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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE COMPOSES OPTIQUEMENT ACTIFS DE THREO-ss , P-NITROPHENYLSERINE.
L'invention est relative à un procédé de préparation de composés de threo- ss ,p-nitrophénylsérine de la formule générale
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dans laquelle R représente un atome dhydrogène ou un radical alcoyle ou aralcoyle. Ces composés sont des produits intermédiaires intéressants pour la préparation de substances à effet antibiotique.
Selon l'invention,on obtient les composés de la threo- ss ,p-nitrophénylsérine en transformant un ester glycocollique ou un sel de celui-ci avec la quantité moléculaire double de p-nitrobenzaldéhyde, on traite le produit de la réaction avec des agents acides pour former les es- ters de DL-threo- et de DL-érythro- ss ,p-nitrophénylsérine et on sépare, éventuellement par transformation de la forme érythro, de l'ester de DL- thréo- ss, p-nitrophénylsérine ou de 1?acide aminé libre, à l'aide d'un corps optiquement actif formant un sel, les esters optiquement actifs de la threo- /$ , ,p-nitrophénylsérine ou les acides aminés libres.
La condensation avec la p-nitrobenzaldéhyde s'effectue en par- ticulier simplement et avec des rendements particulièrement élevés, lors-
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qu'on utilise l'ester glycocollique sous forme d'un sel, par exemple du chlorhydrate et que l'on ajoute au moins 1 mol d'une base secondaire, par exemple de diéthylamine. La réaction s'effectue, de façon avantageuse, dans un solvant contenant de l'hydroxyle, tel que du méthanol ou de l'étha- nol.
Il en résulte une forme facilement soluble de la DL-2-p-nitrophé-
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nyl-4-carbalcory-5-p-nitrophényl-oxazolidine, à savoir la forme thréo et une forme plus difficilement soluble, la forme érythro. Après achèvement de la réaction et après séparation de la DL-érythro-2-p-nitrophênyl-4-carbalcoxy- 5-p-'phényl-oxazolidine, qui se sépare sous forme solide, on fait agir, sur la liqueur mère contenant la threo-oxalidine, un solvant acide, anhydre, de préférence de l'acide acétique glacial ou de l'alcool contenant un acide d'halogène, par exemple en chauffant peu de temps.
Comme traitement, on peut d'abord évaporer complètement sous vide, extraire le résidu avec de l'eau et, pour séparer de la solution acide l'ester de DL-threo- ss ,p- nitrophénylsérine, ajouter un alcali, par exemple de l'ammoniaque (rendement environ 15% de la quantité théorique).
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La DL-éryihro-2-p-nitrophényl-4-carbalcoxy-5-p-nitrophényloxazo- lidine, obtenue sous forme solide lors de la condensation, est également traitée par un agent acide, anhydre, et on isole le sel ainsi obtenu,de l'es-
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ter de la DL-érythro ,p-nitrophénylsérine. La transformation de ce com- posé érythro pour le mettre sous forme threo, se fait comme suit :
1) On transforme le sel de l'ester de la DL-érythro- ,p- nitrophénylsérine, au moyen d'un éther acylimidoique, de pré-
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férence d'éther acétimidoique, en la DL-érythro-2-méthyl-4- carbalcoxy-5-p-nitrophényloxazoline, on saponifie celle-ci avec un alcali pour donner de l'acide oxazolincarbonique et on ouvre la liaison entre C2 et N avec un acide minéral.
Ensuite, par addition d'alcali, on effectue un déplacement de l'acyle et, par addition d'un acide, on sépare la DL-threo-N-acyl- ss ,p- nitrophénylsérine. Lorsqu'on le désire, on peut désacyler en même temps ce composé, par chauffage avec de l'acide chlorhydri-
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que alcoolisé, pour donner l'ester de la DL-threo- ,p-ni- trophénylsérine et l'estérifier.
2) On transforme le sel de l'ester de la DL-érythro-ss ,p- nitrophénylsérine, au moyen d'anhydride acétique et d'acétate
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de sodium en l'ester de DL-érythro-N-acétyl-i,'3,p-nitrophény-1- sérine, on traite celui-ci, à température ambiante, par du chlorure de thionyle et on hydrolyse le mélange de la réaction après addition d'eau, en chauffant, pour donner la DL-thréo-
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,/3 P-nitrophénylsérine.
A partir de celle-ci, on peut ob- tenir, au moyen d'acide chlorhydrique alcoolisé, l'ester éthyli- que de la DL-threo- ss ,p-nitrophénylsérineo
La séparation en les antipodes optiques peut se faire, en partant d'un ester de la DL-threo- ,p-nitrophénylsérine, par formation de sel sur le groupe amino avec un acide optiquement actif, par exemple l'aci-
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de bromocamphresulfonique, ou, en partant de DL-threo- ,p-nitrophénylsé- rine N-acylé, par formation de sel sur le groupe carboxyle avec une base optiquement active, par exemple un alcaloïde, et ensuite cristallisation fractionnée et hydrolyse du sel diastéréomère formé.
Pour transformer avec une base en les sels diastéréomères de la
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DL-threo-N-acyl- /'g ,p-nitrophénylsérine, on utilise, de préférence, des solutions de ce dérivé acylique et de la base dans un solvant dans lequel la différence de solubilité des sels diastéréomères formés est aussi grande que possible de manière à obtenir par cristallisation unique, aussi com-
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plètement que possible et optiquement pur, le sel diastéréomère I cristal- lisant d'abord.
En partant de DL-threo-N-acétyl- ss ,p-nitrophénylsérine, on utilise avantageusement, comme base, de la-brucine.et, comme solvant, du
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méthanol, et on peut ainsi obtenir le sel de brucine de L(+)-thréo-N-acétyl-
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/9 9p-ni trophénylsérine en une fraction avec un rendement d'environ 90%,'.' Le sel diastéréomère I plus difficd1ement soluble peut être décomposé en les constituants en le mettant en suspension dans de l'eau et du chloroforme, en l'amenant à un pH de 9 au moyen d'alcali concentré et en agitànt bien, ce qui permet de faire passer 1' antipode de threo-N-acyl- ,p-nitrophényl- serine, en sel de sodium dans la phase aqueuse et la brucine dans la phase de chloroforme et, par suite, de les séparer commodément l'un de l'autre.
