppe findet immer an dem Kohlenstoffatom statt, das am weitesten von der Carbonyl gruppe entfernt ist, und nicht wie bei dem erfindungsgemäßen Verfahren an dem Kohlenstoffatom in ^-Stellung zu der Carbonyl gruppe. Weiterhin sind die Ausbeutewerte unzureichend und die Ausgangsverbindung ist ein Alkylarylketon und nicht, wie erfindungsgemäß, ein Halogenketon.

Eine andere Umlagerungsreaktion, die von Säurehaiogeniden _Ä ausgeht, führt über die Umsetzung mit Diazomethan und ; nachfolgender Hydrolyse in Anwesenheit von Ag₂O zu den Ary!essigsauren.

Die Reaktion umfaßt die Verwendung von Diazomethan und die

Bildung eines Diazoketons, welches explosive Verbindungen sindj -₃₀ und die nur unter Schwierigkeiten bei einem technischen Ver- j ! fahren verwendet werden können. Außerdem wird die Reaktion als schwer reproduzierbar mit unterschiedlichen Ausbeute- i ergebnissen beschrieben.

Schließlich ist auch noch die Umlagerung von Alkylarylketonen zu Methylestern der Arylessigsäuren mithilfe von Thalliumsalzen beschrieben worden. Aber auch in diesem Falle ist die Anwendbarkeit des Verfahrens nicht interessant, und zwar wegen der hohen Toxizität der verwendeten Thal!iumsalze.

030Q36/071 6

Allgemein kann gesagt werden, daß aus der Literatur kein
gut definiertes technisches Verfahren zu ersehen ist, welches
geeignet wäre, Arylessigsäureester herzustellen, wie dies
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist.

Schließlich ist auch der Mechanismus der Dehalogenierung von

: l-Benzoyl-l-brom-cyclohexan mit AgSbFg in Alkohol beschrieben <

■ worden, die zu einem Äthylenketon und zum Teil zu einem j

\ 10 UmIagerungsester 1-Phenyl-l-carboxyalkyl-cyclohexan führt. j

_: Dies sind Untersuchungen der Dehalogenierung eines bestimm- j

; ten tertiären Aryl-cc-halogenketons, während andererseits j

in der Literatur ausdrücklich darauf hingewiesen worden ist, ■

daß in Gegenwart primärer oder sekundärer <X--Halogenketone j

₁₅ keine Umlagerungsreaktion mit Si Iberionen als Katalysator in ι

Alkohol auftritt; speziell auf diese Reaktion jedoch !

! ist das erfindungsgemäße Verfahren gerichtet. !

. ι

Es ist auch die Herstellung von 2-Methyl-2-phenylpropionsäure j : ₉₀ durch Umlagerung von tf-Bromisobutyrophenon mit AgClO, in j An- oder Abwesenheit von Perchlorsäure beschrieben worden. j Die genannten Untersuchungen waren auf den Verfahrensmechanis-j

mus gerichtet, wobei ebenfalls ausdrücklich darauf hingewie- ' sen wurde, daß - unabhängig von der Anwesenheit von Perchlor-._?b säure - keine Umlagerung mit primären oder sekundären

^y -Halogenketonen auftritt, sondern nur mit den untersuchten \ tertiären ^-Halogenketonen. ;

; Im Hinblick auf den allgemeinen Stand der Technik stellt \

_3u die vorliegende Erfindung daher ein überraschendes Ergebnis j

unter Überwindung eines Vorurteils dar. Nach dem Stand der ;

Technik können Arylessigsäureester oder Arylessigsäuren nicht \

in Anwesenheit von den Gruppen R der Formel (I) hergestellt j

werden, wenn R von H verschieden ist (Wi1 Igerodt); auch sei J es unmöglich, primäre und sekundäre Halogenketone als Ausgangsmaterial zu verwenden, und gerade dies ist überraschenderweise erfindungsgemäß möglich.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines
einfachen und ökonomischen Verfahrens zur Herstellung von

030036/0716

ί -/-/ίΟ·

Arylessigsäureesterverbindungen der Formel (I) durch Umlagerung der entsprechenden.-X-Halogenketone der Formel (II)
j - wie nachstehend definiert - in nur einem Verfahrensschritt
^! 5 und ohne die Nachteile des Standes der Technik.

j Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf die Herstellung j von 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)propionsäure (+), einem nütz-
: liehen pharmazeutischen Produkt, gerichtet.

j Diese und andere Aufgaben, die dem Fachmann in der nach-
! folgenden Beschreibung noch näher erläutert werden, werden
i durch die nachstehende Erfindung gelöst.

