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Nouveaux composés aryloxylés et procédés pour les préparer.
La présente invention concerne de nouveaux acides
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2,2-diméthyl- w.-aryloxyalcanoiques ainsi que leurs sels et esters. Elle se rapporte plus particulièrement aux compos4s de formule :
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et aux procédés pour les préparer, formule dans laquelle n vaut 3, 4, 5 ou 6, R représente un atome d'hydrogène, un
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cation formant un sel ou un radical alkylo Inférieur et Ar représente le radical phényle ou un radical de formule :
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où R2représente un radical alkyle inférieur ou un atome d'ha- logène, uni au noyau phényle en position 2 ou 3 et R3 re- présente un radical alkyle inférieur ou un atome d'halogène uni au noyau phényle en position 5.
Dans ces formules, les radicaux alkyle inférieurs sont de préférence des radicaux comptant 6 atomes de carbone au maximum et plus particuliè- renient des radicaux méthyle, tandis que 1'atone d'halogène préféré est l'atome de chlore.
Suivant l'invention, on peut préparer les composés ci-dessus en faisant réagir un dérivé de métal alcalin d'un composé de formule :
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avec un halogénure d'aryloxyalkyle de formule :
Ar O CH2) n Hal formules où n.r et Ar ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome. Le dérivé de métal alcalin du composé ci-dessus répond à la formule :
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oli M représente un atome de métal alcalin et R' un cation formant un sel ou un radical alkyle inférieur. On prépare habituellement ce dérivé in situ en faisant réagir de l'acide isobutyrique ou bien un de ses sels ou esters avec une base forte.
Dex exemples de bases fortes appropriées sont les tri- phénylméthylsure de métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalins, les amidures de métaux alcalins et les clcoolates tertiaires de métaux alcalins. Les bases fortes préférées aux fins de l'invention sont les amidures de lithium répondant à la formule: (alkyl inférieur 2N Li et plus spécialement le diméthylamidure de lithium et le diiso- propylamidure de lithium.
Parmi les solvants convenables pour exécuter la réaction, il convient de citer des solvants po- laires anhydres, comme le tétrahydrofuranne, le tétrahydro- pyranne, le diméthoxyéthane l'éther diméthylique de diéthylène glycol et le dimjthulsufloxyde Le tétrahydrofuranne est un solvant préfér aux températures inférieures tandis que l'éther diméthylique de diéthylène glycol est un solvant préféré aux températures supérieures. Le solvant de réaction peut conte- nir aussi des hydrocarbures, comme le pentane, l'heptane, le benzène ou le toluène. On peut utiliser les réactifs en quantités équimoléculaires, mais il est parfois préférable d'uti- liser un excès de l'halogénure d'aryloxyalkyle spécialement en présence d'hydrure de sodium et de bases semblables.
La durée et la température de réaction dépendent de la nature des réactifs utilisés. En général, une température d'environ -50 à 175 c et une durée de réaction de 1 heure à 5 jours conviennent.
Suivant la forme de réalisation préférée du procédé de l'in vention, après formation du dérivé de métal alcalin avec un amidure de lithium, on exécute la réaction à une température de 0 à 30 c sendant 4 à 12 heures. Après que la réaction soit
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achevée, on isole le produit de préférence après hydrolyse du mélange au moyen d'eau. Au cas où R' représente un atome de métal alcalino-terreux cornue le magnésium, on préfère exécuter l'hydrolyse en milieu acide afin d'éviter la formation d'hydroxyde de magnésium insoluble. S'il est désirable d'isoler le produit à l'état d'ester, il faut éviter les expositions prolongées du mélange de réaction à l'effet du mi- lieu basique aqueux.
Dans d'autr.es cas, le produit est isolé di- recte:aent à l'état de sel ou, après acidification, à l'état d'acide libre.
Suivant l'invention aussi, on peut préparer les esters faisant l'ob,et de l'invention, c'est-à-dire les com- pusés de formule :
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en faisant réagir un acide carboxylique de formule :
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ou un de ses dérivés réactifs avec un alcanol inférieur ou un dérivé réactif correspondant, les symboles n et Ar ayant dans les formules les significations qui leur ont été données ci- dessus. Les alcanols inférieurs et leurs dérivés réactifs ser- vent d'agents d'estérification. Des exemples de dérivés réactifs appropriés de l'acide carboxylique sont l'anhydride, les halogénures et les sels de métaux alcalins de l'acide.
Des exemples de dérivés réactifs appropriés des alcanols inférieurs sont leurs divers esters, comne le bromure de méthyle, l'iodure
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de méthyle, l'iodure d'éthyle, l'iodure de propyle, le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle D'autres dérivés réac- tifs, comme le diazométhane conviennent aussi.
Au cas où l'agent d'estérification est un alcanol inférieur, on exécute de préférence le procédé par chauffage de l'acide libre ou bien l'anhydride ou l'halogénure,avec un excès de l'alcanol inférieur. Lorsque l'acide libre ou son anhydride constitue l'un des réactifs, on utilise de préfé- rence un catalyseur acide, comme le chlorure d'hydrogène, l'acide sulfurique ou l'acide p-tcluènesulfonique. On utilise d'habitude un grand excès de l'alcanol inférieur. On peut re- courir à un solvant supplémentaire, comme l'heptane, le toluène, le xylène ou le chlorobenzène, bien que la chose ne soit pas nécessaire.
On exécute habituellement la réaction à une tempé rature d'environ 75 à 175 C, mais non supérieure à la tempéra- ture de reflux, la température préférée étant comprise dans l'intervalle de 100 à 145 C. Dans ces conditions, la réaction atteint sensiblement son terme après 4 à 24 heures.
Lorsque l'agent d'estérification est un ester d'un alcanol inférieur, comme illustré ci-dessus, on exécute de préférence le procédé en chauffant l'acide carboxylique ou son sel avec l'halogénure, le sulfate ou l'autre ester choisi dans un solvant en présence d'une base. Des exemples de solvants convenables sont les alcanols inférieurs, le tétrahydrofureanne, le dioxanne, le diméthylformamide et l'éther diméthlique de diéthylène glycol. Des exemples de bases convenables sont ler. hydroxydes de métaux alcalins les carbonates de métaux alcalins, les hydorxydes de métaux aleslino-terraux et les alcoolten de métaux alcalins.
On utilise l'agent d'estiérification à raison d'au moins un équivalent ot de préférence en excès On exécute la réaction habituellement à une température de 15 à 150 c et de préférence de 65 à 135 C, condicaions dans lesquelles
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elle est sensiblement achevée en environ 24 heures..
Au cas où l'agent d'estérification est le diazométhane, on exécute de préférence le procédé en faisant réagir l'acide carboxylique avec le diazométhane dans un solvant inerte, comme l'éther, le tétrahydrofuranne, l'éther diméthylique de diéthy- lène glycol ou le dioxanne. La réaction progresse de manière très rapide et est sensiblement achevée en moins de 5 minutes après la mise en contact de l'acide carboxylique avec une quantité équivalente ou un léger excès de diazométhane à une tempéra- ture de 0 à 25 C.
Suivant l'invention, on peut en outre préparer les acides carboxyliques et les sels faisant l'objet de l'inven- tion, c'est-à-dire les composés de formule :
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en faisant réagir un composé de formule :
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CH) 1 Ar 0 -(CH2)n-C 1 - C00 --alkyl :1.nférieur un3 avec un agent d'hydrolyse, n et Ar ayant Jans les formules les significations qui leur ont été données ci-dessus, et R" représen- tant un atome d'hydrogène ou un cation formant un sel.