Après acidification de la solution aqueuse, l'antipode acylé se sépare en général par cristallisation, autrement il faut l'extraire avec un solvant organique., L'antipode acylé mis en liberté peut être désacylé au moyen d'un procédé connu en soi par exemple avec un acide minéral aqueux, l'acide aminé optiquement actif étant isolé en évaporant jusqu'à siccité la solution hydrolysée acide, sous pression réduite, en reprenant dans un peu d'eau, diluant avec de l'alcool, neutralisant avec une base, par exemple NH3, pyridi-
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ne, etc. et faisant cristalliser.
A partir de la L(+)-threo-N-acétyl-/,p- nitrophénylsérine, on a ainsi la L,(-)-threo-/3 ,p-nitrophénylsérineo
Après séparation du sel diastéréomère I difficilement soluble, on purifie le sel diastéréomère II restant en solution, de préférence par' cristallisation à partir d'un solvant approprié, c'est-à-dire dans lequel le sel diastéréomère II est plus difficilement soluble que le sel diasté- réomère I. Ceci peut se faire, dans le cas du sel de brucine de la D(-)- thréo-N-acétyl-ss ,p-nitrophénylsérine facilement soluble dans le méthanol, par cristallisation unique à partir d'eau. La décomposition du sel diasté- réomère II, ainsi que la désacylation des constituants de l'acide aminé, peuvent se faire de la même façon que pour le procédé décrit pour le sel diastéréomère I.
Exemple I.
On dissout à chaud, dans 800 parties en volume d'alcool, 62 par- ties en poids de p-nitrobenzaldéhyde, après quoi on refroidit à température
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ambiante et on ajoute 21,5 parties en poids d9ester glycocol-éthylique.
Au bout d'environ 1 heure, une séparation par cristallisation commence. Au bout de 15 autres heures, on sépare, par aspiration, la DL-érythro-2-p-
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ni trophényl-4-carbéthoxy-5-p-ni trophényloxazolidine et on lave avec de 1-é- ther froid (rendement = 20,5 parties en poids). Par concentration de la liqueur mère, on peut encore obtenir 16,5 autres parties d'oxazolidine.
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A partir d'une solution dans l'alcool, elle fond à 152-1540C. On évapore complètement la liqueur mère, sous vide d-une pompe à jet d'eau, à 30-L,.OaC. Après addition de 50 parties en volume diacide chlorhydrique alcoolisé à 30 %, on chauffe 5 minutes au bain-marié; on évapore complètement sous vide, on ajoute au résidu 100 parties en volume d'eau et on extrait le mélange avec 10 parties en volume d'ester acétique. Après addition de noir animal, on filtre la phase aqueuse, on refroidit et on ajoute de l'ammoniaque concen-
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trée usqu9à avoir une **actio fortement alcaline, après quoi l'ester éthylique impur de DL-threo- ,p-ni trophénylsérine se sépare progressive- ment. A partir d'une solution dans l'alcool, on obtient l'ester pur à point de fusion 137-139 C. Rendement: 7,8 parties en poids.
On dissout à chaud, dans 200 parties en volume d'alcool absolu,
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37 parties en poids de DL-érythro-2-p-nitrophényl-±-oarbéthoxy-5-p-nitropl±- nyl-oxazolidine, on ajoute 100 parties en volume diacide chlorhydrique al- coolisé à 30 %, après quoi le chlorhydrate de l'ester éthylique de la DL- érythro- ss , p-nitrophénylsérine se sépare immédiatement. on expulse par- tiellement l'alcool sous vide et on ajoute au résidu, après refroidisse- ment, 200 parties en volume d'éther de manière à effectuer complètement la séparation du chlorhydrate.
Après dissolution dans de l'alcool=éther, il fond à 173-175 Ce Rendements 23 parties en poids.
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On obtient 1?ester éthylique de DL-érythro- /9 p-nitrophênyl- sérine en séparant le chlorhydrate de la solution aqueuse au moyen d'ammo- niaqueo Après dissolution dans de l'alcool-éther de pétrole, il fond à 113-115 Ce On traite alors suivant A ou B ci-dessous.
A) On dissout, dans 50 parties en volume d'alcool absolu, 1,9 parties en poids d'ester éthylique de DL-érythro- ss ,p-nitrophénylsérine et on a- joute 0,9 partie en poids de chlorhydrate d'éther acétimidoéthyliquea On agite ensuite le mélange de la réaction pendant 1 heure, après quoi on évapore complètement l'aleool sous vide et on reprend le résidu avec de
1-'ester acétique. Après lavage à 1-'eau, on évapore sous vide la solu- tion dans Pester acétique et la DL-érythro-2-méthyl-4-carbéthoxy-5-p- nitrophényl-oxazoline reste sous forme solide. Redissoute dans l'alcool,
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elle fond à 135-136 Co Rendement 1,2 parties en poids.
On chauffe,jusqu'à dissolution complète, avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,5 n (10 parties en volume),1,2 parties en poids de DL-éry- thro-2-méthyl-4-carbéthoxy-5-p-nitrophényl-oxazoline. On concentre en- suite sous vide à environ 3 parties en volume, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à réaction acide au Congo, on rend de nouveau alcalin au moyen d'hydroxyde de sodium et alors, par addition
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diacide chlorhydrique, on sépare la DL-threo-N-acétyl- ,p-nitro- phénylsérine. Redissoute dans de l'alcool-éther des pétrole, elle fond à 194-196 C. Rendement: 0,9 partie en poids. Ce composé peut, comme dans l'exemple 3, être séparéen ses antipodes optiques.
On chauffe sous reflux, pendant 1 heure, 0,9 partie en poids de DL-threo- N-acétyl- /9 ,p-nitrophénylsérine dans 20 parties en volume d'acide chlorhydrique alcoolisé à 30 % et 20 parties en volume d'alcool absolu.
