Procédé de préparation d'un nouvel anesthésique local
Parmi les composés utilisés comme anesthésiques locaux figurent, en particulier, des esters para-amino benzoïques d'alcools aliphatiques inférieurs à groupement d'amine tertiaire ; ces esters sont administrés sous la forme de sels, le plus couramment sous la forme de chlorhydrates ; on utilise, en outre, en thérapeutique comme médicaments des arythmies cardiaques ou des tachycardies des corps très faiblement anesthésiques locaux qui dérivent des précédents et dans lesquels le groupement d'ester est remplacé par un groupement d'amide.
On connaît également les dérivés N-carboalcoxyliques inférieurs de la procaine dans les quels le groupe alcoxylique est CH2 CHO, C2H50, C:'H'O et n-C4H9O et qui sont préparés par réaction de chlorocarbonate d'alcoyle avec du chlorhydrate de procaine en solution aqueuse.
On a découvert que le dérivé N-carbo-isobutoxylique de la procaïne avait à la fois un pouvoir anesthésique local de surface nettement supérieur et une toxicité moindre que son isomère N-carbo-n-butoxylique; que ce dérivé était également plus intéressant, quant à ces deux propriétés, que les homologues inférieurs et qu'enfin les dérivés N-carbo-iso-butoxyliques de la butacame et de la procame-amide, respectivement, offraient de semblables avantages inattendus sur leurs isomères et homologues inférieurs respectifs.
L'invention, fondée sur ces découvertes, a pour objet un procédé de préparation d'un nouvel anesthésique local constitué par le chlorhydrate d'une base répondant à la formule générale
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dans laquelle X désigne - O - ou - NH -
n désigne 2 ou 3 et
R désigne un groupe alcoyle ayant 1
à 4 atomes de carbone.
Ce procédé est caractérisé par le fait que l'on fait réagir du chlorocarbonate d'isobutyle avec un sel soluble dans l'eau, de préférence le chlorhydrate ou le sulfate, d'une base répondant à la formule générale
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dans laquelle X, n et R sont tels que définis cidessus, puis on isole le chlorhydrate formé.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1
Chlorhydrate du para-(carbo-isobutoxy-aminobenzoate de-diéthylamino éthyle.
A une solution de 11 g (0,04 moléculegramme) de chlorhydrate de procaïne dans 40 cm3 d'eau chauffée à 45-500, on ajoute 5,5 g (0,04 molécule-gramme) de chloro-carbonate d'isobutyle.
On agite cette solution mécaniquement pendant quatre heures. La solution limpide eslt alors abandonnée pendant une nuit à la glacière.
On chasse l'eau dans le vide, au bain-marie et on triture le résidu avec de l'alcool absolu bouillant. Un produit cristallin se sépare. Après 45 minutes à la glacière, on isole ce produit cristallin, on le lave à l'alcool absolu et on le sèche sur de l'anhydride phosphorique. On recueille 11 g d'un composé cristallisé et blanc qui après recristallisation dans l'alcool absolu, fond à 1440. Ce composé est soluble dans l'eau, légèrement soluble dans l'éthanol froid, soluble dans l'éthanol chaud et insoluble dans l'éther.
Analyse:
O/o Cl calculé = 9,53
O/o C1 trouvé = 9,44
Exemple 2 Chlorhydrate du para-(carbo-isobutoxy-amino) benzoate de dibu tylamino propyle.
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On ajoute à une solution de 7,1 g (0,01 mol/g) de sulfate de butocaïne dans 30 cm3 d'eau chauffée à 500, 2,8 g (0,02 mol/g) de chloroformiate d'isobutyle.
Le mélange est agité mécaniquement pendant 2 heures: au bout de 10 minutes un composé cristallisé blanc apparaît au sein de la solution.
Le composé formé est essoré, lavé à l'eau et séché sur anhydride phosphorique.
On recueille ainsi 7,4 g d'un composé cristallisé blanc, qui, après deux recristallisations dans l'eau, fond à 1630.
Analyse:
O/o Cl calculé = 802 8,02
O/o Cl trouvé = 8,08
Exemple 3..
Chlorhydrate du ss-diéthylamino-éthylamide de l'acide para-(caî'bo-isob utyloxy-atn ino) benzöï- que.
A une solution de 2,75 g (0,01 mol/g) de chlorhydrate de procainamide dans 15 cm3 d'eau, chauffée à 500, on ajoute 1,4 g (0,01 mol/g) de chloroformiate d'isobutyle. On agite le mélange mécaniquement pendant 2 heures et on l'abandonne 4 heures à la glacière, sans qu'aucune précipitation ne se produise.
On chasse alors l'eau au bain-marie sous vide et on triture l'huile restante dans environ 20 cm3 d'alcool absolu: un composé cristallisé se sépare.
On abandonne à nouveau 1 heure à la glacière, on essore, on lave à l'alcool absolu puis on sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique. On recueille ainsi 1,35 g du chlorhydrate de la-diéthylamino-éthylamide de l'acide para-(carbo-isobutyloxy-amino) benzoïque, qui purifié par dissolution dans peu d'alcool et reprécipitation par un grand volume d'éther anhydre, se présente sous la forme d'une substance cristallisée blanche, soluble dans l'eau et l'alcool et insoluble dans l'éther; son point de fusion est de 1570.