Des exem- ples d'agents d'hydrolyse appropries sont l'eau, les solutions aqueuses de bases, comme les hydrcxydes de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux les carénâtes de métaux e.lcalin:;, les alcoolates de métaux alcalins et les hydro- xydes de trialkylammonium les solutions aqueuses d'acides comme les acides minéraux et les acides organiques forts; et les ré
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sines échangeuses d'ions acides. Les agents d'hydrolyse préfé- rés sont les solutions aqueuses d'hydroxydes de métaux alcalins.
Des solvants convenables pour la réaction sont, entre autres, l'eau, les solutions aqueuses d'alcanols inférieurs, l'acétone, la méthyléthylcétone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éthylène glycol,le propylène glycol, les éthers alkyliques inférieurs de-l'éthylène glycol et les éthers alkyliques infé- rieurs du diéthylène glycol. pour l'hydrolyse en milieu basique,un solvant préféré est l'éther monoéthylique d'éthylène glycol contenant 10% d'eau. Pour l'hydrolyse en milieu acide, un solvant préféré est l'acétone contenant la% d'eau. L'agent d'hydrolyse est utilisé en quantité valant au moins celle calculée et de préférence en un grand excès. La température et la durée de réaction ne sont pas critiques.
On exécute d'habitude l'hydrolyse à une température de 10 à 250 C ou bien à la température de reflux,pendant 15 minutes à 96 heures, la réac- tion étant exécutée pendant des durées les plus longues aux tempé- ratures les moins élevées. Lorsqu'on utilise des solutions aqueuses d'hydroxydes de métaux alcalins contenant éventuellement un solvant supplémentaire, on préfère exécuter la réaction à une température de 80 à 1350C pendant une durée pouvant atteindre 18 heures. On isole le produit soit à l'état d'acide carboxyli- que libre, soit à l'état de sel par ajustement du pH suivant les nécessités.
Les acides carboxyliques de l'invention forment des sels carboxyliques avec diverses bases organiques et inorganiques.
On peut former des sels pharmaceutiquement acceptables avec des bases, comme l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'ammoniac et les amines. Les sels sont transfor- més en acides carboxyliques par traitement à l'aide d'un acide.
Les acides carboxyliques et leurs sels diffèrent par leur solu-
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bilité, mais leurs propriétés sont, par ailleurs, en général équivalentes aux fins de l'invention.
Les composés de l'invention sont nouveaux et sont des agents présentant des propriétés pharmacologiques intéressantes en ce sens qu'ils réduisent le taux de triglycérides du sérum, en présentant la particularité importante de ne pas réduire de manière correspondante le taux de cholestérol du sérum. L'ef- ficacité des composés de l'invention à diminuer le taux de triglycérides du sérum peut être déterminée par des procédés classiques. A cette fin, on donne, par exemple, à des rats mâles d'un poids de 200 à 250 g, une alimentation normalisée. On adminis- tre, en outre, par voie orale, à chaque animal d'un groupe d'essai quotidiennement une dose de 250 mg par kg du composé essayé pendant 7 jours. On donne la même alimentation normalisée à un groupe témoin de rats non traités.
Après 7 jours, on pèse les animaux, on les sacrifie et on détermine les taux de colesté- rol et de triglycérides du sérum sur des échantillons de sang prélevés dans la veine cave. Les procédés appliqués sont décrits dans le "Journal of Laboratory and Clinical Medicine", 50 318 (1957) et dans le "Journal of Laboratory and Clinical Medicine", 50 152 (1957). On considère que le composé essayé à un effet secondaire si le poids des animaux traités est sensiblement moin- dre que celui des animaux du groupe témoin.
Dans un essai repré- sentatif, on constate qu'une administration quotidienne de 250 mg par kg d'acide 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérique pendant 7 jours se traduit par une atténuation de 76% du taux de triglycérides du sérum sans effet sur le taux de cholestérol du sérum, ni sur le poids des animaux, la comparaison étant faite par rapport au groupe témoin. Dans les mêmes conditions, l'ester éthylique de l'acide atténue aussi de 76% le taux de triglycérides du sérum, sans affecter le taux de cholestérol ni le poids des animaux, la comparaison étant faite par rapport au groupe témoin.
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Ces résultats sont caractéristiques de ceux observés pour les divers composés faisant l'objet de l'invention. Une influence moindre sur le taux de triglycérides du sérum se manifeste pour des doses de moins de 250 mg par kg et par jour en administration @ par voie orale. Les composés de l'invention peuvent aussi
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être administrés par voie pa.-entéraie., lorsque la chose est désirable.
Certains des composés de l'invention sont préférés du fait qu'ils entraînent une diminution sensible du taux de triglycérides du sérum à des doses relativement petites. Il
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en est, par exemple, ainsi pour l'acide 2,2-diméthyl-5-(2,µ-xylyl- oxy)valérique qui,administré pendant 7 jours à une dose quo- tidienne de 7,5 mg par kg,provoque une atténuation de 34% du taux de triglycérides du sérum sans effet sur le taux de cho- lestérol du sérum,ni sur le poids des animaux, la comparaison étant .faite par rapport au groupe témoin.
De même,
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l'acide 2,2-diméthyl-5-(3,5-xylyloxy)alérique assure, lorsqu'il est administré pendant 7 jours à une dose quotidienne de 7,5 mg par kg, une atténuation de 38% du taux de triglycérides du sérum sans effet sur le taux de cholestérol du sérum,ni sur le poids des animaux, la comparaison étant faite par rapport au groupe témoin. En générale les composés dont le noyau phényle du radical aryloxy porte deux substituants sont pré- férés aux fins de l'invention.
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1. -
Sous agitation et refroidissement extérieur en vue de maintenir la température au-dessous de 10 C on ajoute 250 ml d'une solution 1,6 N en n-butyllithium dans l'heptane à une solution de 41 g de diisopropylamine dans 250 ml de tétra- hydrofuianne anhydre en atmosphère d'azote. Le mélange résultant contient du diisopropylamidure de lithium. Après 10 minutes, on @
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y ajoute une solution de 17,6 g d'acide isobutyrique dans 25 ml do tétrahydrofuranne et on agite le mélange résultant rendant 10 minutes à 0 c puis pendant 30 minutes à la température ambiante.
On refroidit le mélange à nouveau à 0 C et on le fait réagir avec une solution de 43,0 g de bromure de 3-phénoxypropyle
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dans j0 ml de tétrahydrofurannetandis qu'on maintient la tempé- rature au-dessous de 10 C. Après 15 minutes, on laisse le mé- lange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on pour- suit l'agitation pendant 16 heures. On hydrolyse le mélange au moyen de 500 ml d'eau et on isole la phase aqueuse qu'on lave à l'aide de 200 ml d'éther et qu'on acidifie à l'aide de 70 ml d'acide sulfurique 6N pour obtenir comme produit insoluble de l'acide 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérique. Pour purifier ce com- posé, on le dissout dans l'éther, on lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'éva- pore. Ensuite, on cristallise le produit dans l'isooctane ; P. F. 73 - 75 C.
On répète le procédé général décrit ci-dessus, mais en remplaçant l'acide isobutyrique par 23,2 g d'isobutyrate d'éthyle et en utilisant la diisopropylamine et le n-butyl- lithium en quantité deux fois moindre. Immédiatement après trai- tement du mélange de réaction au moyen de 500 ml d'eau comme décrit ci-dessus, on isole la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on l'évapore. Le produit obtenu est le
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2 2-diméthyl-5-phénoh-yvalérate d'éthyle, P.Eb. 109 - 111OC/ 0,5 mm de Hg.
