CA1072113A - Procede de preparation de derives de l'acide alpha-phenyl-propionique - Google Patents
Procede de preparation de derives de l'acide alpha-phenyl-propioniqueInfo
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- CA1072113A CA1072113A CA251,644A CA251644A CA1072113A CA 1072113 A CA1072113 A CA 1072113A CA 251644 A CA251644 A CA 251644A CA 1072113 A CA1072113 A CA 1072113A
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- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
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Abstract
Pour la préparation de dérivés de l'acide .alpha.-phényl-propionique,un composé répondant à la formule ci-après: où Y est -CN, -COOR1 et R1 est un alcoyle à 1 à 3 atomes de carbone,est méthylé avec un agent méthylant en présence de NaOH aqueux et d'un catalyseur choisi dans le groupe constitué de sels de tétra-alcoylphosphonium,tétra-alcoylarsonium, tétra-alcoylammonium, tétra-arylphosphonium et arsonium et de sels mixtes alcoylaryle de phosphonium et d'arsonium, le produit obtenu étant éventuellement hydrolysé.La température est de 5, 5 à 20 ou 20 à 40.degree.C selon que Y du composé est respectivement CN, -CN et -COOR1.
Description
$~3'72~3 La prbsent~ invention est relative à un nouveau procbdb de pr~paration de d~ri~ mst~bsnzoyle de l'acide phsnylpropiDnique, répondant ~ la furmule cl-aprss:
(I) C~
'~
,, , ~ . . , ,,"~, .... .... .. . . .
ou A est -COOH, -CN, COORl st Rl e8t un alcoyle de 1 à 3 atome~ de carbone. :
La~ compns~s de la ~nrmule (I) ~ont bien oonnus en ce qui ooncerne leur structure et lsur~ applications verises, m~is on 8ait égalsment qU~ilB sont difficiles ~ pr~p~rsr~
En effet, la méthylatibn dir~cti3 du dérivs métab~nzoy9e lû du nitrils ph~nyl~cétiAue ou de l'sstsr phénylacétique (l~scide est :
tou~our~ obtsnu 0n un second tsmps psr hydroly~s ds ces dernier~
composbs) à 11~ids d~gants de méthylation oonnu~ sn prss0nc~ d'agent~ ~ :
de canden0ation ~r`ss snergiques, tel~ l'am1da de sodiuM, est prati~
quement impns~ibla, en ce sens que ces agents de m~thylation att~quent l~ groupe bunzoyla et rendent an outra le rs~ction de m~thylation ::
difficilemant ~ontr81able, avac uns tormation simultanés du dbriv~ ~.
dimsthyl~ ~n gr~nde quantitub. ~-Pour rendra poYsible la rsactien, il e~t n~ce~s~lre de . .
tr~ns~ormer le dérivs ph~nyl~c~tique (nitrila ou e~t~r) en un mono- :
ester ou di-a~ter du dériv~ ph~nylmalonique qui peut 8t~s ~acilement et ~lectivem0nt méthyl~ on prbsance d'agents de condens~tion, tels : ;:
que des alco41~t~s de oodium, st d~agent~ d0 méthylation, at~de 80um9ttre ensuita la .., , . ;','''.;
': , .
. -3~
composé obtenu à une décarboxylation et ~ une hydrolyse.
Comme on le voit, ce procédé 9 qui en définitive ~st le seul possible jusqu'à ce jour a est sensiblement complexe, en ce sens qu'il comprend diverses phases, lesquelles se déroulen~ ~outes dans des condi~ions opératoires diffe-rentes. Or, on a trouvé, et ~eci constitue l'objet de la présente invention 9 un procédé nouveau pour la prépara-tion des compos6s de la formule ~I), qui groupe en soi des avantages dus à une extrême simplicité, ~ un nombre lo limi~é de stades, a l'emploi de réae~ifs peu coûteux e~
iner~es vis-~-vis du groupe benzoyle, e~ ~ un hau~ rende-ment en produit utile.
Le procédé nouveau eonsiste essentiellement monométhyler directement les ~omposés répondant ~ la ~ormule gén~rale ci-aprèsO . -:
'.
Ç~ CH2 Y ."~ " ' . tIX) o~ Y ~st -CN ou -COORl et Rl e t un alcoyle de 1 a 3 ~tome~ de carbonel avee des agen~s de méthyla~ion en pré-sence de NaOH aqueux et de catalyseurs ehoisis dans le ~roupe constitué de sels de ~étra-alcoyl-phosphonium, ~o tétra-alcoylarsonium, et t~tra~alcoyl ammonium, tétra-arylphosphonium et tétra aryl-arsonium~ ainsi que de sels mix*es alcoyl-aryle de phosphonium et d'arsonium.
Comme agents de méthylation, il peu~ être uti~
lisé des halogénures méthyliques, le sulfate diméthylique et le~ sulfonates m~thyliques. Le sodium employe est le .
~t~ 3 NaOH aqueux à 50%.
La réactian peut 8tra r~alis~e en pr~sence d'ue solvant inert3, tsl que la pyridine ou le t~trahydro~urann~.
Le nitrile DU l'ester m~tabenzoyl-phE~nylpropioni-que ainsi obtenu peut être hydrolys~ en acide correepondant.
Le proc~d~ est d~crit à préaent en d~tail ci-aprèe an sa r~férant en particulisr à la méthylatiDn du nitrile et de l'ester respectivem0nt.
En ce qui conoerne la m~thylation du nitrile m~taben~oyl phénylacbtique~ lea conditiuns de la réaction sont extrêmament critiques et varient selon le catalyseur mi~ en oeuurs.