: i5 Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung

■ von Arylessigsäureestern der Formel (I),"das dadurch gekenn-

! zeichnet ist, daß ein Λ^-Halogenalkylaryl keton der Formel (II)

: 0

Ar-C-CH-X (II)

1 20 I }

■ R j .worin j Ar und R die gleiche Bedeutung-wie vorstehend definiert haben ί und X = Chlor, Brom oder Jod ist, mit vorzugsw. im wesentliche^

•2b stoichiometrisehen Mengen wenigstens einer Ag-(I)-Verbin-

dung in einem alkoholischen Medium der Formel R¹OH, i

5 worin R die bekannte Bedeutung hat, sowie in Anwesenheit ! einer Säure bei einer Temperatur von 0° C bis zum Siedepunkt j der Reaktionsmischung bei im wesentlichen normalen Druck j

J₃₀ umgesetzt wird. j

; Aus den Estern können die entsprechenden Säuren mithilfe j

j i

ί einfacher, konventioneller Verfahren wie z. B. der basischen j

■ Hydrolyse etc, hergestellt werden. j

S₃₅ Das Verfahren kann schematisch durch folgenden Reaktionsi ablauf dargestellt werden:

030036/071 6

¹¹

-X-kl·

(1) Ar-C-ςΚ-Χ + AgY + R¹OH

R¹OH oder Precursoren

I > Ar-CH- COOR' + AgX + HY

■ 5 ι

! R

i wobei Y das Anion eines Si lber (I )-Salzes darstellt, die Säure ^; später genauer definiert wird und die anderen Symbole die ! bereits angegebene Bedeutung haben.

Das Verfahren besteht also darin, daß ein Ag(I)-SaIz mit dem ■ Aryl-ct-halogenketon (II) in einem alkoholischen Medium R¹OH

in Anwesenheit einer Säure bei Raumtemperatur umgesetzt j wird.

^! ₁₅ Auf diese Weise kann man z. B. die folgenden Produkte erhalten, welche auf dem Gebiet der Pharmazie von besonderem

i Interesse sind:

²⁰ 11.,C=CH-CH₁O-/ ^X-CH₁COOH;

CH-COOH

35 ^UM3

CH-CH-(OV-CH-C00H ;

030036/0716

BAD ORIGINAL

• /fa-

^CiI - cii.,-/oV^cll2^C0OM ;

C₁₁/

ι:, < η ^>>—< ο ^-tif-cooii j

cn -cn

2 3

Die Azidität des Reaktionsmediurns, die sich von Beginn der Reaktion (1) einstellt, ist für die meisten reaktiven

■ ois -Halogenketone (II) ausreichend, um die selektive Bildung der Arylessigsäureester (I) sicherzustellen. Trotzdem ist es bei Anwesenheit bestimmter Aryl- <?C-hal ogenketone (II)

'25 oder von Alkoholen R¹OH sowie auch ganz allgemein zur Verbesserung der Ausbeute ratsam, zusätzlich eine Säure zu dem Reaktionsmedium zu verwenden.

■ Auf diese Weise wird die Bildung von Nebenprodukten wie z. B vXS-Ketoäthern etc. auf ganz geringe Mengen reduziert.

Die Reaktion (I)₅ die entsprechend der zuvor beschriebenen Parameter durchgeführt wird, führt in selektiver und uner- ; werteter Weise zur Herstellung der Arylessigsäureester der Formel (I), ausgehend von Aryl-ei -halogenketonen der Formel (II) durch Umlagerung der Arylgruppe am primären oder sekundären Kohlenstoffatom in flUStellung zu der Carbonyl gruppe des Alkylarylhalogenketons (II), und zwar unabhängig vom Vorhandensein möglicher anderer freier Stellungen, und dies steht im Gegensatz zu dem, was der Fachmann bisher beschrieben oder vermutet hat.

030036/071 6

BAD ORIGINAL

-Αί-ΛΖ-

Die Aryl -oC -halogenketone der Formel (H) sind an sich bekannte Verbindungen und als solche in Handel erhältlich, oder sie können entsprechend der bekannten, konventionellen Verfahren hergestellt werden.

Das Keton wird z. B. durch Umsetzen von der Aryl verbindung in Nitrobenzol mit dem entsprechenden,ggf. substituierten Acylchlorid in Anwesenheit von Säurekatalysatoren von der Art der Lewis-Säuren (AlCl₃, SnCK etc.) hergestellt. Aus dem so erhaltenen Alkylarylketon erhält man die X-Halogen Derivate der Formel (II) durch konventionelle Halogenierung in einem Lösungsmittel (CCl-) etc.

Die Herstellung der 2-(6'Methoxy-2'naphthyl)-propionsäure (+) (als beispielhafte Beschreibung) stellt eine typische Synthese entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren dar, wobei man von 2-Methoxynaphthalin ausgeht und wie nachstehend beschrieben umsetzt:

1)

AlCl

O O ⁺ ΠΙ -CII₂-COCl

itrobenzo1

C-CH-CH 4 HCl

C-CH₁₁-CH Halogenierung

CM

Il

C-CH-CH.

030036/071G

BAD ORIGINAL

- νό -

3)

O O

C-CiI-CII +A» CU. BF .2CIl OH H I 3 - - 3 J 3

O X

CH-COO(H. + -!.Air X

Bei den Reaktionen 2 und 3 hat X die bereits oben angegebene Bedeutung.

In der Gleichung 1) wird 1-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propanon aus 2-Methoxynaphthalin in konventioneller Weise durch Umsetzen mit Propionylchlorid in Nitrobenzol oder Methylenchlorid und in Anwesenheit von AlCl₀ - wie vorstehend beschrieben - hergestellt.