On fait réagir une solution de 2,22 g d'acide 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérique dans 10 ml d'éthanol chaud avec 10 ml d'une solution aqueuse 1N en hydroxyde de sodium. On évapore la solution pour obtenir comme résidu, le sel de sodium de l'acide 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérique. On dissout 2,45 g de ce sel de sodium dans 50 ml de méthanol et on ajoute à la
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solution 1,4 g de chlorure de choline en solution dans 10 ml
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d'éthanul. Pprèq 1 1 heure, ou élimine par fil trationledilorure de so- dium insoluble et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir coclne résidu, le sel de choline de l'acide 2,2-dimethyl-5-phceoxy- valérique.
On peut obtenir de même les sels de potassium,
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d'ammonium et d'éthylamine de l'acide 2,2-diméthyl-5-phénoxy- valérique on faisant réagir cet acide avec de l'hydroxyde de potassium, de l'ammoniac et de l'éthylamine respectivement.
EXEMPLE 2. -
On répète le procédé général de l'exemple 1, mais en remplaçant la solution de bromure de 3-phénoxypropyle dans le
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tétrahydrofuranne par une solution de 45,8 g de bromure de 4-phénoxybutyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne pour obtenir
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de l'acide 2,2-diméthyl-6-phénoxyhexanoïque, P.F. 106 - 107,5 C après cristallisation dans l'acétonitrile
On ajoute une solution de 1,05 g de diéthanolamine dans
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20 ml d'acétone à 2,36 g d'acide 2,2-diméthyl.-6-phénoxyhexanoique dans 30 ml d'acétone. On agite le Mélange pendant 10 minutes, on le dilue au moyen de 30 ml d'éther de pétrole et on le laisse au repos. On recueille le sel de diéthanolamie insoluble de l'acide
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2, 2-dinéthyl-6-phc:noxyhexanoique.
EXEMPLE 3
On répète le procédé général de l'exemple 1, mais en remplaçant le bromure de 3-pbénoxypropyle par 48,6 g de bromure de 5-phénoxy-
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pentyle pour obtenir de l'acide 2,2-diméthyl-7-phénoxyheptanolque, P. F. 83 - 84,5 après cristallisation dans l'acétonitrile.
EXEMPLE 4
On répète le procédé général de l'exemple 1 mais en remplaçant le bromure de 3-phénoxypropyle par 51,4 g de bromure de 6-phénoxyhexyle pour obtenir de l'acide 2,2-diméthyl-8-phénoxy- octanoique P.F 92 - 93,5 C après cristallisation dans l'acéto-
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nitrile.
EXEMPLE ?.-
On chauffe au reflux pendant heures en éliminant de manière constante l'ear de réaction, un mélange de 22,2 g d'acide 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérique, de 13,5 g d'éthanol absolu, de 1,0 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et de 125 ml de toluène. On refroidit le mélange, on l'agite avec 100 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on l'extrait à l'éther. On lave la phase éthérée à l'eau, puis on la sèche et on la con-
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centre pour obtenir du 2,2-4iméthyl-5-phénoxyvalérate d'éthyle, comme résidu, P.Eb. 109 - 111 c 0,5 mm de Hg.
EXEMPLE 6 . -
On chauffe au reflux pendant 24 heures en éliminant de manière constante l'eau de réaction, un mélange de 22,2 g d'acide 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérique, de 22 g de 1-butanol, de 1,5 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et de 150 ml de toluène. On refroidit le mélange, on le dilue à l'éther et on le lave à l'aide d'une solutlon à 10% de carbonate de sodium, puis à l'aide d'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on la concentre à siccité pour obtenir comme ré-
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sidu,du 212-dlméthyl-5-phénoyyvalérate de butyle, P.Eb. 124 - 126 C/0,4 mm Hg.
On répète le procédé général ci-dessus, mais en
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remplaçant l'acide 2,2-diméthyl-5-phéiiowvalérique et le 1-butanol par des quantités équivalentes d'acide 2,2-diméthyl- 6-phénoxydexanoique et de 1-hexanol pour obtenir du 2,2-diméthyl- 6-phénoxyhexanoate d'hexyle comme produit.
On répète le procédé général ci-dessus, mais en
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remplaçant l'acide 2,2-diméthyl-5-phiioxyvalérique et le 1-butanol par des quantités équivalentes d'acide 2,2-diméthyl- 6-phénoxyhexanoique et d'éthanol pour obtenir du 2,2-diméthyl-6-
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phénoxyhexanoate d'éthyle comme produit, P.Eb. 119 - 121 c 0,5 mm EXEMPLE 8
On chauffe au reflux pendant 16 heures, une solution
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de z5 g de 2,2-di.méttyl-5-phénoxyvalérate d'éthyle, de 10 ml d'une solution aqueuse de 1,ON en hydroxyde de sodium et de 35 ml d'éther monoéthylique d'éthylène glycol contenant 10% d'eau, puis on concentre le mélange résultant à petit volume sous pression réduite, on dilue le résidu à l'eau et on lave l'ensemble à l'éther.
On acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, puis on l'extrait à l'éther. On lave les extraits éthérés à l'eau, puis on les sèche et on les évapore pour obtenir comme résidu de l'acide 2,2-diméthyl-5- phénoxyvalérique, P.F. 73 - 750C après cristallisation dans l'isooctane.
On répète le procédé général décrit ci-dessus, mais
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en remplaçant le 2 2-dimé thyl-5-phéro:.-sléra te d'éthyle par 2,6 g de 2,2-diméthyl-6-phénoxyhexanoate d'éthyle ou bien par 3,2 g de 2,2-diméthyl-6-phénoxyhexanoate d'hexyle pour obtenir
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de 1-acide 22-.dimêthyl-6-phénoxyhexanorque comme produit, P.F. 106 - 107.5 C après cristallisation dans l'acétonitrile.
EXEMPLE 8 . -
Sous agitation, on ajoute 44,1 g d'acide isobutyrique à un mélange de 51,0 g de diisopropylamine, de 23,2 g d'une dispersion à 575 d'hydrure de sodium dans une huile minérale et de 350 ml de tétrahydrofuranne. Lorsque le dégagement de gaz s'atténue, on chauffele mélange au reflux pendant 15 mi- nutes, puis on refroidit à 0 C et on le fait réagir avec 345 ml
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d'une solution 1,4511 en n-butyl-lithhlD1 dans l'heptane. Après 5 heures, cri cha';<.Cf3 le :rnlAkge pendant 1/2 heure 30 C, puis on le refroidit à 0 C et on le fait réagir avec 122,0 g
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de bromure de 3-(2,5-xylyloxy)propyle. Après 1 heure, on agite le mélange résultant avec 500 ml d'eau et on sépare la phase
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aqueuse qu'on acidifie au moyen de 150 ml d'acide chlorhydrique 6N .
On extrait le mélange acide à l'éther, puis on lave l'ex- trait éthéré à l'aide d'une solution saturée en chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on le concentre quasi à siccité et on distille le résidu sous vide. Le distillat bouillant de 158 à 159 C sous une pression de 0,02 mm Hg
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consiste en acide 2,2-diméthyl--(2,5-xylyloxy)valérique, P.F. 61 - 63 C après cristallisation dans l'hexane.