AVBC des cataly3eur3 oe compoeant de selq d'alcoyle quaternairas d'~mmonium, ds ph~osphonium et d'arsonium, la r~action doit etre r~alie~s à des t3mpératures inf~rieures à 5C, et avec uns quantit~ stoachiométrique d'agent de méthylation. A une temp~r~ture ambiante ou ~vec des quantit~e Rupérieures à la quantit~ stoechiom~trique d'sgent da methy- ;
lation, il se ~orme d'impDrtantes quantité~ d~ d~riv~ di m~thyl~ qui, en pr~sence d'un e%cès d'agent ds m~thylation, peut devenir le principal produit de la r~o~tiD~ -En utilisant des c~tslyseur~ conskitu~s de sels d'aryle ou da triarylalooyls quatern~ire (elcoyle de 1 a 4 atomes ds carbone) de pho~phonium et d'ar~onium9 la temp~-rat~re peut 8tre maintenue a 5 a 20Cs tou~our~ avec une quantit~ ~toechio~étrique dlagent de méthylatian, maie les dùr~es de 1~ r~action doivent otre triplée~ par rapport ~u Ca8 précedent.
L'hydrolyee sub~quente acide ou alcaline produit llacide corrs~pondant avec un ~endement presque quentitati~
En op~rant dans ce~ conditiQn~9 on obti0nt, à
p~rtir du nitrils; des rendemente ou conver8ion~ de ,',~. ~' ' :~
', ' .
mbthylation de l'Drdre de 97 a 99% st la quantit~ d2 dbriu~
dimbthyle n'est pas sup~rieure ~ 20%o La s~paration du nitrile dim~thylé a liau pa~ la formation du sel ~odique du dbriv~ monombthyl~ et 1'0xtraction s~lective à ltaide da mélange~ de ~ol~ant~. Le d~rivé monométhyle psut ainsi etre obtenu une nouv011a fois par acidi~ication opportuns du sal sodiqu~ avec ds l'acide acetique dilue. Apres l'hydro-lyse du nitrile, 1es petite~ trac0s des dbrivés diméthyle et des dérivéa non méthylés sont élimin~e~ snti0r~msnt par cristalli~ation.
La m~thylation de l'~ster 8~ ~ait avsc le~ m8me~
catalyseurs qua ceux mentionnés ci-dessus paur le nitril0, et ce en double phase a~ec du NaOH aqusux a 50~ at un ag~nt de methylation 0n excèo, à une température ds 20 à
40 C.
En utilis~nt l'est0r comme produit de départ5 la m~thylation progre3se a~c lea plus grandes di~fisult~, en ce sens qu0 dans le~ conditions d0 la méthylation, il se produit un0 hydrolyae cancomitante du group~ ester et l~acide qui sa forme tond a p~s~er dans la pha~o aqueu~s sn ~e 30u8trayant a la m~thylatian.
Pour obtenir une bonne converaion ou bon rendsment, il ast néces~aire d~hydroly3er compl0t~m0nt le m01angs fi~
nal7 de transformer l~oide sn ester méthylique et de soum~ttre de nouve~u celui-ci à 1~ msthylation en doubl0 pha~e.
~ien que la rbantion 8 partir ds l'estsr donns d0s r6ndements trèa inférisurs et requisrt un procbdé plu~
~labor~q elle pr~aente n~anmoins l~avsntage de pnuvoir utiliser un produit do dbpart qui peut 8tre pr~paré d'une manier~ extr8mement avant~gsus0 et bconomiqu0 ~an~ d0voir faire u~age ds cy~nures ou dlacids cyanhydrique. ;
, .: , , ,. . ~ " ;. , -, . , , , ,: ". . ~, , : , "
Ceci consiste essentiellement ~ faire réagir en présence de oatalyseurs appropries1 un halogénure de benzoyle conforme à l'équation ci après:
< ~ CH2x+co+RloH+B ~ $ >-- CH2-COORl~BHX
CO ' CO
~' ~
o~ % es~ un Clg Br ou I; Rl es~ un alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone; B est un ac~ep tPur des acides d'halogane.
De préférence, on emploie, comme produit de départ, le bromure de benzyle dont la préparation est : :
facile.
Parmi les accep~eurs des acides d'halog~e, les amines ter$iaires, le carbonate de calcium et les bases ~imilaires conviennent particuli~rement bien.
Les catalyseurs sont chcisis dans le groupe ~:
, constitue des c~mplexes zérovalents des métaux de transi-tion, notamment,.par exemple, le cobal~ octacarbonyle, le nickel carbonyle, le fer carbonyle, le pailadium tétra~
oisphosphine 9 le nickel dicarbonyldiphosphine. Ces cataly-seurs peuven~ être ajou~és ~els quels au mélange réac~ion nel ou peuvent être pr~pares in situ ~ partir de sels métall;ques tels que lliodure ou le chlorure de cobalt, le chlorure de nicXelj le chlorure de bis-triph~nylphosphi-~e-palladium, etc., e~ de sub~tances réductrices~ ~ savoir :~
les hydrures alcalins, le borohydrure de sodium, l'hydra-zine31a potasse alcoolique, des ~étaux finement divisesg notamment le æinc~ le magnésium, le fer en poudre e~ les . ~1 ~D .
aliiages fer-manganèse.
La température de la réaction dépend du catalyseur utilisé, Avec des complexes de nickel e~ de cobalt carbonyle, on opère à une température d'environ 50 à 70C; avec du nickel carbo~yle9 on travaille à une temperaturP de l'ordre de 90C; et avec des complexes phosphiniques du palladium, 'il est nécessaire d'opér~r à une température comprise entre 80 e$ 100C.
L'ester qui se forme est séparé du mélange réa~tionnel par simple extraction et évaporation d~ solvant.