On évapore ensuite complètement sous vide, on dissout le résidu dans un peu d'eau et on sépare par addition d'ammoniaque l'ester éthylique de
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la DL-threo-/9 ,p-nitrophénylsérine. Après redissolution dans de l'alcool-éther de pétrole, elle fond à 137-139 C. Rendement: 0,7 partie en poids.
B) On met en suspension, dans 20 parties en volume d'acide acétique gla- cial, 1 partie en poids de chlorhydrate d'ester éthylique de DL-érythro-
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/3 ,p-nitrophénylsérine et on ajoute ensuite 03 partie en poids d-'acë- tate de sodium et 3 parties en volume d'anhydride acétique. On secoue le mélange de la réaction pendant 10 minutes et on concentre ensuite presque complètement sous vide. Après addition de 60 parties en volume- d'eau, il se produit d'abord une solution claire. Après avoir laissé reposer un peu à froid, il se sépare 0,9 partie en poids de l'ester
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éthylique de DL-érythro-N-acétyl- 9 p-nitrophénylsêrine sous forme de cristaux fins.
Point de fusion 71+1-J.l..2 Co On met, à température ambiante, dans 5 parties en volume de chlorure de
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%jnyle, 0,9 partie en poids d'ester éthylique de DL-érythro-N-acétyl- 9p-nitrophénylsérineo Au bout de 15 minutes, on évapore presque complètement sous vide le chlorure de thionyle en excès,on ajoute 20 parties en volume d'eau et on chauffe pendant 1 heure sous reflux. On évapore ensuite complètement sous vide, à la fin plusieurs fois en ajou- tant de l'alcool absolu.
Après addition de 20 parties en volume d'aci- de chlorhydrique alcoolisé à 30 % et 20 parties en volume d'alcool abso- lu, on chauffe pendant 1 heure sous reflux, on évapore alors complète- ment sous vide, on dissout le résidu dans un peu d'eau et, au moyen
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dammoniqueg on provoque la séparation de l'ester éthylique de la DL- threo- gp-nitrophénylsérineo Rendement: 0,5 partie en poids.
On dissout 3,05 parties en poids d'ester éthylique de la DL- threo-' 9p-nitrophénylsérine, dans 30 parties en volume d'eau9 en ajou- tant 1 équivalent d'acide chlorhydrique et on ajoute une solution de 2 par- ties en poids de bromocamphresulfonate d'ammonium (1/2 mol) dans 5 parties en volume d'eau. Au bout d'environ 2 heures, les cristaux commencent à se séparer. Après 5 autres heures,on sépare, par aspiration, les cristaux
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formés, on dissout d'abord dans du méthanol et on précipite avec de 1-'éther, puis on redissout dans l'alcool. Le sel de l'acide bromocamphresulfonique de l'ester éthylique de la DL-threo-ss ,p-nitrophénylsérine fond à
181-184 C. et présente un pouvoir rotatoire spécifique de [[alpha]] 22/D = + 49,2 (c = 1 dans le méthanol).
Pour décomposer le sel, on le dissout dans 5 parties en volume diacide chlorhydrique 3 n, en chauffant doucement, jusquà dissolution com- plète, on refroidit ensuite et on sépare, au moyen d'ammoniaque, l'ester éthylique de la L-threo-ss ,p-nitrophénylsérine. Reprécipité à partir d'alcool, il fond à 137-139 C. [[alpha]] 22 = + 15 (c = 1,5 dans le métha- nol). Rendement; 1 partie en poids.
Exemple 2.
On dissout à chaud, dans 1500 parties en volume d'alcool, 150 parties en poids de p-nitrobenzaldéhyde, on refroidit ensuite à 380 C. et on ajoute successivement, en agitant bien, 63,6 parties en poids de chlorhydra- te d'ester glycocolléthylique et 37,5 parties en poids de diéthylamine, ce qui donne une solution claire, colorée au début. Au moyen d'un refroidisse- ment réglable, on maintient la température de la réaction environ entre 38 et 40 C. Au bout de quelques minutes, des cristaux commencent à se séparer et le contenu'du ballon se solidifie presque complètement. On continue à agiter, pendant encore 2 heures et le contenu du ballon redevient un peu li- quide.
Après avoir laissé reposer une nuit dans une armoire frigorifique, on filtre sous dépression et on lave le gâteau du filtre avec 100 parties en volume d'éther, ce qui donne un produit de condensation incolore à point de fusion 146-148 C. Rendements 163 parties en poids. On chauffe à ébul- lition, dans 1200 parties en volume d'alcool absolu, 200 parties en poids de ce produit de condensation. On ajoute alors en une seule fois 200 par- ties en volume diacide chlorhydrique alcoolisé à 30 %, ce qui provoque d'abord une mise en solution. Au bout de peu de temps, le chlorhydrate de l'ester éthylique de la DL-érythro-ss ,p-nitrophénylsérine commence à se séparer. On chauffe pendant 2 heures dans un réfrigérant à reflux et, fi- nalement, on évapore l'alcool presque complètement sous vide.
Après avoir refroidi le contenu du ballon, on ajoute 2000 parties en volume d'éther or- dinaire, on laisse reposer pendant 2 heures en refroidissant avec de la glace, on filtre sous dépression et on lave le gâteau de filtre avec envi- ron 500 parties en volume d'éther. Le chlorhydrate de Pester éthylique de la DL-érythro- ,p-nitrophénylsérine est incolore et fond à 173-175 Ce On chauffe au bain de vapeur, jusqu'à solution complète 100 parties en poids de chlorhydrate d'ester éthylique de DL-érythro-ss ,p- nitrophénylsérine, dans un mélange de 500 parties en volume d'eau et de 1000 parties en volume d'alcool, puis on refroidit à 20 Co Entretemps,
on prépare une solution glacée d'éther acétimidoéthylique en faisant dis- soudre 20 parties en poids d'hydroxyde de sodium dans 40 parties en volume d'eau, en refroidissant, en ajoutant 80 parties en poids de glace, puis 63,6 parties en poids de chlorhydrate d'éther acétimidoéthylique et en se- couant le mélange jusqu'à avoir une solution claire. On ajoute cette solu- tion d'éther acétimidoéthylique d'un seul coup au chlorhydrate d'ester éthylique de DL-érythro- ,p-nitrophénylsérine, dès que la solution de ce dernier a atteint la température de 20 Co Au bout d'environ 15 minutes, la DL-érythro-2-méthyl-4-carbéthoxy-5-p-nitrophényl-oxazoline commence à se séparer de la solution claire.
