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PROCEDE DE PREPARATION DES ESTERS-DES ACIDES OXYAMINOBENZ0I61UESo L. présente invention est relative à un procédé de préparation des esters des acides oxyaminobenzoiques avec des aminoalcools substitués sur l'atome d'azote.
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On connait des alcaminoesters de l'acide paminobenoïqua par exemple le diéthylaminoéthylester EIC6H4COOCHCH2N(C2E3)2s ainsi que ceux de l'acide salicylique. Par contre, il n'a pas encore été fait mention d'esters des acides oxyaminobenzoiques avec des aminoalcools ou leurs dérivés qui sont snbstdjbnés sur l'atome d'azote Les difficultés de leur fabrica- tion sont évidemment dues à ce que beaucoup d'acides oxyaminobenaoïques per- dent facilement de l'acide carbonique et se transforment de ce fait en amino" phénols.
Ainsi., par exemple, 1-'acide oxr 4mam.nobenoïque se divise, de façon complète, en anhydride carbonique et en m.mz.nophénol9 lorsqu'on chauf- fe en solution neutre et, encore plus rapidement, en solution faiblement aci- deo (kongo Rosdahl9 Chemisches Zentralblatt 1948, édition de l'Ouest,, 2ème se- mestre, po 477) Etant donné cependant que les esters avec des aminoalcools qui sont substitués sur l'atome d'azote sont particulièrement intéressants au point de vue pharmaceutique, leur fabrication présente de l'importance.
Selon la présente invention, on a trouvé qu'en utilisant un grand excès d'un acide minéral fort ou bien d'un acide arylsulfonique dans la réac- -Lion d'estérification, on empêche complètement la séparation de l'acide carbonique, de sorte que l'on obtient avec un bon; rendement l'ester correspondant en transformant les acides oxyaminobenzoiques avec des aminoalcools substitués sur l'atome d'azote. Comme acides minéraux forts, on peut utiliser par exemple les acides sulfurique, phosphorique et chlorhydrique concentrée
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et, comme acides arylsulfoniques par exemple l'acide p=tolulsulfon.que et l'acide benzosulfôniqueo Comme acides oxyaminobenzoiques appropriés, on peut citer les acides 2 ox 3 aa.nobenoïquen 2ox,g4-ami.nobenoique 2-'oxy-5-ami- nobenzoiqueg 3-oxy-4 -aminobenzoique et 3-oxy-6-aminobenzoîque.
Dans cette
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réaction on peut utiliser comme aminoalcools N-subs*,itués des alcools quel- conques de formule générale HO-R-N(RlR2) dans laquelle R, et R repré- sentent des radicaux alcoyle, aryle,, arylalcoyle ou alcoylaryles éventuel- lement substitués, et éventuellement également de l'hydrogène et R représen- te un résidu d'hydrocarbure à chaîne rectiligne ou ramifiée de longueur quel-
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conque comme par exemple - CH2-CH2 - ou - OH(CH3)-GH2.
A titre d'amino- alcools appropriés, on peut citer le diméthylaminoéthanol, le diéthylaminoétha- nol, le dipropylaminoéthanol, le diisopropylaminoéthanol, le méthyléthylamino- éthanol,le méthylpropylaminoéthanol, l'éthylisopropylamino-éthanol, le mé-
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thylaminoéthanol, l'éthylauinoéthanol, l'hexylaminoéthanol, le diphénylaminoé- thanol, le phénylaminoéthanol., le dibenzylaminoéthanol, le benzy1a.ndnoéthano1, le di-(phényl-éthyl)-aminoéthanol,, le o-nitrobenzylaminoéthanol., le di-(p-to- lyl) aminoéthanol,, le di-(p-éthylphényl)-aminoéthanol, et le p-tolylaminoétha-
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nol, ainsi que les aminopropanols, les aminobutanols., les aminopentanols.,
les aminohexanols substitués de façon analogue et les dérivés correspondants des
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aminoalco,bls supérieurs, ainsi que leurs isomères à chaîne ramifiée,, comme
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par exemple le 1-méthyl-2-diéthylaminoéthanol-(1) de formule-.