Dans le but de souligner davan*age le prncipe de la pr~sente invention, sans eependant la limiter en au~
cune façon, on renvoie aux quelques exemples'dé~rits ei-dessous.
~ ' - ~,.
: , ôO g de 3-bromométhyl-benzoph~none sont dissous ;
dans un.mélange d'alcool éthylique (100 cm3) et de tétra~
hydro~uranne tlOO cm3). On ajoute 70 ~ de NaCN dissout : dans un minimum d'eau 9 on chauffe au reflux pendant ~ix .':
- . .. .
: 20 . heures, on évapore le solvant et on traite le résidu avec un m~lang compos~ de 200 cm3 d'eau et de 600 cm3 de chloro- :
,r forme.
' :
On s~pare la couche chloroformique, on la s~che' ~: s~r du sulfate de sodium anhydre e~ on évapore ~'excès de 801vant SOU8 vide t20 mm H~) ju8qul~ l'obtention d'un peiit ` ..
volume .
On distille le résidu huileux sous vide poussé
~0,1 mm Hg) ~t on sépare 52 g d'une fraetion qui passe entre 200 et 215C; la fraction séparée est une huile qui parfois ' -' peut se cristalliser en un solide blanc d'un point de fusion extrêmement bas et qui, ~ 19analyse lH NMR tNMR - spectre ~e r~80nance magné~que nucl8aire)~ est cons~itu~ prinCi~
., .
.. . ~ .
~^ ^
p~l~m~nt de 3-benzoyl-ph~nyl~c~tonitrila (puret~ sup~rieure à 9~%). 30 grammse du 3-benzoyl-ph~nylacbtonitrila ~ont di~Y~us d~ns 150 c~3 ds t~t~hydrofua~nne ~ 3UXqUB18 80nt ajout~s 100 cm3 de ~eOH à 50% et 6,B g de bromure de t~trabutylsmmonium~ On chauf~a, 80ue ~orte s~it~tion, à
une temp~rature de 6 a 7 L et on A jOUta 16ntement9 en l'e~pace de 12 heures9 enuiron 1796 9 d'iodure de m~thyls di~80ut dena 50 cm3 de t'~trahydro~uranne. On arr8te l'agita-tion ~ la fin de l'~ddition. On s~pare la couche orqsnique ~ -par l'eddition de 150 cm3 de bsnz~ne, on eèohe sur du MgS04 et on ~vapore le ~olvent ~OU8 vide~ ce qui donna une hulle~ L~huil~ obtenua ~t die~uuta d~n~ un minimum de benzàne~ auquel on a~outa 3,3 9 de N,sOH, ou bien dane du mbth~nol ~nhydre~ ~u~uel on ajoute 7,3 q de m~th~nolate : .
sodique- On obtient UnG oolution, on ~v~pore le ~olu~nt - ~:
~U~qU~A 8iooit~ 9 oe qui donne un r~oidu~ Ce 3r~idu ~ot e~tr3it a~n~ un extr~cteur 0n oontlne ~eo 200 cm3 d~un ~leng~ b~nz~ne-hexane (1/2). L~ext3ralt e3t é,vapor~9 r~lntrodult d~ns lOU cm3 d'aoida scetique ~ ln~ et extrsit 2D de nouve~u ~v~o 200 om3 de benzène. L~extrait banzénique e~t ~n~lem0nt ~ch~ 0t évapor~ jusqu'à ce que 30it obtanue ~ `
une huile qui~ n~ly~e lH NMR~ montre qu'elle oompr0nd 9S ~ 96~ de d~riv~ monnm~thyle. --.
Catte huile eot ~d~itionn~e de 50 cm3 d~une ~olu~
tion aqueu a d~ NaOH et de 50 cm3 de mbthcnol. On porte à
l'~bullltion ~u repa~ pQndont 24 heures jusqugà l~obtenti~n d~un~ ~olution 8 chaud~ pUi~ on ~limine sou~ vide le m~th~nol~ on ~Joute 100 cm3 d~eeu et on acidi~ie avec du H2S0~ ~ 50%. :
3~ L'hulle qui ~e s~pere est extr~ite avec du benzene~ :.
la solution banz~nlque e~t axtr~ite aVBC du NsOH aqueux .
et 1~ ~olution s~ueuAa e~t acidifi~0 Qvec d~ l'aoide .
~ 3 _ g _ chlorhydrique concentr~. On sépars un produit semi-huileux qui 99t extrait avec un minimum d0 bsnzènD. A partir de la ~olution benzénique sache, on forme un précipits blanc par addition d'~ther ds p~trole. Par das criRtsllis3ticns dans un mélange benzena-éther de p~trole, rép~tées 2 ou 3 fois, on obtiant 20 9 d'un acida ~ -métabenzoyl-ph~nylpropin-nique ~ous la forme d'un prnduit bl~nc cri~tallin, dont le point de ~usion est de 92 à 94 C.
Exem~le 2 30 g de 3-benzoyl-phénylaoétonitrila, pr~paréa comme dacrit à l'axampl~ 1, sont dis~ous dans 20û cm3 da tétrahydro~uranne, auxquel~ 50 cm3 de Na3H a 50% et 2,5 9 d'iodura de triphénylméthylpho~phonium ont étfi ~jDutbs.
On chauffa, 60U9 forte ~gitation, à une température d'anvi-ron 20C at on ajoute goutte à goutts, en l'esp~ce de 10 heurec, 16,8 9 d'iodura de méthyle~ Puis on arrête l'agitation~ on ajo~te 200 om3 de benzèna, on dilue la couohe aqueuae avec 100 cm3 d'aau, on s~pAra la oouche organique, on la lave à l'eau et an distilla l'excès de : ~ ' benzbne 80U~ v~da jU3qUSR l'obtention d'un petit volume.
