Procédé de préparation de nouveaux composés aryloxy
Cette invention a trait à un procédé de préparation d'acides 2,2-diméthyl aryloxyalcanoïques, de leurs sels et de leurs esters de formule
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dans laquelle n représente 3, 4, 5 ou 6; R représente l'hydrogène, un cation formant un sel ou un radical alcoyle inférieur; et Ar représente un groupe phényle ou un groupement de formule:
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dans laquelle R2 représente un alcoyle inférieur ou un halogène lié en position 2- ou 3- du noyau phénolique; et Rs représente un alcoyle inférieur ou un halogène lié en position 5- du noyau phénolique. Dans ces formules les radicaux alcoyles inférieurs sont de préférence ceux qui ne contiennent pas plus de 6 atomes de carbone, spécialement méthyle; et l'halogène préféré est le chlore.
En accord avec cette invention, les composés précédents sont produits en faisant réagir un dérivé de métal alcalin d'un composé de formule:
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avec un halogénure d'un aryloxyalcoyle de formule:
Ar - O - (CH2) - Hal dans laquelle n, R et Ar sont tels que définis ci-avant et Hal représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome. Le dérivé indiqué ci-dessus peut être considéré comme correspondant à la formule:
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dans laquelle M représente un métal alcalin et R' représente un cation formateur de sel ou un radical alcoyle inférieur. II est usuellement préparé in situ en faisant réagir l'acide isobutyrique ou un sel ou un ester de l'acide isobutynque avec une base forte.
Quelques exemples de bases fortes convenables sont les triphénylméthides de métal alcalin, les hydrures de métal alcalin, les amides de métal alcalin et les alcoxydes tertiaires de métal alcalin. Les bases fortes préférées pour cet usage sont des amides de lithium correspondant à la formule:
(alcoyle inférieur)2N--Li et spécialement le diméthylamidure de lithium et le diisopropylamidure de lithium. Des solvants convenables pour être utilisés dans la réaction sont des solvants polaires anhydres tels que le tétrahydrofuranne, le tétrahydropyranne, le diméthoxyéthane, l'éther diéthylène glycol diméthylique et le diméthylsulfoxyde. Le tétrahydrofuranne est un solvant préféré aux températures plus basses tandis que l'éther diéthylène glycol diméthylique est un solvant préféré à des températures plus élevées.
Le solvant de réaction peut aussi contenir des hydrocarbures tels que le pentane, I'heptane, le benzène, ou le toluène. Les réactifs peuvent être utilisés en quantités équimoléculaires quoiqu'il est parfois préférable d'utiliser un excès de l'halogénure d'aryloxyalcoyle, spécialement en présence de l'hydrure de sodium et des bases similaires. La durée et la température de la réaction sont dépendantes des réactifs particuliers utilisés.
En général, une température d'environ -50 à 1750 Cet une durée de réaction d'une heure à cinq jours peuvent être utilisées. Selon la méthode préférée de mise en oeuvre du procédé, à la suite de la formation du dérivé du métal alcalin avec un amidure de lithium la réaction est effectuée à une température d'entre 0 à 300 C pendant 4 à 12 heures. A la fin de la durée de réaction le produit est isolé, de préférence après hydrolyse du mélange avec de l'eau. Quand R' représente un métal alcalino-terreux tel que le magnésium, une hydrolyse acide est préférée afin d'éviter la formation d'hydroxyde de magnésium insoluble. Lorsqu'il est désiré isoler le produit sous forme d'un ester, on évite une exposition prolongée au milieu basique aqueux.
Dans d'autres cas le produit est isolé directement sous forme d'un sel ou, à la suite de l'acidification, sous forme de l'acide libre.
Aussi en accord avec l'invention, les esters, c'està-dire les composés de formule:
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alcoyle inférieur peuvent être produits en faisant réagir un acide carboxylique de formule:
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ou un dérivé réactif de celui-ci avec un alcanol inférieur ou un dérivé réactif de celui-là; dans lesquelles n et Ar sont comme définis ci-avant Les alcanols inférieurs et leurs dérivés réactifs servent d'agents d'estérification.
Des exemples de dérivés réactifs convenables de l'acide carboxylique sont les anhydrides d'acide, les chlorures d'acides et les sels de métal alcalin de l'acide. Des exemples de dérivés réactifs convenables des alcanols inférieurs sont divers esters tels que le bromure de méthyle,
I'iodure de méthyle, I'iodure d'éthyle, l'iodure de propyle, le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle.