HO-CH=CH2-N(C2H5)2 1 CH3
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ou le 2-méthyl-3-isopropylawino-propanol-(1) , de formule
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La transformation se fait de préférence à des températures comprises entre 0 et 200 o Il n'est, en général, pas nécessaire d'utiliser des températures plus élevées.
On a trouvé en outre, selon l'invention, qu'au lieu de l'estéri- fication directe des acides oxyaminobenzoiques avec un aminoalcool, on peut transformer d'abord les acides oxyaminobenzoiques avec un alcool halogéné,
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comme par exemple l'éthylènecblorhydrine, le 3-bromopropanol ou le 3-chlor-2- phényl-propanol, en chauffant en présence d'un grand excès d'acide minéral ou diacide arylsulfonique et en faisant réagir ensuite, éventuellement sous pres- sion l'alcoylester halogéné produit avec une amine primaire ou secondaire qui peut être aliphatique, aromatique ou aliphatique-aromatique mixte.
A titre d'amines appropriées, on peut citer la diéthylamine., la phényléthylamine
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C6HSNEG2H , la benzylamine ou la di-(p-tolyl)-amine. La transformation des acides oxyaminobenzoiques avec les alcools halogénés (alcoylhalogenehydrine) se fait de préférence à des températures comprises entre environ 50 et 200 Go La transformation de l'alcoylester halogéné avec une amine peut se faire en pré- sence d'un solvant ou d'un agent de répartition. On travaille également ici à des températures pouvant s'élever au maximum jusqu'à 200 C.
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De façon surprenante, lors du traitement des acides oxyaminobenzoi= ques avec un alcool halogéné, il ne se produit pas de réactions secondaires sensibles bien que l'on ait pu s'attendre à ce que le groupe amino des acides carboniques aromatiques réagisse également avec l'atome d'halogène de l'al- cool. De même, il eût été possible que l'alcool halogéné donne lieu à la
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formation d'un éther avec le groupe oig-phénolé, avec séparation de l'acide d'halogène. On a constaté cependant que ces réactions ne se produisent pratiquement pas et qu'il n'y a essentiellement qu'une estérification du groupe car- boxyle avec l'alcool halogéné.
La transformation de l'alcoylester halogéné des acides oxyamino benzoiques ainsi obtenue avec une amine., pour former l'ester des aminoalcools N-substitués, s'effectue également selon une réaction régulière.
On a en outre constaté que, dans la fabrication des esters des
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acides oxyaminobenzoiques avec des aminoalcools substitués sur l'atome d'a- zote, on peut utiliser les sels des acides oxyaminobenzofques libres au lieu de ces derniers à l'état libre et, à la place des aminoalcools N-substitués-,
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une amine aliphatique ou araliphatique halogénée. Comme sels, on peut utili- ser surtout les sels alcalins, par exemple les sels de sodium ou de potassium des acides oxrat.a.obena ques; cependant on peut prendre également leurs sels alcalino-terreux. A titre d9amines halogénées convenables, on peut citer cel- les que l'on obtient à partir des aminoalcools N-substitués ci-dessus par rem- placement du groupe hydroxyle par un atome' d'halogène.
Cette transformation
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peut se faire par traitement des aminoalcools avec des agents d'hplogénation connus tels que., par exemple, le chlorure de thionyle 1.'acide chlorhydrique ou le pentacblorure de phosphore et elle ne fait pas l'objet de l'invention.
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Ces amines,halogénées sont, par exemple, le 1-chlor-2-diéthylamino-éthane, le
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1-chlor-3-benzylamino-propane ou le 1-browo-2-phényl-3(phényléthylanàno)- propane CH2-OH-CH2-N-C2H5 1 j a Br C6H5 C6Fi5
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Le trait--ment des sels des acides oxyaminobenzoiques avec les amines halogénés s'effectue de préférence en présence d'un solvant non aqueux, éventuellement sous pression, à des températures de Oà 300 Co A titre de solvant, on peut citer entre autres l'acétate d'éthyle, l'isopropanol le bu- tanol et le nitrobenzol.