Le ~ai~u hulleux7 ~oumi~ à l'analy~e H NMR, ua compose de 92% d' ~ -m~t~benzoyl-ph~nylproprionitrile et , de 8% d' ~ -~stabanzoyl-phénylisobutyronitrile.
Ce produi~ est purifi~ et hydrolys~ en acido ~-m~t~benzoyl-ph~nylpropionique ex~ctement comme décrit à
l'~xemple 1.
B2 grammas do 3-bromom~thyl-benzoph~none sont m~lsngé~ avec 63 gr~mme~ de trinorm~lbutylsmina, 30 g d'al~ -cool n-butyliqua et 0,50 9 de ci~-Pd ~P (C6H5)3~ 2C12 .
On verse le m~lunge d~na un bullon de 250 cm3 muni J%~ ~3 d'un r~frigbrant, d'un agitateur et d'un tube d'immersion pour le gaz, flt on fait barboter du CO en maintenant la temp~rature à 100 C pendant 55 hsures. Apre~ cette p~riode~
on refroidit le melange réactionnel9 on dilue svec de l'~thsr diéthylique et on e~trait plusieurs fois avec du HCl 1/1, puis du H20, du Na2C03 a 10% et finalemant avsc de l'eau encoraO
La phase organique e~t sépar~e, anhydrisbe et le ~olvant Bfit évapor~ 30US vide ju~qu'à l'obtantion d'un r~idu huileux con3titué de l'ester butylique de l'acide -m~tabenzoyl~ph~nylacétique.
L'e~ter butylique e~t dissous dans du m~thanol anhydre et transform~ en ester méthylique au moyen d'un catalyseur de transestérificstion quelconque connuO
Cst ester purifib par distillation 90U~ vide pou~sé
(0,1 mm Hg à 200-210 C~ est obtenu 90U8 la forme d'huile qui cristalli~s lentement en donnant un prodult blanc crème d'un point de fusion da 95 à 96C (73 9).
20 grammes d'~stsr m~thyliqus de l'acide m~taben-zoyl-phénylac~tique sont dissou~ dan~ lOD cm3 da tétrahydro-furanne at la solution ast additionnée de 70 cm3 de NaOH à
50~ et de 2 q de bromurs de tétr~butylammonium.
On maintient ~8 température à 2D~C at on sjouta -~
20 9 dliodure de méthyle, on poursuit l'agitation pendsnt ~ `
trois heures environ, pUi8 on dilue avec 50 cm3 d'eau et on porte la tempbrat4re ~ 50C penda~t una heureO
On ajoute 100 cm3 de benz~ne et on aépare las deux phases. La pha~e a~ueuee diluaa à 200 cm3 est ~cidi- -~i~e avec du HCl concentré; on aépare une huile blsnche qui e~t extr~ite avec du tétrachlorure de c~rbone.
Le spectr~ H d~ r~conance magnétique nucléaire (NMR) de cette aolut$on montrfl qu'elle contient un mélange ,,:
., ~ .. . . . . . ..
~ 3~2~L3 d'acide~ form~ à 22~ d'acide ~ -m~tabenzoyl-ph~nylpropionique et à 78~ d'a~ide ~ -m~tabenzoyl phbnylacetique.
Le m~lange d'acide~ est tr~n~orm~ en m~langs d'esters m~thyliques soit pRr l'addition d'une solution ~th~r~a de diazombthans, soit per l'élimination du t~tra-chlorurs ds carbone at le retraitement avec du méthanol anhydre et du HCl gazeux.
Le mélange d'e~ter3 méthyliques est ~oumis ds nouveau à une m~thyl~tion dans de~ canditions semblables à
celles d~crites ci-deRsus et la solution d'acide3 obtenua, soumise A l'an~ly~s 1H NMR, indique un contenu de 36~
d'acide ~-m~t~banzoyl-ph~nylpropionique st de 64% d'acide métaben20yl-phénylac~tique, : - :
En rép~tant tro~ ~oi~ l'op~ration d'e~t~ri~ic~
tion et de m~thylation a 1 ~aide d~a9snt~ m~thyl3nts, on obtient~ par cri~tallisation dan$ du benzène-ester de p~trola~ 6,1 9 d'acid0 ~ -m~t~benzoyl-phbnylpropioniqLIe (point de ~u~ion 92-9~C) ~vec un rendemont de 62%.
Exempl~ 4 Dans un ballon de 500 cm3 muni d'un agitateur, d'un entonnoir de oharge d~ liquide, d'un entonnoir de h ch~rg6 de solide, dlun agitateur et d'un r~frigerant, on introduit 3 9 ds CoCl2.6H205 0,1 9 d0 Na2St 0,3 9 de thiosulfsta de sodium et 50 cm3 ds méthanol. Un amorce l'agit~tion et, 90U9 etmesphera ds CO~ on ajoute enuiron
(I) C~
'~
,, , ~ . . , ,,"~, .... .... .. . . .
ou A est -COOH, -CN, COORl st Rl e8t un alcoyle de 1 à 3 atome~ de carbone. :
La~ compns~s de la ~nrmule (I) ~ont bien oonnus en ce qui ooncerne leur structure et lsur~ applications verises, m~is on 8ait égalsment qU~ilB sont difficiles ~ pr~p~rsr~
En effet, la méthylatibn dir~cti3 du dérivs métab~nzoy9e lû du nitrils ph~nyl~cétiAue ou de l'sstsr phénylacétique (l~scide est :
tou~our~ obtsnu 0n un second tsmps psr hydroly~s ds ces dernier~
composbs) à 11~ids d~gants de méthylation oonnu~ sn prss0nc~ d'agent~ ~ :
de canden0ation ~r`ss snergiques, tel~ l'am1da de sodiuM, est prati~
quement impns~ibla, en ce sens que ces agents de m~thylation att~quent l~ groupe bunzoyla et rendent an outra le rs~ction de m~thylation ::
difficilemant ~ontr81able, avac uns tormation simultanés du dbriv~ ~.