Après, au total, 2 heures 1/2, on filtre en aspirant pour séparer l'oxazoline brute de point de fusion 129-130 Co On concentre la liqueur mère, sous vide, à une température de 30 C. au plus pour en enlever l'alcool, de nouvelles quantités d'oxazoline se séparant alors. On réunit les deux fractions et, sans autre purification, on les utilise pour l'opération suivante.
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On mélange l'oxazoline obtenue avec 250 parties en volume d'al- cool et on chauffe presque jusqu'à ébullition de l'alcool. On ajoute alors une solution de 15,7 parties en poids d'hydroxyde de sodium dans 150 par- ties en volume d'eau et il se produit une solution complète. On cesse alors de chauffer et on laisse reposer le mélange pendant 1 heure 1/2 en agitant de temps en temps. On enlève ensuite l'alcool sous vide à 40-50 C. jusqu'à ce que le sel de sodium de l'acide oxalinecarbonique précipite. On dissout dans 400 parties en volume d'eau le résidu du flacon, on refroidit la solu- tion à 15 C., on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré jus- qu'à ce qu'elle ait une forte réaction acide au Congo et on filtre rapide- ment dans un filtre au charbon.
A la solution claire, faiblement colorée en jaune, on ajoute, en refroidissant, une solution concentrée d'hydroxyde de sodium jusqu'à avoir un pH de 9, après quoi on acidifie immédiatement avec de l'acide chlorhydrique concentré, jusqu'à colorant du papier de tro- péoline, après quoi la DL-thréo-N-acétyl- ss ,p-nitrophénylsérine presque incolore se sépare sous forme cristalline. Au bout de 2 heures de refroi- dissement à la glace, on filtre avec aspiration et on sèche. Point de fu-
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sion: 199-2010C. Rendement: 61 parties en poids. On peut séparer cet acide, d'après exemple 3, en les antipodes optiques.
On chauffe au re- flux, pendant 1 heure, 0,9 partié en poids de DL-threo-N-acétyl-,p- nitrophénylsérine dans 20 parties en volume d'acide chlorhydrique alcoolisé à 30 % et 20 parties en volume d'alcool absolu. On évapore ensuite com- plètement sous vide, on dissout le résidu dans un peu d'eau et on fait sé-
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parer, par addition d'ammoniaque, l'ester éthylique de la DZ-threo ,p- nitrophénylsérine, Après redissolution dans l'alcool et l'éther de pétrole , il fond à 137-139 C. Rendement: 0,7 partie en poids.
On dissout, dans 30 parties en volume d'eau et 1 équivalent d'acide chlorhydrique, 3,05 parties en poids de l'ester éthylique de la
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DL-threo-,p-nitrophénylsérine et on y ajoute une solution de 2 parties en poids de bromocamphresulfonate d'ammonium (1/2 mol) dans 5 parties en volume d'eau. Au bout d'environ 2 heures, des cristaux commencent à se sé- parer et, au bout de 5 autres heures, on filtre en aspirant pour isoler la matière cristallisée, on dissout d'abord dans du méthanol et on précipite avec de l'éther, puis on redissout dans l'alcool.
Le sel ainsi obtenu de l'acide bromocamphresulfonique de l'es-
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ter éthylique de la L-threo-4 ,p-nitrophénylsérine fond à 18.1-1840C. et a un pouvoir rotatoire spécifique de [0{] O = 49,20 (c = 1 dans le mé- thanol). Pour le décomposer, on dissout le sel, en chauffant doucement, dans 5 parties en volume d'acide chlorhydrique 3 n, on refroidit alors et, à l'aide d'ammoniaque, on fait séparer l'ester éthylique de la L-thréo-
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,p-nitrophénylsérine. Redissous dans l'alcool, il fond à 137-139 C.
[[alpha]]22/D = + 15 (c = 1,5 dans le méthanol). Rendement: 1 partie en poids.
Exemple 3'
On dissout, au bain de vapeur, 26,8 parties en poids de DL-
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threo-N-acétyl- ,p-nitrophénylsérine et 39,5 parties en poids de brucine anhydre, chacun dans 470 parties en volume de méthanol et on les mélange pendant qu'elles sont encorechaudes. Après avoir laissé reposer 24 heures à température ambiante, on sépare par filtration avec aspiration les cris-
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taux du sel de brucine de la L(p+)-threo-N-acétyl- ,p-nitrophénylsérine et on sèche. Rendement environ 30 parties en poids (90 % de la théorie).
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v- - D 0 + 1 (c = 1 dans l'eau). Point de décomposition 215-220 C. avec forte coloration brune.
On met en suspension, dans un entonnoir séparateur, 20 parties
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en poids de ce sel de brucine, dans 20 parties en volume d9eau et 30 parties en volume de chloroforme et, après addition d'alcali concentré jusque à ce que la phase aqueuse présente un pH d'environ 9, on agite bien.' On sépare ensuite la phase aqueuse de la phase de chloroforme, qui contient la bru- cine, et on acidifie avec de l'acide chlorhydriqué concentré et la L(+)-
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N-acétyl- z ,p-nitrophênylsérine cristallise peu après. Rendement brut: 7,5 parties en poids (93% de la théorie). Après recristallisation dans de l'eau, l'acide L-acêty7.ami.nê obtenu fond à 1750C. en donnant une coloraticn brune et en se décomposant, [[alpha]] 18/D = + 32 + 2 (c = 1 dans l'eau).
Pour séparer le groupe acétyle, on chauffe, pendant 3/4 d'heure,
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au bain de vapeur, environ 5 parties en poids de L(+)-threo-N-acétyl-/3,p- nitrophénylsérine brute avec 50 parties en volume d'acide chlorhydrique 3 n. On évapore ensuite jusqu'à siccité sous pression réduite, on dissout dans aussi peu d'eau que possible, on dilue dans une quantité double en volume d'alcool et on porte à un pH de 7 avec de l'ammoniaque concentré.