030036/071 6

BAD ORIGINAL

- VL -AS-

In Gleichung 2) erhält man l-(6 ' -MeLhoxy-^ 'naphthyl)-2-halogen-1-propanon aus der Verbindung, die durch Reaktion 1) gebildet worden war_smithilfe einer üblichen Halogenierung. Wenn z. B. 5X = Br ist, erfolgt die Halogenierung in organischen Lösungs-I mitteln.wie z. B. Tetrahydrofuran, Methanol,mit Brom oder j anderen Brom-spendenden Mitteln.

' Wenn X = Cl ist, wird die Halogenierung in einem organischen \ Lösungsmittel (Dimethylformamid, Äthylacetat) mit einer >ioMischung von LiCl/Cu Cl₂ bei einer Temperatur von etwa 50°- ■ 90° C durchgeführt.

! Das so erhaltene Chlorderivat der Formel (III)

ί d. h. l-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-chlor-l-propanon,

j ist eine neue Verbindung, die ebenfalls Gegenstand der vor-

; liegenden Erfindung ist und die in Beispiel 20 beschrieben

; wird.

\ Gleichung 3) stellt die erfindunsgemäße Reaktion dar.

\ Gleichungen 4) und 5) zeigen die alkalische Hydrolyse (NaOH), : ! die zu der racemischen Säure (Gleichung 4) führt sowie die

j₃₀Trennung derselben mit Cinchonidin (Gleichung 5) zu der >,

j gewünschten 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure (+); es i

wurde mit konventionellen Methoden gearbeitet. \

Als gut geeignete «C-Halogenketone haben sich beispielsweise | _cdie folgenden Verbindungen erwiesen: 4'-Methoxy-2-bromaceto- '^x phenon, oo-Bromacetcphenon , l-(2 ' -Naphthyl) -2-bromäthanon, j 1-(1·-Naphthyl)-2-bromäthanon, 1-(6'-Methoxy-2'naphthyl)-2-brom-1-propanon, l-(6'-Methoxy-2'-naphtyl)-2-chlor-l-propanon, 1-(4'-Methoxyphenyl)-2-brom-1-but anon, 1-(4'-Phenyl phenyl)-2-brom-l-butanon, l-(3 '-Phenoxyphenyl)-2-brom-l-propanon etc.

030036/07 1 G

BAD ORIGINAL

Die Reaktion erfolgt in einem alkoholischen Medium.

Als Alkohole können solche aus der Gruppe der Alkyl- und I Cycloalkylalkohole mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder deren i β Vorläufer verwendet werden.

! Die Bezeichnung "Vorläufer" bezieht sich hier auf Verbindungen, j die unter den Reaktionsbedingungen und ohne in die Reaktion ' einzugreifen den gewünschten Alkohol R¹OH erzeugen. ^! Methyl- und Äthylalkohole haben sich als sehr geeignete R¹OH-' ,ο Alkohole erwiesen; wirksame Vorläufer sind die Alkyl-ortho- ^: formiate, Acetondimethylacetal und der BF_3e2CH₃0H-Komplex, i wobei letztere Verbindung auch die Säurefunktion übernimmt.

; BF₃.2CH₃OH ist ein auf dem Markt leicht erhältliches Handels-₁₅produkt, das aber auch aus BF₃ und Methanol hergestellt werden kann.

Es können Ag(l)-Salze organischer und/oder anorganischer Anionen, auch in Mischung miteinander, sowie Ag-Oxid ver-

■₂₀ wendet werden.

! Hervorragende Ergebnisse werden erzielt unter Verwendung

! wenigstens eines Ag-Salzes aus der Gruppe :SiIberacetat, AgSbFg (SiIberhexaf1uorantimoniat), Silbernitrat, AgBF₄

\ (Silbertetrafluorborat), Ag ClO₄ (SiIberperchlorat), AgCF₃SO₃ ₂₅ (Si Ibertrif 1 uormethansulfonat), Si Ibercarbonat, Silbersulfat j oder der Oxide.

: Als Säure wird vorzugsweise eine solche aus der Gruppe der j ; Lewissäuren allgemein, BF₃ (Bortrifluorid), CF₃SO₃H (Trifluor-i ,_3ümethansulfonsäure), HBF₄ (Fluorborsäure), CH₃SO₃H (Methansul- j j fonsäure), H₂SO₄, die Komplexe: BF₃^CH₃COUH, HBF₄C₂H₅O (äthe-! \ risierte Fluorborsäure) oder BF,.CpHrO (Äthylätherbor- ! trifluorid) verwendet; vorteilhaft ist die Verwendung des i Komplexes BF₃.2CH₃OH, der unter den Reaktionsbedingungen ■sowohl als Säure als auch als Ausgangsstoff für den Alkohol j CH₃OH fungiert»

ι Im allgemeinen ist es möglich, solche Säuren zu verwenden, j deren Silbersalz wenigstens teilweise in dem Reaktionsmedium 1 löslich ist.

Precursor

030036/0716

Die Reaktion erfolgt, wie schon beschrieben, in Anwesenheit
eines Überschusses an Alkohol ROH oder dessen Vorläufer,
wobei dieser sowohl das Reaktionsmedium darstellt als auch
sReaktionsteilnehmer ist.