Analyse :
O/o Cl calculé = 9,55
O/o Cl trouvé = 9,64
Il est possible, à partir des chlorhydrates, de libérer les bases, par exemple par traitement au carbonate de sodium, mais elles se présentent sous la forme de produits non distillables.
Method of preparing a new local anesthetic
Among the compounds used as local anesthetics include, in particular, para-amino benzoic esters of lower aliphatic alcohols containing a tertiary amine group; these esters are administered in the form of salts, most commonly in the form of hydrochlorides; very weakly local anesthetic bodies which derive from the above and in which the ester group is replaced by an amide group are also used in therapy as medicaments for cardiac arrhythmias or tachycardias.
Also known are the lower N-carboalkoxylic derivatives of procaine in which the alkoxylic group is CH2 CHO, C2H50, C: 'H'O and n-C4H9O and which are prepared by reaction of alkyl chlorocarbonate with procaine hydrochloride. in aqueous solution.
It has been found that the N-carbo-isobutoxylic derivative of procaine has both a markedly superior local anesthetic power and a lower toxicity than its N-carbo-n-butoxylic isomer; that this derivative was also more interesting, with regard to these two properties, than the lower homologues and that finally the N-carbo-iso-butoxylic derivatives of butacam and procam-amide, respectively, offered similar unexpected advantages over their respective lower isomers and homologs.
The invention, based on these findings, relates to a process for preparing a novel local anesthetic consisting of the hydrochloride of a base corresponding to the general formula
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in which X denotes - O - or - NH -
n denotes 2 or 3 and
R denotes an alkyl group having 1
with 4 carbon atoms.
This process is characterized by the fact that isobutyl chlorocarbonate is reacted with a water soluble salt, preferably the hydrochloride or sulfate, of a base corresponding to the general formula
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in which X, n and R are as defined above, then the hydrochloride formed is isolated.
The following examples illustrate the invention.
Example 1
Para- (carbo-isobutoxy-aminobenzoate de-diethylamino ethyl hydrochloride.
To a solution of 11 g (0.04 gram-molecule) of procaine hydrochloride in 40 cm3 of water heated to 45-500, 5.5 g (0.04 gram-molecule) of isobutyl chlorocarbonate is added.
This solution is mechanically stirred for four hours. The clear solution is then left in the cooler overnight.
The water is removed in a vacuum in a water bath and the residue is triturated with boiling absolute alcohol. A crystalline product separates. After 45 minutes in a cooler, this crystalline product is isolated, washed with absolute alcohol and dried over phosphorus pentoxide. 11 g of a white crystalline compound are collected which, after recrystallization from absolute alcohol, melts at 1440. This compound is soluble in water, slightly soluble in cold ethanol, soluble in hot ethanol and insoluble in water. ether.
Analysis:
O / o Cl calculated = 9.53
O / o C1 found = 9.44
Example 2 Dibutylamino propyl para (carbo-isobutoxy-amino) benzoate hydrochloride.
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Is added to a solution of 7.1 g (0.01 mol / g) of butocaine sulfate in 30 cm3 of water heated to 500, 2.8 g (0.02 mol / g) of isobutyl chloroformate.
The mixture is stirred mechanically for 2 hours: after 10 minutes a white crystalline compound appears in the solution.
The compound formed is filtered off, washed with water and dried over phosphorus pentoxide.
7.4 g of a white crystalline compound are thus collected, which, after recrystallizations from water twice, melts at 1630.
Analysis:
O / o Cl calculated = 802 8.02
O / o Cl found = 8.08
Example 3 ..
Para- (cai'bo-isobutyloxy-atn ino) benzöic acid ss-diethylamino-ethylamide hydrochloride.
To a solution of 2.75 g (0.01 mol / g) of procainamide hydrochloride in 15 cm3 of water, heated to 500, 1.4 g (0.01 mol / g) of isobutyl chloroformate is added . The mixture was stirred mechanically for 2 hours and left in the icebox for 4 hours, without any precipitation occurring.
The water is then removed in a water bath under vacuum and the remaining oil is triturated in approximately 20 cm3 of absolute alcohol: a crystalline compound separates.
Again left for 1 hour in the cooler, filtered, washed with absolute alcohol and then dried in vacuum over phosphorus pentoxide. 1.35 g of the hydrochloride of the-diethylamino-ethylamide of para- (carbo-isobutyloxy-amino) benzoic acid is thus collected, which is purified by dissolving in little alcohol and reprecipitation with a large volume of anhydrous ether, occurs as a white crystalline substance, soluble in water and alcohol and insoluble in ether; its melting point is 1570.
Analysis:
O / o Calculated Cl = 9.55
O / o Cl found = 9.64
It is possible, from the hydrochlorides, to free the bases, for example by treatment with sodium carbonate, but they are in the form of non-distillable products.