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Peu après, la L(-)-threo-/-2 p-nJ-trophénylsérine libre se sépare en cris- tallisant. Après nouvelle recristallisation dans de l'eau, on obtient des aiguilles incolores se décomposant à environ 190 0.' en donnant une forte co-
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loration brune. D 18 = -33 9 + 10 (c = 2,004 dans l'acide chlor- hydrique à 20,24 %), [4 B :: - 14" + 2 (c = 1,003 dans l'eau).
On isole, par êvaporat on sous pression réduite, le sel de bru- cine de la D(-)-threo-N-acétyl ,p-nitrophénylsérinefacilement soluble, restant dans la liqueur mère primitive méthanolique, et qui contient encore environ 10 % du sel de brucine de la L(+)-threo-N-acétYle-,p-nitrophényl- sérine, et on dissout dans env. 400 parties en volume d'eau bouillante.
Au bout d'environ 24 heures, on sépare, en aspirant, le sel pur de brucine
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de la D(-)-threo-N-acéty1-.4 ,p-ni troph ényls érine. Rendement: environ 30 parties en poids (90 % de la théorie). Plaques jaune orange. Point de
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décomposition, environ 120 C. ±-.-c/7 D 18 31,8 + 2 (c = 1,008 dans l'eau).
La décomposition de ce sel en ses constituants s'obtient exacte- ment diaprés le procédé décrit pour le sel de brucine de la L(+)-threo-N-
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acet.71- p-nitrophénylaérine. La D(-)-threo-N-acétyl ,p-nitrophénylsérine pure se décompose à environ 1?5 C> ±.4 = - 32 + 2 (c = 1,005 dans l'eau).
Pour transformer en l'acide aminé libre, on procède comme pour
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la désacétylation de la L(+)-threo-N-acétyl-/e p-nitrophe"nylsérine. La D(+)-threo-ss ,p-nitrophénylsérine, recristallisée dans de l'eau s'obtient également sous forme d'aiguilles incolores qui se décomposent à environ 190 C, en donnant une forte coloration brune. [[alpha]] 18/D = + 33,8 + 1 (c = 2,008 dans l'acide chlorhydrique à 20,24 %); [[alpha]]/D 18 = + 140 ¯ 2 (c= 1,005 dans l'eau).
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS OF THREO-ss, P-NITROPHENYLSERINE.
The invention relates to a process for the preparation of threos, p-nitrophenylserine compounds of the general formula
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in which R represents a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical. These compounds are useful intermediates for the preparation of substances with an antibiotic effect.
According to the invention, the compounds of threos, p-nitrophenylserine are obtained by converting a glycocollic ester or a salt thereof with the double molecular amount of p-nitrobenzaldehyde, the reaction product is treated with agents acids to form the DL-threo- and DL-erythro- ss, p-nitrophenylserine esters and the ester of DL-threoss, p-nitrophenylserine or is separated, optionally by conversion of the erythro form. of the free amino acid, with the aid of an optically active salt-forming body, the optically active esters of threo- /,, p-nitrophenylserine or the free amino acids.
The condensation with p-nitrobenzaldehyde is carried out in particular simply and with particularly high yields, when
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that the glycocollic ester is used in the form of a salt, for example the hydrochloride, and that at least 1 mol of a secondary base, for example diethylamine, is added. The reaction is advantageously carried out in a hydroxyl-containing solvent, such as methanol or ethanol.
This results in an easily soluble form of DL-2-p-nitrophé.
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nyl-4-carbalcory-5-p-nitrophenyl-oxazolidine, namely the threo form and a more difficultly soluble form, the erythro form. After completion of the reaction and after separation of the DL-erythro-2-p-nitrophenyl-4-carbalkoxy-5-p-'phenyl-oxazolidine, which separates out in solid form, the mother liquor containing the threo-oxalidine, an acidic, anhydrous solvent, preferably glacial acetic acid or halogen acid-containing alcohol, for example by heating for a short time.
As a work-up, one can first evaporate completely in vacuo, extract the residue with water and, to separate the DL-threoss ester, p-nitrophenylserine from the acid solution, add an alkali, for example ammonia (yield approximately 15% of the theoretical amount).
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DL-eryihro-2-p-nitrophenyl-4-carbalkoxy-5-p-nitrophenyloxazolidine, obtained in solid form during the condensation, is also treated with an acidic, anhydrous agent, and the salt thus obtained is isolated, of the-
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ter of DL-erythro, p-nitrophenylserine. The transformation of this erythro compound to put it in threo form is as follows:
1) The salt of the ester of DL-erythro-, p-nitrophenylserine is converted by means of an acylimido ether, of pre-
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acetimidoic ether, in DL-erythro-2-methyl-4-carbalkoxy-5-p-nitrophenyloxazoline, this is saponified with an alkali to give oxazolincarbonic acid and the bond between C2 and N is opened with mineral acid.
Then, by addition of alkali, displacement of the acyl is effected and, by addition of an acid, the DL-threo-N-acyl-ss, p-nitrophenylserine is separated. When desired, this compound can be deacylated at the same time by heating with hydrochloric acid.
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than alcoholic, to give the DL-threo-, p-ni-trophenylserine ester and esterify it.
2) The salt of the ester of DL-erythro-ss, p-nitrophenylserine, is converted by means of acetic anhydride and acetate
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of sodium to the DL-erythro-N-acetyl-i, '3, p-nitrophény-1-serine ester, the latter is treated at room temperature with thionyl chloride and the mixture of the mixture is hydrolyzed. reaction after addition of water, with heating, to give DL-threo-
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, / 3 P-nitrophenylserine.
From this one can obtain, by means of alcoholic hydrochloric acid, the ethyl ester of DL-threoss, p-nitrophenylserineo
The separation into the optical antipodes can take place, starting from an ester of DL-threo-, p-nitrophenylserine, by salt formation on the amino group with an optically active acid, for example acid.