Es können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren gegebenenfalls
auch tatsächlich inerte Lösungsmittel wie z. B. CH₂Cl₂,
Dichlorbenzol, Acetonitril etc. verwendet werden. j

Die Reaktion erfolgt unter üblicher inerter Atmosphäre wie

; z. B. unter N„, Argon etc. und vorzugsweise unter Ausschluß !

von Licht. In einem solchen Falle kann die Konzentration ,

; über einen weiten Bereich variieren und dieser ist für die j

'isReaktion nicht wesentlich. \

Die quantitativen Anteile von als Ausgangsverbindung ver- j

wendetem Aryl -eC-halogenketon (II) und Silbersalz können im j

wesentlichen stoichiometrisehe Mengen sein, wobei geeignete j

,20 Werte auch zwischen etwa 0,2 bis 2 Mole Silbersalz oder -oxid \

: pro Mol o6-Halogenketon (II) liegen können. Bei Abschluß der j

ι Reaktion wird das umgesetzte Silber als AgX (Halogenid) wie- S

dergewonnen, in konventioneller Weise aufgearbeitet und ^;

wieder eingesetzt, während die Anteile an nicht umgesetztem \

, 25 Ag(I)-Salz (sofern vorhanden) durch Ansäuren (HCl) etc. \

wiedergewonnen werden. ^;

Der Alkohol ROH bzw. sein Vorläufer kann in einem Molver- ^; hältnis von etwa 1-200 Mol pro Mol o6-Halogenketon (II) ver- \

; 3₀ wendet werden . ;

ι Die Säure schließlich kann in einem Mol verhältnis (bezogen auf: ; die oi-Halogenketone (II)) von etwa 0,05 --200 Mol pro Mol \ \ Halogenketon eingesetzt werden. j

" Wie bereits angegeben, bewegt sich die Temperatur zweck-

i mäßig von 0 C bis zum Siedepunkt der Mischung; vorzugsweise

j wird bei Raumtemperatur gearbeitet.

; Reaktionszeiten von 5 Minuten bis zu 24 Stunden sind gewöhn!icf

030036/071 ο

ausreichend, um die vollständige Umsetzung zu ermöglichen, je nach den anderen ausgewählten Parametern.

* 5 Das Verfahren wird vorzugsweise wie folnt durchgeführt.*

i Der Alkohol und nach und nach das Ag(I)-SaIz sowie die Säure

S werden in einen Temperatur-geregelten Reaktor eingeführt, der ! mit einem Rührer und einem System zur Beschickung der Reaktion:;

teilnehmer ausgerüstet ist. Dann wird das Aryl-AS-halogenketon ;K)(II) in gewünschten Anteilen der Mischung zugegeben. Die ■ Reaktion erfolgt bis zur Beendigung im wesentlichen bei Raum- ^; temperatur.

; Nach dem Abfiltrieren wird die Mischung mit Wasser verdünnt ; und mit Äther extrahiert, wonach dieser Extrakt gewaschen, j is getrocknet wird usw.

; Die Säure erhält man dann durch basische Hydrolyse (NaOH) ! dieser Ester.

: Erfindungsgemäß wird insbesondere 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl) ' propionsäure (+) aus der racemischen Säure erhalten, welche 120 mit herkömmlichen Trennungsverfahren wie z. B. Behandlung mit

• Cinchonidin,Dihydrocinchonidin usw. hergestellt wurde.

Aufgrund der milden Verfahrensbedingungen und der hohen

Selektivität des erhaltenen Produktes ist das Verfahren be-'₂₅ sonders vorteilhaft.

Weitere Vorteile kann der Fachmann den nachfolgenden Beispielen entnehmen, welche die Erfindung näher beschreiben.

₃₀Beispiele 2 und 19 sind Vergleichsversuche, die ohne Ver-' wendung von Säuren durchgeführt wurden. Wie klar ersichtlich ; ist, sind in diesen Fällen die Ausbeuten viel geringer und die} ; Äther-Nebenprodukte herrschen vor, wobei auch eine längere j j Reaktionszeit erforderlich ist.

I Beispiel 1

j SiIbertrif1uormethansulfonat (3g= 11,6 mMol) und Trifluor-

; methansulfonsäure (6 g = 40 mMol) wurden unter einer Stick-

i stoffatmosphäre zu 10 ml Methanol zugegeben. Zu der so er-

! haltenen Suspension wurde 4'-Methoxy-2-bromacetophenon (2,3 g =

030036/0716

10 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde unler Lichtausschluß unter N₂ bei 15° 2 Stunden lang magnetisch gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und in Wasser verdünnt. j ί> Nach Extraktion mit Äthyläther wurde der Extrakt mit Wasser

: gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und j dann abgedampft. Durch basische Hydrolyse mit 50% wasserhalti-I gern Soda in Methanol erhielt man aus dem Reaktionsrohprodukt i 4'-Methoxyphenylessigsäure (1,2 g) in einer Ausbeute von

ho 75 % bezogen auf das Ausgangsketon.

■ Beispiel 2 (Vergleichsversuch)

; Man verfuhr wie in Beispiel 1, jedoch erfolgte die Reaktion

in Abwesenheit von Säure.
ms Durch basische Hydrolyse des Reaktionsrohproduktes war es

möglich, 4'-Methoxyphenylessigsäure (0.45 g) in einer Aus- ; beute von 27 %, errechnet wie in Beispiel 1, zu erhalten.