On a encore trouvé que la fabrication de ces esters peut égale- ment se faire au moyen d'une alcoolyse. Ainsi, on peut utiliser comme ma- tière première, à la place des acides oxyaminobenzoiques libres, leurs esters à faible poids moléculaire tels que, par exemple, les méthyl-ou éthyl-esters qui donnent ensuite, par traitement avec l'un des aminoalcools N-substitués ci-dessus, les esters désirés des acides oxyaminobenzoîques avec des aminoal- cools N-substitués, avec de bons rendements. Ces alcoolyses s'effectuent sui- vent une réaction régulière,en chauffant longtemps les constituants à des tem- pératures d'environ 80 à 150 Co La réaction dure plusieurs heures. Cependant, la réaction se termine la plupart du temps après une durée de chauffage d'un jour.
Les esters fabriqués par le procédé de la présente invention pré- sentent un intérêt au point de vue pharmaceutiques principalement du fait de
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leur fort effet anpsthésique.
On va expliquer davantage l'invention à l'aide des exemples suivants
A. Fabrication des esters par estérification d'un acide oxyamino-
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benzotquà avee un aminoalcool substitué sur l'atome d'azote.
Exemple 1.- On a chauffé pendant 8 heures à 100 C un mélange de 10 gr d'acide 2oxytaminobenzoïque (acide p-amino-salicylique) avec 50 ca3 d'acide sulfurique concentré, auxquels on a ajouté au préalable par parties 20 gr.de diéthylaminoéthanol, en refroidissant par de la*glace, On a ensuite versé'le mélange de la réaction dur de la glace,, on l'a alcalinisé avec du car- bonate de sodium et on a extrait l'ester formé avec de l'acétate d'éthyle.
Après évaporisation du solvant, il est resté 5,6 gr. de bêta-diéthylaminoéthyl-
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ester de l'acide 2-oXY=4-aminobenzoïque.!) sous forme d'une huile jaune clair.
Son picrate'fond à 198 C Exemple 2.- On a ajouté 20 gr. d'acide 2-oxy-3' aminobenzoTque à un mélange obtenu en refroidissant avec de la glace 75 cm3 d'acide sulfurique concentré -et 100 Éb de bêtadiéthylamirïo-éthàn-ol'et on a c1Jaû±fé le' produit de la'réaction pendant 10 heures au bain-marie. On a versé dans de l'eau glacée, filtré et alcalinisé avec du carbonate de potassium. Après avoir secoué avec du chloroforme pour provoquer la séparation, on a lavé l'extrait avec de l'eau,
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séché et évaporé le solvant sous vide.
Pour enlever les résidus de b'ë'ta-diléthyl- aminoéthanol, on a maintenu pendant plusieurs heures à 80 C un vide poussée On a obtenu 14 gro d'une huile claire qui, comme le montre l'analyse, consiste
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en bêta=diéthyl=éthy1ester de lucide 2-oxy3-aminobenzoTqueo
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Bo Fabrication des esters ,gar traitement des acides n . 1- - zofques avec un alcool halorzérié et transformation subséauente de 19a±coylester halogéné obtenu avec une amine.
1. Fabrication de l'alcoyiester halosene Exemple 3. On a dissous 100 gr. d'acide 2-oxy-4-aminobenzoique dans 500 cm3 de chlorhydrine d'éthylène et, après addition de 200 cm3 d'a- *de sulfurique concentré. on a chauffé pendant 10 heures ' 90-100 C. On a enlevé par distillation sous vide l'excès de chlorhydrine d'éthylène. On a versé l'huile restante dans 2 litres d'eau glacée, on a rendu la solution
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alcaline au moyen de soude et on a extrait le bêtachloroéthylester de l'acide 2-oxy-aminobenzo:rque à l'aide d'acétate d'éthyle. Rendement 100 gr = 71 % de la théorie.
Point de fusion 118 C,
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2. Transformation de l'alcoyl ester halogéné avec une amine pour donner l'ester de l'acide oXYBlJ1inobenzoiaue" Exenple 4.::::. On a mis en suspension dans 200 cm3 de benzol, 50 g du bêtachloréthylester de l'acide 2-oxy-4-aoeinobenzotques on a ajouté 60 gr de diéthylamine et on a chauffé le mélange à 110 C pendant 10 heures dans un autoclave. On a fait évaporer le benzol sous vide, on a dissous le résidu hui- leux dans de l'acide chlorhydrique dilué et on a secoué avec du chloroforme ou de l'éther pour provoquer la séparation. On a rendu alcaline la solution chlorhydrique au moyen de soudé et on a isolé au moyen de chloroforme le
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bêta-diéthylaminoéthylester de l'acide 2-oxy-4-aminobenzotqueo Après évapora- tion du solvant, on a isolé 43 gr. d'esters sous forme d'une huile claire.