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bromocamphresulfonic acid, or, starting from N-acylated DL-threo-, p-nitrophenylserine, by salt formation on the carboxyl group with an optically active base, for example an alkaloid, and then fractional crystallization and hydrolysis of the diastereomeric salt form.
To transform with a base into the diastereomeric salts of
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DL-threo-N-acyl- / 'g, p-nitrophenylserine, solutions of this acyl derivative and of the base are preferably used in a solvent in which the difference in solubility of the diastereomeric salts formed is as great as possible so as to obtain by single crystallization, also com-
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as completely as possible and optically pure, the diastereomeric salt I crystallizing first.
Starting from DL-threo-N-acetyl-ss, p-nitrophenylserine, use is advantageously, as the base, of la-brucine and, as solvent, of
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methanol, and we can thus obtain the brucine salt of L (+) - threo-N-acetyl-
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/ 9 9p-ni trophenylserine in one fraction with a yield of about 90%, '.' The more difficultly soluble diastereomeric salt I can be decomposed into the constituents by suspending it in water and chloroform, bringing it to a pH of 9 by means of concentrated alkali and stirring well, which allows to pass the antipode of threo-N-acyl-, p-nitrophenyl-serine, to the sodium salt in the aqueous phase and the brucine in the chloroform phase and, therefore, to separate them conveniently one of the 'other.
After acidification of the aqueous solution, the acylated antipode usually separates out by crystallization, otherwise it must be extracted with an organic solvent., The released acylated antipode can be deacylated by means of a method known per se by example with an aqueous mineral acid, the optically active amino acid being isolated by evaporating the acid hydrolyzed solution to dryness, under reduced pressure, taking up in a little water, diluting with alcohol, neutralizing with a base , for example NH3, pyridi-
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ne, etc. and causing it to crystallize.
From L (+) - threo-N-acetyl - /, p- nitrophenylserine, we thus have L, (-) - threo- / 3, p-nitrophenylserineo
After separation of the sparingly soluble diastereomeric salt I, the diastereomeric salt II remaining in solution is purified, preferably by crystallization from a suitable solvent, that is to say in which the diastereomeric salt II is more sparingly soluble than diastereomeric salt I. This can be done, in the case of the brucine salt of D (-) - threo-N-acetyl-ss, p-nitrophenylserine readily soluble in methanol, by single crystallization from water. The decomposition of the diastereomer II salt, as well as the deacylation of the constituents of the amino acid, can be carried out in the same way as for the process described for the diastereomer I salt.
Example I.
In 800 parts by volume of alcohol, 62 parts by weight of p-nitrobenzaldehyde are dissolved while hot, after which the mixture is cooled to temperature.
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ambient temperature and 21.5 parts by weight of glycocol-ethyl ester are added.
After about 1 hour, crystallization separation begins. After another 15 hours, the DL-erythro-2-p-
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ni trophenyl-4-carbethoxy-5-p-ni trophenyloxazolidine and washed with cold 1-ether (yield = 20.5 parts by weight). By concentrating the mother liquor, a further 16.5 parts of oxazolidine can be obtained.
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From a solution in alcohol, it melts at 152-1540C. The mother liquor is completely evaporated, under vacuum from a water jet pump, at 30-L.OaC. After addition of 50 parts by volume of 30% alcoholic hydrochloric acid, the mixture is heated for 5 minutes in a water bath; it is evaporated completely in vacuo, 100 parts by volume of water are added to the residue and the mixture is extracted with 10 parts by volume of acetate ester. After addition of animal charcoal, the aqueous phase is filtered, cooled and concentrated ammonia is added.
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very much alkaline action, after which the impure DL-threo-, p-ni-trophenylserine ethyl ester gradually separates. From a solution in alcohol, the pure ester is obtained with a melting point of 137-139 C. Yield: 7.8 parts by weight.
Is dissolved hot, in 200 parts by volume of absolute alcohol,
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37 parts by weight of DL-erythro-2-p-nitrophenyl- ± -oarbethoxy-5-p-nitropl ± - nyl-oxazolidine, 100 parts by volume of hydrochloric acid, alcoholized at 30%, are added, after which the hydrochloride of the ethyl ester of DL-erythro- ss, p-nitrophenylserine separates immediately. the alcohol is partially expelled in vacuo and to the residue is added, after cooling, 200 parts by volume of ether so as to completely separate the hydrochloride.
After dissolution in alcohol = ether it melts at 173-175 Ce Yields 23 parts by weight.
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DL-erythro- / 9 p-nitrophenylserine ethyl ester is obtained by separating the hydrochloride from the aqueous solution with ammonia. After dissolving in alcohol-petroleum ether, it melts at 113- 115 This We then process according to A or B below.
A) 1.9 parts by weight of DL-erythro- ss, p-nitrophenylserine ethyl ester are dissolved in 50 parts by volume of absolute alcohol, and 0.9 part by weight of hydrochloride is added. acetimidoethyl etherea The reaction mixture is then stirred for 1 hour, after which the aleool is completely evaporated in vacuo and the residue is taken up in
1-Acetic ester. After washing with water, the acetic ester solution is evaporated in vacuo and the DL-erythro-2-methyl-4-carbethoxy-5-p-nitrophenyl-oxazoline remains in solid form. Redissolved in alcohol,
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it melts at 135-136 Co Yield 1.2 parts by weight.
Heated, until complete dissolution, with a 0.5 n sodium hydroxide solution (10 parts by volume), 1.2 parts by weight of DL-erythro-2-methyl-4-carbethoxy-5 -p-nitrophenyl-oxazoline. The mixture is then concentrated in vacuo to about 3 parts by volume, concentrated hydrochloric acid is added until acidic reaction in the Congo, again made alkaline by means of sodium hydroxide and then by addition.
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hydrochloric diacid, the DL-threo-N-acetyl-, p-nitro-phenylserine is separated. Redissolved in alcohol-petroleum ether, it melts at 194-196 C. Yield: 0.9 part by weight. This compound can, as in Example 3, be separated from its optical antipodes.
Is heated under reflux for 1 hour, 0.9 part by weight of DL-threo-N-acetyl- / 9, p-nitrophenylserine in 20 parts by volume of 30% alcoholic hydrochloric acid and 20 parts by volume of absolute alcohol.