dimsthyl~ ~n gr~nde quantitub. ~-Pour rendra poYsible la rsactien, il e~t n~ce~s~lre de . .
tr~ns~ormer le dérivs ph~nyl~c~tique (nitrila ou e~t~r) en un mono- :
ester ou di-a~ter du dériv~ ph~nylmalonique qui peut 8t~s ~acilement et ~lectivem0nt méthyl~ on prbsance d'agents de condens~tion, tels : ;:
que des alco41~t~s de oodium, st d~agent~ d0 méthylation, at~de 80um9ttre ensuita la .., , . ;','''.;
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composé obtenu à une décarboxylation et ~ une hydrolyse.
Comme on le voit, ce procédé 9 qui en définitive ~st le seul possible jusqu'à ce jour a est sensiblement complexe, en ce sens qu'il comprend diverses phases, lesquelles se déroulen~ ~outes dans des condi~ions opératoires diffe-rentes. Or, on a trouvé, et ~eci constitue l'objet de la présente invention 9 un procédé nouveau pour la prépara-tion des compos6s de la formule ~I), qui groupe en soi des avantages dus à une extrême simplicité, ~ un nombre lo limi~é de stades, a l'emploi de réae~ifs peu coûteux e~
iner~es vis-~-vis du groupe benzoyle, e~ ~ un hau~ rende-ment en produit utile.
Le procédé nouveau eonsiste essentiellement monométhyler directement les ~omposés répondant ~ la ~ormule gén~rale ci-aprèsO . -:
'.
Ç~ CH2 Y ."~ " ' . tIX) o~ Y ~st -CN ou -COORl et Rl e t un alcoyle de 1 a 3 ~tome~ de carbonel avee des agen~s de méthyla~ion en pré-sence de NaOH aqueux et de catalyseurs ehoisis dans le ~roupe constitué de sels de ~étra-alcoyl-phosphonium, ~o tétra-alcoylarsonium, et t~tra~alcoyl ammonium, tétra-arylphosphonium et tétra aryl-arsonium~ ainsi que de sels mix*es alcoyl-aryle de phosphonium et d'arsonium.
Comme agents de méthylation, il peu~ être uti~
lisé des halogénures méthyliques, le sulfate diméthylique et le~ sulfonates m~thyliques. Le sodium employe est le .
~t~ 3 NaOH aqueux à 50%.
La réactian peut 8tra r~alis~e en pr~sence d'ue solvant inert3, tsl que la pyridine ou le t~trahydro~urann~.
Le nitrile DU l'ester m~tabenzoyl-phE~nylpropioni-que ainsi obtenu peut être hydrolys~ en acide correepondant.
Le proc~d~ est d~crit à préaent en d~tail ci-aprèe an sa r~férant en particulisr à la méthylatiDn du nitrile et de l'ester respectivem0nt.
En ce qui conoerne la m~thylation du nitrile m~taben~oyl phénylacbtique~ lea conditiuns de la réaction sont extrêmament critiques et varient selon le catalyseur mi~ en oeuurs.
AVBC des cataly3eur3 oe compoeant de selq d'alcoyle quaternairas d'~mmonium, ds ph~osphonium et d'arsonium, la r~action doit etre r~alie~s à des t3mpératures inf~rieures à 5C, et avec uns quantit~ stoachiométrique d'agent de méthylation. A une temp~r~ture ambiante ou ~vec des quantit~e Rupérieures à la quantit~ stoechiom~trique d'sgent da methy- ;
lation, il se ~orme d'impDrtantes quantité~ d~ d~riv~ di m~thyl~ qui, en pr~sence d'un e%cès d'agent ds m~thylation, peut devenir le principal produit de la r~o~tiD~ -En utilisant des c~tslyseur~ conskitu~s de sels d'aryle ou da triarylalooyls quatern~ire (elcoyle de 1 a 4 atomes ds carbone) de pho~phonium et d'ar~onium9 la temp~-rat~re peut 8tre maintenue a 5 a 20Cs tou~our~ avec une quantit~ ~toechio~étrique dlagent de méthylatian, maie les dùr~es de 1~ r~action doivent otre triplée~ par rapport ~u Ca8 précedent.
L'hydrolyee sub~quente acide ou alcaline produit llacide corrs~pondant avec un ~endement presque quentitati~
En op~rant dans ce~ conditiQn~9 on obti0nt, à
p~rtir du nitrils; des rendemente ou conver8ion~ de ,',~. ~' ' :~
', ' .
mbthylation de l'Drdre de 97 a 99% st la quantit~ d2 dbriu~
dimbthyle n'est pas sup~rieure ~ 20%o La s~paration du nitrile dim~thylé a liau pa~ la formation du sel ~odique du dbriv~ monombthyl~ et 1'0xtraction s~lective à ltaide da mélange~ de ~ol~ant~. Le d~rivé monométhyle psut ainsi etre obtenu une nouv011a fois par acidi~ication opportuns du sal sodiqu~ avec ds l'acide acetique dilue. Apres l'hydro-lyse du nitrile, 1es petite~ trac0s des dbrivés diméthyle et des dérivéa non méthylés sont élimin~e~ snti0r~msnt par cristalli~ation.