D'autres dérivés réactifs tels que le diazométhane peuvent aussi être utilises.
Quand l'agent d'estérification est un alcanol inférieur, le procédé est de préférence effectué en chauffant l'acide libre ou son anhydre ou son halogénure avec un excès de l'alcanol inférieur. Un catalyseur acide tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou p-toluènesulfonique est de préférence utilisé quand l'acide libre ou un anhydride est un des réactifs. Il est usuel d'utiliser un grand excès de l'alcanol inférieur. Un solvant additionnel tel que l'heptane, le toluène, le xylène ou le chlorobenzène peut être présent mais cela n'est pas une nécessité. La réaction est communément effectuée à une température entre environ 75 et 1750 C, mais pas plus élevée que la température de reflux, la gamme de température préférée étant entre 100 et 1450 C. Sous ces conditions la réaction est essentiellement terminée dans un laps de temps de 4 à 24 heures.
Quand l'agent d'estérification est un ester d'un alcanol inférieur, comme illustré ci-dessus, le procédé est préférablement effectué en chauffant l'acide carboxylique ou un sel de celui-ci avec l'halogénure, le sulfate ou autre dérivé de l'ester choisi, dans un solvant en présence d'une base. Des exemples de solvants convenables sont les alcanols inférieurs, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, la diméthylformamide et l'éther diéthylène glycol diméthylique. Des exemples des bases convenables sont les hydroxydes de métal alcalin, les carbonates de métal alcalin, les hydroxydes de métal alcalino-terreux et les alcoxydes de métal alcalin. Au moins un équivalent et de préférence un excès de l'agent d'estérification est employé.
La réaction est usuellement effectuée à une température de 15 à 1500 C, préférablement de 65 à 1350 C et sous ces conditions elle est essentiellement terminée dans les 24 heures.
Quand l'agent d'estérification est le diazométhane, le procédé est de préférence effectué en traitant l'acide carboxylique avec le diazométhane dans un solvant inerte tel que l'éther, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylène glycol diméthylique ou le dioxanne. La réaction procède très rapidement et est essentiellement terminée en moins de 5 minutes en traitant l'acide carboxylique avec un équivalent ou un léger excès de diazométhane entre 0 et 250 C.
De plus en accord avec l'invention, les acides carboxyliques et leurs sels, c'est-à-dire les composés de formule:
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peuvent être produits en faisant réagir un composé de formule:
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alcoyle inférieur avec un agent d'hydrolyse, dans laquelle n et Ar sont comme définis ci-avant et R" représente l'hydrogène ou un cation formateur de sel. Quelques exemples d'agents d'hydrolyse convenables sont l'eau, des solutions aqueuses de bases tels que les hydroxydes de métal alcalin, les hydroxydes de métal alcalino-terreux, les carbonates de métal alcalin, les alcoxydes de métal alcalin et les hydroxydes de trialcoylammonium; des solutions aqueuses d'acides tels les acides minéraux et des acides forts organiques; et des résines acides échangeuses d'ions.
Les agents d'hydrolyse préférés sont des solutions aqueuses des hydroxydes de métal alcalin. Des solvants convenables pour la réaction sont l'eau ou des solutions aqueuses d'alcanols inférieurs, l'acétone, la méthyléthyle cétone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éthylène glycol, le propylène glycol, un éther alcoyle inférieur de l'éthylène glycol ou un éther alcoyle inférieur du diéthylène glycol. Sous des conditions basiques, un solvant préféré est l'éther monoéthylique de l'éthylène glycol contenant lO0/o d'eau. Sous des conditions acides, un solvant préféré est l'acétone contenant 10 /o d'eau. Au moins la quantité calculée et préférablement un grand excès de l'agent d'hydrolyse est utilisé.
La durée et la température de la réaction ne sont pas critiques. ll est usuel de mettre en oeuvre l'hydrolyse à une température entre 10 et 2500 C, ou à la température de reflux, pendant 15 minutes à 96 heures, les durées de réactions les plus longues étant utilisées aux températures les plus basses. En utilisant des solutions aqueuses d'hydroxydes de métal alcalin, contenant éventuellement un solvant additionnel, les conditions préférées pour la réaction sont de 80 à 135 C pour une période jusqu'à 18 heures.
Le produit est isolé soit sous la forme de l'acide carboxylique libre ou sous la forme d'un sel par ajustement du pH comme désiré.