It is then evaporated completely in vacuo, the residue is dissolved in a little water and the ethyl ester of sodium is separated by addition of ammonia.
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DL-threo- / 9, p-nitrophenylserine. After redissolving in alcohol-petroleum ether, it melts at 137-139 ° C. Yield: 0.7 part by weight.
B) 1 part by weight of DL-erythro- ethyl ester hydrochloride is suspended in 20 parts by volume of glacial acetic acid.
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/ 3, p-nitrophenylserine and then 03 part by weight of sodium acetate and 3 parts by volume of acetic anhydride are added. The reaction mixture is shaken for 10 minutes and then concentrated almost completely in vacuo. After addition of 60 parts by volume of water, a clear solution first occurs. After leaving to stand a little cold, it separates 0.9 part by weight of the ester
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DL-erythro-N-acetyl-9-p-nitrophenylsera ethyl ethyl ester as fine crystals.
Melting point 71 + 1-J.l..2 Co Is placed at room temperature in 5 parts by volume of sodium chloride.
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Nyl%, 0.9 part by weight DL-erythro-N-acetyl-9p-nitrophenylserine ethyl estero After 15 minutes, the excess thionyl chloride is evaporated almost completely in vacuo, 20 parts by volume are added of water and heated for 1 hour under reflux. It is then evaporated completely in vacuo, at the end several times with the addition of absolute alcohol.
After addition of 20 parts by volume of 30% alcoholic hydrochloric acid and 20 parts by volume of absolute alcohol, the mixture is heated for 1 hour under reflux, then evaporated completely in vacuo, the residue dissolved. in a little water and, by means
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dammonium separates the ethyl ester from the DL-threogp-nitrophenylsérineo Yield: 0.5 part by weight.
3.05 parts by weight of DL-threo-9p-nitrophenylserine ethyl ester is dissolved in 30 parts by volume of water9 with the addition of 1 equivalent of hydrochloric acid and a 2 part solution is added. 1 parts by weight of ammonium bromocamphresulphonate (1/2 mol) in 5 parts by volume of water. After about 2 hours, the crystals start to separate. After another 5 hours, the crystals are separated by suction.
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formed, it is first dissolved in methanol and precipitated with 1-ether, then redissolved in alcohol. Bromocamphresulfonic acid salt of DL-threo-ss ethyl ester, p-nitrophenylserine melts at
181-184 C. and exhibits a specific optical rotation of [[alpha]] 22 / D = + 49.2 (c = 1 in methanol).
To decompose the salt, it is dissolved in 5 parts by volume 3 n hydrochloric acid, with gentle heating, until complete dissolution, then it is cooled and the ethyl ester of the L-threo is separated by means of ammonia. -ss, p-nitrophenylserine. Reprecipitated from alcohol, it melts at 137-139 C. [[alpha]] 22 = + 15 (c = 1.5 in methanol). Yield; 1 part by weight.
Example 2.
150 parts by weight of p-nitrobenzaldehyde are dissolved hot in 1500 parts by volume of alcohol, then cooled to 380 ° C. and 63.6 parts by weight of hydrochloride are added successively, with good stirring. glycocollethyl ester and 37.5 parts by weight of diethylamine, which gives a clear solution, colored at the beginning. By means of adjustable cooling, the reaction temperature is maintained at about 38-40 ° C. After a few minutes crystals begin to separate and the contents of the flask solidify almost completely. Stirring is continued for a further 2 hours and the contents of the flask become somewhat liquid again.
After leaving to stand overnight in a refrigerated cabinet, the mixture is vacuum filtered and the filter cake is washed with 100 parts by volume of ether, which gives a colorless condensation product with a melting point of 146-148 C. Yields 163 parts by weight. 200 parts by weight of this condensation product are heated to a boil in 1200 parts by volume of absolute alcohol. 200 parts by volume of 30% alcoholic dihydrochloric acid are then added all at once, which first causes dissolution. After a short time, the DL-erythro-ss, p-nitrophenylserine ethyl ester hydrochloride begins to separate. The mixture is heated for 2 hours in a reflux condenser and finally the alcohol is evaporated almost completely in vacuo.
After cooling the contents of the flask, 2000 parts by volume of ordinary ether are added, the mixture is left to stand for 2 hours while cooling with ice, filtered under vacuum and the filter cake washed with about 500. parts by volume of ether. DL-erythro-, p-nitrophenylserine ethyl ester hydrochloride is colorless and melts at 173-175 Ce. Heated in a steam bath to complete solution 100 parts by weight of DL-erythro ethyl ester hydrochloride. -ss, p- nitrophenylserine, in a mixture of 500 parts by volume of water and 1000 parts by volume of alcohol, then cooled to 20 Co.
an ice-cold acetimidoethyl ether solution is prepared by dissolving 20 parts by weight of sodium hydroxide in 40 parts by volume of water, while cooling, adding 80 parts by weight of ice, then 63.6 parts by weight of ice. weight of acetimidoethyl ether hydrochloride and stirring the mixture until a clear solution is obtained. This acetimidoethyl ether solution is added all at once to DL-erythro-, p-nitrophenylserine ethyl ester hydrochloride as soon as the solution of the latter has reached the temperature of 20 Co. 15 minutes, DL-erythro-2-methyl-4-carbethoxy-5-p-nitrophenyl-oxazoline begins to separate from the clear solution.
After, in total, 2 1/2 hours, filtered with suction to separate the crude oxazoline of melting point 129-130 Co The mother liquor is concentrated, under vacuum, at a temperature of 30 ° C. at most to remove it. alcohol, further quantities of oxazoline then separate. The two fractions are combined and, without further purification, they are used for the next operation.
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The resulting oxazoline is mixed with 250 parts by volume of alcohol and heated almost to the boiling point of the alcohol. A solution of 15.7 parts by weight of sodium hydroxide in 150 parts by volume of water is then added and complete solution is produced. The heating is then stopped and the mixture is left to stand for 1 1/2 hours, stirring from time to time. The alcohol is then removed in vacuo at 40-50 ° C. until the sodium salt of oxalinecarbonic acid precipitates. The residue from the flask is dissolved in 400 parts by volume of water, the solution is cooled to 15 ° C., acidified with concentrated hydrochloric acid until it has a strong reaction. acid in Congo and quickly filtered through a carbon filter.