Rendement 73 %.
Le chlorhydrate est constitué par des aiguilles blanches (à partir d'éthanol) ayant un point de fusion de 154 Co
Exemple 5.- On a chauffé à 120 C dans un autoclave pendant 12
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heures 50 gr de bêta-chloréthylester de l'acide 2-oxy laminobenzoïque avec 45 gr de pipéridine dans 200 cm3 de benzol.
On a secoué le produit de la réaction avec de l'acide chlorhydrique dilué, ce qui a fait précipiter à l'état cristallin une grande partie du
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(bêta-N-pipéridino)-éthylester de l'acide 2oxy .aoenôïque sous forme de sel de l'acide chlorhydrique. On l'a isolé et on l'a fait recristalliser au sein de l'eau, ce qui a donné 13 gr d'aiguilles incolores à point de fusion 226-227 C avec décomposition).
On a obtenu sous forme d'huile la partie principale de l'ester formé à partir des lessives mères par extraction au moyen de benzol, après avoir alcalinisé avec de la potasse, par traitement avec l'acide chlorhydrique dilué cette huile donne le chlorhydrate déjà décrit ci-dessus, difficilement soluble dans l'eau.
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C. Préparation de l'ester par traitement d'un sel d'un acide oxy-
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aminobenzoiQue par une amine ha1ogénée.
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Exemple 6. on a ajouté, en agitant, 15 9 3 gr. d'acide 2-oxy-5-ami- nobenzoique (lA0 mol) à une solution d'un alcoolat de 2,3 gr. de sodium dans 200 canez d'isopropanolo On a chauffé à ébullition pendant une heure et on a ajouté goutte à goutte, en 15 minutes, 14 gr. de 1-chlor. 2-diéthylaminoétha- ne Cl-CE2-CH2-N(C2x5)20 Après avoir agité et chauffé pendant deux heures, on a aspiré à partir du sel de sodium non transformé l'acide 2-oDaminobenzol:- que et le chlorure de sodium formé et on a évaporé la' solution. On a dis- sous dans de l'acide chlorhydrique dilué d'huile obtenue (20 gr.), on a filtré la solution et on l'a rendue alcaline au moyen de CO3K2.
On a isolé au moyen de chlorure d'isopropyle, le bêta-diéthylamino-éthylester de l'acide 2-oxy-5= aminobenzoique obtenu sous forme d'huile;. Après lavage à l'eau et séchage au moyen de S04Na2, on a fait évaporer le solvant sous vide. On a obtenu
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l'ester sous forme d'une huile claire. Ren4ment 1,5 gro x4 60%.
Pour obtenir le chlorhydrate, on dissout la base dans un peu d'i- sopropanol et on la traite avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à avoir une réaction faiblement acideo L'huile obtenue par évaporation cristallise en ajoutant de l'acétone. On purifie en faisant recristalliser à partir d'isopropanol absolu. Point de fusion 174-175 C (avec décomposition).
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Exemple 7.- On a chauffé à 80 C en agitant., pendant 24 heures
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15 gr. du sel de sodium cristallin anhydre de l'acide 2-oxy-4-aminobenzoique, 6,8 gra de 1-ohlor.2.diéthylaminoéthane et 200*cm3 d'alcool isopropyli'- . que anhydre. Après précipitation, on a filtré, on a évaporé sous vide la solution alcoolique et on a repris le résidu huileux avec du chloroforme et de l'eau. On a lavé à l'eau la solution de chloroforme, on a séché avec du S04Na2 et on a évaporé le solvant sous vide.
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Comme résidu, il est resté 10 gr du (bêta-diéthy1amino)-éthylester de l'acide 2-oxy-4-aminobenzotqueo Son chlorhydrate fond à 153 C.
