DE2626020A1 - Verfahren zur herstellung von derivaten der alpha-phenylpropionsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von derivaten der alpha-phenylpropionsaeureInfo
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Description
dr. ing. E. LIEBAU Dipl.ing. G. LIEBAU
89 Augsburg 22, den
Rilkestraße 10
Rilkestraße 10
9.6.1976
262602C
Unser Zeichen S 1005 l/p (Bei Rückantwort bitte angeben)
Sigurta1 Farmaceutici S.p.A.
Viale Certosa 210 Mailand / Italien
Verfahren zur Herstellung von Derivaten der OC-Phenylpropionsäure
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Metabenzoylderivaten der Phenylpropionsäure
mit folgender Strukturformel
CH-A
(I)
. 609884/1199
Deutsche Bank AG Augsburg Kto.-Nr. 08/34
Bankleitzahl 720 700
worin A -COOH, -CN, -COOR1 bedeutet und R1 ein Alkyl mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
Verbindungen nach Formel (I) sind hinsichtlich ihrer Struktur und ihrer verschiedenen Anwendungsweisen an sich bekannt,
es ist aber ferner bekannt, daß ihre Herstellung schwierig ist.
In der Tat ist die unmittlebare Methylierung des Metabenzoylderivats
von Phenylessigsäurenitril oder von Phenylessigsäureester (die Säure entsteht immer in einem zweiten
Schritt durch Hydrolyse der letztgenannten Verbindungen) mit Hilfe bekannter Methylierungsmittel in Gegenwart von
sehr starken Kondensationsmitteln, etwa von Natriumamid, praktisch unmöglich, insofern als diese Methylierungsmittel
die Benzoylgruppe angreifen und ausserdem die Methylierungsreaktion schwer steuerbar werden lassen, wobei gleichzeitig
eine große Menge DimethyIderivat entsteht.
Um die Reaktion ausführbar zu machen, muß das Phenylessigsäurederivat
(Nitril oder Ester) in einen Monoester oder Diester des Phenylmalonsäurederivats umgewandelt werden,
das leicht und selektiv methyliert werden kann, wenn Kondensationsmittel, wie Natriumalkoholate und Methylierungsmitiel
anwesend sind, und muß anschliessend die Verbindung einer Decarboxylierung und einer Hydrolyse unterworfen werden.
Wie man sieht, ist dieses Verfahren, das tatsächlich das bis heute einzig mögliche ist, recht kompliziert insofern,
als es verschiedene Phasen umfaßt, die unter jeweils verschiedene Betriebsbedingungen ablaufen. Wir konnten nun ein
den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildendes neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
entwickeln, das Vorteile ergibt, die auf eine ausserordent-
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liehe Einfachheit, eine begrenzte Zahl von Stufen, die
Anwendung preiswerter und gegenüber der Benzoylgruppe inerter Reagenzien und eine hdi· Endproduktausbeute zurückzuführen
sind.
Das neue Verfahren beruht im wesentlichen darauf, daß
die der nachstehenden allgemeinen Formel
(ID
entsprechenden Verbindungen, worin Y -CN oder -COOR1
bedeutet und R* ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
ist, mit Methylierungsmitteln in Gegenwart von wäßrigem NaOH und von Katalysatoren aus der Gruppe: Tetra-Alyklphosphonium-Salze,
Tetra-Alkylarsonium-Salze und Tetra-Alkylammonium-Salze,
Tetra-Arylphosphonium-Salze und Tetra-Arylarsonium-Salze sowie Mischungen aus Alkyl-Arylphosphoniuji·*
und -Arsonium-Salzeft, direkt monomethyliert wird.
Als Methylierungsmittel lassen sich Methylhalogenide, Dimethylsulfat und Methylsulfonate verwenden. Als Natrium
wird 50 tiges wäßriges NaOH verwendet.
Die Reaktion kann in Gegenwart von Pyridin oder Tetrahydrofuran oder eines anderen inerten Lösungsmittels vorgenommen
werden.