On peut obtenir le même produit en remplaçant dans le procédé ci-dessus, l'hydrure de sodium par 4,4 g d'hydrure de lithium.
On peut obtenir aussi le même produit de la manière suivante. On agite et on chauffe au reflux avec élimination constante de l'eau de réaction, un mélange de 26,4 g t'acide isobutyrique, de 6,0 g de poudre d'oxyde de magnésium et de 250 ml de toluène. Lorsque la formation d'eau cesse, on con- centre à demi-volume le mélange résultant contenant de l'iso- butyrate de magnésium, on le refroidit au bain de glace et on le fait réagir avec 31,0 g de diisopropylamine dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis avec 179 ml d'une solution 1,68 M en n-butyl-lithium dans l'heptane, la température étant maintenue au-dessous de 10 C.
Aprè 15 minutes encore, on chauffe le mélange de réaction à 30 C pendant 1/2 heure, puis on le refroidit à 0 - 10 C et on le fait réagir avec 75,0 g de bromure de 3-(2,5-xylyloxy)propyle. On agite le mélange pendant 18 heures à température ambiante et on le dilue avec 125 ml d'acide chlorhydrique 6N et 250 ml d'eau.
On isole la phase organique, on la concentre, puis on distille le résidu
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sous vide pour obtenir l'acide 2t2-dim6thyl-5-(2,5-xylyloxy)- valérique. ,
En répétant le procédé décrit dans le premier para- graphe de cet exemple, mais en remplaçant le bromure de
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3-(2,5-xylyloxy)propyle par une quantité équivalente d'un autre halogénure d'aryloxyalkyle, on peut obtenir les composés ci- après :
A partir du bromure de 3-(carvacryloxy)propyle,
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l'acide¯5-(carvacryloxy)-2,2-diméthylvalérique, P. Eb. 152 - 154 c 0,02 mm de Hg.
A partir du chlorure de 3-(2-t-butyl-5-méthylphénoxy)-
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propyle, l'acide 5-( 6-t-butyl-i-i.lyl) oxy>-2, 2-diméthyl- valérique, P.F. 87 - 89 C aprs cristallisation dans l'acétonitrile.
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A partir du chlorure de 1-(2,5-di-t-butylphénoxy)propyle, l'acide 5-(2,5-di-t-butylphénoxy)-2,2-diméthylvalérique, P.F. 121 - 123 C après cristallisation dans l'aétonitrile.
A partir du bromure de ti;2,5-dichlorophénoxy)hexyle, l'acide 8-(2,5-dichlorophénoxy)-2, 2-diméthyloctanoïque; P. F. 75 - 76 c après cristallisation dans l'acétonirille EXEMPLE 9 . -
En répétant le procédé général de l'exemple 1, mais en remplaçant le bromure de 3-phénoxypropyle par une quantité équivalente d'un autre halogénure d'aryloxyalkyle, on prépare les produits ci-après :
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A partir du chlorure de $-(3,5-di-t-butylphénoxy)propyle, l'acide 5-(3,5-di-t-butylphénoxy)-2, 2-diméthylvalérique, P.F. 121,5 - 123 C, après cristallisation dans l'acéyonitrile.
A partir du chlorure de 3-Z-(5-chloro-o-tolyl)oxy¯7- propyle, l'acide ;?-/"(-chloro-o-tolyl)oxy¯7-2,2-diméthyl- valérique, P.F. 46 - 480C après :rstal1isation dans l'hexane.
A partir du bromure de 3-(2,5-dichlorophénoxy)propyle, l'acide 5-(215-dichlorophérioxy)-232-diméthylvalérique, P.F. 83 - 84,5 c après cristallisation dans l'éther.
A partir du bromure de 3-(3,5-dichlorophénoxy)propyle,
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l'acide 5-(3,5-dichlorophénoxy), 2, 2-diméthylvalérique, P.F. 105 -
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107 c après cristallisation dans l'éther.
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A partir du bromure de 4-(2,5-xylylcxy)Lutyle, l'acide 2, 2-diméthy' -6-(2,5-xyly.loxy)hexanoique, P. F. 74 75 C après cristallisation dans un mélange éther-hexane.
A partir du bromure de 5-(2,5-xylyloxy)pentyle,
EMI16.2
l'acide 2,2-diméttyl-7-(2,y-xylyloxy)heptanoique, P. Eb. 168 - 177-C/0,15 mm de Hg., P.F. 55 - 57-C.
A partir du bromure de 6-(2,5-xylyloxy)hexyle, l'acide 2,2-diméthyl-8-(25-xylyloxy)octanoïquet P.F. 68 - 700C.
EXEMPLE 10 . -
Sous agitation, on ajoute 33,0 g d'isobutyrate de sodium anhydre (préparé à partir d'acide isobutyrique et d'hydroxyde de sodium) à une solution de 31,0 g de diiso- propylamine dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Avec refroidissement extérieur en vue de maintenir la température au-dessous de 10 C, on ajoute au mélange 217 ml d'une solu-
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tion df 115 M en n-bntyl-llthium dans l' heptane. On agite le mé- lange à 30 C pendant 1/2 heure, puis on le fait réagir avec 7510 g de bromure de 3-(3,5-xylyloxy)propyle en solution dans du tétrahydrofuranne Après 15 minutes, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 16 heures.
On hydrolyse le mélange au moyen de 500 ml d'eau, puis on sépare la phase aqueuse, on la lave à l'aide de 200 ml d'éther et on l'acidifie par de l'acide sulfurique 6 N pour obtenir comme produit insoluble, de l'acide
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2,2-diméthyl-5-(3,5-XYlyloxy)valérique. Pour purifier ce pro- duit, on le dissout dans de l'éther, on lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche sur du sulfata de magnésium et on l'évapore.
On cristallise le produit dans l'hexane; P. F. 92 - 93 C.
EXEMPLE 11.-
On chauffe au reflux pendant 5 heures avec élimination constante de l'eau de réaction, un mélange de 24,3 g d'acide
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2,2-diméthyl-5-(3,5-xylyloxy)valérique, de 13,5' e d'éthanol absolu, de 1,0 g d'acide p-toluènesulfonique monchydraté et de 125 'ni de toluène. Après refroidissement, en alcalinise le mélange à l'aide d'hydroxyde de sodium 2 N, puis on l'extrait à l'éther. On lave la phase éthérée à l'eau, puis on la sèche et on la concentre pour obtenir comme résidu,du 2,2-di-
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méthyl,5-(3,j-XYlyloxy)valérate d'éthyle, P. Eb. 123 - 124 C/ 0,5 mm de Hg.
Composés de départ.
Sous agitation, on ajoute 75,0 g de carvacrol à une suspension de 12,0 g d'hydrure de sodium dans 300 ml de tétra hydrofuranne. Lorsque le dégagement de gaz cesse, on refroidit le mélange dans un bain de glace et on y ajoute 95,0 g de 1-bromo- 3-chloropropane. On chauffe le mélange résultant à 50 C pendant 16 heures, puis on l'agite avec 500 ml d'eau. On lave la phase organique au moyen d'une solution 2 N d'hydroxyde de sodium, puis au moyen d'une solution saturée en chlorure de sodium, après quoi on la sèche, on la concentre et on distille le résidu sous vide. On rocueille comme distillat, du bromure de 3-(carvacryloxy)- propyle, P. Eb. 85 - 100 C/0,5 mm Hg.