Exemple- 8.- On a ajouté 30 gro du sel de sodium de l'acide 2-oxy- 4-aminobenzoique (anhydre) dans 300 em3 d'éthanol absolu et on a chauffé le mélange à ébullition. On a alors ajouté goutte à goutte en deux heures et en agitant, une solution de 24 gr de lmh7.or02Nmpipéridz.noéthane dans 50' cm3 d'éthanol absolu et 'on a chauffé pendant six autres heures à l'ébullition.
Après avoir filtrée on a fait évaporer la solution alcoolique et on a agité le résidu huileux avec de l'acide chlorhydrique dilué. On a fait recristalli-
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ser à partir d'eau pour le purifier le chlorhydrate du bêta-N-pipéridino8'thyl- ester de l'acide 2moxy4am.nobenzoique formé. Point de fusion 227 C avec décomposition. Le rendement a été de 40,1 gr. (80% de la théorie-).
D. Obtention de l'ester par alcoolyse d'un ester à faiblepoids moléculaire d'un acide oxyaminobenzoïque avec un aminoalcool. substitué sur l'atome d'azote.
Exemple 9.- On a chauffé pendant 20 heures,, à 130-135 C 30 gr.
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de méthylester de l'acide 2-oxy-4-aminobenzoEque et 100 gro de diéthylamino- éthanol. Après évaporation sous vide du diéthylaaninoéthanol en excès, on a repris avec de l'eau le résidu solide huileux, on a faiblement acidifié la solution au moyen d'acide acétique et on a à nouveau séparé l'éther. On a alcalinisé au moyen de carbonate de calcium la solution dans l'acide acé- tique et on a isolé au moyen de chloroforme le bêta-diéthylaminoéthylester de
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l'acide 2-oxy-4-aminobenzoique qui s'est formé. Après évaporation du chloro- forme, il est resté 5 gr de cet ester. Le point de fusion de son picrate est de 198 Co
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PROCESS FOR PREPARING ESTERS OF OXYAMINOBENZOI61UESo ACIDS The present invention relates to a process for preparing esters of oxyaminobenzoic acids with amino alcohols substituted on the nitrogen atom.
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There are known alcaminoesters of paminobenoqua acid, for example the diethylaminoethyl ester EIC6H4COOCHCH2N (C2E3) 2s as well as those of salicylic acid. On the other hand, no mention has yet been made of esters of oxyaminobenzoic acids with amino alcohols or their derivatives which are contained on the nitrogen atom. The difficulties in their manufacture are obviously due to the fact that many Oxyaminobenaoic acids readily lose carbonic acid and thereby convert to amino "phenols.
Thus, for example, 1-oxr 4mam.nobenoic acid divides completely into carbon dioxide and m.mz.nophenol9 when heated in neutral solution and, even more rapidly, in weakly acid solution. - deo (kongo Rosdahl9 Chemisches Zentralblatt 1948, Western edition, 2nd semester, po 477) Since, however, esters with amino alcohols which are substituted on the nitrogen atom are particularly interesting from the point of view of pharmaceutical, their manufacture is important.
According to the present invention, it has been found that by using a large excess of a strong mineral acid or an arylsulfonic acid in the esterification reaction, the separation of carbonic acid is completely prevented. so that one obtains with a voucher; yield the corresponding ester by converting the oxyaminobenzoic acids with aminoalcohols substituted on the nitrogen atom. As strong mineral acids, it is possible to use, for example, sulfuric, phosphoric and concentrated hydrochloric acids.
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and, as arylsulphonic acids, for example p = tolulsulphonic acid and benzosulphonic acid As suitable oxyaminobenzoic acids, mention may be made of 2 ox 3 aa.nobenoic acids 2ox, g4-ami.nobenoique 2-'oxy-5- 3-oxy-4-aminobenzoic and 3-oxy-6-aminobenzoic aminobenzoic acid.
In this
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The reaction can be used as N-subs * aminoalcohols, any alcohols of the general formula HO-RN (R1R2) in which R 1 and R represent alkyl, aryl, arylalkyl or optionally substituted alkylaryl radicals, and optionally also hydrogen and R represents a straight chain or branched chain hydrocarbon residue of some length.
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conque such as for example - CH2-CH2 - or - OH (CH3) -GH2.