609884/1199
Das (der) hierbei entstehende Metabenzoylphenylpropionsäurenitril
bzw. -ester kann zu der entsprechenden Säure hydrolysiert werden. Das Verfahren wird nachstehend im
einzelnen beschrieben, wobei insbesondere auf die Methylierung des Nitrils und des Esters Bezug genommen wird.
Was die Methylierung des Metabenzoylphenylsäurenitrils
betrifft, so sind die Reaktionsbedingungen ausserordentlich kritisch, und sie hängen von dem verwendeten Katalysator
ab.
Mit Katalysatoren, die sich aus quaternären Salzen von Ammonium, Phosphonium und Arsonium zusammensetzen, muß
die Reaktion bei unter 5 C gehaltenen Temperaturen und mit einer stöchiometrischen Menge des Methylierungsmittels
durchgeführt werden. Bei Raumtemperatur und mit einer über dem stöchiometrischen Wert liegenden Menge des
Methylierungsmittels werden erhebliche Mengen Dimethylderivate gebildet, die in Gegenwart eines Überschusses
an Methylierungsmittel zum Hauptprodukt der Reaktion werden können.
Benutzt man Katalysatoren, die aus Arylsalzen oder quaternären Triarylalkyl-Salzen (Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)
des Phosphoniums oder Arsoniums bestehen, kann die Temperatur zwischen 5° C und 20° C gehalten werden,
jeweils mit einer stöchiometrischen Menge des Methylierungsmittels, aber die Reaktionszeiten müssen gegenüber
dem zuvor beschriebenen Fall verdreifacht werden.
Die nachfolgende saure oder alkalische Hydrolyse führt zu der entsprechenden Säure mit einer fast quantitativen
Ausbeute.
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Arbeitet man unter diesen Bedingungen, so ergeben sich,
ausgehend vom Nitril, Methylierungsausbeuten oder -Umwandlungen zwischen etwa 97 und 99 %, und die Menge von
Dimethylderivat übersteigt nicht 20 %. Die Trennung von dem Dimethylnitril erfolgt durch die Bildung des Natriumsalzes
des Monomethylderivats und die selektive Extraktion mit Hilfe von Lösungsmittelgemischen. Das Monomethylderivat
kann auf diese Weise ein weiteres Mal durch geeignetes Ansäuern des Natriumsalzes mit verdünnter Essigsäure
gewonnen werden. Nach der Hydrolyse des Nitrils werden die geringen Spuren von Dimethylderivaten und von
nicht methylierten Derivaten durch Kristallisation vollständig beseitigt.
Die Methylierung des Esters erfolgt mit den gleichen, oben
für das Nitril angegebenen Katalysatoren, und zwar in Zweifachphase mit 50 %igem wäßrigem NaOH und einem Methylierungsmittel
im Überschuß bei einer Temperatur zwischen 20° C und 40° C.
Arbeitet man mit dem Ester als Ausgangsprodukt, erfolgt die Methylierung unter größten Schwierigkeiten, insofern
als unter Methylierungsbedingungen eine gleichzeitige Hydrolyse der Estergruppe erfolgt, und die sich bildende Säure
sucht in die wäßrige Phase überzutreten und den MethylierungsVorgang
zu behindern.
Um eine günstige Umwandlung oder eine gute Ausbeute zu erzielen, ist es erforderlich, die entstandene Mischung
vollständig zu hydrolisieren, die Säure in Methylester umzuwandeln und diesen neuerdings einer Zweiphasenmethylierung
zu unterwerfen.
Obwohl die von dem Ester ausgehende Reaktion sehr viel
609884/119 §
geringere Ausbeute ergibt und einen schwierigeren Verfahrensgang erfordert, bietet sie den Vorteil, ein Ausgangsprodukt
verwenden zu können, das ganz ausserordentlich vorteilhaft und wirtschaftlich hergestellt werden
kann, ohne daß Cyanverbindungen oder Cyanwasserstoffsäure verwendet werden müssen.
Das Herstellungsverfahren besteht im wesentlichen darin, in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren ein Benzoylhalogenid
gemäß der nachstehenden Gleichung reagieren zu lassen:
H2X+CO+R1OH+B
worin X ein Cl, Br oder J ist, R1 ein Alkyl mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen und B ein Akzeptor für Halogensäuren ist.