La m~thylation de l'~ster 8~ ~ait avsc le~ m8me~
catalyseurs qua ceux mentionnés ci-dessus paur le nitril0, et ce en double phase a~ec du NaOH aqusux a 50~ at un ag~nt de methylation 0n excèo, à une température ds 20 à
40 C.
En utilis~nt l'est0r comme produit de départ5 la m~thylation progre3se a~c lea plus grandes di~fisult~, en ce sens qu0 dans le~ conditions d0 la méthylation, il se produit un0 hydrolyae cancomitante du group~ ester et l~acide qui sa forme tond a p~s~er dans la pha~o aqueu~s sn ~e 30u8trayant a la m~thylatian.
Pour obtenir une bonne converaion ou bon rendsment, il ast néces~aire d~hydroly3er compl0t~m0nt le m01angs fi~
nal7 de transformer l~oide sn ester méthylique et de soum~ttre de nouve~u celui-ci à 1~ msthylation en doubl0 pha~e.
~ien que la rbantion 8 partir ds l'estsr donns d0s r6ndements trèa inférisurs et requisrt un procbdé plu~
~labor~q elle pr~aente n~anmoins l~avsntage de pnuvoir utiliser un produit do dbpart qui peut 8tre pr~paré d'une manier~ extr8mement avant~gsus0 et bconomiqu0 ~an~ d0voir faire u~age ds cy~nures ou dlacids cyanhydrique. ;
, .: , , ,. . ~ " ;. , -, . , , , ,: ". . ~, , : , "
Ceci consiste essentiellement ~ faire réagir en présence de oatalyseurs appropries1 un halogénure de benzoyle conforme à l'équation ci après:
< ~ CH2x+co+RloH+B ~ $ >-- CH2-COORl~BHX
CO ' CO
~' ~
o~ % es~ un Clg Br ou I; Rl es~ un alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone; B est un ac~ep tPur des acides d'halogane.
De préférence, on emploie, comme produit de départ, le bromure de benzyle dont la préparation est : :
facile.
Parmi les accep~eurs des acides d'halog~e, les amines ter$iaires, le carbonate de calcium et les bases ~imilaires conviennent particuli~rement bien.
Les catalyseurs sont chcisis dans le groupe ~:
, constitue des c~mplexes zérovalents des métaux de transi-tion, notamment,.par exemple, le cobal~ octacarbonyle, le nickel carbonyle, le fer carbonyle, le pailadium tétra~
oisphosphine 9 le nickel dicarbonyldiphosphine. Ces cataly-seurs peuven~ être ajou~és ~els quels au mélange réac~ion nel ou peuvent être pr~pares in situ ~ partir de sels métall;ques tels que lliodure ou le chlorure de cobalt, le chlorure de nicXelj le chlorure de bis-triph~nylphosphi-~e-palladium, etc., e~ de sub~tances réductrices~ ~ savoir :~
les hydrures alcalins, le borohydrure de sodium, l'hydra-zine31a potasse alcoolique, des ~étaux finement divisesg notamment le æinc~ le magnésium, le fer en poudre e~ les . ~1 ~D .
aliiages fer-manganèse.
La température de la réaction dépend du catalyseur utilisé, Avec des complexes de nickel e~ de cobalt carbonyle, on opère à une température d'environ 50 à 70C; avec du nickel carbo~yle9 on travaille à une temperaturP de l'ordre de 90C; et avec des complexes phosphiniques du palladium, 'il est nécessaire d'opér~r à une température comprise entre 80 e$ 100C.
L'ester qui se forme est séparé du mélange réa~tionnel par simple extraction et évaporation d~ solvant.
Dans le but de souligner davan*age le prncipe de la pr~sente invention, sans eependant la limiter en au~
cune façon, on renvoie aux quelques exemples'dé~rits ei-dessous.
~ ' - ~,.
: , ôO g de 3-bromométhyl-benzoph~none sont dissous ;
dans un.mélange d'alcool éthylique (100 cm3) et de tétra~
hydro~uranne tlOO cm3). On ajoute 70 ~ de NaCN dissout : dans un minimum d'eau 9 on chauffe au reflux pendant ~ix .':
- . .. .
: 20 . heures, on évapore le solvant et on traite le résidu avec un m~lang compos~ de 200 cm3 d'eau et de 600 cm3 de chloro- :
,r forme.
' :
On s~pare la couche chloroformique, on la s~che' ~: s~r du sulfate de sodium anhydre e~ on évapore ~'excès de 801vant SOU8 vide t20 mm H~) ju8qul~ l'obtention d'un peiit ` ..
volume .
On distille le résidu huileux sous vide poussé
~0,1 mm Hg) ~t on sépare 52 g d'une fraetion qui passe entre 200 et 215C; la fraction séparée est une huile qui parfois ' -' peut se cristalliser en un solide blanc d'un point de fusion extrêmement bas et qui, ~ 19analyse lH NMR tNMR - spectre ~e r~80nance magné~que nucl8aire)~ est cons~itu~ prinCi~
., .
.. . ~ .
~^ ^
p~l~m~nt de 3-benzoyl-ph~nyl~c~tonitrila (puret~ sup~rieure à 9~%). 30 grammse du 3-benzoyl-ph~nylacbtonitrila ~ont di~Y~us d~ns 150 c~3 ds t~t~hydrofua~nne ~ 3UXqUB18 80nt ajout~s 100 cm3 de ~eOH à 50% et 6,B g de bromure de t~trabutylsmmonium~ On chauf~a, 80ue ~orte s~it~tion, à
une temp~rature de 6 a 7 L et on A jOUta 16ntement9 en l'e~pace de 12 heures9 enuiron 1796 9 d'iodure de m~thyls di~80ut dena 50 cm3 de t'~trahydro~uranne. On arr8te l'agita-tion ~ la fin de l'~ddition. On s~pare la couche orqsnique ~ -par l'eddition de 150 cm3 de bsnz~ne, on eèohe sur du MgS04 et on ~vapore le ~olvent ~OU8 vide~ ce qui donna une hulle~ L~huil~ obtenua ~t die~uuta d~n~ un minimum de benzàne~ auquel on a~outa 3,3 9 de N,sOH, ou bien dane du mbth~nol ~nhydre~ ~u~uel on ajoute 7,3 q de m~th~nolate : .