Les acides carboxyliques préparés selon l'invention forment des sels d'acide carboxyliques avec n'importe lequel d'une variété de bases inorganiques et organiques.
Des sels pharmaceutiquement acceptables sont formés avec des bases telles que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'ammoniaque et les amines. Les sels sont convertis en acides carboxyliques par traitement avec un acide. Les acides carboxyliques et leurs sels diffèrent par leurs propriétés de solubilité mais en général sont autrement équivalents.
Les composés préparés selon Invention sont des substances chimiques nouvelles de valeur en tant qu'agents pharmacologiques qui réduisent le niveau des triglycérides sériques. Une importante propriété de ces composés est qu'ils réduisent les niveaux des triglycérides sériques sans causer une réduction correspondante des niveaux du cholestérol du sérum. L'efficacité de ces composés de Invention pour la réduction des triglycérides du sérum peut être démontrée par des méthodes classiques. Par exemple, des rats mâles pesant de 200 à 250 grammes sont maintenus avec une diète normale en pastilles. Chaque animal dans un groupe de traitement reçoit une dose journalière orale de 250 mg/kg de poids corporel du composé à essayer pendant 7 jours.
Un groupe de contrôle non traité est aussi ainsi maintenu. A la fin de la période d'essai de 7 jours les animaux sont pesés et sacrifiés, et les taux de triglycérides et de cholestérol du sérum sont déterminés à partir d'échantillons de sang prélevés dans la veine cave. Les méthodes utilisées sont décrites dans Journal of Laboratory and Clinical Medecine , 50, 318 (1957) et Journal of Laboratory and Clinical Medecine , 50, 152 (1957). On estime que le composé essayé a des effets secondaires si le poids des animaux dans le groupe de traitement est significativement moins que le poids des animaux dans le groupe de contrôle.
Dans une détermination représentative, de l'acide 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérique au niveau de 250 mg/kg par jour pendant 7 jours produit une réduction de 76 zozo des triglycérides du sérum avec aucun effet sur le cholestérol du sérum ou sur le poids des animaux par rapport au groupe de contrôle non traité.
Sous les mêmes conditions, l'ester éthylique de cet acide produit aussi une réduction de 76 0/o des triglycérides du sérum sans aucun effet sur le cholestérol du sérum ou sur le poids des animaux. Ces résultats sont typiques de ceux observés pour les divers composés préparés selon l'invention. Des effets moins importants sur les triglycérides du sérum apparaissent avec des doses orales de moins de 250 mg/kg par jour. Les composés peuvent aussi être administrés par voie parentérale, si désiré. Quelques-uns des composés de l'invention sont des composés préférés parce qu'ils produisent un abaissement substantiel des niveaux des triglycérides du sérum à des niveaux de dosages relativement petits.
Par exemple, L'acide 2,2-diméthyl-5-(2,5-xylyloxy)valérique à 7,5 mg/kg par jour pendant 7 jours produit une réduction de 34 0/o des triglycérides du sérum sans aucun effet sur le cholestérol du sérum ou sur le poids des animaux, par rapport au groupe de contrôle non traité.
De même, L'acide 2,2-diméthyl-5-(3,5-xylyloxy)valérique à 7,5 mg/kg par jour pendant 7 jours produit une réduction de 38 o/o des triglycérides du sérum sans aucun effet sur le cholestérol du sérum ou sur le poids des animaux, par rapport au groupe de contrôle non traité. En général, les composés ayant deux substituants sur le noyau phénolique du groupe aryloxy sont les composés préférés de l'invention.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, qui illustrent également la préparation des produits de départ.
Exemple I
Avec une agitation et un refroidissement externe pour maintenir la température en dessous de 10oC, 250 ml d'une solution 1,6 N de n-butyllithium dans l'heptane sont ajoutés à une solution de 41 g de diisopropylamine et 250 mi de tétrahydrofuranne anhydre sous azote. Le mélange résultant contient le diisopropylamidure de lithium.
Après 10 minutes une solution de 17,6g d'acide isobutyrique dans 25ml de tétrahydrofuranne est ajoutée et le mélange de réaction est agité 10 minutes de plus à 00 C et 30 minutes de plus à température ambiante. I1 est alors encore refroidi à 00 C et traité avec une solution de 43,0 g de bromure de 3-phénoxypropyle dans 50ml de tétrahydrofuranne pendant que la température est maintenue en dessous de 100 C.