Vorzugsweise wird als Ausgangssubstanz Benzylbromid verwendet,
das leicht hergestellt werden kann.
Als Akzeptoren für Halogensäuren sind tertiäre Amine, Calciumcarbonat und ähnliche Basen besonders gut geeignet.
809884/1
Katalysatoren werden aus der folgenden Gruppe gewählt: nullwertige Komplexe der Übergangsmetalle, insbesondere
beispielsweise Kobaltoctocarbonyl, Nickelcarbonyle Eisencarbonyl,
Palladiumcisphosphin, Nickeldicarbonyldiphosphin. Die Katalysatoren können als solche in das Reaktionsgemisch
gegeben werden oder können in situ aus Metallsalzen, wie Kobaltjodid oder -chlorid, Nickelchlorid,
Bis-Triphenylphosphinpalladiumchlorid usw., und reduzierend
wirkenden Substanzen, wie Alkalihydriden, Natriumborhydrid, Nydrazin, Kaliumalkohol (franz.: 1Ia potasse
alcoolique'), fein zerteilten Metallen, insbesondere Zink, Magnesium, Eisenstaub und Eisenmanganlegierungen, gewonnen
werden.
Die Reaktionstemperatur hängt von dem verwendeten Katalysator ab. Bei Verwendung von Nickel- und Kobaltcarbonyl-Komplexen
wird bei einer Temperatur von ungefähr 50 bis 70° C gearbeitet; bei Nickelcarbonyl wird bei einer
Temperatur von etwa 90° C gearbeitet, und bei Palladiumphosphinkomplexen muß bei einer zwischen 80 und 100° C
liegenden Temperatur gearbeitet werden.
Der entstehende Ester wird von dem Reaktionsgemisch durch einfache Extraktion und Verdampfung des Lösungsmittels
getrennt.
Um das Prinzip der vorliegenden Erfindung zu verdeutlichen, werden nachstehend einige Beispiele beschrieben, auf die
die Erfindung aber nicht beschränkt sein soll.
80 g 3-Brommethylbenzophenon werden in einer Mischung von
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100 cm Äthylalkohol und 100 m Tetrahydrofuran gelöst.
Dann werden 70 g NaCN, gelöst in möglichst wenig Wasser,
zugefügt, es wird sechs Stunden lang im Rücklauf erhitzt, das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird
mit einem Gemis«
form behandelt.
form behandelt.
3 3
mit einem Gemisch aus 200 cm Wasser und 600 cm Chloro-
Die Chloroformschicht wird abgetrennt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann der Überschuß an Lösungsmittel
unter Vakuum (20 mm Hg) bis auf ein kleines Volumen verdampft.
Der ölige Rückstand wird unter Hochvakuum (0,1 mm Hg) destilliert,, und 52 g einer zwischen 200 und 215° C übergehenden
Fraktion werden abgetrennt; die abgetrennte Fraktion stellt ein öl dar, aus dem gelegentlich eine weisse
feste Substanz auskristallisiert, die einen extrem niedrigen Schmelzpunkt besitzt und nach der H-kernmagnetischen
Resonanzanalyse im wesentlichen aus 3-Benzoy!phenylacetonitril
besteht (Reinheit besser als 98 %). 30 g 3-Benzoyl-
3
phenylacetonitril werden in 150 cm Tetrahydrofuran gelöst, dem 100 cm 50%iges NaOH und 6,8 g Tetrabutylammoniumbromid zugefügt sind. Unter starkem Rühren wird auf eine Temperatur von 6 bis 7° C erwärmt, und dann werden im Verlauf von 12 Stunden ungefähr 17,6 g Methyljodid, in 50 cm Tetrahydrofuran gelöst, zugegeben. Am Ende der Zugabe wird das Führen beendet. Man trennt die organische
phenylacetonitril werden in 150 cm Tetrahydrofuran gelöst, dem 100 cm 50%iges NaOH und 6,8 g Tetrabutylammoniumbromid zugefügt sind. Unter starkem Rühren wird auf eine Temperatur von 6 bis 7° C erwärmt, und dann werden im Verlauf von 12 Stunden ungefähr 17,6 g Methyljodid, in 50 cm Tetrahydrofuran gelöst, zugegeben. Am Ende der Zugabe wird das Führen beendet. Man trennt die organische