Beispiel 3

«20 4'-Methoxy-2-bromacetophenon (230 mg = ImMoI) wurden einer » Lösung von SiIbertrif1uormethansulfonat (308 mg = 1,2 mMol) i in Trimethylorthoformiat (2 ml) zugegeben. Die Mischung ; wurde unter Lichtausschluß unter einer Stickstoffatmosphäre bei 15° C 4 Stunden magnetisch gerührt.

I₂₅ Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Beispiel 1 behandelt, ; Eine gaschromatographisehe Analyse des Reaktionsrohproduktes i ergab, daß 37 % des Beschickungsproduktes zu Methyl-4¹-

■ methoxyphenylacetat umgewandelt worden waren.

130 Beispiel 4

! (χ--Bromacetophenon (1 g = 5 niMol) wurde unter einer Stickstoff; j atmosphäre in 10 ml Trimethylformiat aufgelöst. Trifluori methansulfonsäure (0,85 g = 5 mMol) und SiIbertrifluormethansulfonat (1,5 g = 5,8 mMol) wurden der Lösung zugegeben. ₃₅ Die Mischung wurde dann unter Lichtausschluß unter einer ι Stickstoffatmosphäre bei 15° C 24 Stunden magnetisch gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach wie in Beispiel 1 behandelt, j

1 Durch basische Hydrolyse des Reaktionsrohproduktes erhielt

i

030036/0716

-3ο-

man Phenylessigsäure (0,14 g) in einer Ausbeute von 20 %, errechnet wie in Beispiel 1.

j s Beispiel 5

ΐ o^-Bromacetophenon (1 g = 5 mMol) wurde unter einer Stick- \ stoff atmosphäre in 10 ml Trimethylorthoformiat aufgelöst. ^! Der Lösung wurde Silbertetrafluorborat (1,2 g = 5,8 mMol) und BF₀.2CH₀OH (0,66 g = 5 mMol) zugegeben.

' in Die Mischung wurde unter Lichtausschluß unter einer Stick-' stoffatmosphäre bei 5O⁰C 1 Stunde und 30 Minuten magnetisch gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt.

: Durch basische Hydrolyse des Reaktionsrohproduktes erhielt ! ₁₅ man Phenylessigsäure (0,28 g) in einer Ausbeute von 42 %, errechnet wie in Beispiel 1.

Beispiel 6

^: 1-(2'-Naphthyl)-2-bromäthanon (1,25 g = 5 mMol) wurde unter :2Q einer Stickstoffatmosphäre in 10 ml Trimethylorthoformiat auf] • gelöst. Zu dieser Lösung wurde Silbertetrafluorborat (1,2 g ! = 5,8 mMol) und BF₃^CH₃OH (0,66 g = 5 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde dann unter Lichtausschluß unter einer Stickstoffatmosphäre bei 50⁰C 1 Stunde und 15 Minuten lang I₂₅ magnetisch gerührt. Die Reaktionsmischung wurde sodann wie ■ in Beispiel 1 beschrieben behandelt.

[ Durch basische Hydrolyse des Reaktionsrohproduktes erhielt ; man 2-Naphthylessigsäure (0,26 g) in einer Ausbeute von 28 %

errechnet wie in Beispiel 1. !

30 i

Beispiel 7 j

l-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-brom-l-propanon(1,47 g = 5 mMol) ί wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in 10 ml Trimethylorthoformiat aufgelöst. Der Lösung wurde Silbertetrafluorborat (1,2 g = 5,8 mMol) und BF₃^CH₃OH (0,66 g = 5 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde unter Ausschluß von Licht unter einer Stickstoffatmosphäre bei 30° C 3 Stunden lang magnetisch gerührt. Sodann wurde die Reaktionsmischung j wie in Beispiel 1 behandelt. Durch basische Hydrolyse des ! Reaktionsrohproduktes erhielt man 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-

030036/0716

propionsäure (0,52 g) in einer Ausbeute von 45 %, errechnet
wie in Bei spiel 1.

5 Beispiel 8

l-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-brom-l-propanon (1,47 g = 5 mMol)
und Silbertetrafluorborat (1,2 g = 5,8 mMol) wurden unter
j einer Sti ckstoff atmosphäre zu 10 ml BF₃^CH₃OH zugegeben.
] Die entstandene Mischung wurde unter Lichtausschluß unter
' ,0 einer Stickstoffatmosphäre bei 15° C 1 Stunde magnetisch ge-
^; rührt. Dann wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 be-
: handelt. Durch basische Hydrolyse des Reaktionsrohproduktes

erhielt man 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure (0,75 g) ; ; in einer Ausbeute von 70 %, errechnet wie in Beispiel 1. j ; 15 Beispiel 9 \

Silbercarbonat (0,83 g = 3 mMol) wurde in 10 ml BF₃^CH₃OH \ aufgelöst, worauf l-(6 ' -Methoxy-2'-naphthyl)-2-brom-l-propanon■ (1,47 g = 5rnMol) unter einer Stickstoff atmosphäre zu dieser Lösung zugegeben wurde. Die so erhaltene Mischung wurde
2₀unter einer Stickstoffatmosphäre und in Abwesenheit von Licht

bei 15 C 1 Stunde und 30 Minuten magnetisch gerührt.
; Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben

behandelt.