Après 15 minutes on laisse le mélange se réchauffer à température ambiante et l'on continue à agiter pendant 16 heures. Le mélange est hydrolysé avec 500 ml d'eau et la phase aqueuse est séparée, lavée avec 200 mi d'éther et acidifiée avec 70 mi d'acide sulfurique 6 N pour donner un produit insoluble, Acide 2,2-diméthyl5-phénoxyvalérique. Pour la purification, le produit est dissous dans l'éther et la solution éthérée est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée.
Le produit est cristallisé à partir d'isooctane, p. f. 73750 C.
Dans la procédure générale précédente, 23,2 g d'isobutyrate d'éthyle sont substitués pour l'acide isobutyrique et les quantités de diisopropylamine et de n-butyllithium sont réduites de moitié. Immédiatement après le traitement du mélange de réaction avec 500 ml d'eau, comme décrit ci-dessus, la phase organique est séparée, lavée avec de l'eau séchée et évaporée. Le produit obtenu est le 2,2 - diméthyl - 5 - phénoxyvalérate d'éthyle, p. éb. 109 liloC sous 0,5mm de Hg.
Une solution de 2,22 g d'acide 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérique dans 10 ml d'éthanol chaud est traitée avec 10 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium l N.
La solution est évaporée pour donner un résidu du sel de sodium de l'acide 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérique.
Ce sel de sodium, 2,45 g. est dissous dans 50 mi de méthanol et une solution de 1,4 g de chlorure de choline dans 10ml d'éthanol est rajoutée. Après une heure le chlorure de sodium insoluble est enlevé par filtration et le filtrat est évaporé à sec pour donner un résidu du sel de choline de l'acide 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérique.
Les sels de potassium, ammonium et d'éthylamine sont obtenus en faisant réagir l'acide 2,2-diméthyl-5phénoxyvalérique avec l'hydroxyde de potassium, I'am- moniaque et l'éthylamine respectivement.
Exemple 2
Par la procédure générale de l'exemple 1, en substituant 45,8 g de bromure de 4-phénoxybutyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne pour le bromure de 3-phénoxypropyle dans le tétrahydrofuranne, le produit obtenu est l'acide 2,2-diméthyl-6-phénoxyhexanoïque, p. f. 106107,50 C, après cristallisation dans l'acétonitrile.
Une solution de 1,05 g de diéthanolamine dans 20 ml d'acétone est ajoutée à 2,36 g d'acide 2,2-diméthyl-6 phénoxyhexanoique dans 30ml d'acétone. Le mélange est agité pendant 10 minutes, dilué avec 30ml d'éther de pétrole et laissé reposer. Le sel insoluble de la diéthanolamine de l'acide 2,2-diméthyl-6-phénoxyhexanolque est récupéré.
Exemple 3
Par la procédure générale de l'exemple 1, avec la substitution de 48,6 g de bromure de 5-phénoxypentyle pour le bromure de 3-phénoxypropyle, le produit obtenu est l'acide 2,2-diméthyl-7-phénoxyheptanoïque, p. f. 8384,50 C après cristallisation à partir d'acétonitrile.
Exemple 4
Par la procédure générale de l'exemple 1, avec la substitution de 51,4 g de bromure de 6-phénoxyhexyle pour le bromure de 3-phénoxypropyle, le produit obtenu est l'acide 2,2 - diméthyl -8- phénoxyoctanolque, p. f. 92 93,5O C après cristallisation à partir d'acétonitrile.
Exemple 5
Un mélange de 22,2 g d'acide 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérique, 13,5g d'éthanol absolu, 1,0g du mono- hydrate de l'acide p-toluènesulfonique et 125 mi de toluène est chauffé à reflux pendant 5 heures avec enlèvement continu de l'eau formée par la réaction. Le mélange est refroidi, agité avec 100 mi d'hydroxyde de sodium 2 N et extrait avec de l'éther. La phase éthérée est lavée avec de l'eaux séchée et concentrée pour donner un résidu de 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérate d'éthyle, p. éb. 109-1110 C sous 0,5 mm de Hg.
Exemple 6
Un mélange de 22,2 g d'acide 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérique, 22 g de l-butanol, 1,5 g du monohydrate d'acide p-toluènesulfonique est chauffé à reflux avec 150ml de toluène pendant 24 heures avec enlèvement continu de l'eau formée par la réaction. Le mélange est refroidi, dilué avec de l'éther et lavé avec une solution à 10 /o de carbonate de sodium et de l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée à siccité pour donner un résidu du 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérate de butyle, p. éb. 124-1260 C sous 0,4 mm de Hg.