3
Schicht durch Zugabe von 150 cm Reinbenzol, trocknet auf MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum; es entsteht ein Öl. Das gewonnene öl wird in einer möglichst geringen Menge Reinbenzol gelöst, dem 3,3 g NaOH zugefügt werden, oder auch in wasserfreiem Methylalkohol, dem 7,3 g Natriummethylat (franz.: methanolate sodique) zugefügt werden. Es ergibt sich eine Lösung, das Lösungsmittel wird
Schicht durch Zugabe von 150 cm Reinbenzol, trocknet auf MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum; es entsteht ein Öl. Das gewonnene öl wird in einer möglichst geringen Menge Reinbenzol gelöst, dem 3,3 g NaOH zugefügt werden, oder auch in wasserfreiem Methylalkohol, dem 7,3 g Natriummethylat (franz.: methanolate sodique) zugefügt werden. Es ergibt sich eine Lösung, das Lösungsmittel wird
609884/1i9§
·— Q _
bis zur Trockne verdampft, so daß ein Rückstand verbleibt. Dieser Rückstand wird in einem kontinuierlich
3
arbeitenden Extraktor mit 200 cm einer Mischung 1 : 2 von Reinbenzol und Hexan extrahiert. Der Auszug wird verdampft, in 100 cm 10 %ige Essigsäure eingeleitet und
arbeitenden Extraktor mit 200 cm einer Mischung 1 : 2 von Reinbenzol und Hexan extrahiert. Der Auszug wird verdampft, in 100 cm 10 %ige Essigsäure eingeleitet und
neuerdings mit 200 cm Reinbenzol extrahiert. Der Benzolauszug wird abschliessend getrocknet und verdampft,
bis sich ein öl ergibt, das bei der kernmagnetischen Resonanzanalyse einen Anteil von 95 bis 96 % Monomethylderivat
zeigt.
In dieses öl werden 50 cm einer wäßrigen NaOH-Lösung und
5O cm Methylalkohol gegeben. Man bringt es zum ruhigen Sieden für die Dauer von 24 Stunden, bis eine warme Lösung
entsteht, dann wird unter Vakuum der Methylalkohol entfernt, werden 100 cm"
ger H-SO4 angesäuert,
ger H-SO4 angesäuert,
fernt, werden 100 cm Wasser zugegeben und wird mit 50 %i-
Das sich abscheidende öl wird mit Reinbenzol extrahiert, die Benzollösung mit wäßrigem NaOH extrahiert, und die
wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Es trennt sich ein halböliges Produkt,
das mit möglichst wenig Reinbenzol extrahiert wird. Ausgehend von der trockenen Benzollösung wird durch Zugabe
von Petroläther ein weisses Präzipitat hergestellt. Durch zwei- oder dreimal wiederholte Kristallisation in einem
Reinbenzol-Petroläther-Gemisch ergeben sich 20 g einer G^-Metabenzoylpheny!propionsäure in Gestalt eines weissen,
kristallinen Produkts, dessen Schmelzpunkt zwischen 92 und 94° C liegt.
30 g 3-Benzoy!phenylacetonitril, hergestellt gemäß Bei-
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spiel 1, werden in 200 cm Tetrahydrofuran gelöst, dem 50 cm 50 %iges NaOH und 2,5 g Triphenylmethylphosphoniumjodid
zugefügt sind. Unter starkem Rühren wi d auf eine Temperatur von etwa 20°C erhitzt, und im Verlaufe von
10 Stunden werden tropfenweise 16,8 g Methyljodid zugegeben.
Dann wird das Rühren beendet, es werden 200 cm Reinbenzol zugegeben, die wäßrige Schicht wird mit
100 cm Wasser verdünnt, die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und der Benzolüberschuß
unter Vakuum bis auf ein kleines Volumen abdestilliert.
Der ölige Rückstand erweist sich bei der kernmagnetischen Resonanzanalyse als 92 % oC-Hetabenzoylphenylpropionitril
und 8 % C/L-Metabenzoylphenylisobutyronitril.