. Durch basische Hydrolyse des Reaktiotisrohproduktes erhielt man; o₅ 2 ' (6'-Methoxy-2 '-naphthyl )-propionsäure (0,82 g) in einer ■-Ausbeute von 75 %, errechnet wie in Beispiel 1.
Die so erhaltene racemische 2-(6 '-Methoxy-2 '-naphthyl )-propion4· säure wurde in einer Mischung aus 15 ml Methanol und 3,5 ml
Aceton aufgelöst.

■_JOCinchonidin (1,07 g) wurde in einer Mischung von 11 ml Methanol und 7 ml Aceton aufgelöst. ^;

j Die zwei heißen Lösungen werden miteinander vermischt und auf \

- Zimmertemperatur abkühlende!assen. ■

j Das ausgefällte Salz wurde filtriert und aus einer Mischung ;

135 von Methanol und Aceton umkristallisiert; dann wurde es in j

• einer Mischung von verdünnter HCl und Benzol geschüttelt, um ^; ' die freie Säure zu erhalten. Durch Verdampfen der organischen

i Schicht erhielt man 0,2 g (Ausbeute = 49 % des theoretischen j

j Wertes) 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure (+) mit j

einei.i/i{|-Wert von + 66°. I

030036/0716

3 QO 6 277

Beispiel 10

Silberacetat (0,97 g = 5,8 mMol) wurde in 10 ml BF₃^CH₃OH aufgelöst.
l-( 6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-brompropanon (1,47 g = 5 mMol) wurde der Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben.

Die erhaltene Mischung wurde unter Lichtausschluß bei 15 C 1 Stunde und 30 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre magnetisch gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Beispiel 1 behandelt.

Durch basische Hydrolyse des Reaktionsrohproduktes erhielt man 2-(6 ' -Methoxy-2'-naphthyl)propionsäure (0,7 g) in einer Ausbeute von 65 %, errechnet wie in Beispiel 1.

Beispiel 11

Silberoxid (0,7 g = 3 mMol) wurde in 10 ml BF₃^CH₃OH aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde l-(6 ' -Methoxy-2'-naphthyl)-2-brom-1-propanon (1,47 g = 5 mMol) unter einer Sti ckstoff atmosphäre zugegeben. ;

Die so erhaltene Mischung wurde unter Ausschluß von Licht ! bei 15° C 1 Stunde und 30 Minuten lang unter einer Stickstoff-! atmosphäre magnetisch.gerührt. j

Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Beispiel 1 behandelt, j Durch basische Hydrolyse des Reaktionsrohproduktes erhielt | man 2-(6 ■ -Methoxy-2'-naphthyl)propionsäure (0,7 g) in einer ! Ausbeute von 65 %, errechnet wie in Beispiel 1.

Beispiel 12 \

Man verfuhr wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch erfolgte j ■ die Umsetzung mit einer geringeren Menge BF₃.2CH₃OH (3,3 ml). Durch basische Hydrolyse des Reaktionsrohproduktes erhielt man 2-(6'-Methoxy-2'-naphthylpropionsäure (0,7 g) in einer Ausbeute von 65 %, errechnet wie in Beispiel 1.

Beispiel 13

Silbercarbonat (0,83 g = 3mMol) wurde in 3,3 ml BF₃^CH₃OH aufgelöst, worauf dieser Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre l-(6 ' -Methoxy-2'-naphthyl)-2-chlor-l-propanon (1,245 g = 5 mMol

zugegeben wurde.

Die so erhaltene Mischung wurde unter Lichtausschl uß bei 40° C

030036/0716

8 Stunden unter einer S tickstoffatmosphäre magnetisch gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Beispiel 1 behandelt. Durch basische Hydrolyse des Reaktionsrohproduktes erhielt 5 man 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure (0,61 g ) in einer Ausbeute von 55 %, errechnet wie in Beispiel 1.

Beispiel 14

\ Man verfuhr wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch erfolgte die J₁O Umsetzung in Äthanol (10 ml) anstelle von Methanol. < Durch basische Hydrolyse des Reaktionsrohproduktes erhielt ■ man 4'-Methoxy-phenylessigsäure (0,69 g) in einer Ausbeute j von 42 %, errechnet wie in Beispiel 1.

! ₁₅ Beispiel 15

Silbercarbonat (0,83 g = 3 mMol) wurde in 10 ml BF₃^CH₃OH ä aufgelöst, worauf zu dieser Lösung 1-( 4 '-Methoxyphenyl)-2-i brom-1-butanon (1,29 g = 5 mMol) unter einer Stickstoffi atmosphäre zugegeben wurde.

;₂₀ Die so erhaltene Mischung wurde unter Ausschluß von Licht bei i 15° C 1 Stunde und 30 Minuten lang unter einer Stickstoffi atmosphäre magnetisch gerührt. I

; Die Mischung wurde dann wie in Beispiel 1 behandelt. ! j Durch basische Hydrolyse des Reaktionsrohproduktes erhielt \ J₂₅ man 2-(4'-Methoxyphenyl)-buttersäure (0,5 g) in einer Ausbeute j j von 52 %, errechnet wie in Beispiel 1. !

i Beispiel 16

I l-(1'-Naphthyl)-2-bromaceton (1,25 g = 5 mMol) wurde unter J₃₀ einer Stickstoffatmosphäre in 10 ml Trimethylorthoformiat j aufgelöst. Dieser Lösung wurde Silbertetrafluorborat (1,2 g j = 5,8 mMol) und BF₃^CH₃OH (0,66 g = 5 mMol) zugegeben.