Mention may be made, as suitable amino alcohols, of dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, dipropylaminoethanol, diisopropylaminoethanol, methylethylaminoethanol, methylpropylaminoethanol, ethylisopropylaminoethanol, methane.
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thylaminoethanol, ethylauinoethanol, hexylaminoethanol, diphenylaminoethanol, phenylaminoethanol., dibenzylaminoethanol, benzy1a.ndnoethano1, di- (phenyl-ethyl) -aminoethanol ,, o-nitrobenzylaminoethanol., o-nitrobenzylaminoethanol. -tolyl) aminoethanol, di- (p-ethylphenyl) -aminoethanol, and p-tolylaminoetha-
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nol, as well as aminopropanols, aminobutanols., aminopentanols.,
analogously substituted aminohexanols and the corresponding derivatives of
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aminoalco, higher bls, as well as their branched chain isomers, such as
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for example 1-methyl-2-diethylaminoethanol- (1) of formula-.
HO-CH = CH2-N (C2H5) 2 1 CH3
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or 2-methyl-3-isopropylawino-propanol- (1), of formula
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The conversion is preferably carried out at temperatures between 0 and 200 o It is generally not necessary to use higher temperatures.
It has further been found, according to the invention, that instead of the direct esterification of oxyaminobenzoic acids with an amino alcohol, the oxyaminobenzoic acids can first be converted with a halogenated alcohol,
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such as, for example, ethylenecblorhydrin, 3-bromopropanol or 3-chlor-2-phenyl-propanol, by heating in the presence of a large excess of mineral acid or arylsulfonic acid and then reacting, optionally under pressure the halogenated alkyl ester produced with a primary or secondary amine which may be aliphatic, aromatic or mixed aliphatic-aromatic.
As suitable amines, mention may be made of diethylamine, phenylethylamine
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C6HSNEG2H, benzylamine or di- (p-tolyl) -amine. The conversion of the oxyaminobenzoic acids with the halogenated alcohols (alkylhalogenhydrin) is preferably carried out at temperatures between about 50 and 200 Gb. The conversion of the halogenated alkyl ester with an amine can be carried out in the presence of a solvent or of an amine. a dispatch agent. We also work here at temperatures that can reach a maximum of 200 C.
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Surprisingly, when treating oxyaminobenzoi = c acids with halogenated alcohol, no appreciable side reactions occur although the amino group of aromatic carbonic acids could be expected to react with the same as well. halogen atom of alcohol. Likewise, it would have been possible for the halogenated alcohol to give rise to the
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formation of an ether with the ig-phenol group, with separation of the acid from halogen. It has been found, however, that these reactions hardly occur and that there is essentially only esterification of the carboxyl group with the halogenated alcohol.
The conversion of the halogenated alkyl ester of oxyamino benzoic acids thus obtained with an amine, to form the ester of the N-substituted amino alcohols, also takes place according to a regular reaction.
It has further been found that in the manufacture of the esters of
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oxyaminobenzoic acids with amino alcohols substituted on the nitrogen atom, the salts of the free oxyaminobenzoic acids can be used instead of the latter in the free state and, instead of the N-substituted amino alcohols,
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a halogenated aliphatic or araliphatic amine. As salts, there may be used above all the alkali salts, for example the sodium or potassium salts of oxrat.a.obena c acids; however one can also take their alkaline earth salts. Suitable halogenated amines include those which are obtained from the above N-substituted aminoalcohols by replacement of the hydroxyl group by a halogen atom.
This transformation
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can be carried out by treatment of amino alcohols with known hplogenating agents such as, for example, thionyl chloride, hydrochloric acid or phosphorus pentacbloride and it is not the subject of the invention.
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These halogenated amines are, for example, 1-chlor-2-diethylamino-ethane,
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1-chlor-3-benzylamino-propane or 1-browo-2-phenyl-3 (phenylethylanano) - propane CH2-OH-CH2-N-C2H5 1 d a Br C6H5 C6Fi5
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The treatment of the salts of oxyaminobenzoic acids with halogenated amines is preferably carried out in the presence of a nonaqueous solvent, optionally under pressure, at temperatures of 0 to 300 Co. As a solvent, mention may be made, among others, of ethyl acetate, isopropanol, butanol and nitrobenzol.