Par la procédure générale précédente, avec la substitution de quantités équivalentes d'acide 2,2-diméthyl-6phénoxyhexanoïque et de l-hexanol pour l'acide 2,2diméthyl-5-phénoxyvalérique et le l-butanol, le produit obtenu est le 2,2-diméthyl-6-phénoxyhexanoate d'hexyle.
Par la procédure générale précédente, avec la substitution de quantités équivalentes d'acide 2,2-diméthyl-6phénoxyhexanoïque et d'éthanol pour l'acide 2,2-dimé thyl - 5 -phénoxyvalérique et le 1- butanol, le produit obtenu est le 2,2-diméthyl-6-phénoxyhexanoate d'éthyle, p. éb. 119-1210 C sous 0,5 mm de Hg.
Exemple 7
Une solution de 2,5 g de 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérate d'éthyle, 10 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1,0 N et 35 ml d'éther monoéthylique de l'éthylène glycol contenant 100/o d'eau, est chauffée à reflux pendant 16 heures et puis concentrée à petit volume sous pression réduite, diluée avec de l'eau et lavée avec de L'éther
La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et extraite avec de l'éther. Les extraits éthérés sont lavés avec de l'eau, séchés et évaporés pour donner un résidu d'acide 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérique, p. f. 73-75O C après cristallisation à partir d'isooctane.
Par la procédure générale précédente avec la substitution de 2,6 g de 2,2-diméthyl-6-phénoxyhexanoate d'éthyle ou 3,2 g de 2,2 - diméthyl -6- phénoxyhexanoate d'hexyle pour le 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérate d'éthyle, le produit obtenu est l'acide 2,2-diméthyl-6-phénoxy hexanoïque; p. f. 106.107,50 C après cristallisation à partir d'acétonitrile.
Exemple 8
En agitant, l'on ajoute 44,1 g d'acide isobutyrique à un mélange de 51,0 g de dilsopropylamine, 23,2 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 57 O/o dans de l'huile minérale et 350ml de tétrahydrofuranne. Quand l'évo- lution de gaz a cessé, le mélange est chauffé à reflux pendant 15 minutes, refroidi à 00 C, et traité avec 345 ml d'une solution 1,45 M de n-butyllithium dans l'heptane.
Après 5 heures, le mélange est chauffé une demi-heure à 300 C, refroidi à 00 C et traité avec 122,0 g de bromure de 3-(2,5-xylyloxy)propyle. Après une heure de plus, il est agité avec 500ml d'eau et la phase aqueuse est séparée et acidifiée avec 150ml d'acide chlorhydrique 6 N. Le mélange acide est extrait avec de l'éther et l'extrait éthéré est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium, concentré presque jusqu'à siccité et distillé dans le vide.
Un distillat d'acide 2,2 - diméthyl -5- (2 > 5- xylyloxy)valé- rique est recueilli à un point d'ébullition de 158-159 C sous 0,02 mm de Hg; p. f. 61-630 C après cristallisation à partir d'hexane.
Le même produit est obtenu en substituant 4,4 g d'hydrure de lithium pour l'hydrure de sodium dans la procédure ci-dessus.
Le même produit est aussi obtenu de la manière suivante. Un mélange de 26,4 g d'acide isobutyrique, de 6,0 g d'oxyde de magnésium en poudre et 250 ml de toluène est agité et chauffé au reflux avec enlèvement continu de l'eau formée pendant la réaction. Quand la formation d'eau cesse, le mélange résultant contenant l'isobutyrate de magnésium est concentré à la moitié de son volume original, refroidi dans un bain de glace et traité avec 31,0g de diisopropylamine dans 200ml de tétrahydrofuranne sec et puis avec 179ml de 1,68M n-butyllithium dans l'heptane tout en maintenant la température en dessous de 100 C.
Après encore 15 minutes, le mélange est chauffé à 300 C pendant une demi-heure, refroidi à 0-100 C, et traité avec 75,0g de bromure de
3-(2,5-xylyloxy)propyle. Le mélange est alors agité pendant 18 heures à température ambiante et dilué avec
125ml d'acide chlorhydrique 6 N et 250ml d'eau. La phase organique est séparée, concentrée et le résidu distillé dans le vide pour donner l'acide 2,2-diméthyl-5
(2,5-xylyloxy)valérique.