A un mélange de 14,4 g d'hydrure de sodium dans 300 ml de diméthylformamide, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 98,5 g de 2-t-butyl-5-méthylphénol dans 100 ml de diméthylformamide,tandis qu'on maintient la température de réaction en dessous de 35 C. On poursuit l'agitation pendant 16 heures, puis on fait réagir le mélange avec 91,5 g de l-bromo-3-chloropropane au-dessous de 35 C. On poursuit l'agi- tation pendant encore 22 heures, après quoi on dilue le mé- lange avec de l'eau et on l'extrait à l'éther. On lave l'ex- trait éthéré à l'aide d'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous vide.
On dissout le résidu dans l'hexane et on lave la solution à l'aide d'une solution
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aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, puis d'eau, après quoi on la sèche, on la concentre et on distille le résidu sous vide. 0n obtient comme distillat du chlorure de 3-(2-t-butyl-
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5-méthylphénoxy;popyle, (0.:"'0. 82 - 93"C/0905 mm lIg- Suivant cette technique, on prépare à partir du phénol correspondant et du 1-bromo-?--^.hlcropropane les composés ci-après, savoir le chlorure de 3-(2,5-di-t-butylphénoxy)propyle, P. Eb. 100 - 112 C/0,ûS mm Hg et le chlorure de 3-(3,5..di-t- butylphénoxy)propyle,P.Eb. 125 - 133 C/0,04 mm Hg.
On agite à 100 C, un mélange de 30,6 g de 2-méthyl-5-
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chlorophéno1 et de 47, 3 g de 1-bromo-3-chloropropane.puis on y ajoute, goutte à goutte, une solution de 8,6 g d'hydroxyde de sodium dans 134 ml d'eau. On chauffe le mélange au reflux, pen- dant 16 heures, puis on le refroidit et on le dilue à l'aide d'hexane. On isole la phase organique, on la lave au moyen d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, puis au moyen d'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la concentre et on distille le résidu sous vide. On recueille comme distillat,
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du chlorure de 3-(5-chloro-o-tolyl)oxy>propyle, P. Eb. 181 - 186 c 10.0 mm Lg. De manière semblable, on peut obtenir en faisant réagir le phénol correspondant avec un a, dibromoalcane les composés ci-après,à savoir le bromure de 3-(3,5-dichloro- phénoxyjpropyle, P.
Eb. 130 c 0,35 mm, le bromure de 4-(2,5- xylyloxy)butyle, P.Eb. 95 - 126 c 2.0 mm de Hg, le bromure de
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5-(2,5-xylyloxy)pentyle, P.Eb. 106 - 1120C/1,5 mm de Hg, le bromure de 6-(2,5-xylyloxy)hexyle, P.Eb. 121 - 123 C/1,5 mm de H g et le bromure de 6-(2,5-dichlorophénoxy)hexyle, P.Eb.140 - 155 c 0,15 mm de Hg.
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New aryloxylated compounds and methods of preparing them.
The present invention relates to novel acids
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2,2-dimethyl-w.-aryloxyalkanoic acids as well as their salts and esters. It relates more particularly to compounds of the formula:
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and processes for preparing them, formula wherein n is 3, 4, 5 or 6, R represents a hydrogen atom, a
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cation forming a salt or a lower alkyl radical and Ar represents the phenyl radical or a radical of formula:
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where R2 represents a lower alkyl radical or a halogen atom joined to the phenyl ring at position 2 or 3 and R3 represents a lower alkyl radical or a halogen atom joined to the phenyl ring at position 5.
In these formulas, the lower alkyl radicals are preferably radicals having a maximum of 6 carbon atoms and more particularly methyl radicals, while the preferred halogen atom is the chlorine atom.
According to the invention, the above compounds can be prepared by reacting an alkali metal derivative of a compound of formula:
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with an aryloxyalkyl halide of the formula:
Ar O CH2) n Hal formulas where n.r and Ar have the meanings given to them above and Hal represents a halogen atom, preferably chlorine or bromine. The alkali metal derivative of the above compound has the formula:
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oli M represents an alkali metal atom and R 'a cation forming a salt or a lower alkyl radical. This derivative is usually prepared in situ by reacting isobutyric acid or one of its salts or esters with a strong base.
Examples of suitable strong bases are alkali metal triphenylmethylside, alkali metal hydrides, alkali metal amides and tertiary alkali metal alcoholates. The strong bases preferred for the purposes of the invention are the lithium amides corresponding to the formula: (lower alkyl 2N Li and more especially lithium dimethylamide and lithium diisopropylamide.
Among the solvents suitable for carrying out the reaction, there may be mentioned anhydrous polar solvents, such as tetrahydrofuran, tetrahydrofuran, dimethoxyethane diethylene glycol dimethyl ether and dimthulsufloxide. Tetrahydrofuran is a preferred solvent at lower temperatures. while diethylene glycol dimethyl ether is a preferred solvent at higher temperatures. The reaction solvent can also contain hydrocarbons, such as pentane, heptane, benzene or toluene. The reagents can be used in equimolecular amounts, but sometimes it is preferable to use an excess of the aryloxyalkyl halide especially in the presence of sodium hydride and the like.
The reaction time and temperature depend on the nature of the reagents used. In general, a temperature of about -50 to 175 ° C and a reaction time of 1 hour to 5 days are suitable.
According to the preferred embodiment of the process of the invention, after forming the alkali metal derivative with a lithium amide, the reaction is carried out at a temperature of 0 to 30 ° C for 4 to 12 hours. After the reaction is
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Once completed, the product is preferably isolated after hydrolysis of the mixture with water. In the case where R 'represents an alkaline earth metal atom horns magnesium, it is preferred to carry out the hydrolysis in an acidic medium in order to avoid the formation of insoluble magnesium hydroxide. If it is desirable to isolate the product as an ester, prolonged exposure of the reaction mixture to the effect of the aqueous basic medium should be avoided.
In other cases, the product is isolated directly: aent as a salt or, after acidification, as a free acid.
Also according to the invention, it is possible to prepare the esters forming the object of the invention, that is to say the compounds of formula:
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by reacting a carboxylic acid of formula:
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or one of its reactive derivatives with a lower alkanol or a corresponding reactive derivative, the symbols n and Ar having in the formulas the meanings which have been given to them above. Lower alkanols and their reactive derivatives serve as esterifying agents. Examples of suitable reactive derivatives of the carboxylic acid are the anhydride, the halides and the alkali metal salts of the acid.
Examples of suitable reactive derivatives of lower alkanols are their various esters, such as methyl bromide, iodide.
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methyl, ethyl iodide, propyl iodide, dimethyl sulfate and diethyl sulfate Other reactive derivatives, such as diazomethane are also suitable.
In the case where the esterifying agent is a lower alkanol, the process is preferably carried out by heating the free acid or the anhydride or the halide, with an excess of the lower alkanol. When the free acid or its anhydride is one of the reactants, an acid catalyst, such as hydrogen chloride, sulfuric acid or p-tcluenesulfonic acid, is preferably used. Usually a large excess of the lower alkanol is used. An additional solvent, such as heptane, toluene, xylene or chlorobenzene can be used, although this is not necessary.
The reaction is usually carried out at a temperature of about 75 to 175 ° C., but not higher than the reflux temperature, the preferred temperature being in the range of 100 to 145 C. Under these conditions, the reaction reaches noticeably finished after 4 to 24 hours.