Dieses Produkt wird gereinigt und zu OC-Metabenzoylphenylpropionsäure
hydrolysiert, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist.
82 g 3-Brommethylbenzophenon werden mit 63 g Trinormalbutylamin,
30 g n-Butylalkohol und 0,50 g
cis-Pd Γρί°6Η5^3ΐ 2C12 veritliscnt·
Die Mischung wird in einen Kolben von 250 cm Inhalt gegeben, der mit einem Kühler, einem Rührer und einem Gaseinlaßrohr
versehen ist, und man läßt für die Dauer von 55 Stunden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von
100° C CO hindurchperlen. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch
gekühlt, mit Diäthyläther verdünnt und mehrfach mit 1 : 1 HCl extrahiert, dann mit ^0, mit 10 %igem
Na2CO3 und schließlich noch einmal mit Wasser.
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Die organische Phase wird abgetrennt, wasserfrei gemacht, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum bis zum
Erhalt eines öligen Rückstandes verdampft, der aus Butylester der OC""Metakenzoy!phenylessigsäure besteht.
Der Butylester wird in wasserfreiem Methylalkohol gelöst und mit Hilfe eines beliebigen bekannten Veresterungskatalysators in Methylester umgewandelt.
Dieser durch Hochvakuumdestillation (O,1 mm Hg bei 200
bis 210° C) gereinigte Ester fällt in Form eines Öls an, das langsam auskristallisiert und ein cremeweisses Produkt
liefert, dessen Schmelzpunkt bei 95 bis 96° C liegt (73 g) .
20 g Methylester der Metabenzoylphenylessigsäure werden in 100 cm Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird
vermischt mit 70 cm 50 %iger NaOH und 2 g Tetrabutylammoniumbromid.
Die Temperatur wird auf 20° C gehalten, und es werden 20 g Methyljodid zugefügt; es wird ungefähr drei Stunden lang
gerührt, dann mit 50 cm Wasser verdünnt und dann die Temperatur für eine Stunde auf 50° C gehalten.
3
Nun werden 100 cm Reinbenzol zugefügt, und die beiden
Nun werden 100 cm Reinbenzol zugefügt, und die beiden
3 Phasen werden getrennt. Die auf 200 cm verdünnte wäßrige Phase wird mit konzentrierter HCl angesäuert; abgetrennt
wird ein weisses Öl, das mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert wird.
Das H-kernmagnetische Resonanzspektrum dieser Lösung
zeigt als Bestandteile ein Gemisch von Säuren, bestehend aus 22 % oL-Metabenzoylpheny!propionsäure und 78 %oC~Meta-
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benzoy!phenylessigsäure.
Das Säuregemisch wird in ein Gemisch von Methylestern umgewandelt, entweder durch Zugabe einer Diazomethan-Äther-Lösung
und durch Entfernen des Tetrachlorkohlenstoffs und Nachbehandlung mit wasserfreiem Methylalkohol
und gasförmiger HCl.
Das Methylestergemisch wird wiederum einer Methylierung unter den gleichen Bedingungen, wie oben beschrieben,
unterzogen, und die erhaltene Säurelösung zeigt bei der kernmagnetischen Resonanzanalyse einen Gehalt von 36 %
(λ,-Metabenzoylpheny!propionsäure und 64 % (ft-Metabenzoylphenylessigsäure.
Durch dreifache Wiederholung des Veresterungsvorgangs und der Methylierung mit Hilfe von Methylierungsmitteln
ergeben sich durch Kristallisation in Petroleum-Benzolester 6,1 g (X-Metabenzoylpheny!propionsäure (Schmelzpunkt
92 bis 94° C) mit einer Ausbeute von 62 %.
In einem 500 cm -Kolben, der mit einem Rührer, einem Einlauftrichter für Flüssigkeiten, einem Einlauftrichter
für feste Substanzen, einem Rührwerk und einem Kühler versehen ist, werden 3 g CoCl2.6H3O, 0,1 g Na2S, 0,3 g Natriumthiosulfat
und 50 cm Methylalkohol vermischt. Man beginnt zu rühren und gibt unter CO-Atmosphäre ungefähr
2 g sehr fein gemahlene Eisen-Mangan-Legierung (80 % Mn) zu.