To the clear solution, slightly colored yellow, is added, while cooling, a concentrated solution of sodium hydroxide until a pH of 9 is obtained, after which it is immediately acidified with concentrated hydrochloric acid, until colored. tropeoline paper, after which the almost colorless DL-threo-N-acetyl-ss, p-nitrophenylserine separates out in crystalline form. After 2 hours of ice cooling, filtered with suction and dried. Point of fu-
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sion: 199-2010C. Yield: 61 parts by weight. This acid can be separated, according to Example 3, into the optical antipodes.
0.9 part by weight of DL-threo-N-acetyl-, p-nitrophenylserine in 20 parts by volume of 30% alcoholic hydrochloric acid and 20 parts by volume of 30% alcoholic hydrochloric acid is heated under reflux for 1 hour. absolute alcohol. It is then evaporated completely in vacuo, the residue is dissolved in a little water and the mixture is dried.
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parry, by addition of ammonia, the ethyl ester of DZ-threo, p-nitrophenylserine, After redissolution in alcohol and petroleum ether, it melts at 137-139 C. Yield: 0.7 part in weight.
Is dissolved in 30 parts by volume of water and 1 equivalent of hydrochloric acid, 3.05 parts by weight of the ethyl ester of the
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DL-threo-, p-nitrophenylserine and there is added a solution of 2 parts by weight of ammonium bromocamphresulphonate (1/2 mol) in 5 parts by volume of water. After about 2 hours crystals start to separate and after another 5 hours suction filter is carried out to isolate the crystallized material, first dissolved in methanol and precipitated with water. ether, then redissolved in alcohol.
The salt thus obtained of bromocamphresulfonic acid of es-
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ethyl ter of L-threo-4, p-nitrophenylserine melts at 18.1-1840C. and has a specific optical rotation of [0 {] O = 49.20 (c = 1 in methanol). To decompose it, the salt is dissolved, with gentle heating, in 5 parts by volume of 3 n hydrochloric acid, it is then cooled and, using ammonia, the ethyl ester is separated from the L-threo -
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, p-nitrophenylserine. Redissolved in alcohol, it melts at 137-139 C.
[[alpha]] 22 / D = + 15 (c = 1.5 in methanol). Yield: 1 part by weight.
Example 3 '
26.8 parts by weight of DL- are dissolved in a steam bath.
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threo-N-acetyl-, p-nitrophenylserine and 39.5 parts by weight of anhydrous brucine, each in 470 parts by volume of methanol and mixed while still hot. After allowing to stand for 24 hours at room temperature, the crystals are separated by suction filtration.
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level of the brucine salt of L (p +) - threo-N-acetyl-, p-nitrophenylserine and dried. Yield about 30 parts by weight (90% of theory).
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v- - D 0 + 1 (c = 1 in water). Decomposition point 215-220 C. with strong brown coloration.
We suspend, in a separating funnel, 20 parts
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by weight of this brucine salt in 20 parts by volume of water and 30 parts by volume of chloroform and, after addition of concentrated alkali until the aqueous phase has a pH of about 9, the mixture is stirred well. The aqueous phase is then separated from the chloroform phase, which contains brucine, and acidified with concentrated hydrochloric acid and L (+) -.
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N-acetyl-z, p-nitrophenylserine crystallizes shortly after. Crude yield: 7.5 parts by weight (93% of theory). After recrystallization from water, the L-acêty7.ami.nê acid obtained melts at 1750C. giving a brown color and decomposing, [[alpha]] 18 / D = + 32 + 2 (c = 1 in water).
To separate the acetyl group, heated for 3/4 of an hour,
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in a steam bath, about 5 parts by weight of crude L (+) - threo-N-acetyl- / 3, p-nitrophenylserine with 50 parts by volume of 3 n hydrochloric acid. It is then evaporated to dryness under reduced pressure, dissolved in as little water as possible, diluted in a double quantity by volume of alcohol and brought to a pH of 7 with concentrated ammonia.
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Shortly thereafter, the free L (-) - threo - / - 2 p-nJ-trophenylserine crystallized out. After recrystallization from water again, colorless needles are obtained which decompose to about 190 0. ' by giving a strong co-
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brown loration. D 18 = -33 9 + 10 (c = 2.004 in 20.24% hydrochloric acid), [4 B :: - 14 "+ 2 (c = 1.003 in water).
The brucine salt of the easily soluble D (-) - threo-N-acetyl, p-nitrophenylserine, remaining in the original methanolic mother liquor, and which still contains about 10% of the original methanolic mother liquor, is isolated by evaporation under reduced pressure. brucine salt of L (+) - threo-N-acetYl-, p-nitrophenyl-serine, and dissolved in approx. 400 parts by volume of boiling water.
After about 24 hours, the pure brucine salt is separated by suction
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D (-) - threo-N-acetyl-.4, p-ni troph enylserine. Yield: about 30 parts by weight (90% of theory). Orange yellow plates. Point of
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decomposition, about 120 C. ± -.- c / 7 D 18 31.8 + 2 (c = 1.008 in water).
The decomposition of this salt into its constituents is obtained exactly by the process described for the brucine salt of L (+) - threo-N-
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acet.71- p-nitrophenylaerine. Pure D (-) - threo-N-acetyl, p-nitrophenylserine decomposes at about 1? 5 C> ±. 4 = - 32 + 2 (c = 1.005 in water).
To transform into the free amino acid, we proceed as for
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deacetylation of L (+) - threo-N-acetyl- / e p-nitroph "nylserine. D (+) - threo-ss, p-nitrophenylserine, recrystallized from water is also obtained in the form of Colorless needles which decompose at around 190 C, giving a strong brown coloration. [[alpha]] 18 / D = + 33.8 + 1 (c = 2.008 in 20.24% hydrochloric acid); [ [alpha]] / D 18 = + 140 ¯ 2 (c = 1.005 in water).
CLAIMS.
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