When the esterifying agent is an ester of a lower alkanol, as illustrated above, the process is preferably carried out by heating the carboxylic acid or its salt with the halide, sulfate or other ester selected. in a solvent in the presence of a base. Examples of suitable solvents are lower alkanols, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, and diethylene glycol dimethol ether. Examples of suitable bases are 1. alkali metal hydroxides alkali metal carbonates, aleslino-earth metal hydroxides and alkali metal alcohols.
The esterification agent is used in an amount of at least one equivalent and preferably in excess. The reaction is usually carried out at a temperature of 15 to 150 ° C. and preferably 65 to 135 ° C., in which conditions
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it is substantially completed in about 24 hours.
In case the esterifying agent is diazomethane, the process is preferably carried out by reacting the carboxylic acid with diazomethane in an inert solvent, such as ether, tetrahydrofuran, diethylene dimethyl ether. glycol or dioxane. The reaction proceeds very rapidly and is substantially completed in less than 5 minutes after contacting the carboxylic acid with an equivalent amount or a slight excess of diazomethane at a temperature of 0 to 25 C.
According to the invention, it is also possible to prepare the carboxylic acids and the salts which are the subject of the invention, that is to say the compounds of formula:
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by reacting a compound of formula:
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CH) 1 Ar 0 - (CH2) nC 1 - C00 --alkyl: 1.n lower un3 with a hydrolysis agent, n and Ar having Jans the formulas the meanings given to them above, and R "represents - both a hydrogen atom or a cation forming a salt.
Examples of suitable hydrolysis agents are water, aqueous solutions of bases, such as alkali metal hydrides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carenates, metal alcoholates. alkalis and trialkylammonium hydroxides, aqueous solutions of acids such as mineral acids and strong organic acids; and the re
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acidic ion exchange sines. The preferred hydrolysis agents are aqueous solutions of alkali metal hydroxides.
Suitable solvents for the reaction are, inter alia, water, aqueous solutions of lower alkanols, acetone, methyl ethyl ketone, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol, propylene glycol, lower alkyl ethers of -ethylene glycol and lower alkyl ethers of diethylene glycol. for hydrolysis in a basic medium, a preferred solvent is ethylene glycol monoethyl ether containing 10% water. For hydrolysis in an acidic medium, a preferred solvent is acetone containing the% water. The hydrolysis agent is used in an amount equal to at least that calculated and preferably in a large excess. Temperature and reaction time are not critical.
The hydrolysis is usually carried out at 10 to 250 ° C or at reflux temperature for 15 minutes to 96 hours, the reaction being carried out for longer periods of time at lower temperatures. . When using aqueous solutions of alkali metal hydroxides optionally containing an additional solvent, it is preferred to carry out the reaction at a temperature of 80 to 1350C for a period of up to 18 hours. The product is isolated either in the form of free carboxylic acid or in the form of a salt by adjusting the pH as required.
The carboxylic acids of the invention form carboxylic salts with various organic and inorganic bases.
Pharmaceutically acceptable salts can be formed with bases, such as sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, calcium hydroxide, ammonia and amines. The salts are converted to carboxylic acids by treatment with an acid.
Carboxylic acids and their salts differ in their solu-
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bility, but their properties are, moreover, generally equivalent for the purposes of the invention.
The compounds of the invention are new and are agents exhibiting interesting pharmacological properties in that they reduce the serum triglyceride level, having the important feature of not correspondingly reducing the serum cholesterol level. The effectiveness of the compounds of the invention in lowering the level of serum triglycerides can be determined by standard methods. For this purpose, for example, male rats weighing 200 to 250 g are given a standardized diet. In addition, each animal in a test group is orally administered daily at a dose of 250 mg per kg of the test compound for 7 days. The same standardized diet was given to a control group of untreated rats.
After 7 days, the animals are weighed, sacrificed, and serum colesterol and triglyceride levels are determined in blood samples taken from the vena cava. The methods applied are described in the "Journal of Laboratory and Clinical Medicine", 50,318 (1957) and in the "Journal of Laboratory and Clinical Medicine", 50152 (1957). The test compound is considered to have a side effect if the weight of the treated animals is significantly less than that of the control group animals.
In a representative test, it is found that a daily administration of 250 mg per kg of 2,2-dimethyl-5-phenoxyvaleric acid for 7 days results in a 76% attenuation of the serum triglyceride level without effect. on the serum cholesterol level, or on the weight of the animals, the comparison being made with respect to the control group. Under the same conditions, the ethyl ester of the acid also attenuates the serum triglyceride level by 76%, without affecting the cholesterol level or the weight of the animals, the comparison being made with respect to the control group.
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These results are characteristic of those observed for the various compounds forming the subject of the invention. A less influence on the serum triglyceride level is manifested for doses of less than 250 mg per kg per day when administered orally. The compounds of the invention can also
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be administered via the enteral route when desirable.
Some of the compounds of the invention are preferred because they cause a substantial decrease in serum triglyceride levels at relatively small doses. he
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This is the case, for example, for 2,2-dimethyl-5- (2, µ-xylyl-oxy) valeric acid which, administered for 7 days at a daily dose of 7.5 mg per kg, causes a 34% attenuation of the serum triglyceride level with no effect on the serum cholesterol level or on the weight of the animals, the comparison being made with respect to the control group.
Likewise,
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aleric 2,2-dimethyl-5- (3,5-xylyloxy) acid provides, when administered for 7 days at a daily dose of 7.5 mg per kg, a 38% reduction in triglyceride levels serum without effect on the serum cholesterol level or on the weight of the animals, the comparison being made with respect to the control group. In general, compounds in which the phenyl ring of the aryloxy radical bears two substituents are preferred for the purposes of the invention.
The invention is illustrated by the following examples.
EXAMPLE 1. -
With stirring and external cooling in order to maintain the temperature below 10 ° C., 250 ml of a 1.6 N solution of n-butyllithium in heptane are added to a solution of 41 g of diisopropylamine in 250 ml of tetra - anhydrous hydrofuianne in a nitrogen atmosphere. The resulting mixture contains lithium diisopropylamide. After 10 minutes, we @
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A solution of 17.6 g of isobutyric acid in 25 ml of tetrahydrofuran is added thereto and the resulting mixture is stirred making 10 minutes at 0 ° C. and then for 30 minutes at room temperature.
The mixture was cooled again to 0 C and reacted with a solution of 43.0 g of 3-phenoxypropyl bromide.
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in 10 ml of tetrahydrofuran while maintaining the temperature below 10 C. After 15 minutes the mixture is allowed to warm to room temperature and stirring continued for 16 hours. The mixture is hydrolyzed with 500 ml of water and the aqueous phase is isolated which is washed with 200 ml of ether and acidified with 70 ml of 6N sulfuric acid to obtain obtain as insoluble product 2,2-dimethyl-5-phenoxyvaleric acid. To purify this compound, it is dissolved in ether, the ethereal solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. Then, the product is crystallized from isooctane; P. F. 73 - 75 C.
The general process described above is repeated, but replacing isobutyric acid with 23.2 g of ethyl isobutyrate and using diisopropylamine and n-butyllithium in half the amount. Immediately after treating the reaction mixture with 500 ml of water as described above, the organic phase is isolated, washed with water, dried and evaporated. The product obtained is
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Ethyl 2-dimethyl-5-phenoh-yvalerate, P.Eb. 109 - 111OC / 0.5 mm Hg.