Les produits additionnels suivants sont obtenus en substituant une quantité équivalente d'un autre haloménure d'aryloxyalcoyle pour le 3-(2,5-xylyloxy)propyl bromure dans la procédure du premier paragraphe de cet exemple.
A partir du bromure de 3-(carvacryloxy)propyle, le produit obtenu est l'acide 5-(carvacryloxy)-2,2-diméthyl- valérique; p. éb. 152-154 C sous 0,02 mm de Hg.
A partir du chlorure de 3-(2-ter-butyl-5-méthylphénoxy)propyle, le produit obtenu est l'acide 5-[(6-tert butyl-m-tolyl)oxy]-2,2-diméthylvalérique; p. f. 87-89O C après cristallisation à partir d'acétonitrile.
A partir du chlorure de 3-(2,5-di-tert-butylphénoxy)propyle, le produit obtenu est l'acide 5-(2,5-di-tert-butyl phénoxy)-2,2-diméthylvalérique; p. f. 121.1230 C après cristallisation à partir d'acétonitrile.
A partir du bromure de 6-(2,5-dichlorophénoxy)hexyle, le produit obtenu est l'acide 8.(2,5.dichlorophé- noxy)-22-diméthyloctanoïque ; p. f. 75.760 C après cristallisation à partir d'acétonitrile.
Exemple 9
Par la procédure générale de l'exemple 1, par substitution d'une quantité équivalente d'un autre halogénure d'aryloxyalcoyle pour le bromure de 3-phénoxypropyle les produits additionnels suivants sont obtenus.
A partir du chlorure de 3-(3,5-di-tert-butylphénoxy)- propyle, le produit obtenu est l'acide 5-(3,5-di-tert-butyl phénoxy)-2,2-diméthylvalérique; p. f. 121,5-123"C après cristallisation à partir d'acétonitrile.
A partir du chlorure de 3-[(5-chloro-o-tolyl)oxy]pro- pyle, le produit obtenu est l'acide 5-[(5-chloro-o-tolyl)- oxyj-2,2-diméthylvalérique; p. f. 46-480 C après cristallisation à partir de l'hexane.
A partir du bromure de 3-(2,5-dichlorophénoxy)pro- pyle, le produit obtenu est l'acide 5-(2,5-dichlorophé- noxy)-2,2-diméthylvalérique; p. f. 83-84,5ç > C après cristallisation à partir d'éther.
A partir du bromure de 3-(3,5-dichlorophénoxy)propyle, le produit obtenu est l'acide 5-(3,5-dichlorophé noxy)-2,2-diméthylvalérique; p. f. 105.1070 C après cristallisation à partir d'éther.
A partir du bromure de 4-(2,5-xylyloxy)butyle, le produit obtenu est l'acide 2,2-diméthyl-6- (2,5-xylyloxy)hexa- nolque; p. f. 74.750 C après cristallisation à partir d'éther-hexane.
A partir du bromure de 5-(2,5-xylyloxy)pentyle le produit obtenu est l'acide 2,2 - diméthyl -7- (2,5 - xylyloxy)heptanoïque; p. éb. 168.1770 C sous 0,15 mm de
Hg; p. f. 55-570 C.
A partir du bromure de 6-(2,5-xylyloxy)hexyle le pruduit obtenu est l'acide 2,2-diméthyl-8-(2,5-xylyloxy)octa- nique; p. f. 68-700 C.
Exemple 10
En agitant on ajoute 33,0 g d'isobutyrate de sodium sec (préparé à partir d'acide isobutyrique et d'hydroxyde de sodium) à une solution de 31,0g d'isopropylamine dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Avec un refroidissement externe pour maintenir la température en dessous de 100 C, 217 ml d'une solution 1,45 M de n-butyllithium dans l'heptane sont rajoutés. Le mélange est alors agité à 300 C pendant une demi-heure et traité avec 75,0g de bromure de 3-(3,5-xylyloxy)propyle dissous dans du tétrahydrofuranne. Après 15 minutes, le mélange est laissé se réchauffer à température ambiante et l'agitation est continuée pendant 16 heures.