Die Mischung wurde dann unter Lichtausschluß bei 50° C 1 Stunde und 30 Minuten unter einer Stickstoff atmosphäre magnetisch j ₃₅ gerührt.

Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Beispiel 1 behandelt. Durch basische Hydrolyse des Reaktionsrohproduktes erhielt man 1-Naphthylessigsäure (0,23 g) in einer Ausbeute von 25 %, errechnet wie in Beispiel 1.

030038/0716

Beispiel 17

Silbercarbonat (0,83 g = 3 mMol) wurde in 10 ml BF₃^CH₃OH aufgelöst, worauf dieser Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre l-(3'-Phenoxyphenyl)-2-brom-l-propanon (1,53 g = 5 mMol) zugegeben wurde.

Die so erhaltene Mischung wurde unter Lichtausschluß bei 15° C 2 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre magnetisch gerührt.

Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Beispiel 1 behandelt. Durch basische Hydrolyse des Reaktionsrohproduktes erhielt mani 2 -(3'-Phenoxyphenyl)propionsäure.

Das Produkt wurde durch Vergleich mit einer bekannten Probe identifiziert.

Beispiel 18

Silbercarbonat (0,5 g = 18 mMol) wurde in 30 ml BF₃^CH₃OH aufgelöst, worauf zu dieser Lösung l-(4'-Phenylphenyl)-2-brom-1-butanon (9,1 g = 30 mMol) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben wurde.

Die so entstandene Mischung wurde unter Ausschluß von Licht

j bei 15 C 20 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre ; magnetisch gerührt.

j Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Beispiel 1 behandelt.

j Durch basische Hydrolyse des Reaktionsrohproduktes erhielt man 2-(4'-Phenylphenyl)-buttersäure (2,9 g)in einer Ausbeute j von 41 %, errechnet wie in Beispiel 1.

j Beispiel 19 (Vergleichsversuch)

l-(6^l-Methoxy-2'-naphthyi)_2-brom-l-propanon (1,47 g = 5 mMol) und Silbertetrafluorborat (1,2 g = 5,8 mMol) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zu 10 ml Methanol zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde unter Lichtausschluß bei 15⁰C 24 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre magnetisch gerührt Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Beispiel 1 behandelt. Das Reaktionsrohprodukt enthielt l-(6 '-Methoxy-2'-naphthyl)-2-methoxy-1-propanon (0,66 g, Ausbeute = 55 %, errechnet wie in Beispiel 1, Schmelzpunkt = 58°- 60⁰C) .und 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure (0,195 g, Ausbeute = 17 % errechnet wie in Beispiel 1).

030036/0716

Beispiel 20 -

Synthese von l-(6 ' -Methoxy-2 ' -naphthyl)-2-chlor-l-propanon (III)

Dihydratisiertes Kupfer-I-chlorid (12,28 g = 0,072 Mol), Lithiumchlorid (1,53 g = 0,036 Mol) und 20 ml N,N-Dimethylformamid wurden in einen 3-Hals-Kolben mit einem Fassungsvermögen von 50 ml eingeführt, der mit einem Magnetrührer, ! einem Thermometer und einem Kugelkühl er ausgestattet war.

j ίο Nachdem die Mischung auf 80 C erhitzt worden war, wurde l-(6'Methoxy-2'-naphthyl)-l-propanon (6,45 g = 0,03 mMol) zugegeben. Es wurde 2 Stunden bei 80°- 90⁰C gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert, um das Kupferchlorid aufzulösen, das sich niedergeschlagen hatte. Es wurde mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Man erhielt 6,63 des Produktes (III) (Ausbeute = 89 %), das in Äthanol kristallisiert wurde (Schmelzpunkt = 77°- 80⁰C)J.

2„ Elementar- NMR-, IR- und Massenanalyse bestätigten die j angenommene Struktur (III). j

030036/0716

Claims

Patentansprüche

' 1. (Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäuren oder -estern 5 der Formel (I):

Ar-CH- COOR¹ (I)

worin

Ar eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit

6-30 Kohlenstoffatomen,
R Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-

gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen und R¹ der Rest eines ein- oder mehrwertigen Alkyl- oder Cycloalkylalkohols mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen

bedeuten, _;

dadurch gekennzeichnet, daß ein »-C -Halogenal kyl aryl keton der Formel (II):

Ar-C-CH-X (II) j

R I

worin ;

Ar und R die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert I

haben und X = Chlor, Brom oder Jod ist, \²⁵ mit wenigstens einer Ag(I)-Verbindung ; in einem alkoholischen Medium der Formel R¹OH, worin R¹ ι die genannte Bedeutung hat, sowie in Anwesenheit einer \ Säure bei einer Temperatur von 0° C bis zum Siedepunkt ! der Reaktionsmischung bei im wesentlichen normalem Druck !3u umgesetzt wird, wonach gegebenenfalls aus den Estern in

an sichbekannter Weise, insbesondere durch basische Hydro-I lyse, die entsprechenden freien Säuren hergestellt und die- \ se gewlinschtenf al Is nach an sich bekannten Methoden mit I einem Alkaloid in die isomeren Formen aufgetrennt werden.