A solution of 2.22 g of 2,2-dimethyl-5-phenoxyvaleric acid in 10 ml of hot ethanol is reacted with 10 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide. The solution is evaporated to obtain, as residue, the sodium salt of 2,2-dimethyl-5-phenoxyvaleric acid. 2.45 g of this sodium salt are dissolved in 50 ml of methanol and added to the
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solution 1.4 g of choline chloride dissolved in 10 ml
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ethanul. Pprq 1 1 hour, or stranded off insoluble sodium diloride and the filtrate was evaporated to dryness to obtain a residue, the choline salt of 2,2-dimethyl-5-phceoxy-valeric acid.
We can also obtain potassium salts,
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2,2-dimethyl-5-phenoxy-valeric acid ammonium and ethylamine by reacting this acid with potassium hydroxide, ammonia and ethylamine respectively.
EXAMPLE 2. -
The general process of Example 1 is repeated, but replacing the solution of 3-phenoxypropyl bromide in the
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tetrahydrofuran with a solution of 45.8 g of 4-phenoxybutyl bromide in 100 ml of tetrahydrofuran to obtain
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2,2-dimethyl-6-phenoxyhexanoic acid, m.p. 106 - 107.5 C after crystallization from acetonitrile
A solution of 1.05 g of diethanolamine in
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20 ml of acetone to 2.36 g of 2,2-dimethyl.-6-phenoxyhexanoic acid in 30 ml of acetone. The mixture is stirred for 10 minutes, diluted with 30 ml of petroleum ether and allowed to stand. The insoluble diethanolamine salt of the acid is collected
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2, 2-dinethyl-6-phc: noxyhexanoic.
EXAMPLE 3
The general process of Example 1 is repeated, but replacing the 3-pbenoxypropyl bromide with 48.6 g of 5-phenoxy- bromide.
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pentyl to obtain 2,2-dimethyl-7-phenoxyheptanolque acid, mp 83 - 84.5 after crystallization from acetonitrile.
EXAMPLE 4
The general process of Example 1 is repeated but replacing the 3-phenoxypropyl bromide with 51.4 g of 6-phenoxyhexyl bromide to obtain 2,2-dimethyl-8-phenoxy-octanoic acid PF 92 - 93.5 C after crystallization from aceto-
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nitrile.
EXAMPLE? .-
The mixture is refluxed for hours with constant removal of the reaction aroma, a mixture of 22.2 g of 2,2-dimethyl-5-phenoxyvaleric acid, 13.5 g of absolute ethanol, of 1, 0 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 125 ml of toluene. The mixture is cooled, stirred with 100 ml of 2N sodium hydroxide and extracted with ether. The ethereal phase is washed with water, then dried and confirmed.
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center to obtain ethyl 2,2-4imethyl-5-phenoxyvalerate, as residue, P.Eb. 109 - 111 c 0.5 mm Hg.
EXAMPLE 6. -
Refluxed for 24 hours while constantly removing the water of reaction, a mixture of 22.2 g of 2,2-dimethyl-5-phenoxyvaleric acid, 22 g of 1-butanol, 1.5 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 150 ml of toluene. The mixture is cooled, diluted with ether and washed with 10% sodium carbonate solution, then with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness to obtain as a reaction.
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sidu, butyl 212-dlmethyl-5-phenoyyvalerate, P.Eb. 124 - 126 C / 0.4 mm Hg.
The general process above is repeated, but in
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replacing 2,2-dimethyl-5-pheiiowvaleric acid and 1-butanol with equivalent amounts of 2,2-dimethyl-6-phenoxydexanoic acid and 1-hexanol to obtain 2,2-dimethyl-6- hexyl phenoxyhexanoate as a product.
The general process above is repeated, but in
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replacing 2,2-dimethyl-5-phiioxyvaleric acid and 1-butanol with equivalent amounts of 2,2-dimethyl-6-phenoxyhexanoic acid and ethanol to obtain 2,2-dimethyl-6-
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ethyl phenoxyhexanoate as product, P.Eb. 119 - 121 c 0.5 mm EXAMPLE 8
Refluxed for 16 hours, a solution
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5 g of ethyl 2,2-di.methyl-5-phenoxyvalerate, 10 ml of an aqueous solution of 1, ON sodium hydroxide and 35 ml of ethylene glycol monoethyl ether containing 10% of water, then the resulting mixture is concentrated to small volume under reduced pressure, the residue is diluted with water and the whole is washed with ether.
The aqueous phase is acidified with dilute hydrochloric acid, then extracted with ether. The ethereal extracts are washed with water, then they are dried and evaporated to obtain as residue 2,2-dimethyl-5-phenoxyvaleric acid, m.p. 73 - 750C after crystallization from isooctane.
The general process described above is repeated, but
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by replacing the 2 2-dimethyl-5-phero: .- ethyl sléra te with 2.6 g of ethyl 2,2-dimethyl-6-phenoxyhexanoate or else with 3.2 g of 2,2- hexyl dimethyl-6-phenoxyhexanoate to obtain
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of 1-22-Dimethyl-6-phenoxyhexanorque acid as product, m.p. 106 - 107.5 C after crystallization from acetonitrile.
EXAMPLE 8. -
With stirring, 44.1 g of isobutyric acid are added to a mixture of 51.0 g of diisopropylamine, 23.2 g of a 575 dispersion of sodium hydride in mineral oil and 350 ml of tetrahydrofuran. . When the evolution of gas subsides, the mixture is heated under reflux for 15 minutes, then cooled to 0 ° C. and reacted with 345 ml.
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of a 1.4511 solution of n-butyl-lithhlD1 in heptane. After 5 hours, cry cha '; <. Cf3 le: rnlAkge for 1/2 hour 30 C, then cooled to 0 C and reacted with 122.0 g
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3- (2,5-xylyloxy) propyl bromide. After 1 hour, the resulting mixture is stirred with 500 ml of water and the phase is separated.
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aqueous which is acidified with 150 ml of 6N hydrochloric acid.
The acidic mixture is extracted with ether, then the ethereal extract is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, concentrated to almost dryness and then dried over magnesium sulfate. distils the residue under vacuum. The distillate boiling at 158 to 159 C under a pressure of 0.02 mm Hg
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consists of 2,2-dimethyl - (2,5-xylyloxy) valeric acid, m.p. 61 - 63 C after crystallization from hexane.
The same product can be obtained by replacing, in the above process, sodium hydride with 4.4 g of lithium hydride.
The same product can also be obtained in the following manner. Stirred and heated to reflux with constant removal of the water of reaction, a mixture of 26.4 g of isobutyric acid, 6.0 g of magnesium oxide powder and 250 ml of toluene. When the formation of water ceases, the resulting mixture containing magnesium isobutyrate is concentrated to half volume, cooled in an ice bath and reacted with 31.0 g of diisopropylamine in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran, then with 179 ml of a 1.68 M solution of n-butyllithium in heptane, the temperature being kept below 10 C.
After a further 15 minutes, the reaction mixture was heated at 30 C for 1/2 hour, then cooled to 0 - 10 C and reacted with 75.0 g of 3- (2,5-xylyloxy bromide). ) propyl. The mixture is stirred for 18 hours at room temperature and diluted with 125 ml of 6N hydrochloric acid and 250 ml of water.
The organic phase is isolated, it is concentrated, then the residue is distilled
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under vacuum to obtain 2t2-dim6thyl-5- (2,5-xylyloxy) - valeric acid. ,
By repeating the process described in the first paragraph of this example, but replacing the bromide of
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3- (2,5-xylyloxy) propyl with an equivalent amount of another aryloxyalkyl halide, the following compounds can be obtained:
From 3- (carvacryloxy) propyl bromide,
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5- (carvacryloxy) -2,2-dimethylvaleric acid, P. Eb. 152 - 154 c 0.02 mm Hg.