Die CO-Absorption wird drei Stunden lang fortgesetzt.
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Der auf diese Weise erhaltenen Methylalkoholsuspension
3 3
werden 100 cm Methylalkohol und 70 cm zugefügt, dann
80 g Metabenzoylbenzylbroinid in Methylalkohol gelöst und ungefähr 50 g CaO oder MgO.
Die Temperatur wird aufrechterhalten und das Rühren
3 etwa sechs Stunden lang fortgesetzt, dann werden 400 cm
Wasser zugefügt und das azeotrope Gemisch Methylalkohol-Wasser
destilliert.
Der Destillationsrückstand wird mit 70 cm konzentrier-
3
ter HCl und 300 cm Chloroform behandelt.
ter HCl und 300 cm Chloroform behandelt.
Die organische Phase wird bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in Petroleum-Benzoläther zu Metabenzolyphenylessigsäure
(Schmelzpunkt 110 bis 114° C) umkristallisiert .
Dieses Produkt wird mit 300 cm mit gasförmiger HCl gesättigtem wasserfreien Methylalkohol behandelt, und die
wasserfreie Lösung bleibt zehn Stunden lang ruhig stehen.
Lösungsmittel und HCl werden unter Vakuum (50 mm Hg) entfernt, der Rückstand wird unter Hochvakuum (0,1 mrn Hg)
destilliert, und es entstehen 70,5 g Metabenzoylphenylessigsäuremethylester (Schmelzpunkt 95° C).
Der auf diese Weise erhaltene Methylester wird methyliert und anschliessend in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise
zu (λ-Metabenzoylpheny!propionsäure hydrolysiert.
Patentansprüche:
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Claims (5)
1.Jverfahren zur Herstellung von Derivaten der
-Phenylpropionsäure gemäß der Formel
-Phenylpropionsäure gemäß der Formel
(D
worin A -COOH, -CN, -COOR1 bedeutet und R1 ein Alkyl
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
(II)
worin Y -CN oder -COOR1 bedeutet und R1 ein Alkyl mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Methylierungs-
60988
mittel in Gegenwart von wäßrigen NaOH und von Katalysatoren
aus der Gruppe: Tetra-Alkylphosphonium-Salze,
Tetra-Alkylammonium-Salze, Tetra-Alkylarsonium-Salze,
Tetra-Arylphosphonium-Salze und Tetra-Arylarsonium-Salze
sowie Mischungen aus Alkyl-Arylphosphonium- und -Arsonium-Salzen, methyliert und das Produkt gegebenenfalls
hydrolysiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß/
wenn in der Verbindung (II) Y CN bedeutet, die Methylierung mit Katalysatoren, die der Gruppe der Tetra-Alkylphosphonium-Salze,
der Tetra-Alkylarsonium-Salze und der Tetra-Alkylammonium-Salze angehören, bei einer
nicht über 5° C liegenden Temperatur und mit einer stöchiometrischen Menge des Methylierungsmittels vorgenommen wird.
nicht über 5° C liegenden Temperatur und mit einer stöchiometrischen Menge des Methylierungsmittels vorgenommen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß,
wenn in der Verbindung (II) Y -CN bedeutet, die Methylierung mit Katalysatoren, die der Gruppe der quaternären
Triaryl-Alkyl- oder Aryl-Phosphonium- oder -Arsonium-Salze
angehören, bei einer Temperatur zwischen 5
und 20° C und mit einer stöchiometrischen Menge des
Methylierungsmittels vorgenommen wird.
und 20° C und mit einer stöchiometrischen Menge des
Methylierungsmittels vorgenommen wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn in der Verbindung (II) Y -COOR1 bedeutet, die Methylierung
mit einem Methylierungsmittel im Überschuß
609884/1199
bei einer Temperatur zwischen 20 und 40° C vorgenommen wird.
5. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der $.-Phenylpropionsäure,
wie vorstehend beschrieben.
609884/ 1 199
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