030036/0716

.1

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ag(I)-Verbindung ein Salz einer organischen und/oder anorganischen Säure, ausgewählt aus der Gruppe Acetat, Nitrat, Carbonat, Sulfat, Hexaf1uorantimoniat, Tetrafluorborat, Perchlorat, Trifluormethansulfonat oder Silberoxid verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß als alkoholische Medium der Formel R¹OH ein solches aus der Gruppe der Alkyl- und Cycloalkyl alkohole und Polyalkohole mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise

j Methyl- und Äthylalkohol oder deren Vorläufer, verwendet j wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Vorläufer des alkoholischen Mediums ein solches aus der Gruppe Alkyl-orthoformiat, Acetondimethylacetal und BF-.ZCHnOH-Komplex verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet,

daß die Säure eine solche ist, deren Silbersalz wenigstens teilweise in dem Reaktionsmedium löslich ist, vorzugsweise eine solche aus der Gruppe der Lewissäuren allgemein, Bortrifluorid, Trifluormethansulfonsäure, Fluorborsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, ätherisierte Fluorborsäure sowie die Säure-Komplexe: BF₃.2CH₃OH, BF₃ZCH₃COOH, BF₃.(C₂Hg)₂O.

6. Verfahren nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 0,2 bis 2 Mol der Ag-Verbindung pro Mol des eingesetzten oO -Halogenalkylarylketons (II) verwendet werden.

j35 7. Verfahren nach Anspruch 1 - 6 , dadurch gekennzeichnet, daß das alkoholische Medium der Formel ROH oder dessen Vorläufer in einem Molverhältnis von etwa 1 bisetwa 200 Mol pro Mol des eingesetzten c<i-Halogerial kyl arylketons (II) verwendet wird;

030036/0716

BAD ORIGINAL

8. Verfahren nach Anspruch 1 - 7 , dadurch gekennzeichnet,

daß die Säure in einem Molverhältnis von etwa 0,05 bis
etwa 200 Mol pro Mol des eingesetzten o^-Halogenalkylaryl-
! ketons (II) verwendet wird.

Verfahren nach Anspruch 1 - 8, dadurch gekennzeichnet,
daß als ^-Halogenalkylarylketon der Formel (II) ein
solches aus der Gruppe: 4'-Methoxy-2-bromacetophenon,

c/-Bromacetophenon, l-(2 ' -Naphthyl)-2-bromäthanon, |

1-(1'-Naphthyl )-2-bromäthanon , 1-( 6 '-Methoxy-2 '-riaphthyl)- j

2-brom-l-propanon, l-(6 ■ -Methoxy-2'-napthyl-2-chlor-l-pro- i ; panon, l-(4'-Methoxyphenyl)-2-brom-l-butanon, l-(3'-Phenoxy-,

■15 phenyl)-2-brom-l-propanon, 1-(4 ^! -Phenylphenyl)-2-brom-l- ^l

butanon verwendet wird. \

10.Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß \

zur Herstellung des Methyl- oder Äthylesters der 2-(6'- ' \₂₀ Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure eine l-(6'-Methoxy-2'-

: naphthyl)-2-halogen-l-propanon-Verbindung, in welcher das j

Halogenatom Chlor, Brom oder Jod ist, mit einer im wesent- ; liehen stoiehiometrischen Menge von mindestens einer

Ag(I)-Verbindung in Methylalkohol, Äthylalkohol bzw. ent- ■

sprechenden Vorlaufern al s alkoholisches Medium umgesetzt j

wird. ■

11.Verfahren nach Anspruch 1 - 10, dadurch gekennzeichnet, ^!

daß es in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise ,

von Dichlorbenzol, Acetonitril bzw. Dichlormethan ^;

durchgeführt wird.

12.Verfahren nach Anspruch 1 - 11, dadurch gekennzeichnet,
daß es in einer inerten Atmosphäre, praktisch in Abwesenheit von Licht, durchgeführt wird.

030038/0716

13. l-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-chlor-l-propanon der
Formel (III):

L° 1 - cn - C II 3 [ο I Cl Η,Ο _c - Il 0

(IU)

ho 14. Verfahren zur Herstellung von l-(6'-Methoxy-2^!-naphthyl)-j 2-chlor-l-propanon, dadurch gekennzeichnet, daß j

■ l-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-l-propanon mit LiCl und CuCl₂
in einem organischen Mediums vorzugsweise in Dimethylformamid oder Äthylacetat, bei Temperaturen zwischen j 15 etwa 50° C und 90° C umgesetzt wird. \

15. Verfahren nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet, daß 1 zur Hertellung der (+)Form der l-(6■-Methoxy-2'-naphthyl)-j propionsäure der intermediär anfallende Methyl- oder Äthyl-20 ester von der l-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure durch basische Hydrolyse verseift und anschließend mit einem j ^: Alkaloid durch an- sich bekannte Mehtoden in die isomere j (+) Form aufgespalten wird.

! • _2b 16. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet,

^; daß sie 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure zu-
: sammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen
enthält.

030036/0716