sodique- On obtient UnG oolution, on ~v~pore le ~olu~nt - ~:
~U~qU~A 8iooit~ 9 oe qui donne un r~oidu~ Ce 3r~idu ~ot e~tr3it a~n~ un extr~cteur 0n oontlne ~eo 200 cm3 d~un ~leng~ b~nz~ne-hexane (1/2). L~ext3ralt e3t é,vapor~9 r~lntrodult d~ns lOU cm3 d'aoida scetique ~ ln~ et extrsit 2D de nouve~u ~v~o 200 om3 de benzène. L~extrait banzénique e~t ~n~lem0nt ~ch~ 0t évapor~ jusqu'à ce que 30it obtanue ~ `
une huile qui~ n~ly~e lH NMR~ montre qu'elle oompr0nd 9S ~ 96~ de d~riv~ monnm~thyle. --.
Catte huile eot ~d~itionn~e de 50 cm3 d~une ~olu~
tion aqueu a d~ NaOH et de 50 cm3 de mbthcnol. On porte à
l'~bullltion ~u repa~ pQndont 24 heures jusqugà l~obtenti~n d~un~ ~olution 8 chaud~ pUi~ on ~limine sou~ vide le m~th~nol~ on ~Joute 100 cm3 d~eeu et on acidi~ie avec du H2S0~ ~ 50%. :
3~ L'hulle qui ~e s~pere est extr~ite avec du benzene~ :.
la solution banz~nlque e~t axtr~ite aVBC du NsOH aqueux .
et 1~ ~olution s~ueuAa e~t acidifi~0 Qvec d~ l'aoide .
~ 3 _ g _ chlorhydrique concentr~. On sépars un produit semi-huileux qui 99t extrait avec un minimum d0 bsnzènD. A partir de la ~olution benzénique sache, on forme un précipits blanc par addition d'~ther ds p~trole. Par das criRtsllis3ticns dans un mélange benzena-éther de p~trole, rép~tées 2 ou 3 fois, on obtiant 20 9 d'un acida ~ -métabenzoyl-ph~nylpropin-nique ~ous la forme d'un prnduit bl~nc cri~tallin, dont le point de ~usion est de 92 à 94 C.
Exem~le 2 30 g de 3-benzoyl-phénylaoétonitrila, pr~paréa comme dacrit à l'axampl~ 1, sont dis~ous dans 20û cm3 da tétrahydro~uranne, auxquel~ 50 cm3 de Na3H a 50% et 2,5 9 d'iodura de triphénylméthylpho~phonium ont étfi ~jDutbs.
On chauffa, 60U9 forte ~gitation, à une température d'anvi-ron 20C at on ajoute goutte à goutts, en l'esp~ce de 10 heurec, 16,8 9 d'iodura de méthyle~ Puis on arrête l'agitation~ on ajo~te 200 om3 de benzèna, on dilue la couohe aqueuae avec 100 cm3 d'aau, on s~pAra la oouche organique, on la lave à l'eau et an distilla l'excès de : ~ ' benzbne 80U~ v~da jU3qUSR l'obtention d'un petit volume.
Le ~ai~u hulleux7 ~oumi~ à l'analy~e H NMR, ua compose de 92% d' ~ -m~t~benzoyl-ph~nylproprionitrile et , de 8% d' ~ -~stabanzoyl-phénylisobutyronitrile.
Ce produi~ est purifi~ et hydrolys~ en acido ~-m~t~benzoyl-ph~nylpropionique ex~ctement comme décrit à
l'~xemple 1.
B2 grammas do 3-bromom~thyl-benzoph~none sont m~lsngé~ avec 63 gr~mme~ de trinorm~lbutylsmina, 30 g d'al~ -cool n-butyliqua et 0,50 9 de ci~-Pd ~P (C6H5)3~ 2C12 .
On verse le m~lunge d~na un bullon de 250 cm3 muni J%~ ~3 d'un r~frigbrant, d'un agitateur et d'un tube d'immersion pour le gaz, flt on fait barboter du CO en maintenant la temp~rature à 100 C pendant 55 hsures. Apre~ cette p~riode~
on refroidit le melange réactionnel9 on dilue svec de l'~thsr diéthylique et on e~trait plusieurs fois avec du HCl 1/1, puis du H20, du Na2C03 a 10% et finalemant avsc de l'eau encoraO
La phase organique e~t sépar~e, anhydrisbe et le ~olvant Bfit évapor~ 30US vide ju~qu'à l'obtantion d'un r~idu huileux con3titué de l'ester butylique de l'acide -m~tabenzoyl~ph~nylacétique.
L'e~ter butylique e~t dissous dans du m~thanol anhydre et transform~ en ester méthylique au moyen d'un catalyseur de transestérificstion quelconque connuO
Cst ester purifib par distillation 90U~ vide pou~sé
(0,1 mm Hg à 200-210 C~ est obtenu 90U8 la forme d'huile qui cristalli~s lentement en donnant un prodult blanc crème d'un point de fusion da 95 à 96C (73 9).
20 grammes d'~stsr m~thyliqus de l'acide m~taben-zoyl-phénylac~tique sont dissou~ dan~ lOD cm3 da tétrahydro-furanne at la solution ast additionnée de 70 cm3 de NaOH à
50~ et de 2 q de bromurs de tétr~butylammonium.