It has also been found that the manufacture of these esters can also be carried out by means of an alcoholysis. Thus, it is possible to use as starting material, instead of free oxyaminobenzoic acids, their low molecular weight esters such as, for example, the methyl or ethyl esters which then give, by treatment with one of the amino alcohols. The above N-substituted esters of the oxyaminobenzoic acids with N-substituted aminoalcohols, in good yields. These alcoholyses proceed in a regular reaction, heating the constituents for a long time at temperatures of about 80 to 150 Co. The reaction lasts several hours. However, the reaction mostly ends after a heating time of one day.
Esters made by the process of the present invention are of pharmaceutical interest primarily because of their
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their strong anesthetic effect.
The invention will be further explained with the aid of the following examples.
A. Manufacture of esters by esterification of an oxyamino acid
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benzotquà avee an aminoalcohol substituted on the nitrogen atom.
Example 1.- A mixture of 10 g of 2oxytaminobenzoic acid (p-amino-salicylic acid) with 50 ca3 of concentrated sulfuric acid was heated for 8 hours at 100 ° C., to which 20 g were previously added in parts. of diethylaminoethanol, while cooling with ice. The reaction mixture was then poured into hard ice, basified with sodium carbonate and the ester formed was extracted with sodium hydroxide. 'ethyl acetate.
After evaporating off the solvent, 5.6 g remained. beta-diethylaminoethyl-
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2-oXY = 4-aminobenzoic acid ester.!) as a light yellow oil.
Its picrate'fond at 198 ° C. Example 2.- 20 gr. of 2-oxy-3 'aminobenzoTque acid to a mixture obtained by cooling with ice 75 cm3 of concentrated sulfuric acid -and 100 Eb of beta-diethylamirïo-ethàn-ol' and the 'product of' was added. reaction for 10 hours in a water bath. Poured into ice water, filtered and basified with potassium carbonate. After shaking with chloroform to cause separation, the extract was washed with water,
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dried and the solvent evaporated in vacuo.
To remove the residues of beta-dilethylaminoethanol, a high vacuum was maintained for several hours at 80 ° C. 14 g of a clear oil were obtained which, as shown by analysis, consisted of
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in beta = diethyl = lucid ethyl ester 2-oxy3-aminobenzoTqueo
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Bo Manufacture of esters, gar treatment of acids n. 1- - zofques with a halorzérié alcohol and subsequent transformation of 19a ± halogenated coylester obtained with an amine.
1. Manufacture of the halosene alkyl ester Example 3. 100 gr were dissolved. of 2-oxy-4-aminobenzoic acid in 500 cm3 of ethylene chlorohydrin and, after addition of 200 cm3 of a- * of concentrated sulfuric acid. it was heated for 10 hours at 90-100 ° C. The excess ethylene chlorohydrin was removed by vacuum distillation. The remaining oil was poured into 2 liters of ice water, the solution was made
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alkaline with sodium hydroxide and the beta-chloroethyl ester of 2-oxy-aminobenzo: rque acid was extracted with ethyl acetate. Yield 100 gr = 71% of theory.
Melting point 118 C,
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2. Transformation of the halogenated alkyl ester with an amine to give the acid ester oXYBlJ1inobenzoiaue "Example 4. ::::. 50 g of the beta-chlorethyl ester of the acid were suspended in 200 cm3 of benzol. 2-oxy-4-aoeinobenzotques 60 g of diethylamine were added and the mixture was heated at 110 ° C. for 10 hours in an autoclave The benzol was evaporated in vacuo, the oily residue dissolved in water. hydrochloric acid was diluted and shaken with chloroform or ether to effect separation. The hydrochloric acid solution was made alkaline by means of solder and isolated by means of chloroform.
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2-oxy-4-aminobenzotqueo acid beta-diethylaminoethyl ester After evaporation of the solvent, 43 gr. esters in the form of a clear oil.
Yield 73%.
The hydrochloride consists of white needles (from ethanol) with a melting point of 154 Co
Example 5.- Heated to 120 C in an autoclave for 12
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hours 50 g of beta-chlorethyl ester of 2-oxy laminobenzoic acid with 45 g of piperidine in 200 cm3 of benzol.