Le mélange est alors hydrolysé avec 500 ml d'eau et la phase aqueuse est séparée, lavée avec 200ml d'éther et acidifiée avec de l'acide sulfurique 6 N pour donner de l'acide 2,2-diméthyl-5-(3,5-xylyloxy)valérique sous forme d'un produit insoluble. Pour la purification, ce produit est dissous dans l'éther et la solution éthérée est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le produit est cristallisé à partir d'hexane; p. f. 92.930 C.
Exemple il
Un mélange de 24,3 g d'acide 2,2-diméthyl-5-(3,5xylyloxy)valérique, 13,5 g d'éthanol absolu, 1,0g du monohydrate d'acide p-toluènesulfonique et 125ml de toluène est chauffé à reflux pendant 5 heures avec enlèvement continu de l'eau formée pendant la réaction. Le mélange est refroidi, rendu basique avec de l'hydroxyde de sodium 2 N et extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée pour donner un résidu de 2,2 - diméthyl- 5- (3,5- xylyloxy)valérate d'éthyle; p. éb. 123-1240 C sous 0,5 mm de Hg.
Matériaux de départ
En agitant, 75,0g de carvacrol sont ajoutés à une bouillie de 12,0 g d'hydrure de sodium et 300 ml de tétrahydrofuranne. Quand l'évolution de gaz a cessé, le mélange est refroidi dans un bain de glace et 95,0g de 1- bromo -3. chloropropane sont rajoutés. Le mélange résultant est chauffé à 500 C pendant 16 heures et puis agité avec 500ml d'eau. La phase organique est lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 2 N et avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée, concentrée et distillée dans le vide. On recueille le bromure de 3-(carvacryloxy)propyle comme distillat, p. éb. 85 1000 C sous 0,5 mm de Hg.
Un mélange de 14,4 g d'hydrure de sodium dans 300 ml de diméthylformamide est traité goutte à goutte avec une solution de 98,5 g de 2-tert.butyl.5-méthylphé.
nol dans 100ml de diméthylformamide pendant que la température de réaction est maintenue en dessous de 350 C. L'agitation est continuée pendant 16 heures et le mélange est alors traité avec 91,5 g de 1-bromo-3-chloropropane à une température en dessous de 35oC. On continue alors à agiter pendant encore 22 heures de plus à la suite de quoi le mélange est dilué avec de l'eau et extrait à l'éther. L'extrait éthéré est lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et concentré dans le vide. Le résidu est dissous dans l'hexane et la solution lavée avec une solution aqueuse à 10 oxo d'hydroxyde de sodium et de l'eau, séchée, concentrée et distillée dans le vide. Un distillat du chlorure de 3-(2-tert-butyl-5méthylphénoxy)propyle est obtenu, p. éb. 82-930 C sous 0,05 mm de Hg.
Les composés additionnels suivants sont préparés de la même manière à partir du phénol correspondant et le l-bromo-3-chloropropane. Le chlorure de 3-(2,5-di-tert-butylphénoxy)propyle; p. éb. 1001120 C sous 0,05 mm de Hg. Le chlorure de 3-(3,5-di-tertbutylphénoxy)propyle; p. éb. 125-1330 C sous 0,04mm dellg.
Un mélange de 30,6 g de 2-méthyl-5-chlorophénol et 47,3g de 1-bromo-3-chloropropane est agité à 100oC et traité goutte à goutte avec une solution de 8,6 g d'hydroxyde de sodium dans 134 ml d'eau. Le mélange est chauffé à reflux pendant 16 heures, refroidi et dilué avec de l'hexane. La phase organique est séparée, lavée avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 O/o et avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium, concentrée et distillée dans le vide. Un distillat de chlorure de 3.[(-5-chloro.o.toluyl)oxy]propyle est recueilli; p. éb.
181.1860 C sous 10,0mm de Hg. Les composés addi tionnels suivants sont préparés de la même manière en faisant réagir le phénol correspondant avec un a,(o-di- bromoalcane. Le bromure de 3-(3,5- dichlorophénoxy)- propyle, p. éb. 1300 C sous 0,35 mm de Hg. Le bromure de 4-(2,5-xylyloxy)butyle, p. éb. 95-1260 C sous 2,0mm de Hg. Le bromure de 5-(2,5-xylyloxy)pentyle, p. éb. 1061120 C sous 1,5 mm de Hg. Le bromure de 6-(2,5-xylyloxy)hexyle, p. éb. 121-1230 C sous 1,5 mm de Hg. Le bromure de 6-(2,5-dichlorophénoxy)hexyle, p. éb. 140 155D C sous 0,15 mm de Hg.