On maintient ~8 température à 2D~C at on sjouta -~
20 9 dliodure de méthyle, on poursuit l'agitation pendsnt ~ `
trois heures environ, pUi8 on dilue avec 50 cm3 d'eau et on porte la tempbrat4re ~ 50C penda~t una heureO
On ajoute 100 cm3 de benz~ne et on aépare las deux phases. La pha~e a~ueuee diluaa à 200 cm3 est ~cidi- -~i~e avec du HCl concentré; on aépare une huile blsnche qui e~t extr~ite avec du tétrachlorure de c~rbone.
Le spectr~ H d~ r~conance magnétique nucléaire (NMR) de cette aolut$on montrfl qu'elle contient un mélange ,,:
., ~ .. . . . . . ..
~ 3~2~L3 d'acide~ form~ à 22~ d'acide ~ -m~tabenzoyl-ph~nylpropionique et à 78~ d'a~ide ~ -m~tabenzoyl phbnylacetique.
Le m~lange d'acide~ est tr~n~orm~ en m~langs d'esters m~thyliques soit pRr l'addition d'une solution ~th~r~a de diazombthans, soit per l'élimination du t~tra-chlorurs ds carbone at le retraitement avec du méthanol anhydre et du HCl gazeux.
Le mélange d'e~ter3 méthyliques est ~oumis ds nouveau à une m~thyl~tion dans de~ canditions semblables à
celles d~crites ci-deRsus et la solution d'acide3 obtenua, soumise A l'an~ly~s 1H NMR, indique un contenu de 36~
d'acide ~-m~t~banzoyl-ph~nylpropionique st de 64% d'acide métaben20yl-phénylac~tique, : - :
En rép~tant tro~ ~oi~ l'op~ration d'e~t~ri~ic~
tion et de m~thylation a 1 ~aide d~a9snt~ m~thyl3nts, on obtient~ par cri~tallisation dan$ du benzène-ester de p~trola~ 6,1 9 d'acid0 ~ -m~t~benzoyl-phbnylpropioniqLIe (point de ~u~ion 92-9~C) ~vec un rendemont de 62%.
Exempl~ 4 Dans un ballon de 500 cm3 muni d'un agitateur, d'un entonnoir de oharge d~ liquide, d'un entonnoir de h ch~rg6 de solide, dlun agitateur et d'un r~frigerant, on introduit 3 9 ds CoCl2.6H205 0,1 9 d0 Na2St 0,3 9 de thiosulfsta de sodium et 50 cm3 ds méthanol. Un amorce l'agit~tion et, 90U9 etmesphera ds CO~ on ajoute enuiron
2 9 d'alliage ~er-mang-n~se (Mn 80%) ~re~ fin~ment broy~
On prolonge pendant tro~s h-ures l'absorption de CO. ~ "
A la ~uspan~ion méthanolique ~insi obtinue, on~
3û ajoute 100 cm3 d~ msth~nol st 70 cm3 d'eau, pUi3 80 9 de bromure de métabenzoyl-b~nzyle en aolution m~thanolique et environ 50 9 dH OaO ou MgO.
On prolonge pendant tro~s h-ures l'absorption de CO. ~ "
A la ~uspan~ion méthanolique ~insi obtinue, on~
3û ajoute 100 cm3 d~ msth~nol st 70 cm3 d'eau, pUi3 80 9 de bromure de métabenzoyl-b~nzyle en aolution m~thanolique et environ 50 9 dH OaO ou MgO.
Claims (4)
DE PROPRIETE OU DE PRIVILEGE EST REVENDIQUE, SONT DEFINIES COMME SUIT:
1. Procédé de préparation de dérivés de l'acide.alpha.-phénylpropio-nique, répondant à la formule ci-dessus:
(I) où A est choisi parmi le groupe -COOH, -CN, et -COOR1 et R1 est un alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'un composé, dont la formule est donnée ci-après:
(II) où est choisi parmi le groupe -CN, et -COOR1 et R1 est6 un alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, est méthylé à l'aide d'un agent de méthylation en présence de NaOH aqueux et d'un catalyseur choisi dans le groupe constitué de sels de tétra-alcoylphosphonium, tetra-alcoylarsonium, tétra-alcoylammonium, tétra-aryl-phosphonium et tétra-aryl-arsonium et de sels mixtes alcoyl-aryle de phosphomium et d'arsonium.
(I) où A est choisi parmi le groupe -COOH, -CN, et -COOR1 et R1 est un alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'un composé, dont la formule est donnée ci-après:
(II) où est choisi parmi le groupe -CN, et -COOR1 et R1 est6 un alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, est méthylé à l'aide d'un agent de méthylation en présence de NaOH aqueux et d'un catalyseur choisi dans le groupe constitué de sels de tétra-alcoylphosphonium, tetra-alcoylarsonium, tétra-alcoylammonium, tétra-aryl-phosphonium et tétra-aryl-arsonium et de sels mixtes alcoyl-aryle de phosphomium et d'arsonium.
2. Procédé suivant le revendication 1, dans lequel, dans le composé (II), Y est CN, et la méthylation est réalisée avec des catalyseurs choisi parmi le groupe constitué de sels de tétra-alcoylphosphonium, tetra-alcoylarsonium, tétra-alcoylammonium à une température non supérieure à 5° C et avec une quantité stoechiométrique d'agent méthylant.
3. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel, dans la composé (II), Y est -CN, et la méthylation est réalisés avec des catalyseurs choisis parmi le groupe constitué de sels triaryl-alcoyle ou aryle quater-naires de phosphonium et d'arsonium, à uns température de 5 à 20°C et avec une quantité stoechiométrique d'agent méthylant.
4. Procédé suivent la revendication 1, dans lequel, dans le composé (II), Y est -COOR1, et la méthylation est réalisés avec un agent méthylant en excès, à une température de 20 à 40°C.
Applications Claiming Priority (1)
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