The reaction product was shaken with dilute hydrochloric acid causing much of the crystalline precipitate to precipitate.
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2oxy .aoenoic acid (beta-N-piperidino) ethyl ester as hydrochloric acid salt. It was isolated and recrystallized from water to give 13 g of colorless needles melting point 226-227 C with decomposition).
The main part of the ester formed from the mother liquors was obtained in the form of an oil by extraction with benzol, after having basified with potassium hydroxide, by treatment with dilute hydrochloric acid, this oil gives the hydrochloride already described above, hardly soluble in water.
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C. Preparation of the Ester by Treatment of a Salt of an Oxy Acid
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aminobenzoiC by a halogenated amine.
<Desc / Clms Page number 5>
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Example 6 15 9 3 g were added with stirring. of 2-oxy-5-aminobenzoic acid (10 mol) to a solution of an alcoholate of 2.3 gr. of sodium in 200 cans of isopropanolo. It was heated to a boil for one hour and 14 gr. were added dropwise over 15 minutes. of 1-chlor. 2-Diethylaminoethane Cl-CE2-CH2-N (C2x5) 20 After stirring and heating for two hours, 2-oDaminobenzol acid and sodium chloride were aspirated from the unconverted sodium salt: - that and sodium chloride formed and the solution was evaporated. The resulting oil was dissolved in hydrochloric acid (20 g), the solution was filtered and made alkaline with CO 3 K 2.
The beta-diethylamino-ethyl ester of 2-oxy-5 = aminobenzoic acid obtained in the form of an oil was isolated using isopropyl chloride ;. After washing with water and drying with SO4Na2, the solvent was evaporated in vacuo. We got
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ester as a clear oil. Ren4 1.5 gro x4 60%.
To obtain the hydrochloride, the base is dissolved in a little isopropanol and treated with dilute hydrochloric acid until a weakly acidic reaction occurs. The oil obtained by evaporation crystallizes with the addition of acetone. Purification is carried out by recrystallizing from absolute isopropanol. Melting point 174-175 C (with decomposition).
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Example 7.- Heated to 80 ° C. with stirring for 24 hours
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15 gr. anhydrous crystalline sodium salt of 2-oxy-4-aminobenzoic acid, 6.8 grams of 1-ohlor.2.diethylaminoethane and 200 * cm3 of isopropyl alcohol. than anhydrous. After precipitation, it was filtered, the alcoholic solution was evaporated in vacuo and the oily residue was taken up with chloroform and water. The chloroform solution was washed with water, dried with SO4Na2 and the solvent evaporated in vacuo.
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As residue, 10 g of 2-oxy-4-aminobenzotqueo acid (beta-diethylamino) -ethyl ester remained. Its hydrochloride melts at 153 C.
Example 8 30 g of the sodium salt of 2-oxy-4-aminobenzoic acid (anhydrous) in 300 cc of absolute ethanol was added and the mixture was heated to a boil. A solution of 24 g of lmh7.orO2Nmpiperidz.noethane in 50 cm 3 of absolute ethanol was then added dropwise over two hours with stirring and the mixture was heated for another six hours at the boil.
After filtering, the alcoholic solution was evaporated and the oily residue was stirred with dilute hydrochloric acid. We made recrystalli-
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Ser from water to purify the hydrochloride of the beta-N-piperidino8'thyl ester of 2moxy4am.nobenzoic acid formed. Melting point 227 C with decomposition. The yield was 40.1 g. (80% of theory-).
D. Obtaining the Ester by Alcoholysis of a Low Molecular Weight Ester of an Oxyaminobenzoic Acid with an Amino Alcohol. substituted on the nitrogen atom.
Example 9.- Heated for 20 hours at 130-135 C 30 gr.
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of 2-oxy-4-aminobenzoEque methyl ester and 100 gro of diethylaminoethanol. After evaporation of the excess diethylaaninoethanol in vacuo, the oily solid residue was taken up in water, the solution was weakly acidified with acetic acid and the ether was again separated off. The acetic acid solution was basified with calcium carbonate and the beta-diethylaminoethyl ester isolated with chloroform.
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2-oxy-4-aminobenzoic acid which has formed. After evaporation of the chloroform, 5 g of this ester remained. The melting point of its picrate is 198 Co