From 3- (2-t-butyl-5-methylphenoxy) chloride -
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propyl, 5- (6-t-butyl-i-i.lyl) oxy> -2, 2-dimethyl-valeric acid, m.p. 87 - 89 C after crystallization from acetonitrile.
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From 1- (2,5-di-t-butylphenoxy) propyl chloride, 5- (2,5-di-t-butylphenoxy) -2,2-dimethylvaleric acid, PF 121 - 123 C after crystallization in aetonitrile.
From Ti; 2,5-dichlorophenoxy) hexyl bromide, 8- (2,5-dichlorophenoxy) -2, 2-dimethyloctanoic acid; Mp 75 - 76 c after crystallization in acetonirilla EXAMPLE 9. -
By repeating the general process of Example 1, but replacing the 3-phenoxypropyl bromide with an equivalent amount of another aryloxyalkyl halide, the following products are prepared:
EMI15.4
From $ - (3,5-di-t-butylphenoxy) propyl chloride, 5- (3,5-di-t-butylphenoxy) -2, 2-dimethylvaleric acid, mp 121.5 - 123 C , after crystallization from acéyonitrile.
From 3-Z- (5-chloro-o-tolyl) oxy¯7- propyl chloride, the acid;? - / "(- chloro-o-tolyl) oxy¯7-2,2-dimethyl- valeric, PF 46 - 480C after: rstal1isation in hexane.
From 3- (2,5-dichlorophenoxy) propyl bromide, 5- (215-dichloropheroxy) -232-dimethylvaleric acid, m.p. 83 - 84.5 c after crystallization from ether.
From 3- (3,5-dichlorophenoxy) propyl bromide,
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5- (3,5-dichlorophenoxy), 2, 2-dimethylvaleric acid, m.p. 105 -
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107 c after crystallization from ether.
EMI16.1
From 4- (2,5-xylyloxy) lutyl bromide, 2, 2-dimethyl '-6- (2,5-xyly.loxy) hexanoic acid, mp 74 75 C after crystallization in an ether-mixture hexane.
From 5- (2,5-xylyloxy) pentyl bromide,
EMI16.2
2,2-dimethyl-7- (2, y-xylyloxy) heptanoic acid, P. Eb. 168 - 177-C / 0.15 mm Hg., M.p. 55 - 57-C.
From 6- (2,5-xylyloxy) hexyl bromide, 2,2-dimethyl-8- (25-xylyloxy) octanoic acid m.p. 68 - 700C.
EXAMPLE 10. -
With stirring, 33.0 g of anhydrous sodium isobutyrate (prepared from isobutyric acid and sodium hydroxide) is added to a solution of 31.0 g of diisopropylamine in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran. With external cooling in order to maintain the temperature below 10 ° C., 217 ml of a solution are added to the mixture.
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tion of 115 M in n-bntyl-llthium in heptane. The mixture is stirred at 30 ° C. for 1/2 hour, then reacted with 7510 g of 3- (3,5-xylyloxy) propyl bromide dissolved in tetrahydrofuran. After 15 minutes the mixture is allowed to settle. warm to room temperature and continue stirring for 16 hours.
The mixture is hydrolyzed with 500 ml of water, then the aqueous phase is separated, washed with 200 ml of ether and acidified with 6 N sulfuric acid to obtain as product insoluble, acid
EMI16.4
2,2-Dimethyl-5- (3,5-XYlyloxy) valeric. To purify this product, it is dissolved in ether, the ethereal solution is washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated.
The product is crystallized from hexane; P. F. 92 - 93 C.
EXAMPLE 11.-
Refluxed for 5 hours with constant removal of the water of reaction, a mixture of 24.3 g of acid
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2,2-dimethyl-5- (3,5-xylyloxy) valeric, 13.5% of absolute ethanol, 1.0 g of p-toluenesulfonic acid monchydrate and 125% of toluene. After cooling, the mixture is made alkaline with 2N sodium hydroxide and then extracted with ether. The ethereal phase is washed with water, then dried and concentrated to obtain as residue 2,2-di-.
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methyl, 5- (3, j-XYlyloxy) ethyl valerate, P. Eb. 123 - 124 C / 0.5 mm Hg.
Starting compounds.
With stirring, 75.0 g of carvacrol are added to a suspension of 12.0 g of sodium hydride in 300 ml of tetrahydrofuran. When the evolution of gas ceases, the mixture is cooled in an ice bath and 95.0 g of 1-bromo-3-chloropropane are added thereto. The resulting mixture was heated at 50 ° C for 16 hours, then stirred with 500 ml of water. The organic phase is washed with 2N sodium hydroxide solution, then with saturated sodium chloride solution, after which it is dried, concentrated and the residue distilled in vacuo. The distillate is rocked 3- (carvacryloxy) - propyl bromide, P. Eb. 85 - 100 C / 0.5 mm Hg.
To a mixture of 14.4 g of sodium hydride in 300 ml of dimethylformamide is added, dropwise, a solution of 98.5 g of 2-t-butyl-5-methylphenol in 100 ml of dimethylformamide, while the reaction temperature is maintained below 35 ° C. Stirring is continued for 16 hours, then the mixture is reacted with 91.5 g of 1-bromo-3-chloropropane below 35 C. Stirring is continued for a further 22 hours, after which the mixture is diluted with water and extracted with ether. The ethereal extract is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
The residue is dissolved in hexane and the solution washed with a solution.
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10% aqueous sodium hydroxide followed by water, after which it is dried, concentrated and the residue distilled in vacuo. 3- (2-t-butyl- chloride) is obtained as a distillate.
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5-methylphenoxy; popyle, (0.:"'0. 82 - 93 "C / 0905 mm Ig- According to this technique, the compounds are prepared from the corresponding phenol and 1-bromo -? - ^. Hlcropropane. -after, namely 3- (2,5-di-t-butylphenoxy) propyl chloride, P. Eb. 100 - 112 C / 0, ûS mm Hg and 3- (3,5..di- t-Butylphenoxy) propyl, P.Eb. 125 - 133 C / 0.04 mm Hg.
Stirred at 100 C, a mixture of 30.6 g of 2-methyl-5-
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chloropheno1 and 47.3 g of 1-bromo-3-chloropropane. Then a solution of 8.6 g of sodium hydroxide in 134 ml of water is added dropwise thereto. The mixture is heated to reflux for 16 hours, then cooled and diluted with hexane. The organic phase is isolated, washed with a 10% aqueous solution of sodium hydroxide, then with water, dried over magnesium sulfate, concentrated and the residue distilled under empty. We collect as a distillate,
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3- (5-chloro-o-tolyl) oxy> propyl chloride, P. Eb. 181 - 186 c 10.0 mm Lg. Similarly, the following compounds, namely 3- (3,5-dichloro-phenoxyjpropyl, P.) bromide, can be obtained by reacting the corresponding phenol with an α, dibromoalkane.
Eb. 130 c 0.35 mm, 4- (2,5- xylyloxy) butyl bromide, P.Eb. 95 - 126 c 2.0 mm Hg, bromide
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5- (2,5-xylyloxy) pentyl, P.Eb. 106 - 1120C / 1.5 mm Hg, 6- (2,5-xylyloxy) hexyl bromide, P.Eb. 121 - 123 C / 1.5 mm H g and 6- (2,5-dichlorophenoxy) hexyl bromide, P.Eb. 140 - 155 c 0.15 mm Hg.